JP2888453B2 - ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物 - Google Patents

ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物

Info

Publication number
JP2888453B2
JP2888453B2 JP6510083A JP51008394A JP2888453B2 JP 2888453 B2 JP2888453 B2 JP 2888453B2 JP 6510083 A JP6510083 A JP 6510083A JP 51008394 A JP51008394 A JP 51008394A JP 2888453 B2 JP2888453 B2 JP 2888453B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bis
pharmaceutical composition
compound
benzimidazolyl
imidazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP6510083A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08502294A (ja
Inventor
ティドウェル，リチャード・アール
ダイクストラ，クリスティン・シー
ホール，ジェイムズ・イー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YUNIBAASHITEI O NOOSU KYARORAINA ATO CHAPERU HIRU ZA
Original Assignee
YUNIBAASHITEI O NOOSU KYARORAINA ATO CHAPERU HIRU ZA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YUNIBAASHITEI O NOOSU KYARORAINA ATO CHAPERU HIRU ZA filed Critical YUNIBAASHITEI O NOOSU KYARORAINA ATO CHAPERU HIRU ZA
Publication of JPH08502294A publication Critical patent/JPH08502294A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2888453B2 publication Critical patent/JP2888453B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、補助金番号NO1−AI72648の国立衛生研究所
からの政府援助を受けてなされた。政府は本発明に対し
特定の権利を有する。
発明の分野 本発明は、ビス−ベンズイミダゾール（bis−benzimi
dazole）によるニューモシスティス−カリニ肺炎の治療
方法と、そのための有用な新しいビス−ベンズイミダゾ
ールに係わるものである。
発明の背景 米国特許No.2,277,861に示されているように、ペンタ
ミジンは、塩酸塩の形態で、Emins et al.によって最初
に発見され、その後、Newberry et al.の米国特許No.2,
410,796に示されているように、特にペンタミジンのヒ
ドロキシ−エタンスルホン酸塩およびヒドロキシ−プロ
パンスルホン酸塩等の水溶性塩が開発された。前者の化
合物は一般にイセチオン酸ペンタミジン（pentamidine
isethionate）と呼ばれている。
イセチオン酸ペンタミジンは現在リフォメド社（Lyph
oMed,Inc.）により、ペンタム（Pentam）の商標で静注
および筋注用として市販されており、ニューモシスティ
ス−カリニによる肺炎の治療に使用されている。この病
気は一般に“PCP"と呼ばれている。PCP患者が著しく増
加していることから、イセチオン酸ペンタミジンの重要
性は、最近劇的に上昇している。PCP患者数の増加は、
後天性免疫不全症候群（“AIDS"）が増加したことによ
る不幸な結末である。現在AIDS患者の約70％がPCPに罹
患している。AIDS患者のPCP発生率が高いことから、特
にAIDS患者において、イセチオン酸ペンタミジンはPCP
の治療に有用であるばかりでなく、予防効果もあり、PC
Pの発病または再発の防止または遅延にも有用であるこ
とが見いだされている。
しかし、イセチオン酸ペンタミジンの副作用にその毒
性がある。いくつかの死亡例は、イセチオン酸ペンタミ
ジンを静注および筋注投与された患者における重度の低
血圧、低血糖、心不整脈に起因していた。イセチオン酸
ペンタミジンの毒性に対する懸念から、ペンタミジン使
用による副作用を回避する、あるいは最小限にすること
が可能なイセチオン酸ペンタミジンに代わる薬剤の必要
性が非常に高まりつつある。
発明の概要 本発明の第１の側面は、治療が必要な患者におけるニ
ューモシスティス−カリニ肺炎の治療方法に係わるもの
である。その治療方法は、ニューモシスティス−カリニ
肺炎の治療に有効な量の 式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、独立して、Ｈおよび低級アルキ
ルからなる群より選択されるか、或いはR1およびR2は共
に−（CH2）ｍ−を表し、この場合ｍは２〜４である。R
3はＨまたは低級アルキルで、ＸはC1〜C12の直鎖または
分岐、飽和または４つまでの二重結合を含む不飽和アル
キルである。（例えば、置換されていないか、あるいは
低級アルキルにより１回から２回置換されており、飽和
あるいは２つまでの二重結合を含む不飽和の、ｎが１〜
８の−（CH2）ｎである。）） で示される化合物あるいはその薬剤学的に許容可能な塩
を患者に投与することから成る。現在、望ましい化合物
は、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイミ
ダゾリル〕メタンまたは1,4−ビス［５−（２−イミダ
ゾリル）−２−ベンズイミダゾリル〕ブタンまたは薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
本発明の第２の側面は、治療が必要な患者におけるラ
ンプル鞭毛虫（Giardia lamblia）の駆除方法に係わる
ものである。該方法は、ランブル鞭毛虫の駆除に有効な
量の上記式（Ｉ）で示される化合物あるいはその薬剤学
的に許容可能な塩を患者に投与することから成る。現
在、望ましい化合物は、トランス−1,2−ビス［５−ア
ミジノ−２−ベンズイミジアゾリル〕エテン（trans−
1,2−bis（５−amidino−２−benzimidiazolyl）ethen
e）または薬剤学的に許容可能なその塩である。
本発明の第３の側面は、上記式（Ｉ） （式中、R1およびR2は共に−（CH2）ｍ−を表し、この
場合ｍは２〜４である。
R3はＨまたは低級アルキルである。
Ｘは−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH−CH2−CH
2−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−から
なる群より選択され、前記のいずれの場合でも低級アル
キルにより１回から２回置換されている。） で示される化合物あるいはその薬剤学的に許容可能な塩
である。薬剤学的に許容可能な担体の中に、治療に有効
な量のこのような化合物を含めることによって、上記に
明らかにされている方法を有効に実施することのできる
治療上の有効量を含む新しい薬剤を提供することができ
る。
本発明の第４の側面は、ニューモシスティス−カリニ
肺炎治療用薬剤を調製するための上記の式（Ｉ）の化合
物の使用に係わるものである。
本発明の第５の側面は、ランブル鞭毛虫を駆除する薬
剤を調製するための上記の式（Ｉ）の化合物の使用に係
わるものである。
本発明の前記およびその他の目的および内容は、下記
に詳細に説明されている。
発明の詳細な説明 ここに使用されている“低級アルキル”という言葉
は、メチル、エチル、、プロピル、ブチル、イソプロピ
ル、第二級ブチル、第三級ブチル等のC1からC4の直鎖ま
たは分岐アルキルを意味する。中でもメチルおよびエチ
ルが望ましい。
一般に本発明の方法により治療される対象は人間であ
る。
上述のように、本発明は下記に更に詳細に検討される
エアロゾル、経口および非経口投与用の担体中に、前述
の式Ｉの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含
む薬剤処方を提供する。また、本発明は、凍結乾燥さ
れ、薬剤学的に許容可能な筋注または静注投与用処方を
調製するために解凍できる新しい化合物またはその塩も
提供する。
明らかに、その使用が本発明の範囲内となる特定の化
合物の治療有効量は、化合物毎に、また患者毎に多少差
があり、患者の状態と投与経路によっても左右される。
一般的な提案としては、0.1〜約20mg/kgの投与量が治療
効果を有し、経口および／またはエアロゾル投与の場合
には、更に高投与量を用いることのできる可能性が高
い。高投与量における毒性の問題により、静注投与量
は、例えば約10mg/kgまでに制限されることがある。重
量は全て活性基剤に基づき、塩が使用されている場合も
同様である。典型的には、約0.56mg/kgから約5mg/kgの
投与量が用いられる。治療期間は通常、２〜３週間にわ
たり１日１回、あるいはニューモシスティス−カリニ肺
炎が本質的に抑制されるまでである。低頻度の低投与量
投与は、感染の再発を予防または減少させるために使用
できる。
本方法に従って、式Ｉの化合物、または薬剤学的に許
容可能なその塩を、固体として経口投与または吸入投与
することができる。あるいは溶液、懸濁液、エマルジョ
ンとして筋注または静注投与することができる。代わり
に、該化合物または塩は、リポソーム懸濁液として、吸
入、静注または筋注することもできる。吸入投与される
場合には、該化合物または塩は、粒子サイズが約0.5〜
約５ミクロン、望ましくは約１〜約２ミクロンの固体粒
子群または小滴群の形態を取らなくてならない。
ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療方法を提供す
るだけでなく、AIDSのような免疫不全患者のニューモシ
スティス−カリニ肺炎に対する予防方法も提供する。こ
のような患者は過去にニューモシスティス−カリニ肺炎
の少なくとも１回の既応歴があるが、治療時には肺炎の
徴候を示さない。ニューモシスティス−カリニ肺炎は免
疫不全患者に特に打撃を与える疾患となり得るため、症
状が発症してから病気を治療するよりも、ニューモシス
ティス−カリニ肺炎の発症を避けることが望ましい。従
って、本発明は、予防効果を発揮する量の式Ｉの化合物
または薬剤学的に許容可能なその塩の患者への投与から
成るニューモシスティス−カリニ肺炎に対する予防方法
を提供する。この方法による化合物または塩の投与形態
は、ニューモシスティス−カリニ肺炎に罹患している患
者を実際に治療する場合と同じである。
本発明の更に有用な側面は、今までニューモシスティ
ス−カリニ肺炎を発症したことが無い免疫不全患者にお
いて、ニューモシスティス−カリニ肺炎の初回発症に対
する予防方法に係わるものである。この点では、AIDSま
たはARC（AIDS関連症候群）に罹患している患者のよう
に、免疫不全と診断された患者は、ニューモシスティス
−カリニ肺炎の初回発症前でも、予防に有効な量の式Ｉ
の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を投与する
ことにより、その感染症に罹患するのを回避または遅延
することができる。該化合物または塩は、ニューモシス
ティス−カリニ肺炎に罹患している患者を治療する場合
と同様に投与できる。
本発明は、静注または筋注に適した新しい薬剤組成物
も提供する。薬剤組成物は、薬剤学的に許容可能な任意
の担体中に、式Ｉの化合物または薬剤学的に許容可能な
その塩を含む。溶液が望ましい場合には、水溶性化合物
または塩に関しては、水が最も優れた担体である。水に
不溶の化合物または塩に関しては、グリセロール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそ
れらの混合物のような有機賦形剤が適切であろう。後者
の場合、有機賦形剤にかなりの量の水を含んでいてもよ
い。次に、どちらの場合でも、溶液は適切な方法で滅菌
できる。滅菌方法としては、0.22ミクロンのフィルター
による濾過が望ましい。滅菌に続いて、溶液を発熱物質
を除いたガラス瓶等の適切な容器に充填することができ
る。勿論、充填は無菌法で行われるべきである。滅菌済
の蓋をガラス瓶に被せ、必要に応じて、瓶の中身を凍結
乾燥することができる。
式Ｉの化合物またはその塩の他に、薬剤組成物はpH調
製添加剤等の添加剤を含めることができる。特に、有用
なpH調製剤は、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムあるい
はグルコン酸ナトリウム等の酸または塩基、または緩衝
液等である。更に、組成物は殺菌剤を含めることもでき
る。有用な殺菌剤として、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコール等がある。殺菌剤は一般
に、複数回投与用に設計された瓶に製剤が入れられてい
る場合に使用される。当然、本明細書中に明らかにされ
ているように、本発明の薬剤組成物は、本技術において
公知の技術を用いて凍結乾燥することができる。
更に本発明の別の側面において、式Ｉの化合物または
その塩から成る注入可能な安定した滅菌剤組成物を単位
投与量ずつ密閉容器に入れたものを提供する。該化合物
または塩は、凍結して提供され、薬剤学的に許容可能な
適切な担体により解凍溶解され、人間に注入するための
液体組成が調製される。化合物または塩の単位投与量
は、典型的には約10mg〜約10gである。該化合物または
塩が実質的に水に不溶の場合には、生理学的に許容可能
な十分な量の乳化剤を使用して、水性担体に該化合物ま
たは塩を乳化することができる。このような有用な乳化
剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
他の製薬組成物は、上記式Ｉの水に不溶の化合物また
はその塩、例えば水を媒体とした乳濁液から調製するこ
ともできる。その場合、該組成物は、上記式Ｉの化合物
またはその塩の所望量を乳化するために、十分な量の薬
剤学的に許容可能な乳化剤を含有する。特に有用な乳化
剤としては、ホスファチジルコリンやレシチンを挙げる
ことができる。
更に、本発明は式Ｉの化合物またはその塩のリポソー
ム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を調製する技術は
本技術において公知である。式Ｉの化合物またはその塩
が水溶性塩である場合、従来のリポソーム技術を用い
て、同じものを脂質小胞に取り入れることができる。こ
のような場合、化合物または塩が水溶性であるため、化
合物または塩は、リポソームの親水性の中心部内すなわ
ち核内に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、
従来の組成のいずれでも使用でき、コレステロールを含
んでいても含んでいなくてもよい。対象となっている化
合物または塩が水に不溶の場合も、従来のリポソーム形
成技術を使用して、リポソームの構造を形成する疎水性
の脂質の２つの層の中に実質的に塩を取り込むことがで
きる。どちらの場合でも、調製されたリポソーム製剤
は、標準的な音波破砕およびホモジェネート技術を使用
してサイズを縮小することができる。
当然、式Ｉの化合物またはその塩を含むリポソーム製
剤は、水等の薬剤学的に許容可能な担体によって解凍し
てリポソーム懸濁液を再生するために、凍結することが
できる。
エアロゾルとしての吸入投与に適した製薬製剤も提供
される。これらの製剤は、目的の式Ｉの化合物もしくは
その塩、または化合物もしくは塩の固体粒子群の溶液ま
たは懸濁液から成る。目的の製剤を小さな容器に入れ、
噴霧化することができる。噴霧化は、圧縮空気によっ
て、あるいは超音波エネルギーによって、化合物または
塩から成る液体小滴または固体粒子群を形成することに
よって達成される。液体小滴または固体粒子の粒子サイ
ズは、約0.5〜約５ミクロンの範囲である。固体粒子
は、微細化（micronization）のような本技術において
知られている適切な方法のいずれによっても、式Ｉの化
合物またはその塩を処理することによって得ることがで
きる。固定粒子または小滴のサイズは、約１〜約２ミク
ロンであるのが最も望ましい。この点に関しては、この
目的を達成するために、市販の噴霧器が利用できる。
エアロゾルとして投与するのに適した製薬製剤が液体
である場合、製剤は、水から成る担体中に水溶性化合物
の式Ｉの化合物またはその塩を含むのが望ましい。製剤
の表面張力を十分小さくするために、界面活性剤を含め
ることができ、噴霧化される時に、目的のサイズの範囲
内で小滴を形成することができる。
本明細書で明らかにされているように、本発明は水溶
性と水に不溶の化合物と塩を提供している。本明細書に
おける「水溶性」という言葉は、約50mg/mL以上の量が
水に溶解できる組成を意味する。本明細書における「水
に不溶」という言葉は、水への溶解度が約20mg/mL未満
の組成を意味する。応用例によっては、水溶性化合物ま
たは塩が望ましく、また別の応用例に関しては、水に不
溶の化合物または塩が望ましい場合もある。
上記の式（Ｉ）の化合物の具体例としては以下が挙げ
られるが、それらに限定されない。
（１）ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル〕
メタン （２）ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
ミダゾリル〕メタン （３）1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾ
リル〕エタン （４）1,2−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕エタン （５）1,3−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾ
リル〕プロパン （６）1,3−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕プロパン （７）1,4−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾ
リル〕プロパン （８）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕ブタン （９）1,8−ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾ
リル〕オクタン （10）トランス−1,2−ビス［５−アミジノ−２−ベン
ズイミダゾリル〕エテン （11）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕１−ブテン （12）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕２−ブテン （13）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕１−メチルブタン （14）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕２−エチルブタン （15）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕１−メチル−１−ブテン （16）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕2,3−ジエチル−２−ブテン （17）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕1,3−ブタジエン （18）1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベ
ンズイミダゾリル〕２−メチル−1,3−ブタジエン 前記化合物に類似している式（Ｉ）の化合物は、２−
イミダゾリル基を２−ピリミジル基に置換することによ
って生成することができる。
本発明で使用される化合物は、公知であるか、あるい
は本技術に精通している者にとって公知の技術に準じて
（例えば、米国特許No.4,933,347を参照）、特に下記に
明らかにされている方法により、調製することができ
る。
本明細書で明らかにされているように、本発明で使用
される化合物は、薬剤学的に許容可能な塩として存在す
ることが可能である。そのような塩には、グルコン酸
塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸
塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、塩酸塩等が含まれる。
本発明の塩は、一般に２倍等量のアミジン塩基化合物
を目的の酸と溶液中で反応させて調製される。反応終了
後、塩が溶けない溶媒を適量加え、溶液から塩を晶析さ
せる。
上記に示されている式（Ｉ）の化合物によるランブル
鞭毛虫の駆除方法は、本質的に上記と同じ方法でなさ
れ、ランブル鞭毛虫を駆除するための式（Ｉ）の化合物
の製薬製剤は本質的に上記と同様にして調製される。
本発明は、以下の限定的でない実施例により更に詳細
に説明される。
実施例１ 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
ミダゾリル〕ブタン（化合物８）の合成 ｐ−シアノアニリンを無水酢酸でアセチル化し、収率
90％のＮ−アセチル化中間体を生成する。標準的な条件
を用いて中間体をニトロ化し、収率50％の４−シアノ−
２−ニトロアニリンを生成する。Par水素添加物質に溶
解された10％Pd−Ｃによるニトロ基の還元により、２−
アミノ−４−シアノアニリンが85％の収率で得られた。
エタノールとベンゼンの中で1,4−ジシアノブタンから
ジ−イミデートが形成され、塩酸で飽和した。反応はR.
Tidwell et al.,J.Med.Chem.21:613−623（1978）に記
載されている手順に従って実施され、両方のニトリル基
をイミデート部分に変換するのに24時間かかった。
2.56g（9.4mmol）のジ−イミデートと2.5g（18.8mmo
l）の２−アミノ−４−シアノアニリンを酢酸に入れ、
加熱し、24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却
し、酢酸を減圧除去した。残留物を水酸化アンモニウム
でアルカリ性にした（pH＝7.5）。固体の物質を濾過し
て集め、水で洗浄し、エタノールに溶解した。エタノー
ル溶液をHClで酸性にし、濾過して固体を収集した。固
体を熱いメタノールで洗浄し、1.9gの最終中間体を白色
固体として得た（収率4.9％、MP（融点）＝335℃）。高
圧液体クロマトグラフィーにより、生成物の純度が97％
以上であることが示された。生成物は、NMRと元素分析
により確認された（理論値:C＝58.12、Ｈ＝4.39、Ｎ＝2
0.34;実測値:C＝58.20、Ｈ＝4.36、Ｎ＝20.34）。
最終中間体（1.8g、4.4mmol）をジオキシム（110ml）
とメタノール（25ml）に懸濁し、該懸濁液を８℃に冷却
した。温度を８℃に維持しながら、冷却された混合物を
HClガスで１時間飽和させた。混合を中止し、赤外線ス
ペクトルにニトリルピークが現れなくなるまで、室温で
撹拌した（３日間）。反応混合物を氷浴で冷却し、ジエ
チルエーテルで生成物を沈澱させた。固体をN2下に濾過
し、無水エタノール（100ml）に懸濁した。エチレンジ
アミン（1.76ml、1.50g、26.4mmol）を懸濁液に加え、
混合物を2.5時間加熱して還流させた。エタノールを除
去し、残留固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を
収集し、希釈塩酸に溶解した。溶液は炭で脱色し、沈澱
が更に形成されなくなるまでNa2CO3を添加した。固体を
収集し、乾燥させ、1.5gの生成物を得た（収率60％、MP
＝319〜321℃）。HPLCにより生成物が97％の純度である
ことが明らかにされた。構造は、NMRと元素分析により
確認された（理論値:C＝50.36、Ｈ＝5.28、Ｎ＝19.58;
実測値:C＝50.16、Ｈ＝6.32、Ｎ＝19.39）。
実施例２ ビス［５−（アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタ
ン（化合物２）と1,3−ビス［５−（２−イミダゾリ
ル）−２−ベンズイミダゾリル］プロパン（化合物６）
の合成 これらの化合物は、適切な出発原料を用いて上記の実
施例１に記載されている方法と本質的に同じ方法で合成
された。物理的データが下記の表１に記載されている。
実施例３ Sprague−Dawleyラットにおけるニューモシスティス−
カリニの誘発と治療 バリアー（barrier）内で飼育され、ウィルスがいな
いことは証明されていない体重150〜200gの雄のSprague
−Dawleyラットをヒルトップ−ラボラトリーズ社（Hill
top Laboratories）から入手し、別々に飼育した。動物
は、低タンパク質食（８％）（ICNバイオメディカル
社、シンシナティー市、オハイオ州）で飼育を開始し、
テトラサイクリン（tetracycline）（0.5mg/ml）とデキ
サメタゾン（dexamethasone）（1.0μg/ml）を含む水を
飲ませた。投与は、次の８週間行われ、水分摂取量を毎
日監視し、毎週動物の体重を測定した。動物が水分を摂
取しすぎた時は、コルチゾン（cortisone）による毒性
を避けるために、飲用溶液を希釈した。６週目の最初
に、動物を各群８匹以上に群分けし、被験化合物を毎日
尾静脈に指示された投与量で次の14日間静注するか、あ
るいは次の14日間胃管による強制栄養法により経口投与
した。
全ての動物を８週目の終わりにクロロホルム吸入によ
り屠殺し、10％ホルマリンで右肺をin situで膨張さ
せ、組織学的検査のために固定した。固定された肺組織
から縦方向の切片を作製し、ニューモシスティス−カリ
ニの嚢胞の壁を選択的に染色するグロコットのメタナミ
ン銀（Grocott's methenamine silver）（GMS）染色に
より染色した。染色された切片に記号を付け、２人の検
査官が盲検法で各切片を採点した。切片は、改変された
公知の手順（P.Walzer et al.,Antimicrob.Agents.Chem
other.32:896−905（1988））に従って、読み取られ、
次のように採点された。0.5＝十分検討された２枚の切
片について計数された嚢胞が10未満である。１＝10％未
満の肺組織に病変を有する散在性の嚢胞が認められる。
２＝顕著の限局性病変を有する散在性の嚢胞が認めら
れ、肺組織の10〜25％に病変が認められる。３＝多数の
顕著な限局性病変部分を有する散在性の嚢胞が認めら
れ、肺組織の26〜50％に病変が認められる。４＝多数の
非常に顕著な病変部分が組織全体に認められる嚢胞があ
り、肺組織の50％以上に病変が認められる。
左肺の重量を測定し、＃60のワイアーメッシュにより
粉砕し、カチオンを含まないハンクス液（Hank's balan
ced salts）（HBSS−）と10mMβ−メルカプトエタノー
ル（β−Me）に1:10（w/v）で懸濁した。HBSS−とβ−M
eの中に1:10の濃度で希釈された５μｌの肺ホモジェネ
ートをスポットしてスライドを作製し、風乾した。スラ
イドをクレシルバイオレットで染色し、盲検法で嚢胞を
計数した。嚢胞/g（元の肺組織重量）の数が計算され、
食塩水を投与された対照群に対するパーセントとして報
告された。
被験化合物の毒性は、10mg/kgまたは次に高い可溶性
または非毒性投与量で以下の基準により評価された。０
＝局所的、臨床的または組織学的毒性が認められない。
＋＝被験投与量で全ての動物が生存しており、症状は観
察されず、低血圧の徴候は最小限か、あるいは全く認め
られず、やや過剰な体重減少が認められ、および／また
は局所毒性の軽度の徴候が注入部位に認められ、組織病
理学的所見は認められなかった。＋＋＝被験投与量で全
てまたは大部分の動物が生存しており、低血圧の顕著な
徴候が認められ、全ての動物に他の臨床的副作用および
／または幾つかの組織病理学的所見が認められ、多くの
動物は注入部位に重度の病変が認められた。＋＋＋＝単
回投与後に急性毒性が認められ、重症の低血圧に匹敵す
る症状が認められ、および／または複数回投与後には動
物の健康が急激に低下し、動物の50％未満が死亡し、ス
クリーニング投与量を減少させる結果となった。＋＋＋
＋＝動物の50％以上が死亡し、スクリーニング投与量を
減少させる結果となった。
食塩水投与群およびペンタミジン投与群と比較する
際、カイ二乗適合度の検定を用いて、各被験群のＰ値を
計算した。StatView512＋ソフトウェアパッケージ（ブ
レインパワー社、カラバサス、カリフォルニア州）を使
用して、マッキントッシュIIコンピューターで統計学的
分析が行われた。
下記の表２に示されている式（Ｉ）の化合物に関する
データは、これらか有効な化合物であることを示してい
る。化合物８は、ペンタミジンよりも抗−PCP剤として
４倍以上強力で、親化合物よりも毒性は有意に低かっ
た。化合物８は、25mg/kgで毎日経口投与された場合
に、PCPに対し多少の活性を示した。
実施例４ ランブル鞭毛虫に対するビス−ベンズイミダゾールのin
vitroにおける生物活性 ランブル鞭毛虫は、米国および世界中の下痢疾患の重
要な原因である。一般的には、R.Tidwell et al.の米国
特許No.4,963,589を参照されたい。この実施例は、ラン
ブル鞭毛虫を駆除するための化合物の活性を測定するた
めになされた。
これらの実験は公知の技術に従って実施された（R.Ti
dwell et al.の米国特許4,963,589を参照）。簡単に述
べると、ランブル鞭毛虫、WB株（ATCC ＃ 30957）を、
熱により不活性化された10％胎児ウシ血清と50μg/mlの
アンピシリンと50μg/mlの硫酸ゲンタマイシンを含むフ
ィルター滅菌されたカイスターの培地（Keister's medi
um）で50％初期指数的成長相まで成長させた。分析培地
は、改変されたカイスターの培地と熱により不活性化さ
れた５％胎児ウシ血清を併せたものであった。分析手順
は、以下のステップに従って実施された。
（１） （０時間）分析培地に懸濁されたジアミジンの
連続希釈液を、96ウェルのミクロタイタープレートに２
列ずつに調製し、2.5×104個の栄養型を各ウェルに加え
た。プレートを嫌気的チャンバーに入れ、窒素ガスを供
給し、37℃でインキュベーションした。
（２） （24時間）1.5〜２μCi/ウェルとなるように
［メチル−3H］−チミジン（１〜10Ci/mmol）を加え
た。
（３） （42時間）マルチマッシュ型細胞採取器により
採取された細胞をガラスミクロファイバーペーパーに移
す。洗浄し、乾燥させたフィルターをシンチレーション
カウンターを用いて計数し、［3H］−チミジンの取り込
み量を測定する。
（４） ［3H］−チミジンの取り込み量に関するデータ
を、非直線回帰法により論理的な対数濃度反応に当ては
め、［3H］−チミジンの取り込みを50％抑制するために
必要な薬物濃度を決定した。
データが下記の表３に示されている。これらのデータ
は、この一連の化合物がランブル鞭毛虫の駆除に有効で
あることを示している。
前記の実施例は、本発明を説明するためのものであっ
て、限定するものと考えるべきではない。本発明は、以
下の請求の範囲により規定され、請求の範囲と同等のも
のはその中に含められる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダイクストラ，クリスティン・シー アメリカ合衆国、27516 ノース・キャ ロライナ、チャペル・ヒル、ベニント ン・ドライヴ 203 (72)発明者 ホール，ジェイムズ・イー アメリカ合衆国、27514 ノース・キャ ロライナ、チャペル・ヒル、スプリング ヴュー・トレイル 2440 (56)参考文献 Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．，38（６) （1991），ｐ．78ｓ−81ｓ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，18（２）, （1980），ｐ．231−９ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，139 （４），（1991），ｐ．921−31 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/14 C07D 235/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療に
    有効な量の 式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、各々独立して、Ｈおよび低級ア
    ルキルからなる群より選択されるか、またはR1およびR2
    は共に−（CH2）ｍ−を表し、この場合ｍは２〜４であ
    る。 R3はＨまたは低級アルキルである。ＸはC1〜C12の直鎖
    または分岐の、飽和または４つまでの二重結合を含む不
    飽和アルキルである。） で示される化合物あるいはその薬剤学的に許容可能な塩
    を含むニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用又は予
    防用の製薬組成物。
  2. 【請求項２】R1、R2、およびR3がＨである請求項１記載
    の製薬組成物。
  3. 【請求項３】R1とR2が共に−CH2−CH2−を表し、R3がＨ
    である請求項１記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】Ｘが−（CH2）ｎ−、この場合ｎが１〜８
    であり、置換されていないか、または低級アルキルによ
    り１回から２回置換されており、飽和されているか、ま
    たは飽和されておらず、２個までの二重結合を含む請求
    項１記載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】Ｘが、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH
    −CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH＝CH2−、−CH＝CH−CH−
    CH−からなる群より選択され、前記のいずれの場合でも
    低級アルキルで１回から２回置換されている請求項１記
    載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】上記式（Ｉ）の化合物がビス［５−（２−
    イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］メタンまた
    は薬剤学的に許容可能なその塩である請求項１記載の製
    薬組成物。
  7. 【請求項７】上記式（Ｉ）の化合物が1,4−ビス［５−
    （２−イミダゾリル）−２−ベンズイミダゾリル］ブタ
    ンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である請求項１記
    載の製薬組成物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ） （式中、R1およびR2は共に−（CH2）ｍ−を表し、この
    場合ｍは２〜４である。R3はＨまたは低級アルキルであ
    る。Ｘは−CH＝CH−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−CH
    2−、−CH＝CH−CH＝CH−からなる群より選択され、前
    記のいずれの場合でも置換されていないか、または低級
    アルキルで１回から２回置換されている。） で示される化合物および薬剤学的に許容可能なその塩。
  9. 【請求項９】1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−
    ２−ベンズイミダゾリル］１−ブテン、 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
    ミダゾリル］２−ブテン、 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
    ミダゾリル］１−メチル−１−ブテン、 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
    ミダゾリル］2,3−ジエチル−２−ブテン、 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
    ミダゾリル］1,3−ブタジエン、 1,4−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンズイ
    ミダゾリル］２−メチル−1,3−ブタジエン、 および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなる群より
    選択される請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】薬剤学的に許容可能な担体に治療に有効
    な量の請求項８記載の化合物を含むニューモシスティス
    −カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】ランブル鞭毛虫の駆除に有効な量の 式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、各々独立して、Ｈおよび低級ア
    ルキルからなる群より選択されるか、またはR1およびR2
    は共に−（CH2）ｍ−を表し、この場合ｍは２〜４であ
    る。 R2はＨまたは低級アルキルである。ＸはC1〜C12の直鎖
    または分岐の、飽和または４つまでの二重結合を含む不
    飽和アルキルである。） で示される化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を
    含むランブル鞭毛虫の駆除用の製薬組成物。
  12. 【請求項１２】R1、R2、およびR3がＨである請求項11記
    載の製薬組成物。
  13. 【請求項１３】R1とR2が共に−CH2−CH2−を表し、R3が
    Ｈである請求項11記載の製薬組成物。
  14. 【請求項１４】Ｘが−（CH2）ｎ−で、この場合ｎが１
    〜８であり、置換されていないか、または低級アルキル
    により１回から２回置換されており、飽和されている
    か、または飽和されておらず、２個までの二重結合を含
    む請求項11記載の製薬組成物。
  15. 【請求項１５】Ｘが−CH2−である請求項11記載の製薬
    組成物。
  16. 【請求項１６】Ｘが−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH＝CH
    −CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH＝CH−CH＝
    CH−からなる群より選択され、前記のいずれの場合でも
    低級アルキルで１回から２回置換されている請求項11記
    載の製薬組成物。
  17. 【請求項１７】上記式（Ｉ）の化合物がトランス−1,2
    −ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］エテ
    ンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である請求項11記
    載の製薬組成物。
JP6510083A 1992-10-13 1993-10-04 ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物 Expired - Fee Related JP2888453B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US958,696 1992-10-13
US07/958,696 US5428051A (en) 1992-10-13 1992-10-13 Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
PCT/US1993/009477 WO1994008580A1 (en) 1992-10-13 1993-10-04 Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08502294A JPH08502294A (ja) 1996-03-12
JP2888453B2 true JP2888453B2 (ja) 1999-05-10

Family

ID=25501203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6510083A Expired - Fee Related JP2888453B2 (ja) 1992-10-13 1993-10-04 ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US5428051A (ja)
EP (1) EP0664703B1 (ja)
JP (1) JP2888453B2 (ja)
AT (1) ATE187641T1 (ja)
AU (1) AU675092B2 (ja)
BR (1) BR9307235A (ja)
CA (1) CA2104196C (ja)
DE (1) DE69327330T2 (ja)
NZ (1) NZ257001A (ja)
WO (1) WO1994008580A1 (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5428051A (en) * 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
AU7661594A (en) * 1993-09-22 1995-04-10 Glaxo Wellcome House Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents
US6815461B1 (en) * 1994-01-20 2004-11-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of inhibiting retroviral integrase
WO1996015104A2 (en) * 1994-11-14 1996-05-23 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating phytopathogenic fungi infections
US5629348A (en) * 1994-11-14 1997-05-13 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating septoria infections
US5637621A (en) * 1994-11-14 1997-06-10 Nzym, Inc. Methods and compositions for treating Botrytis infections
US6562854B2 (en) 1994-12-14 2003-05-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
US5935982A (en) * 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
US6635668B1 (en) * 1998-07-22 2003-10-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Imidazoline receptor binding compounds
WO2000015212A2 (en) 1998-09-17 2000-03-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antifungal activity of dicationic molecules
ATE256666T1 (de) 1999-06-04 2004-01-15 Elan Pharma Int Ltd Zusammensetzungen und methoden zur verhinderung des zelltods
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
EA200400135A1 (ru) * 2001-08-31 2004-08-26 Ньюрочем ( Интернэшнл) Лимитед Применение производных амидинов для лечения амилоидоза
WO2004002430A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Combinatorx Incorporated Combinations for the treatment of fungal infections
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US7947741B2 (en) * 2004-03-17 2011-05-24 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors
US7994225B2 (en) * 2004-03-17 2011-08-09 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections
DE102004031656A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-19 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
ATE534389T1 (de) * 2007-10-05 2011-12-15 Univ Mons Hainaut Bisbenzimidazole und mittel gegen malaria

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4963589A (en) * 1988-10-25 1990-10-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods for treating Giardia lamblia
US4933347A (en) * 1988-10-25 1990-06-12 University Of North Carolina At Chapel Hill Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US5428051A (en) * 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１３９（４），（１９９１），ｐ．９２１−３１
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１８（２），（１９８０），ｐ．２３１−９
Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．，３８（６）（１９９１），ｐ．７８ｓ−８１ｓ

Also Published As

Publication number Publication date
AU5299593A (en) 1994-05-09
JPH08502294A (ja) 1996-03-12
DE69327330T2 (de) 2000-08-24
BR9307235A (pt) 1999-08-24
US5578631A (en) 1996-11-26
ATE187641T1 (de) 2000-01-15
DE69327330D1 (de) 2000-01-20
WO1994008580A1 (en) 1994-04-28
CA2104196C (en) 2001-03-27
EP0664703A4 (en) 1997-05-21
EP0664703B1 (en) 1999-12-15
NZ257001A (en) 1997-06-24
EP0664703A1 (en) 1995-08-02
US5428051A (en) 1995-06-27
AU675092B2 (en) 1997-01-23
CA2104196A1 (en) 1994-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2888453B2 (ja) ニューモシスティス−カリニ肺炎の治療用または予防用の製薬組成物
EP1561463B1 (en) Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
JP4989837B2 (ja) 疾患の化学療法治療用薬剤
HU203201B (en) Process for producing antitumoural pharmaceutical composition having synergetic effect
JP2002500233A (ja) 抗−クリプトコッカルペプチド類
JPH08510452A (ja) 抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物
US4933347A (en) Diamidines and bis(imidazolines) for the treatment of and prophylaxis against pneumocystis carinii pneumonia
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
JP3114895B2 (ja) 炎症性疾患の処置のための薬剤調製物
KR19980703805A (ko) 포유동물내 암 및 바이러스 성장 억제용, 엔-클로로페닐카르바메이트, 엔-클로로페닐티오카르바메이트 및 엔-포스포노글리신 유도체 함유 약학 조성물
JPH03181422A (ja) 炎症の治療方法及び炎症の治療用合成薬
JPH09501653A (ja) 薬学的組成物
JPH09506622A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノキサリン化合物
JP2003534359A (ja) 瘢痕形成作用を有する医薬品を製造するためのビグアニド誘導体の使用
JP2005530786A (ja) 心損傷の処置のためのピロロキノリンキノンおよびその使用方法
JPH06501680A (ja) 生体内の自己以外の細胞を排除するオートバイオチクスおよびそれらの使用
JP2009535410A (ja) ピロロキノリンキノンおよびその使用
JPS61286382A (ja) 雌の哺乳動物における子宮内膜炎の治療用組成物
AU629533B2 (en) Improving toxicity profiles in chemotherapy
EP0424193B1 (en) Use of actinonin for the manufacture of a medicament for angiogenesis inhibition
JPH06500537A (ja) アテローム硬化症の治療のためのアリールヒドロキシ尿素化合物の使用
US4892876A (en) Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor
US6306901B1 (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
WO2009007827A2 (en) Novel diclofenac esters and uses thereof
KR20080096829A (ko) 정맥내 항바이러스 치료

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees