JPH08510452A

JPH08510452A - 抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物

Info

Publication number: JPH08510452A
Application number: JP6525775A
Authority: JP
Inventors: クン，アーネスト; メンデレイェフ，ジェローム; カーステン，エバ
Original assignee: オクタマー，インコーポレイティド
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1994-05-12
Publication date: 1996-11-05
Also published as: DE69412251T2; EP0698019B1; DE69412251D1; ATE169296T1; US5652367A; WO1994026730A3; CA2162556A1; AU681889B2; AU6914494A; US5464871A; WO1994026730A2; US6004978A; EP0698019A1; US5670518A

Abstract

(57)【要約】非置換又は置換ハロニトロ及びニトロソ化合物並びにその代謝物は、哺乳類宿主における癌の増殖及びウイルス感染の強力な、選択的な且つ無毒の阻害剤及び抑制剤である。これらの化合物は、腫瘍、乳癌に関連するウイルス、AIDS、ヘルペスエピソード、及びサイトメガロウイルス感染の治療及び抑制のために有用である。ハロニトロ又はニトロソ化合物及びそれらの代謝物による腫瘍性疾患及びウイルス性疾患の治療方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物これは、アーネスト・クン（Ernest Kun）、ジェローム・メンデレイエブ（Je rome Mendeleyev）およびエヴァ・キルステン（Eva Kirsten）による、「抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族化合物およびそれらの代謝物」と題する1993年５月12日提出の米国特許出願第08/060,409号の一部継続出願である。発明の背景発明の分野本発明は、一般に、効力のある、選択的な、安定なかつ安全な抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として有用な新規な芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物、並びに芳香族ニトロおよびニトロソ化合物およびそれらの代謝物を使用する腫瘍発生性疾患およびウイルス性疾患を処置する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、哺乳動物の宿主における腫瘍の増殖およびある種のウイルスの増殖を抑制および阻止するための、ハロ−ニトロ−エストラジオール、ハロ −ニトロソ−エストラジオール、ハロ−ニトロ−エストロン、ハロ−ニトロソ− エストロン、ハロ−ニトロ−エストリオール、ハロ−ニトロソ−エストリオール、ハロ−ニトロ−エクイレニン、ハロ−ニトロソ−エクイレニン、ハロ−ニトロ −エクイリン、ハロ−ニトロソ−エクイリン、ハロ−ニトロ−スチルベストロール、ハロ−ニトロソ−スチルベストロール、４−ハロ−３−ニトロベンズアミド、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、４−ハロ− ３−ニトロベンゾピロン、４−ヨード−３−ニトロベンゾピロン、５−ハロ−６ −ニトロ−１，２−ベンゾピロン類、５−ヨード−６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン類、６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン、３−ニトロベンズアミド、５− ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、７−ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、８−ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、２−ニトロベンズアミド、および４− ニトロベンズアミド、それらの相同体および塩類を包含する種々のニトロ化合物の使用に関する。技術水準および関係する開示癌およびウイルスの感染は現代社会に対する重大な脅威である。悪性の癌の増殖は、それらの独特の特性のために、現代医学に重大な挑戦をいどむ。これらの特性には次のものを包含する：悪性組織の制御されない増殖を生ずる制御不可能な細胞増殖、局所的およびなおさらに遠い組織を侵す能力、分化の欠如、検出可能な症状の欠如および最も有意には、有効な治療および予防の欠如。癌は任意の年令において任意の器官の任意の組織において発生することができる。癌の病因論は明瞭に規定されていないが、遺伝学的感受性、染色体破壊性疾患、ウイルス、環境的因子および免疫学的疾患、のごとき機構のすべては悪性の細胞増殖および形質転換に関連づけられてきている。処置が特に困難な癌のタイプは乳癌である。米国において毎年乳癌のほぼ130, 000の新しい症例が発生し、そしてこれらの患者の70％は究極的にこの疾患の再発しそして死亡するであろう（Cancer of the Breast，Donegan，W.L．ら編、p. 504（1988））。抗新生物化学療法は、現在、アルキル化剤、プリン拮抗物質および抗腫瘍性抗生物質を包含する薬物のいくつかの群を包含する。アルキル化剤は、細胞増殖を防止し、細胞の代謝を崩壊しそして究極的に細胞の死に導く細胞のタンパク質および核酸をアルキル化する。典型的なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよびクロラムブシルである。アルキル化剤の処置に関連する毒性は、悪心、嘔吐、脱毛症、出血性膀胱炎、肺線維症、および急性白血病の発生の危険の増加を包含する。プリン、ピリミジンおよび葉酸塩の拮抗物質は細胞周期および期特異的でありそして、抗腫瘍作用を促進するために、それらは細胞複製周期および複製のDNA合成期における細胞が存在することを必要とする。プリン拮抗物質、例えば、６−メルカプトプリンまたは６−チオグアニジンは、新たなプリン合成およびプリンの相互交換を阻害する。ピリミドの拮抗物質、例えば、サイタラビン、５−フルオロウラシルまたはフロクスウリジンは、デオキシシチジレートキナーゼおよびDNAポリメラーゼを阻害することによってDNA合成を阻害する。葉酸塩拮抗物質、例えば、メトトレキセートは細胞内酵素ジヒドロフォレート還元酵素と強く結合して、ピリミジン合成の不可能から生ずる細胞の死に究極的に導く。これらの化合物の使用に関連する毒性は、なかでも、脱毛症、骨髄抑制、嘔吐、悪心、および小脳失調を包含する。植物のアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはポドフィロトキシン類のエトボシドおよびテニポシドは、一般に、有糸分裂およびDN A合成およびRNA依存性タンパク質合成を阻害する。これらの薬物の毒性は前述のものに類似しそして筋障害、骨髄抑制末梢神経障害、嘔吐、悪心および脱毛症を包含する。抗腫瘍抗生物質、例えば、デオキソルビシン、ダウノルビシンおよびダクチノマイシンはDNAの挿入因子として作用し、細胞の複製を防止し、DNA依存性RNAの合成を阻害しそしてDNAポリメラーゼを阻害する。ブレオマイシンはDNAの分裂を引き起こし、そしてミトマイシンは２官能性アルキル化によるDNA合成の阻害因子として作用する。これらの抗生物質の毒性は多数でありかつ重大であり、そして壊死、骨髄抑制、アナフィラキシー反応、拒食症、投与量依存性心臓毒性および肺線維症を包含する。癌の化学療法的処置に使用される他の化合物は、無機イオン、例えば、シスプラチン、生物学的応答変更因子、例えば、インターフェロン、酵素およびホルモンである。すべてのこれらの化合物は、前述のものと同様に、毒性の悪い反応を伴う。乳癌の処置における内分泌治療は化学療法に対する別法である。エストロゲンは高度に効力のある哺乳動物の有糸分裂誘発因子であり、そしてホルモン依存性乳癌の増殖のための主要な剌激因子である。エストラジオール（エストロゲン）は、RNAポリメラーゼ活性の増加および究極的に癌細胞の増殖を剌激する核エストロゲンレセプターに結合することによって、胸の成長（有糸分裂誘発）を刺激すると信じられる（Cancer of the Breast，Donegan，W.L．ら編、p.504（1988 ））。こうして、癌細胞の増殖を効果的に阻害しそして新生物の増殖を抑制する、安全なかつ無毒の化学療法の化合物を提供することは極めて有利であろう（The Me rck Manual ，1218-1225（1987）、第15版）。特に、乳癌を特異的にターゲティングする、エストロゲン様無毒の化学療法の分子を提供することは有利であろう。本発明の新規な化合物はこのような処置を提供する。癌と同様に、宿主生物内のウイルスの高度の感染性および速い生殖周期は、ウイルスを厄介な因子および健康の危険因子とする。ウイルス性疾患の簡単な処置は存在しない。ウイルスは抗生物質に対して感受性ではない。ウイルス性疾患の唯一の利用可能な処置は、宿主細胞におけるウイルスの複製の阻害因子を利用する化学療法である（Th e Merck Manual ，170（1982）、第14版）。これらの化学的因子の例は、イドキシウリジン、アシクロビア、リバビリン、ビダラビン、ガンシクロビア、アデニンアラビノシド（ABA-A）およびAZTである。しかしながら、これら、および他のウイルス複製阻害因子は、細胞障害性、肝毒性、神経毒性、腎毒性およびテラトゲン性である（Virus Diseases，1-6（1978），Crown Publishers、ニューヨーク）。後天性免疫不全症候群（AIDS）として知られているヒト免疫不全ウイルス（HI V）の感染は、現在世界的な健康の危険を構成している。HIVの感染は免疫耐性の弱化のためにほとんど常に致死的であり、日和見性感染、悪性疾患および神経学的病変に導く。日和見性感染、新生物発生および他の合併症の処置以外のAIDSのための有効な処置は存在しない。入手可能な静細胞性（AZT）および抗ウイルス（アシクロビア）薬物は極めて毒性でありそして重大な悪い反応を引き起こす。こうして、ウイルス性疾患、特にAIDSに有効であり、しかも無毒の処置を利用可能とすることは高度に望ましいであろう。単純ヘルペスウイルス１型および２型は、また、広く広がった感染である。それらはAIDSの患者において日和見性感染の１つとして起こることがある。１型HS V系統（HSV-1）は、唇上に位置する口唇疱疹、および角膜炎、すなわち、角膜の炎症を普通に引き起こす。２型HSVは通常性器区域またはその回りに位置し、そして一般に疱疹性潰瘍または病変との直接接触により主として伝染する。HSV-2 は子宮癌の関係づけられてきている。単純ヘルペスウイルスは非常に感染性であり、そして接触により急速にかつ容易に転移する。この極めて疼痛性のウイルス感染に対する特別の治療は存在しない。HSV感染の現在の処置は、前述の抗ウイルス薬物の全身的投与に主として限定され、対応する悪い副作用を伴う。 HSV処置に使用される抗ウイルス剤は、正常の細胞の増殖に同様によく影響を与える、HSV増殖の非選択的阻害因子である。したがって、知覚神経節において休眠の活性ヘルペスウイルスのすべてを不活性化するために十分に大きい投与量で使用するとき、これらの化合物はまた宿主細胞のDNAの複製に対して高度に崩壊性であることがある。こうして、HSVの有効な無毒の処置を有することは有利であろう。サイトメガロウイルス（CMV）、HIVの共感染は、人間において潜伏性に止まる性向を有する、高度に感染性のウイルスの亜型である。CMVは大人の集団の間で非常に普通であり、そして大人の90％程度に多くがCMV感染に暴露されそしてCMV 感染を経験している。CMVは、通常、体液、例えば、血液、リンパ液、唾液、尿、糞便、乳などの中に存在する。CMV感染は流産、死産、出血からの出生後死、貧血症、重症の肝臓またはCNSの損傷を引き起こすことがある。CMV感染に悩むAI DS患者は特に危険であり、ここでCMVは胸、胃腸または腎臓の合併症を引き起こすことがある。CMVのための特別の治療は存在しない。HSVと異なり、CMVはアシクロビアに対して耐性であり、そして他の既知の抗ウイルス薬物に対して耐性である。こうして、CMV感染を効果的に阻止する薬物を入手可能とすることは極めて有利であろう。最近、１連の高度に有効な抗腫瘍薬物および抗ウイルス薬物が同定された。これらの薬物は次のものを包含する：置換または非置換の６−アミノ−１，２−ベンゾピロン類、これらは「ウイルス性疾患の処置に有用な６−アミノ−１，２−ベンゾピロン類」と題する、同時継続米国出願第07/845,342号、1992年３月４日提出の主題である；５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロン類および５−ヨード−６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロン類、これらは「静細胞剤および抗ウイルス剤として有用な新規な５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロン類およびそれらの代謝物」と題する、同時継続米国出願第07/600,593号、1990年10月19日提出および「静細胞剤として有用な新規な５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロン類およびそれらの代謝物」と題する、同時継続米国出願第08/021,989号、1993年２月24日提出の主題である；３−ニトロソベンズアミド類、６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロン類およびニトロソ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン類、これらは「レトロウイルス不活性化剤、抗レトロウイルス剤および抗腫瘍剤として有用なアデノシンジホスホリボースポリメラーゼ結合ニトロソ芳香族化合物」と題する、それぞれ、同時継続米国出願第07/780,809号、第07/893,429号および第07/965,541号、1991年 10月22日提出、1992年６月４日提出および1992年11月２日提出の主題である；種々のハロ−ニトロ化合物、これらは「抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として有用な新規な芳香族化合物およびそれらの代謝物」と題する、同時継続米国出願第08/0 60,409号、1993年５月12日提出の主題である；これらの開示をここに引用によって加える。これらの薬物は顕著に低い毒性をもち、しかも細胞培養物およびヒト血液の中の腫瘍およびウイルスの複製の高度に有効な阻害因子である。それらの治療のスペクトルは、癌の増殖の抑制および阻止のために、そして最も危険なウイルスの感染、例えば、AIDSおよび肝臓の感染の処置のために特に有用であるように思われる。Ｃ−ニトロソ薬物の作用の機構は最近明らかにされた。最近の発表された実験は、ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼの芳香族Ｃ−ニトロソリガンドが、酵素活性の損失と一致するが、タンパク質のDNA結合能力一致しない、酵素の２つの亜鉛フィンガーの１つを優先的に脱安定化することを示した（Bu kiら、FEBS Lett. 290:181-185（1991））。位置特異的変位により得られた結果に対する類似性に基づいて（Gradwohlら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 87:2990 -2992（1990））、Ｃ−ニトロソリガンドの主要な攻撃は亜鉛フィンガーＦＩにおいて起こった（Bukiら、FEBS Lett. 290:181-185（1991））。６−ニトロソ− １，２ベンゾピロン（６−NOBP）および３−ニトロソベンズアミド（３−NOBA）、すなわち、１つの亜鉛フィンガー部位においてADPRTを不活性化する２つのＣ −ニトロソ化合物は、白血病および他の悪性のヒト細胞を完全に抑制し、そして引き続いて細胞の死を生成した。前記薬物の殺腫瘍濃度は、正常の骨髄子孫細胞および好中球性顆粒球によるスーパーオキシドの形成に対して比較的無害であった。Ｃ−ニトロソ化合物により誘発される細胞の機構は、核のカルシウム／マグネシウム依存性エンドヌクレアーゼによるDNAの分解のためのアポプトーシスから成る（Riceら、Proc.Natl．Acad．Sci．USA（1992）89:7703-7707）。このエンドヌクレアーゼはポリ（ADP−リボシル）化により潜在形態で維持されるが、Ｃ−ニトロソ薬物によるADPRTの不活性化はDNA分解活性を脱抑制する。したがって、Ｃ−ニトロソ化合物は有効な抗腫瘍化合物である。既知のレトロウイルスのすべての系統からのレトロウイルスのヌクレイカプシド（NC）タンパク質類およびそれらのそれぞれのgag前駆体は、Cys-X₂-Cys-X₄-H is-X₄-Cys（CCHC）型の亜鉛結合ポリペプチド配列（Hendersonら、Biol．Chem． 256:8400-8406（1981））、すなわち、亜鉛フィンガードメインの少なくとも１つのコピーを含有する。このCCHC配列はウイルスの感染性を維持するために必須であり（Gore lickら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 85:8420-8424（1988），Gorelickら、J． Virol． 64:3207-3211（1990））、したがって、それはウイルスの化学療法のための魅力的な標的を表す。HIV-1 gagタンパク質は、HIV-I RNAに特異的に結合し、それを出芽またはウイルス粒子のために細胞膜に固定することによって機能する（Mericら、J．Virol．63:1558-1658（1989），Gorelickら、Proc．Natl．Aca d．Sci．USA 85:8420-8424（1988），Aldoviniら、J．Virol．64:1920-1926（19 90），Leverら、J．Virol．63:4085-4087（1989））。位置特異的変位の研究は、CysまたはHis残基の修飾が欠陥のあるウイルスRNAのパッケージングを生じ、そして非感染性ウイルス粒子が形成されることを証明した（Aldoviniら、J．Vir ol． 64:1920-1926（1990），Leverら、J．Virol．63:4085-4087（1989））。レトロウイルスのヌクレオカプシドおよびgag−前駆体のタンパク質の両方の中およびポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼの中の（３Cys，１His）亜鉛結合部位の発生に基づいて、Ｃ−ニトロソ化合物は抗ウイルス作用をまた有することができることが推論された。最近、３−NOBAおよび６−NOBPはヒトリンパ球中のヒト免疫欠損ウイルスHIV-1の感染を阻止しそしてまた単離されたHIV-1 NC亜鉛フィンガーからおよび無傷のHIV-1ウイルスから亜鉛を放出することが証明された。亜鉛放出したHIV-1ヴィリオンはヒトリンパ球における感染性の完全な損失を阻止する。したがって、Ｃ−ニトロソ化合物は有効な抗ウイルス化合物である。これらのＣ−ニトロソ化合物は予備的in vitro試験において非常に有効であることが発見されたが、それらは生理的pHにおいて比較的水不溶性であり、それらの可溶性および安定性の特性のために制限された安定性および影響を受けた細胞への送出しの制限された予測可能性を示す。こうして、活性Ｃ−ニトロソ化合物、殊に芳香族Ｃ−ニトロソ化合物のためのプロドラッグとして働く安定な前駆体分子を同定することは重要である。これらのプロドラッグはin vivoで活性Ｃ−ニトロソ化合物に変換されるであろう。理想的には、これらのプロドラッグは抗レトロウイルスおよび抗癌組成物として便利な使用のために安定でありかつ可溶性であろう。ハロニトロ化合物はin vivoで活性ハロニトロソ化合物に還元され、したがってin vivoの抗腫瘍および抗レトロウイルスのＣ−ニトロソ化合物の準備された源を提供する。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（４−Ｉ−３−NOBA）は従来知られていないか、あるいは記載されていない。４−Ｉ−３−NOBAの３つの構造異性体は文献において知られている：２−ヨード−４−ニトロベンズアミド、２−ヨード− ５−ニトロベンズアミドおよび３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（Chem Abs tracts：101：230049f（1983），24：3367（1930）および97：2308ln（1982）。医学的使用はこれらの化合物について報告されなかった。ハロ−ニトロ−エストラジオール、ハロ−ニトロソ−エストラジオール、ハロ −ニトロ−エストロン、ハロ−ニトロソ−エストロン、ハロ−ニトロ−エストリオール、ハロ−ニトロソ−エストリオール、ハロ−ニトロ−エクイレニン、ハロ −ニトロソ−エクイレニン、ハロ−ニトロ−エクイリンおよびハロ−ニトロソ− エクイリン、ハロ−ニトロ−スチルベストロール、ハロ−ニトロソ−スチルベストロールを包含するハロニトロおよびニトロソエストロゲン化合物は乳癌のための有効な抗腫瘍剤としての使用を見出す。エストロゲン分子は活性ニトロまたはニトロソ部分を癌性の乳房細胞に特異的にターゲティングする。上に示したように、これらの癌性細胞は特異的に不活性化される。したがって、本発明の主要な目的は、安定な、可溶性、無毒の、高度に有効な抗新生物および抗ウイルス薬物を提供することである。ハロ−ニトロ−エストラジオール、ハロ−ニトロソ−エストラジオール、ハロ−ニトロ−エストロン、ハロ−ニトロソ−エストロン、ハロ−ニトロ−エストリオール、ハロ−ニトロソ− エストリオール、ハロ−ニトロ−エクイレニン、ハロ−ニトロソ−エクイレニン、ハロ−ニトロ−エクイリン、ハロ−ニトロソ−エクイリン、ハロ−ニトロ−スチルベストロール、ハロ−ニトロソ−スチルベストロール、５−ヨード−６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン類、６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン、３−ニトロベンズアミド、５−ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、７−ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、８−ニトロ−１（２Ｈ）−イソキノリン、２−ニトロベンズアミド、４−ニトロベンズアミド、およびそれらの相同体を包含するハロニトロ化合物は、これらの所望の性質を証明する。要約本発明の１つの面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞性抗腫瘍および抗ウイルス化合物並びにその医薬として許容される塩類に関する。本発明の他の面は、式：〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素である〕の新規な静細胞性抗腫瘍および抗ウイルス化合物並びにその医薬として許容される塩類に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃ ，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素である〕の新規な静細胞性抗腫瘍および抗ウイルス化合物並びにその医薬として許容される塩類に関する。本発明のなお他の面は、哺乳動物に、治療的に有効量の式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における腫瘍発生の増殖を阻止または抑制するか、あるいはウイルスの感染を処置する方法に関する。本発明のなお他の面は、哺乳動物に、治療的に有効量の式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素である〕の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における腫瘍発生の増殖を阻止または抑制するか、あるいはウイルスの感染を処置する方法に関する。本発明のなお他の面は、哺乳動物に、治療的に有効量の式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素である〕の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における腫瘍発生の増殖を阻止または抑制するか、あるいはウイルスの感染を処置する方法に関する。本発明のなおさらに他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の化合物を製造する方法に関する。本発明のなおさらに他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の化合物を製造する方法に関する。本発明のなおさらに他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の化合物を製造する方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ_8,Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。本発明の他の面は、式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉ およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である〕の新規な静細胞剤および抗ウイルス剤並びにそれらの合成方法に関する。好ましいモードにおいて、化合物Ｉ〜IXのハロおよびニトロ基は隣接する炭素原子に結合している。図面の簡単な説明第１図は、単離された４−ヨード−３−ニトロベンズアミドのHNMRスペクトルを示す。第２図は、精製した４−ヨード−３−ニトロベンズアミドのHPLCクロマトグラムを示す。第３図は、MDA-468癌細胞の増殖への種々の濃度の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの効果を示す。第４図は、Ｌ1210癌細胞への４−ヨード−３−アミノベンズアミド（LABP）および４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（INBA）の単独および組み合わせの効果を示す。発明の詳細な説明定義ここで使用するとき：「ウイルス性疾患」は、レトロウイルスおよびレンチウイルス、例えば、HIV- １、HIV-2、動物のウイルス、神経学的ヒツジウイルス、HSV-１、HSV-2、帯状疱疹、CMV、エスパインバールウイルスおよび同一クラスに属する他のウイルスにより引き起こされるウイルスの感染を意味する。「医薬として許容される付加塩類」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持しそして無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などとの反応により得られる塩類などを意味する。「ADPRT」は、また、ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼ、（EC２．４．99）、ADP−リボースの重合を触媒する真核細胞の特定のDNA核タンパク質として知られているアデノシンジホスホリボーストランスフェラーゼを呼ぶ。この酵素のプロセスはDNAに依存する。「アルキル」は、飽和もしくは不飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含する。「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを意味する。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどを意味する。「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和モノサイクルの炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。「置換フェニル」は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロから成る群より選択される置換基で１置換または２置換されてたすべての可能な異性体のフェニル基を意味する。「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。実用性この出願のハロ−ニトロおよびハロ−ニトロソ化合物（Ｉ〜IX）は、腫瘍細胞の増殖およびウイルスの複製を選択的に阻害する、効力のある、特異的なかつ無毒の抗新形成薬物および抗ウイルス薬物である。これらの化合物は乳癌の処置において特に用途を見出す。これらの化合物は、また、ウイルス、例えば、ヒト免疫不全ウイルス、HIV-1、HIV-2、疱疹性ウイルス、HSV-1、HSV-2、帯状疱疹または、エスパインバールウイルス（EBV）、動物のウイルス、神経学的ヒツジウイルス、およびCMVに対して特に用途を見出す。結局、これらの薬物は腫瘍性疾患およびウイルス性疾患の予防および処置のために有用である。これらの化合物は AIDSをもつ免疫抑制された患者における腫瘍増殖の有効な阻害因子であり、ここでこれらは腫瘍の増殖に影響を与えるばかりでなく、かつまたヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスによる日和見性感染の発生および日和見性新形成性増殖、例えば、カポージ肉腫、非ホジキンリンパ腫および一次リンパ腫を阻止する。ウイルスの場合において、これらの化合物はこうしてAIDS、疱疹性病変およびサイトメガロウイルスの感染の処置のために特に有用である。そのうえ、これらの化合物は、毒性であっても、毒性が非常に低い。ニトロ−化合物の抗ウイルス活性この出願のハロ−ニトロ化合物（Ｉ〜IX）は、効力のある抗ウイルス薬物のin vivo前駆体である（表２）。６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン、すなわち、６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロンのin vivoのプロドラッグは、in vivoの活性ニトロソ形態への還元により、ヒトリンパ球中のHIV-1活性を52％阻害した。ニトロ化合物は活性ニトロソ化合物よりいっそう安定性でありかつ可溶性であり、ニトロソ化合物は固体の形態で可溶性に劣る二量体の種であるので、ニトロプロドラッグの供給は、ウイルスの増殖および生殖を阻害するための活性二トロソ化合物の一定のin vivoの供給を提供する。ニトロ化合物の静細胞作用ハロニトロ化合物（Ｉ〜IX）は、また、非常に効力のある静細胞性抗腫瘍発生活性を有する。このような活性を細胞系について研究し、そして実施例１において詳細に説明す。第３図は、MDA-468癌細胞の増殖への種々の濃度の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの作用を示す。第４図は、Ｌ1210癌細胞の増殖への４−ヨード−３−アミノベンズアミド（IA BP）および４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（INBA）の単独および組み合わせの作用を示す。実際に、本発明の化合物、すなわち、式Ｉ〜IVの置換または非置換のハロニトロ化合物またはそれらの製剤上許容される塩類は、新形成性増殖またはウイルスの発現を阻害するか、あるいは宿主細胞における癌性増殖の発生またはウイルスの感染を防止するために十分な量で、このような目的に最も適当な製剤の形態で投与されるであろう。ここに記載する活性化合物および塩類の投与は、治療剤のための投与の容認されたモードによることができる。これらの投与方法は、全身的または局所的投与、例えば、経口的、非経口的、経皮的、皮下的または局所的投与のモードを包含する。これらの薬物の好ましい投与方法は静脈内であり、ただし被検体が局所的腫瘍または病変を有する場合を除外し、ここで局所的投与は適切であることがある。他の場合において、他の非経口的またはさらに経口的形態の組成物を投与することが必要であることがある。意図するモードに依存して、組成物は固体、半固体または液体の投与形態、例えば、注射可能な形態、錠剤、坐剤、丸剤、時間放出性カプセル、粉末、液体、懸濁液など、好ましくは単位投与形態であることができる。組成物は有効量の式Ｉ〜IXの活性ハロニトロ化合物またはそれらの製剤上許容される塩を含み、そしてさらに、それは任意の普通の製剤の賦形剤および他の医薬または製剤の薬物または因子、担体、アジュバント、希釈剤などを、製剤学において普通であるように、含むことができる。固体の組成物について、製剤の等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを包含するこのような賦形剤を使用することができる。上に定義した活性ハロ−ニトロおよびハロ−ニトロソ化合物Ｉ〜IXは、また、例えば、ポリアルキレングリコール、例えば、プロピレングリコールを担体として使用して坐剤として配合することができる。液体、特に注射可能な組成物は、例えば、活性化合物Ｉ〜IXを製剤の溶液、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの中に溶解、分散などし、これにより注射可能な溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。必要に応じて、投与すべき製剤組成物は、また、少量の無毒の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤、および他の物質、例えば、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなどを含有することができる。必要に応じて、投与すべき製剤組成物は、また、リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含有することができる。ハロニトロ化合物は、「リポソーム配合物およびそれを製造および使用する方法」と題する米国特許出願第08/020,035号、1993年２月19日提出（これをここに引用によって加える）に従い、リポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配することができる。非経口的注射可能な投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の注射および注入のために使用される。注射投与形態は、普通の形態で、液体の溶液または懸濁液あるいは注射前に液体の中に溶液するために適当な固体の形態として製造することができる。非経口的投与のためにより最近に案出されたアプローチは、米国特許第3,710, 795号（これをここに引用によって加える）に従い、遅い放出性または持続放出性の系の移植を使用し、これは一定レベルの投与量が投与されることを保証する。上の製剤組成物のいずれも0.1〜99％、好ましくは１〜70％の活性ハロニトロ成分を含有する。このような投与形態を製造する実際の方法は、既知であるか、あるいは当業者にとって明らかであり、そしてRemington's Pharmaceutical Science，Mack Pub lishinng Company、ペンシルベニア州イーストン、第17版、1985に詳細に説明されている。投与すべき組成物または配合物は、いずれの場合においても、治療的に有効な量が患者に送出されることを保証するような量の１種または２種以上の活性化合物を含有する。治療的に有効量は、処置される被検体の存在する症状の発生を予防するか、あるいは症状を軽減するために有効な量を意味する。活性化合物の投与量は、もちろん、処置される被検体、被検体の体重、病気の程度、投与方法および処方する医師の判断に依存するであろう。しかしながら、有効投与量は、0.001〜5000mg／kg／日、好ましくは0.01〜1000mg／kg／日、より好ましくは0.1〜100mg ／kg／日の範囲である。一般に、薬物投与量の決定の上限はその起こりうる毒性と釣り合ったその効能である。しかしながら、このような毒性は動物（齧歯類）の実験において本発明の化合物について観察されたので、投与される投与量は所望の治療効果を達成するために必要である程度に高いことが可能である。式で示したハロニトロ化合物の種々の置換基は、細胞の侵入の脂質の溶解速度を変更し、こうして臨床的投与のスケジュールを変更ようであるが、上の生化学的機構は置換基により分子レベルで変更されないようである。化学療法は、腫瘍またはHIV感染が存在する間、あるいはそれらが検出可能でないときでさえ、間欠的に反復することができる。そのうえ、その明らかな無毒性のために、その治療は単独で、あるいは他の抗ウイルスまたは他の薬物、例えば、AZT、抗炎症性抗生物質、コルチコステロイド類、ビタミン類および他のこのような薬物と組み合わせて提供することができる。ハロニトロ化合物は無毒でありそしてそれらの作用のモードは非常に異なるので、ハロニトロ化合物をなおさらにAZTのような毒性の薬物とともに使用するに対する否定は存在しない。ハロニトロ化合物と他の薬物との間の可能な相乗作用は期待されそして予測可能である。ハロニトロ化合物はHSV-1およびHSV-2の両方により引き起こされる疱疹性病変の処置に等しく有用である。薬物は好ましくは静脈内注入または他の非経口的または投与の全身的モードにより投与されるであろう。痛みの場合において、薬物は局所的に投与することもできる。CMVにより引き起こされる感染は、好ましくは、AIDSの処置のために示唆されるのと同一の方式で処置されるであろう。次の製造および実施例により本発明を例示する。それらは本発明を狭くするか、あるいはその範囲を限定すると解釈すべきではない。Ｉ．４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの製造磁気撹拌機、温度計および氷浴を装備した100mlのフラスコの中で、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（l0ml）中の４−ヨード−３−ニトロ安息香酸（1025mg（ 3.50mM），Chemica Alta Ltd．エドモントン、アルベルタ、カナダ）の撹拌した溶液を10℃に冷却し、次いで塩化チオニル（0.76ml，10.5mM）をそれに添加する。発熱は存在せず、氷浴を除去し、そして溶液を周囲温度に放温し、そして撹拌を合計１時間の間続ける。次いでこの溶液を冷却した濃水酸化アンモニウム（20 ml）中に入れ、暗黄色の混合物が形成し、これを５分間撹拌する。次いで冷却した脱イオン水（50ml）を添加し、淡黄色生成物を沈澱させる。沈澱混合物を氷上に10分間放置し、沈澱を吸引フィルター上に集め、冷水ですすぎ、次いで真空ポンピングにより乾燥する。次いで、生ずる粗生成物（500.4mg）を約65℃に加熱したアセトニトリル（7.0ml）中に溶解し、次いで冷却し、そしてこの溶液を冷蔵庫の中で一夜放置した。黄色結晶を集め、冷却した溶媒ですすぎ、そして真空ポンピングにより乾燥して、415.2ｍｇ（40.5％の収率）の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドが得られる、融点152−155℃。 ¹Ｈ NMRスペクトル、第１図、DMSO−d₆中（TMSに関するδ（ppm）値）：アミドN H₂基の１つの等しくないプロトンのための広い一重項（7.67）；Ｈ−６および最後にＨ−２によるＨ−５のスプリットのための二重項の二重項（7.84，7.85および7.86，7.87）；Ｈ−５によるＨ−６のスプリットのための二重項（8.22，8.24 ）；アミドNH₂基の第２の等しくないプロトンのための、8.22付近に中心をなし、Ｈ−６の信号とオーバーラップする広い一重項；最後にＨ−５によるスプリットのための二重項（8.35，8.36）。より高いNMR場（第１図に示されていない）において、外来の水（2.5ppm）、重水素化DMSOの不純物プロトン（3.3ppm）および2.07ppmにおける結晶化溶媒のアセトニトリルの９一重項のための信号）が観察された。アセトニトリルの信号の積分は、４−ヨード−３− ニトロベンズアミドの３分子につきほぼ１つのアセトニトリルの分子を示す。 UV吸収スペクトル、無水エタノール中、λmax（ε）：308nm（1.59×10³），2 42nm（1.31×10⁴），208nm（1.45×10⁴）。高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）HPLCは逆相ウルトラスフェアー（ultr asphere）ODSカラムで実施する（第２図）。エタノール中の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの試料を注入し、そして溶離は３成分の溶媒勾配系（水性リン酸塩緩衝液（pH6.8）／30％水性（緩衝液）メタノール／50％水性アセトニトリル）による。流速は1.2ml／分でありそしてUV検出は260nmにおいて実施する。元素分析（シュワルツコッフ微量分析研究所（Schwarzkopf Microanalytical Laboratory）：C₇H₅IN₂O₃についての計算値：Ｃ，28.79％；Ｈ，1.73；Ｉ，43.4 6；Ｎ，9.59。実測値：Ｃ，29.63％；Ｈ，1.72；Ｉ，41.47；Ｎ，9.99。計算値からの偏りは、NMRスペクトルにおいて検出してアセトニトリル（結晶化溶媒）の存在のためであると信じられる。接種は５×10⁴または２×10⁵細胞／mlにおいてであり、薬物は接種のときに添加し、そして薬物の暴露時間は18時間であった。 MDA-468癌細胞の増殖への４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの増加する濃度の効果の時間経過の実験を第３図に示す。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドおよび４−ヨード−３−アミノ−ベンズアミドの相乗効果を第４図に示す。６−ニトロ−１，２−ベンゾピロン、すなわち、６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロンのin vivoのプロドラッグは、in vivoの活性ニトロソ形態への還元によりヒトリンパ球におけるHIV-1活性を52％阻害した。ニトロ化合物は固体の形態で可溶性に劣る二量体の種である活性ニトロソ化合物よりもいっそう安定でありかつ可溶牲であるので、ニトロプロドラッグの供給はウイルスの増殖および複製を阻害するための活性ニトロソ化合物の一定のin vivoの供給を提供する。 II．ハロ−ニトロ置換エストロン類の合成 Bechmanらの合成方法（J．Amer．Chem．Soc．64：974（1942））をハロ−ニトロ置換体の合成に使用する。出発物質および生成物は次の式を有する化合物である：式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である。 III．ハロ−ニトロソ置換エクイレニン類の合成 Bechmanらの方法（J．Amer．Chem．Soc．61：974（1939））をハロ−ニトロ置換エクイレニン類の合成に使用する。出発物質および生成物は次の式を有する化合物である：式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁ ，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素である。他の実験実施例IIおよびIIIと同様な方法で、式IV〜IXの化合物を合成する。好ましいモードにおいて、ニトロまたはニトロソ基に隣接するハロをもつ化合物を合成する。前に記載した明細書は当業者が本発明を実施するために十分であると考えられる。事実、製剤配合物の分野および関係する分野の当業者にとって明らかな本発明を実施するための前述のモードは、次の請求の範囲に範囲内であることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/12 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/12 31/135 9455−4Ｃ 31/135 31/165 9455−4Ｃ 31/165 31/37 ＡＤＹ 9454−4Ｃ 31/37 ＡＤＹ 31/47 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＤＵＣ０７Ｃ 205/45 Ｃ０７Ｃ 205/45 231/02 231/02 233/65 233/65 Ｃ０７Ｄ 217/24 7019−4ＣＣ０７Ｄ 217/24 311/14 9360−4Ｃ 311/14 311/18 9360−4Ｃ 311/18 Ｃ０７Ｊ 41/00 7433−4ＣＣ０７Ｊ 41/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者カーステン，エバアメリカ合衆国，カリフォルニア 94015, ダリーシティ，＃302，インペリアルウェイ 397

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして６つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。２．Ｒ₄がニトロである請求の範囲１の化合物。３．ハロゲンがヨウ素である請求の範囲１の化合物。４．次の構造式：を有する化合物。５．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素であり、そして前記５つの置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。６．Ｒ₁，Ｒ₄およびＲ₅が水素であり、Ｒ₂がニトロであり、そしてＲ₃がヨウ素である請求の範囲４の化合物。７．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも２つは常に水素であり、そして前記５つのＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。８．Ｒ₄がニトロ基である請求の範囲７の化合物。９．ハロゲンがヨウ素である請求の範囲７の化合物。 10．Ｒ₂がニトロ基であり、Ｒ₁がヨウ素であり、Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅が水素である請求の範囲７の化合物。 11．４−ヨード−３−ニトロ安息香酸を塩化チオニルとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で低温において反応させ、そして水酸化アンモニウムおよび水の添加後、実質的に純粋な４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを沈澱させることを含んでなる４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを製造する方法。 12．前記方法が、ａ．４−ヨード−３−ニトロ安息香酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと10℃ において接触させて混合物を形成し、ｂ．塩化チオニルを前記混合物に添加し、そして前記混合物および塩化チオニルを室温において１時間撹拌して溶液を形成し、ｃ．前記溶液を冷却した濃水酸化アンモニウムの中に注いで暗黄色混合物を形成し、ｄ．前記暗黄色混合物を冷水と接触させて沈澱を形成し、ｅ．前記沈澱を吸引フィルター上に集めて粗生成物を形成し、ｆ．前記粗生成物をアセトニトリル中に溶解して溶液を形成し、ｇ．前記溶液を約65℃に加熱し、ｈ．前記溶液を一夜４℃に冷却して黄色結晶を形成し、そしてｉ．前記結晶を真空ポンプの濾過により集める、ことからなる請求の範囲11の方法。 13．請求の範囲１の化合物および製剤用の賦形剤を含んでなる製剤配合物。 14．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲13の配合物。 15．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲14の配合物。 16．請求の範囲５の化合物および製剤用の賦形剤を含んでなる製剤配合物。 17．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲16の配合物。 18．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲17の配合物。 19．請求の範囲７の化合物および製剤用の賦形剤を含んでなる製剤配合物。 20．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲19の配合物。 21．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲20の配合物。 22．請求の範囲１の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 23．請求の範囲５の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 24．請求の範囲７の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 25．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。 26．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。 27．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃ −Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。 28．構造式：〔式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇ ，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。 29．構造式：式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして 10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである〕の化合物およびその医薬として許容される塩類。 30．構造式：式中Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、およびフェニルから成る群より選択され、ここで10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも３つは常に水素であり、そして10のＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀の置換基のうちの少なくとも１つのは常にニトロまたはニトロソである、の化合物およびその製剤上許容される塩類。 31．請求の範囲25の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 32．請求の範囲26の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 33．請求の範囲27の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 34．請求の範囲28の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 35．請求の範囲29の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 36．請求の範囲30の化合物および製剤用賦形剤を含んでなる製剤配合物。 37．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲31の配合物。 38．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲37の配合物。 39．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲32の配合物。 40．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲39の配合物。 41．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲33の配合物。 42．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲41の配合物。 43．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲34の配合物。 44．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲43の配合物。 45．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲35の配合物。 46．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲45の配合物。 47．リン脂質、負に帯電したリン脂質、およびコレステロール、コレステロールの脂肪酸エステルまたは不飽和脂肪酸から選択される化合物を含んでなるリポソーム配合物を含んでなる請求の範囲36の配合物。 48．化合物がリポソーム配合物のリポソームの２層の中に包封または分配されている請求の範囲47の配合物。 49．請求の範囲25の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 50．請求の範囲26の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 51．請求の範囲27の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 52．請求の範囲28の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 53．請求の範囲29の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。 54．請求の範囲30の化合物を含んでなる、癌およびウイルスの疾患を処置するための組成物。