CN103260614B - 联合疗法 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其包含线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和显示在说明书中的式(I)的化合物。该药物组合物可以用于治疗神经变性疾病。

Description

联合疗法
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年10月18日提交的美国临时申请序列号61/394,137的优先权。该优先权申请的内容通过引用完整地结合于此。
发明背景
神经变性疾病如帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′sdisease)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyothrophiclateral sclerosis)和多发性硬化(multiple sclerosis)、卒中和听力丧失与神经元损失相关。目前没有药物可令人满意地用于治疗这些疾病或甚至是减慢其进展。一些药物甚至产生令人不快的副作用，如帕金森病中的运动波动(motor fluctuations)和运动障碍(dyskinesias)。见，例如，Quinn等，Neurology，1998，51，S25-29。
因此，急迫地需要开发有效的神经保护性药物。
发明概述
本发明是基于以下发现，即线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和咖啡酸苯乙酯的联合使用在治疗神经变性疾病方面展示协同效果。
本发明的一个方面涉及利用有效量的线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和有效量的式(I)的化合物治疗神经变性疾病的方法：
其中R1和R2各自独立地是C1-8亚烷基，C2-8亚烯基，或缺失；A1和A2各自独立地是任选被卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-ORa、-SRa、-Ra、-Ra-ORb、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-NRbRc、-C(O)ORb、-C(O)NRbRc、-O(O)CRb或-NRb(O)CRc取代的芳基或杂芳基；并且X和Y各自独立地是O、S或NRd，其中Ra各自独立地是C1-4烷基，并且Rb、Rc和Rd各自独立地是H或C1-4烷基。
术语“线粒体电子传递链增强剂”是指参与线粒体电子传递链的辅因子或该辅因子的前体。实例包括但不限于：辅酶Q10、维生素C、核黄素、烟酰胺和维生素E。
术语“抗氧化剂”是指能够抑制其他分子氧化并且对人没有或几乎没有危害的分子。实例包括但不限于：辅酶Q10(处于以下三种状态中的任一种：完全氧化，即，泛醌；部分还原，即，半醌或泛半醌；和完全还原，即，泛醇)、硫醇、抗坏血酸、多酚、谷胱甘肽、维生素C、维生素E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和过氧化物酶。
术语“烷基”是指单价直链或支链烃基，例如，-CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。术语“亚烷基”是指二价直链或支链烃基，例如，-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-CH3。术语“亚烯基”是指二价直链或支链烃基，其包含一个或多个双键，例如，-CH2CH＝CH-或-CH2CH(CH3)CH＝CH-CH2-。术语“芳基”是指6至12个碳的单环或多环(稠合的或分开的)芳族系统，其中每个环中至多可达4个原子可以被取代。芳基的实例包括苯基和萘基。术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元二环或11-14元三环系统，其包含1-3个杂原子(如果是单环)，1-6个杂原子(如果是二环)，或1-9个杂原子(如果是三环)(杂原子各自是O、N或S)。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
参看式(I)的化合物，A1可以是芳基(即，苯基，其任选被以下取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-SH、-ORa、-SRa、-Ra、-Ra-ORb或-NRbRc)，R1可以是C2-8亚烯基，R2可以是C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，并且X和Y各自是O。
在一个实施方案中，C2-4亚烯基，R2是C1-4亚烷基，并且A2是任选被卤素、-CN、-OH、-SH、-ORa、-SRa、-Ra、-Ra-ORb或-NRbRc取代的苯基。
如果可用，上述化合物还包括它们的盐和前药。例如，这样的盐可以在所述化合物中带正电的取代基(例如，氨基)和阴离子之间形成。合适的阴离子包括但不限于：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样的，上述化合物中的带负电的取代基(例如，羧酸根)可以与阳离子形成盐。合适的阳离子包括但不限于：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子。前药的实例包括酯和其他药用衍生物，所述酯和其他药用衍生物在向受试者给药后能够提供上述化合物。
以下显示的是示例化合物：
本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含有效量的线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)和有效量的式(I)的化合物。
同样在本发明范围中的是用于治疗神经变性疾病的上述组合物，和所述组合物在制备用于上述治疗的药物中的用途。
在以下说明书中陈述本发明的实施方案的细节。从说明书和权利要求中，本发明的其他特征、目的和优势将是明显的。
发明详述
用于实施本发明的式(I)的化合物可以通过本领域中公知的方法合成。例如，一些可以通过将市售的咖啡酸改性以将其COOH和/或OH基团转化为酯或醚基团来合成。
同样用于在本发明中实施的线粒体电子传递链增强剂和抗氧化剂是市售的或可以通过本领域中公知的方法合成。
用于制备所需化合物的化学转化和保护/去保护方法是本领域中公知的。它们包括但不限于在以下文献中描述的那些：R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations(有机转化大全)，VCH出版社(1989)；T.W. Greene 和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley&Sons(1999)；L. Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser试剂)，John Wiley&Sons(1994)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，John Wiley&Sons(1995)及其后续版本。
因此合成的化合物可以通过急骤柱色谱法、高效液相色谱法、结晶法或任何其他合适方法进一步纯化。
本文中所述的化合物包含非芳族双键。因此，它们可以以顺式或反式异构体的形式存在。所有这样的异构体形式都是预期的。
式(I)的化合物和线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)可以例如以1-10的比率一起使用，以治疗神经变性疾病。为了实施该治疗，可以将有效量的式(I)的化合物和有效量的线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)作为单个预混制剂向患者施用。例如，可以将两种试剂预先混合以形成一种组合物并将其向受试者施用。备选地，可以将这两种试剂作为两种分开的制剂施用并同时或在不同的时间向患者施用。
神经变性疾病其特征在于进行性神经系统功能障碍。实例包括但不限于：帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、巴藤病(Batten disease)、多发性硬化、卒中和听力丧失。术语“治疗”是指将一种或多种活性试剂施用于患有神经变性疾病或具有该疾病症状或易患此病的受试者，以医治、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改进或影响该疾病、该病的症状或易患此病的体质。术语“有效量”是指一种试剂与另一种试剂相互作用从而给予受治对象协同治疗效果所需的量(例如，0.1-5000mg/kg)。其可以基于动物和临床研究确定。如本领域技术人员所知，有效剂量将根据给药途径、赋形剂使用和任选的与其他治疗性治疗共同使用而变化。
式(I)的化合物和线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)可以经口服施用，经肠胃外施用，通过吸入喷雾施用，或经由植入型贮器(implanted reservoir)施用。当在本文中使用时，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
口服组合物可以是任何可口服剂型，其包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂和水性混悬剂、分散液和溶液。通常用于片剂的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也通常被添加到片剂中。可用于以胶囊形式口服给药的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当水性混悬剂或乳剂经口服给药时，可以将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合混悬或溶解在油相中。如果需要，可以添加特定增甜剂、调味剂或着色剂。
无菌可注射组合物(例如，水性或油性混悬液)可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(如，例如，Tween80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可用稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、固定油类通常被用作溶剂或悬浮介质(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可以用于制备注射剂(injectable)，同样可以使用的有天然的药用油类，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、用以增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，根据药物制剂领域中公知的技术来制备吸入组合物，并且可以将其制备成在盐水中的溶液。
药物组合物中的载体从以下角度来说必须是“可接受的”：其与制剂的活性成分相容(并且优选地，能够使其稳定)并且对受治对象不是有害的。例如，可以使用增溶剂，如环糊精(其与提取物中的一种或多种活性化合物形成特别的、更可溶的复合物)作为用于递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10。
可以通过本领域中公知的体外和体内测定来评估式(I)的化合物和线粒体电子传递链增强剂(或抗氧化剂)的组合在治疗神经变性疾病方面的效力。参见，例如，以下提供的生物测定。
在不需要进一步详尽细节的情况下，据信本领域技术人员可以基于本文中的描述最充分地利用本发明。本文中引用的所有出版物通过引用完整地结合于此。因此，描述辅酶Q10和式(I)的化合物的生物学测试的以下具体实施例将被视为仅是说明性的，并且无论如何不构成对本公开内容的其他部分的限制。
化学合成：
合成化合物1
通过以下方法合成化合物1：在对甲苯磺酸存在下，在一段延长的时间内，将咖啡酸与过量苯乙醇反应。见，例如，Frunberger等，Experientia，1988，44，23-232。
合成化合物2-4
将300mg(1.66mmol)的咖啡酸溶解在3.15ml DMSO中。搅拌的同时加入K3PO4(2.00mmol)。持续搅拌30分钟。最后，在30分钟内缓慢加入1.70mmol的苄基溴在1.05mlDMSO中的溶液。将所得的反应混合物在室温搅拌9小时，然后在15℃搅拌12小时。在搅拌的同时将反应混合物缓慢地加入到20ml冰水中，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。通过逐滴加入1.0M HCl水溶液将水层酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层相继用1.0M HCl(2.5ml)和饱和氯化钠溶液(3×10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法使用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱液(从20∶1至3∶1V/V)纯化，并且以超过80％的产率获得化合物2。
以相同方式制备化合物3和4，不同之处在于分别使用萘甲基溴和溴丙基苯代替苄基溴。
化合物2：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ：9.63(s，1H，OH)，9.16(s，1H，OH)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H，C3-H)，6.75～7.43(m，8H，Ar-H)，6.33(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，5.20(s，2H，CH2)；MS(ESI+)：[M+H]+m/z271，[M+Na]+m/z293；m.p.：150-151℃.
化合物3：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.371(brs，2H，2×OH)，7.91～9.94(m，4H，Ar-H)，7.55(d，J＝15.9Hz，1H，C3-H)，7.50～7.54(m，3H，Ar-H)，7.00～7.07(m，2H，Ar-H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，5.35(s，2H，CH2)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.5，148.5，145.7，145.6，134.1，132.8，132.6，128.2，127.9，127.6，126.8，126.4，126.3，125.9，125.5，121.6，115.7，114.9，113.7，65.4；MS(ESI-)：[M-H]-m/z319；m.p.：172-175℃.
化合物4：1H NMR300MHz，DMSO-d6)δ：9.21(brs，2H，OH)，7.46(d，J＝15.9Hz，1H，C3-H)，6.75～7.34(m，8H，Ar-H)，6.24(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，4.32(t，J＝6.9Hz，2H，COOCH 2 CH 2 )，2.95(t，J＝6.9Hz，2H，COOCH2 CH 2 )；MS(FAB)：[M+H]+m/z285；m.p.：102～103℃.
合成化合物5-7
将咖啡酸苯乙酯(2.5mmol)溶解在6m1乙酸酐中，在搅拌的同时加入5mmol(0.43ml)无水吡啶。在室温搅拌5分钟后，然后在搅拌的同时将反应混合物缓慢加入到30ml冰水中，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(3×10ml)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制物通过硅胶色谱法使用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱液(从20∶1至8∶1V/V)纯化，从而以96％的产率获得化合物7。
以相同的方式制备化合物5-8，不同之处在于使用不同的起始材料。
化合物5：1H NMR(300MHz，CDC13)δ：7.66(d，J＝15.9Hz，1H，C3-H)，7.20～7.40(m，8H，Ar-H)，6.43(d，J＝15.9Hz，C2-H)，5.24(s，2H，CH2)，2.29(s，6H，2X CH3)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ：168.0，167.9，166.3，143.5，143.1，142.3，135.8，133.1，128.5，128.2，126.3，123.9，122.7，119.0，66.4，20.6，20.5；MS(+ESI-TOF)：[M+NH4]+m/z372，[M+Na]+m/z377；m.p.：101～103℃.
化合物6：1H NMR(300MHz，CDC13)δ：7.60(d，J＝16.2Hz，1H，C3-H)，7.20～7.43(m，8H，Ar-H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H，phCH2CH2 CH 2 )，2.74(t，J＝7.5Hz，2H，phCH 2 CH2CH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，2.04(m，2H，phCH2 CH 2 CH2)；13CNMR(75MHz，CDC13)δ：168.0，167.9，166.5，143.4，142.7，142.4，141.1，133.2，128.5，126.3，126.0，123.9，123.8，122.7，122.6，119.3，63.9，32.2，30.2，20.7，20.5；MS(ESI+)：[M+H]+m/z383，[M+NH4]+m/z400；m.p.：65～67℃.
化合物7：1H NMR(300MHz，CDC13)δ：7.60(d，J＝15.9Hz，1H，C3-H)，7.20～7.57(m，8H，Ar-H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，4.41(t，J＝7.2Hz，2H，COOCH 2 CH2)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H，COOCH2 CH 2 )，2.30(6H2X CH3)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ：168.0，167.9，166.4，143.4，142.8，142.4，137.7，133.2，128.9，128.5，126.5，126.4，123.9，122.7，119.2，65.1，35.1，20.6；MS(+ESI-TOF)：[M+NH4]+m/z369，[M+NH4]+m/z386，[M+Na]+m/z391，[M+K]+m/z407；m.p.：82～83℃.
化合物8：1H NMR(300MHz，CDC13)δ：7.66(d，J＝16.2Hz，1H，C3-H)，7.21～7.43(8H，Ar-H)，6.71(d，J＝15.9Hz，1H，CH2CH＝CH)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H，C2-H)，6.30～6.38(m，1H，CH2 CH＝CH)，4.87(d，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.30(s，6H，2X CH3)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ：168.0，167.9，166.3，143.5，143.1，142.4，136.1，134.3，133.2，128.6，128.0，126.6，123.9，123.8，123.0，122.8，122.6，119.0，65.2，20.6，20.5)；MS(+ESI-TOF)：[M+NH4]+m/z398，[M+Na]+m/z403；m.p.：86～88℃.
生物测定：
将化合物1溶解在PEG溶剂(30％PEG400，5％EtOH，5％DMSO，1mg/ml)中。将该溶液与在脂质体中的辅酶Q10(5mg/ml，NuNaturals)混合。
在该测定中使用过表达人Cu，Zn超氧化物歧化酶-1突变体G93A从而发展出与人肌萎缩性侧索硬化(ALS)相似的延迟的和进行性运动神经元疾病的小鼠。
通过管饲法(经口)向5只小鼠施用化合物1和辅酶Q10的混合物，每天一次(最终剂量：10mg/kg化合物1和50mg/kg辅酶Q10)。小鼠的平均存活时间为156天。
作为对照，对小鼠进行化合物1治疗，辅酶Q10治疗，或不用化合物1或辅酶Q10治疗。化合物1治疗的小鼠的平均存活时间为138天，辅酶Q10治疗的小鼠的平均存活时间为129天，而不用化合物1或辅酶Q10治疗的小鼠的平均存活时间为125天。
这些结果显示：与单独的化合物1或辅酶Q10相比，化合物1和辅酶Q10的组合显著地增强神经保护效果。
其他实施方案
本说明书中公开的所有特征可以以任意组合来组合。本说明书中公开的每种特征可以用适合相同、相当或相似目的的备选特征代替。因此，除非另外明确说明，所公开的每种特征仅是大量相当或相似特征中的一个实例。
从以上说明书中，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不偏离其实质和范围的情况下，可以对本发明进行不同的改变和修改以使其适应于不同的用途和条件。因此，其他实施方案也在以下权利要求的范围内。

Claims (12)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的线粒体电子传递链增强剂或抗氧化剂和有效量的下式的化合物：
其中
R1是C2-8亚烯基，R2是C2-8亚烯基或C1-4亚烷基；
Al和A2各自独立地是苯基，其任选被-OH、-Ra或-O(O)CRb取代；并且
X和Y各自独立地是O或S，
其中Ra是C1-4烷基，并且Rb是H或C1-4烷基，
上述线粒体电子传递链增强剂或抗氧化剂是辅酶Q10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X和Y各自是O。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中A1是任选被-OH或-O(O)CRb取代的苯基，R1是C2-4亚烯基，并且A2是任选被-Ra取代的苯基，其中Ra为C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中A1是3,4-二羟基苯基，R1是亚乙烯基，并且A2是未取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)所示的化合物选自以下化合物：
6.有效量的线粒体电子传递链增强剂或抗氧化剂和有效量的下式的化合物在制备用于治疗有此需要的受试者的神经变性疾病的药物中的应用：
其中
R1是C2-8亚烯基，R2是C2-8亚烯基或C1-4亚烷基；
Al和A2各自独立地是苯基，其任选被-OH、-Ra或-O(O)CRb取代；并且
X和Y各自独立地是O或S，
其中Ra是C1-4烷基，并且Rb是H或C1-4烷基，
上述线粒体电子传递链增强剂或抗氧化剂是辅酶Q10。
7.根据权利要求6所述的应用，其中X和Y各自是O。
8.根据权利要求6所述的应用，其中A1是任选被-OH或-O(O)CRb取代的苯基，R1是C2-4亚烯基，并且A2是任选被-Ra取代的苯基，其中Ra为C1-4烷基。
9.根据权利要求6所述的应用，其中A1是3,4-二羟基苯基，R1是亚乙烯基，并且A2是未取代的苯基。
10.根据权利要求6所述的应用，其中A1是3,4-二羟基苯基，R1是亚乙烯基，A2是未取代的苯基，并且X和Y各自是O。
11.根据权利要求6所述的应用，其中式(I)所示的化合物选自以下化合物：
12.根据权利要求6所述的应用，其中所述变性疾病是肌萎缩性侧索硬化。
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