KR101217353B1 - 신생혈관 형성 방지 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신생혈관 형성 유도 인자에 의해 유도되는 세포 증식, 세포 이동 또는 관 형성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 유효량의 하기 일반식의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 1]

상기 식에서,

A는 H 또는

이며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3이고;

Ar₁, Ar₂ 및 Ar₃은 각각 독립적으로 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 R, 니트로, 할로겐, C(O)OR, C(O)SR, C(O)NRR', (CH₂)_mOR, (CH₂)_mSR, (CH₂)_mNRR', (CH₂)_mCN, (CH₂)_mC(O)OR, (CH₂)_mCHO 또는 (CH₂)_mCH=NOR이거나, R₁과 R₂, R₃와 R₄ 그리고 R₅와 R₆는 함께 O(CH₂)_mO 이며, 여기에서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 또는 헤테로시클릴이며; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

Description

신생혈관 형성 방지 방법 {ANTI-ANGIOGENESIS METHOD}

본 출원은 2002년 5월 16일자로 출원된 미합중국 특허 출원 제10/147,445호의 일부계속출원이다. 본 출원은 미합중국 특허 출원 제10/147,445호와 2002년 3월 29일자로 출원된 미합중국 임시 출원 제60/368,892호 둘 모두에 대해 우선권을 주장한다.

조직내 세포에서 산소가 빠져나가면, 이들 세포는 신생혈관 형성 유도 인자, 예를 들어 관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor)(bFGF)를 방출시킨다. 신생혈관 형성 유도 인자는 인접 내피 세포에 접근하고, 이들을 자극하여 증식시키고, 이동시키고, 새로운 혈관을 형성시킨다. 신생혈관 형성으로서 알려진 이러한 과정은 상해 후에 상처를 치유하고 조직에 대한 혈류를 회복시키기 위해 건강한 신체에서 일어난다. 많은 질환에서, 신체는 신생혈관 형성에 대한 조절능력을 상실한다.

과도한 혈관 성장은 암, 노인성 황반 변성, 류머티스성 관절염 및 건선과 같은 특정 병리학적 질환에 의해 유발된다. 과도한 신생혈관 형성의 결과로서, 병든 조직에 새로운 혈관이 공급되고 정상 조직을 파괴한다. 암의 경우에는, 새로운 혈관은 종양 세포를 방출시켜서 순환시키고 다른 기관 내에 머무르게 한다.

과도한 신생혈관 생성 관련 질환으로는, 암(고형암 및 혈액암 둘 모두), 심혈관 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥경화), 만성 염증(예를 들어, 류머티스성 관절염 또는 크론병), 당뇨병(예를 들어, 당뇨성 망막증), 건선, 자궁내막증 및 지방과다증이 포함된다 [참조 : Pharmacological Reviews 52:237-268, 2001].

본 발명의 목적은 신생혈관 형성 인자 유도 세포 증식, 신생혈관 형성 인자 유도 세포 이동 또는 신생혈관 형성 인자 유도 관 형성을 억제하는 방법을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 목적은 일군의 융합 피라졸릴 화합물이 신생혈관 형성 유도 인자에 의해 자극되는 세포 증식, 세포 이동 및 관 형성을 효과적으로 억제한다는 놀라운 발견에 의해 달성된다.

이와 같이, 본 발명의 한 일면은 신생혈관 형성 인자 유도 세포 증식, 신생혈관 형성 인자 유도 세포 이동 또는 신생혈관 형성 인자 유도 관 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 하기 일반식의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:

상기 식에서,

A는 H 또는

이며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3이고;

Ar₁, Ar₂ 및 Ar₃은 각각 독립적으로 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 R, 니트로, 할로겐, C(O)OR, C(O)SR, C(O)NRR', (CH₂)_mOR, (CH₂)_mSR, (CH₂)_mNRR', (CH₂)_mCN, (CH₂)_mC(O)OR, (CH₂)_mCHO 또는 (CH₂)_mCH=NOR이거나, R₁과 R₂, R₃와 R₄ 그리고 R₅와 R₆는 함께 O(CH₂)_mO이며, 여기에서 R 및 R'는 각각 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 또는 헤테로시클릴이며; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 융합 피라졸릴 화합물 중에 하나 이상의 R 또는 (CH₂)_m 부분이 있는 경우에, R 또는 (CH₂)_m 부분은 동일하거나 상이할 수 있음이 유의되어야 한다. 신생혈관 형성 유도 인자는 VEGF 또는 bFGF일 수 있다.

상기 일반식과 관련하여, 화합물의 일부는 Ar₁이 페닐 또는 티에닐이거나, Ar₂가 5'-푸릴이거나, Ar₃가 페닐인 것을 특징으로 한다. 더욱이, Ar₂가 5'-푸릴인 경우, R₃ 및 R₄ 중 하나는 H일 수 있고, 나머지 하나는 CH₂OH일 수 있다. 일부 구현에서, CH₂OH기는 푸릴의 2번 위치에서 치환된다.

하기에 나타낸 화합물이 상기 기술된 방법을 실시하기 위해 사용되는 대표적 화합물이다:

용어 "알킬"은 탄소수가 1 내지 10개인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "아릴"은 6-탄소 단일고리, 10-탄소 이중고리, 14-탄소 삼중고리 방향 족 고리계를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 단일고리인 경우에는 1 내지 3개의 헤테로원자, 이중고리인 경우에는 1 내지 6개의 헤테로원자 또는 삼중고리인 경우에는 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5 내지 8-원자 단일고리계, 8 내지 12-원자 이중고리계 또는 11 내지 14-원자 삼중고리계를 의미하며, 여기에서 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택된다 (예를 들어, 각각 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리의 경우에 탄소 원자와 N, O 또는 S인 1 내지 3개, 1 내지 6개 또는 1 내지 9개의 헤테로원자). 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "시클릴"은 탄소수가 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개인 포화 및 부분적 불포화 고리형 탄화수소기를 의미한다. 시클릴기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로시클릴"은 단일고리인 경우에는 1 내지 3개의 헤테로원자, 이중고리인 경우에는 1 내지 6개의 헤테로원자 또는 삼중고리인 경우에는 1 내지 9개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 5 내지 8-원자 단일고리계, 8 내지 12-원자 이중고리계 또는 11 내지 14-원자 삼중고리계를 의미하며, 여기에서 헤테로원자는 O, N 또 는 S로부터 선택된다 (예를 들어, 각각 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리의 경우에 탄소 원자와 N, O 또는 S인 1 내지 3개, 1 내지 6개 또는 1 내지 9개의 헤테로원자). 헤테로시클릴의 예로는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 테트로히드로푸라닐 등이 포함된다.

본원에 언급된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 및 헤테로시클릴은 치환 부분 및 비치환 부분 모두를 포함한다. 치환체의 예로는 할로, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, 알콕시카르보닐, 아미도, 카르복시, 알칸술포닐, 알킬카르보닐, 카르바미도, 카르바밀, 카르복실, 티오우레이도, 티오시아나토, 술폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 및 헤테로시클릴이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않으며, 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 및 헤테로시클릴은 추가로 치환될 수 있다.

상기 기술된 융합 피라졸릴 화합물은 화합물 자체일 뿐만 아니라, 적용될 수 있는 경우에는, 이것의 염 또는 프로드러그(prodrug)일 수 있다. 이러한 염은 예를 들어, 융합 피라졸릴 화합물 상의 음으로 하전된 치환체(예를 들어, 카르복실레이트)와 양이온 사이의 상호작용에 의해 생성될 수 있다. 적합한 양이온으로는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 양으로 하전된 치환기(예를 들어, 아미노)는 음으로 하전된 대이온(counterion)과 함께 염을 생성시킬 수 있다. 적합한 대이온으로는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 인산염 또는 아세트산염이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드러 그의 예로는 환자에게 투여시에 상기 기술된 융합 피라졸릴 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 및 다른 약제학적으로 허용될 수 있는 유도체가 포함된다.

본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 본 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 명백하게 나타날 수 있다.

본 발명은 신생혈관 형성 인자 유도 세포 증식, 신생혈관 형성 인자 유도 세포 이동 또는 신생혈관 형성 인자 유도 관 형성을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 유효량의 융합 피라졸릴 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. "유효량"은 융합 피라졸릴 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여시에 환자에게 상기 기술된 효과를 제공하기 위해 필요한 융합 피라졸릴 화합물의 양으로서 정의된다. 유효량은 효과의 유형, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 치료제와의 동시 사용의 가능성에 좌우하여 당업자에 의해 인지되는 바에 따라 변한다.

본 발명의 방법을 실시하기 위해, 융합 피라졸릴 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구적"은 피하, 피내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 포막내, 병변부위내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

경구 투여용 조성물은 정제, 캡슐, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용될 수 있는 투여형태일 수 있다. 통상적으로 사용되는 정제용 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 또한 대표적으로 정제에 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥 수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구 투여되는 경우에, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합되어 유상으로 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.

무균 주사 조성물(예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액)은 당분야에 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 무균 주사 제조물은 또한 비경구적으로 허용될 수 있는 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 있는 허용될 수 있는 부형제 또는 용매로는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 그 외에, 무균 비활성 오일(예를 들어, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 올레산 및 이것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 천연유로서, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서, 주사액의 제조에 유용하다. 이들 유성 용액 또는 현탁액은 또한 긴사슬 알코올 희석제 또는 분산매, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.

흡입 조성물은 약제 제형의 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오르화 탄소 및/또는 당분야에 공지된 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.

약제 조성물 중의 담체는 제형의 활성 성분과 양립할 수 있어야 (그리고 바 람직하게는 이것을 안정화시킬 수 있어야) 한다는 의미에서 "허용될 수" 있어야 하며, 치료하려는 환자에 무해해야 한다. 예를 들어, 시클로덱스트린(융합 피라졸릴 화합물과 함께 특이적인 더욱 가용성인 착물을 형성함)과 같은 용해제가 융합 피라졸릴 화합물의 운반을 위한 약제학적 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨 및 D&C Yellow#10이 포함된다.

본 발명의 방법을 실시하기 위해 사용되는 융합 피라졸릴 화합물은 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 [참조예: 미합중국 특허 제5,574,168호]. 이 방법은 하기의 합성 경로를 포함한다: 먼저, 염화 알킬카르보닐을 또 다른 아릴 화합물과 결합시킴으로써 아릴 케톤이 제조된다. 각각의 아릴 화합물은 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 그 다음, 케톤은 아릴알킬히드라진(아릴기는 단일 또는 다중 치환될 수 있음)과 반응하여 3개의 아릴기를 함유하는 히드라존을 생성시킨다. 히드라존기는 알킬렌 결합기를 통해 융합 피라졸릴 코어로 변환되고, 또다른 아릴기는 피라졸릴의 4-C 및 5-C에서 융합되며, 세 번째 아릴기는 피라졸릴 코어의 3-C에 직접 결합된다. 융합 피라졸릴 화합물은 아릴기 중 어느 하나 상의 치환기를 변형시킴으로써 수득될 수 있다.

상기 언급된 합성 경로는 본원에 기술된 단계 이전 또는 이후에 최종적으로는 융합 피라졸릴 화합물의 합성을 가능하도록 하기 위해 적합한 보호기를 첨가하거나 제거하기 위한 추가의 단계를 포함할 수 있다. 그 외에, 바람직한 화합물을 수득하기 위해 다양한 합성 단계가 교대로 수행될 수 있다. 적절한 융합 피라졸릴 화합물을 합성하는 데에 유용한 합성적 화학 변환 및 보호기 형태(보호 및 탈보호)는 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 하기 문헌에 기술된 것을 포함한다 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reageants for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reageants for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent edition thereof].

이와 같이 합성된 융합 피랄졸릴 화합물은 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.

신생혈관 형성 유도 인자, 예를 들어 bFGF 또는 VEGF에 의해 유도되는 세포 증식, 세포 이동 및 관 형성을 억제하는 데에 있어서의 융합 피라졸릴의 효과를 예비 평가하기 위해 적합한 생체외 검정이 사용될 수 있다. 또한, 생체내 검정이 당분야에 널리 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (하기 실시예 5 참조).

추가의 설명 없이, 상기 설명은 본 발명을 충분히 실시할 수 있게 하는 것으로 믿어진다. 따라서, 하기의 특정 구현은 단순히 예시를 위해 구성된 것이며, 어떠한 방식으로도 설명의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다. 미합중국 특허 출원 제10/147,445호 및 미합중국 임시 출원 제60/368,892호를 포함하여 본원에 인용된 공보는 모두 본원에 참고문헌으로서 인용되었다.

실시예 1: 1-벤질-3-(5‘- 히드록시메틸 -2’- 푸릴 ) 인다졸 (화합물 1)의 합성

먼저 무수 THF(20mL) 중에서 4시간 동안 무수 염화칼슘(88.8mg, 0.8mmol)을 수소화붕소 나트륨(60mg, 1.6mmol)과 교반시킴으로써 수소화붕소 칼슘을 제조하였다. 그 다음, 1-벤질-3-(5‘-메톡시카르보닐-2’-푸릴)인다졸(88.0mg, 0.27mmol)을 함유하는 30mL THF 용액을 30±2℃에서 수소화붕소 칼슘 용액에 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 분쇄된 얼음 내로 급냉시키고, 감압하에 THF를 제거하고, 여과시켜서 고체 생성물을 수득하였다. 고체를 디클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 50mL로 농축시켰으며, 석유 에테르를 첨가한 수에 고체가 침전되었다. 침전물을 모으고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔-벤젠)에 의해 정제하여 70.0mg의 1-벤질-3-(5‘-히드록시메틸-2’-푸릴)인다졸을 수득하였다 (수율:87%).

실시예 2: 세포 증식의 억제

사람 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC)를 화합물 1의 부재하에(기준물질 및 대조군) 또는 화합물 1(다양한 농도, 즉 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 및 1μM)의 존재하에 인큐베이팅시켰다. VEGF 또는 bFGF를 첨가하여(기준물질 제외) DNA 합성을 유도하 고, 이것을 [³H]티미딘 혼입을 기준으로 검출하였다.

결과는 화합물 1이 농도-의존성 방식으로 VEGF 및 bFGF 유도 세포 증식을 억제함을 보여주었다. 의외로, 화합물 1은 VEGF 및 bFGF에 대해 각각 9.0x10^-8M 및 1.4x10^-7M의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

다른 융합 피라졸릴 화합물을 또한 시험하였다. 시험한 화합물은 모두 HUVEC의 VEGF 유도 세포 증식을 억제하였다. 일부 화합물은 화합물 1에 비해 효과가 같거나 심지어는 더 높았다.

실시예 3: 세포 이동의 억제

HUVEC의 주화성 이동을 문헌[Pan et al., (2003) J. Urol. 69:724-72]에 기술된 방법에 따라 트랜스웰(transwell) 이동 장치를 사용하여 측정하였다. 간략하게, VEGF 또는 bFGF를 M199 및 0.1% 소 혈청 알부민을 사용하여 10ng/ml으로 희석하고, 장치의 트랜스웰 챔버의 하부 웰에 첨가하였다. HUVEC(0.2ml 중의 2x10⁵개 세포)를 트랜스웰 챔버의 상부 웰에 첨가하고, 화합물 1(3-30μM)로 1시간 동안 처리하였다. 여과기를 하부 웰 위에 설치하였다. 챔버를 95% 공기 및 5% CO₂ 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅시켰다. 인큐베이팅의 종료시에, 여과기를 장치로부터 제거하고, 세포를 고정시키고 헤마톡실린으로 염색하였다. 여과기 상단의 비이동 세포를 닦아내었다. 여과기를 설치하고, 여과기의 바닥에 부착된 이동 세포를 400x 배율 하에 6개의 임의의 고성능 필드에서 계수하였다.

세포 이동을 화합물 1로 처리한 군과 대조군에서의 이동 세포의 수의 차이로서 계산하였다. 결과는 화합물 1(3-30μM)이 투여량 의존성 방식으로 VEGF 및 bFGF 유도 세포 이동을 상당히 억제함을 보여주었다.

실시예 4: 관 형성의 억제

HUVEC를 마트리겔(Matrigel)(10mg/ml)로 사전 피복시킨 챔버슬라이드 상에서 배양하였다. 세포를 화합물 1(10μM)로 처리하거나 화합물 1 없이 처리하였다 (대조군). VEGF(10ng/mL) 또는 bFGF (10ng/mL)를 첨가하여 관 형성을 유도하였다. 100x 배율로 사진을 찍었다. 결과는 화합물 1이 늘어난 내피 세포의 네트워크의 VEGF 또는 bFGF 유도 형성을 효과적으로 억제함을 보여주었다.

본 명세서에 기술된 특징은 모두 어떠한 조합으로도 조합될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 용도를 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 이와 같이, 다른식으로 특별히 규정하지 않는 한은, 기술된 각각의 특징은 공통적 계열의 동등하거나 유사한 특징의 일례일 뿐이다.

상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 용이하게 인지할 수 있으며, 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고, 본 발명을 다양한 변동 및 변형에 의해 다양한 용도 및 조건에 부합시킬 수 있다. 예를 들어, 융합 피라졸릴 화합물과 구조적으로 유사한 화합물이 또한 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다. 이와 같이, 또 다른 구현들이 또한 특허청구의 범위 내에 있다.

본 발명의 방법은 신생혈관 형성 인자, VEGF 또는 bFGF에 의해 유도되는 세포 증식, 세포 이동 또는 관 형성을 억제하는 데에 사용된다.

Claims (39)

1. 활성 성분으로서 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기에서 상기 화합물은 하기 일반식의 화합물이고,

   [화학식 1]

   

   상기 식에서,

   A는 H 또는

   

   이며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3이고;

   Ar₁, Ar₂ 및 Ar₃은 각각 독립적으로 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;

   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 각각 독립적으로 R, 니트로, 할로겐, C(O)OR, C(O)SR, C(O)NRR', (CH₂)_mOR, (CH₂)_mSR, (CH₂)_mNRR', (CH₂)_mCN, (CH₂)_mC(O)OR, (CH₂)_mCHO 또는 (CH₂)_mCH=NOR이거나, R₁과 R₂, R₃와 R₄ 그리고 R₅와 R₆는 함께 O(CH₂)_mO이며, 여기에서 R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클릴 또는 헤테로시클릴이며; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 것

   을 특징으로 하는 신생혈관 형성 유도 인자에 의해 유도되는 세포 이동을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 신생혈관 형성 유도 인자가 관 내피 성장 인자인 약제학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 신생혈관 형성 유도 인자가 염기성 섬유아세포 성장 인자인 약제학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, Ar₃가 페닐인 약제학적 조성물.
5. 제 4항에 있어서, Ar₂가 5'-푸릴인 약제학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서, R₃가 H이고, R₄가 CH₂OH이며, 푸릴의 2번 위치에서 치환되는 약제학적 조성물.
7. 제 6항에 있어서, Ar₁이 페닐인 약제학적 조성물.
8. 제 7항에 있어서, R₁이 각각 알킬 또는 할로이고, R₂, R₅ 및 R₆는 각각 H인 약제학적 조성물.
9. 제 6항에 있어서, Ar₁이 티에닐인 약제학적 조성물.
10. 제 6항에 있어서, 신생혈관 형성 유도 인자가 관 내피 성장 인자 또는 염기성 섬유아세포 성장 인자인 약제학적 조성물.
11. 제 1항에 있어서, Ar₂가 5'-푸릴인 약제학적 조성물.
12. 제 11항에 있어서, R₃가 H이고, R₄가 CH₂OH이며, 푸릴의 2번 위치에서 치환되는 약제학적 조성물.
13. 제 12항에 있어서, 신생혈관 형성 유도 인자가 관 내피 성장 인자 또는 염기성 섬유아세포 성장 인자인 약제학적 조성물.
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