CN103140490A - 氮杂吲唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请披露了式(I)的氮杂吲唑化合物或其药用盐，其中W为CR4或N；以及R1、R2、R3和R4如本申请中所定义。本申请还披露了在治疗至少一种CYP17相关病症如癌症中使用这种化合物的方法和包含这种化合物的药物组合物。
Description
本申请要求2010年7月15日提交的美国临时专利申请61/364,589的权益。
技术领域
本发明一般性地涉及可用作CYP17抑制剂的氮杂吲唑化合物。本申请提供氮杂吲唑化合物、包含这种化合物的组合物和它们的使用方法。本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种本发明化合物，所述本发明化合物可用于治疗涉及CYP17酶的病症如癌症和其它增生性疾病。
背景技术
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡率的第二大主要原因。2007年共有218,890例与前列腺癌相关的新发病例，其中有27,000例死亡。众所周知，雄激素(诸如睾酮和二氢睾酮)在雄激素受体水平驱动前列腺和前列腺癌的增长。激素敏感的晚期前列腺癌的护理标准涉及外科阉割(castration)或用促黄体生成释放激素激动剂/拮抗剂进行化学阉割，以从循环中除去性腺生成的雄激素。然而，大约90%的雄激素在睾丸中生成，其余10%通过肾上腺作用生成。因此，阉割并不能缓解所有的雄激素的作用。另外，一旦患者发展为雄激素抵抗的前列腺癌，雄激素也会在肿瘤水平生成，这使得抗雄激素治疗更加困难。
细胞色素P450CYP17负责二氢表雄烯二酮(dihydroepiandrostenedione)和雄烯二酮的生物合成，上述物质是雄激素和雌激素的前体。因此人体内所有雄激素和雌激素的生成均由CYP17介导。阻断该酶将抑制性腺素、肾上腺素和肿瘤雄激素的生成，并且可以提供一种治疗前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌患者的新选择。
作为前列腺癌的靶点，CYP17的临床概念的证据已经通过抗真菌的酮康唑和甾体CYP17抑制剂阿比特龙完成，其已经进展到前列腺癌的III期临床试验。
仍然需要用作CYP17酶抑制剂的化合物。
申请人已经发现具有CYP17抑制剂活性的有效化合物。本申请提供这些用作药物的化合物，其具有所需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，而上述性质就这些化合物的药物性(drugability)而言是重要的。
发明内容
通过提供氮杂吲唑化合物(包括其盐和前药)，本发明满足了前述需要，所述氮杂吲唑化合物可用作CYP17酶的抑制剂。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种式(I)化合物，或其盐或前药。
本发明还提供治疗与CYP17酶的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。
本发明还提供用于制备式(I)化合物或其盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药，在治疗中使用。
本发明还提供式(I)化合物或其药用盐或前药用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
式(I)化合物和包含所述化合物的组合物是CYP17酶的抑制剂，以及可在治疗、预防或治愈各种CYP17酶相关病症中使用。包含这些化合物的药物组合物可用于在多种治疗领域如癌症中治疗、预防或减慢疾病或障碍的进展。
随着继续披露，本发明的这些和其它特征将以展开的形式阐述。
附图说明
通过参考下述附图说明本发明。
图1示出在短尾猴(cynomolgus monkeys)中实施例67的血浆药代动力学和睾酮的血浆水平。以1mg/kg的剂量，将实施例67化合物配制在体积为每千克猴1毫升的80%PEG-400/水中。然后将制剂在时间=0小时口服给药，并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。(◆)实施例67(nM)；(■)睾酮(ng/dL)。
具体实施方式
本发明的第一方面提供式(I)化合物或其药用盐或前药，
其中：
W为CR4或N；
R1为H、卤素，或取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
R2为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R3为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R4为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
每个Ra独立地为卤素、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基、吗啉基，和/或取代有0-5个Rb的苯基；
每个Rb独立地为卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CF3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CF3)、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRfRf、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基；
每个Rc独立地为卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CF3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CF3)、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；和/或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-4烷基；
条件是：
(i)如果R1为H，W为CH，以及R3为-CH3，则R2不为：
(ii)如果R1为H，W为N，以及R3为CF3，则R2不为：
和
(iii)如果R1为H，W为N，以及R3为-NH2，则R2不为：
或
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中：
W为CR4或N；
R1为H、F、Cl，或-CH3；
R2为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-2个Ra的C4-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的苯基或萘基；
(iv)取代有0-4个Rc的单环杂环基；或
(v)取代有0-4个Rc的5元至6元或9元至10元杂芳基；
R3为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-5个Rb的苯基；
(v)取代有0-5个Rc的单环杂环基；或
(vi)取代有0-3个Rc的单环杂芳基；
R4为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；或
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或
(iii)C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基；
条件是上文本发明第一方面的(i)、(ii)和(iii)。在这种实施方案中包含W为CR4的化合物。在这种实施方案中还包含W为CH的化合物。而且，在这种实施方案中包含W为N的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中W为CR4。该实施方案的化合物具有式(II)的结构：
其中R1、R2、R3和R4在上文本发明的第一方面中定义，条件是：如果R1为H，R4为H，以及R3为-CH3，则R2不为：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R1为H；R2为取代有0-3个Rb的苯基；R4为H；R3为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NHRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-5个Rb的苯基；
(v)取代有0-5个Rc的单环杂环基；或
(vi)取代有0-3个Rc的单环杂芳基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或
(iii)C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基。
一个实施方案提供式(III)化合物或其药用盐或前药，其中W为N。这种实施方案的化合物具有式(III)的结构：
其中R1、R2和R3在上文的本发明第一方面中定义，条件是：
(i)如果R1为H以及R3为CF3，则R2不为：和
(ii)如果R1为H以及R3为-NH2，则R2不为：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R1为H；R2为取代有0-3个Rb的苯基；R3为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NHRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-5个Rb的苯基；
(v)取代有0-5个Rc的单环杂环基；或
(vi)取代有0-3个Rc的单环杂芳基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或
(iii)C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R1为H、F、Cl，或-CH3；优选地，R1为H、F或Cl；并且更优选地，R1为H。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-2个Ra的C4-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的苯基或萘基；
(iv)取代有0-4个Rc的单环杂环基；或
(v)取代有0-4个Rc的5元至6元或9元至10元杂芳基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O。
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为：
(i)取代有0-3个Ra的C1-4烷基；
(ii)C4-6环烷基；
(iii)取代有0-4个Rb的苯基；
(iv)取代有0-4个Rc的四氢吡喃基或四氢噻吩基；或
(v)噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团取代有0-2个Rc；
每个Ra独立地为-OH、环己基、-CF3、吗啉基，和/或取代有0-2个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O。
在这种实施方案中还包含以下化合物，其中R2为：(i)丁基或C4-6环烷基；(ii)取代有-OH、-CF3、环己基或吗啉基的C1-2烷基；(iii)苯基，其取代有0-4个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；(iv)苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl，和/或-OCH3；(v)噻唑基、噁唑基或吡啶基，每个基团取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CH3、-CF3，和/或-CN；(vi)苯并噻唑基；或(vii)四氢吡喃基或四亚甲基砜基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-5个Rb的苯基；
(v)取代有0-5个Rc的单环杂环基；或
(vi)取代有0-3个Rc的单环杂芳基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
每个Re独立地为：(i)H；(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或(iii)C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基。
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为：(i)H、Cl、-OCH3、-OCH2CF3、-NHRe，或-C(O)OCH3；(ii)-CH3、-CF3、-CHCl2，或-CH2CN；(iii)环丙基；(iv)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，每个基团取代有0-2个Rc；或(v)三唑基；和Re为H、-CH2CF3，或环丙基。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。而且，在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为：取代有0-4个Ra的C1-4烷基；条件是：如果R1为H，W为CH，以及R3为-CH3，则R2不为：
优选地，R2为取代有0-3个Ra的C1-4烷基；其中每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为丁基；取代有-OH、-CF3、环己基或吗啉基的C1-2烷基；和苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl，和/或-OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为：取代有0-2个Ra的C4-6环烷基；其中每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为未取代的环丁基、环戊基，或环己基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为取代有0-6个Rb的苯基或萘基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2；条件是：
(i)如果R1为H，W为N，以及R3为CF3，则R2不为：
和
(ii)如果R1为H，W为N，以及R3为-NH2，则R2不为：
优选地，R2为苯基。在这种实施方案中包含式(I)化合物，其中R2为取代有0-4个Rb的苯基；其中每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R1为H、F、Cl，或-CH3。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R1为H或Cl。还包含R1为H的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为取代有0-4个Rc的单环杂环基；和每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为取代有0-4个Rc的四氢吡喃基或四氢噻吩基。在这种实施方案中还包含式(I)化合物，其中R2为四氢吡喃基或四亚甲基砜基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为：取代有0-4个Rc的5元至6元或9元至10元杂芳基；和每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；条件是：
(i)如果R1为H，W为CH，以及R3为-CH3，则R2不为：
或
以及(ii)如果R1为H，W为N，以及R3为-NH2，则R2不为：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团取代有0-2个Rc。在这种实施方案中还包含式(I)化合物，其中R2为噻唑基、噁唑基或吡啶基，每个基团取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CH3、-CF3，和/或-CN；或苯并噻唑基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R2为苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br，和/或C1-2烷氧基；条件是：如果R1为H以及G为则R2不为：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl，和/或-OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为：H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；每个Re独立地为H、C1-2烷基、C1-2氟代烷基；和/或C3-6环烷基；和Rf为H或C1-2烷基。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为H、Cl、-OCH3、-OCH2CF3、-NHRe，或-C(O)OCH3。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中R3为H、Cl、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)，或-C(O)OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为取代有0-4个Ra的C1-3烷基；每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为-CH3、-CF3、-CHCl2，或-CH2CN。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为未取代的环丙基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为取代有0-5个Rb的苯基；和每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为取代有0-4个Rb的苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为取代有0-5个Rc的单环杂环基；和每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，每个基团取代有0-2个Rc，其中每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中R3为吗啉基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中R3为取代有0-3个Rc的单环杂芳基。适合的单环杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R3为三唑基。
一个实施方案提供式(II)化合物或其药用盐或前药，其中R4为(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；或(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；其中Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；每个Re独立地为：(i)H；(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或(iii)C3-6环烷基；和每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基。在这种实施方案中包含以下化合物，其中R4为H。
一个实施方案提供式(III)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；每个Ra独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；n为0、1、2、3，或4；和R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基；条件是排除以下化合物：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl，和/或-CF3。这种实施方案的其它化合物包括以下化合物，其中R3为-CH3、-CF3、-NH2，或-OCH3。
一个实施方案提供式(IV)化合物或其药用盐或前药，
其中每个Ra独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；n为0、1、2、3，或4；和R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。在这种实施方案中包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl，和/或-CF3。这种实施方案的其它化合物包括以下化合物，其中R3为-CH3、-CF3、-NH2，或-OCH3。
一个实施方案提供式(V)化合物或其药用盐或前药，
其中每个Ra独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；n为0、1、2、3，或4；和R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基，条件是排除以下化合物：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl，和/或-CF3。这种实施方案的其它化合物包括以下化合物，其中R3为-CH3、-CF3、-NH2，或-OCH3。
一个实施方案提供式(VI)化合物或其药用盐或前药，
其中W和R2在上文的本发明第一方面中定义，条件是如果W为CH，则R2不为：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为苯基，其取代有0-4个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；或苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl，和/或-OCH3。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中W为CH。另外，这种实施方案包含W为N的化合物。
一个实施方案提供式(VII)化合物或其药用盐或前药，
其中W和R2在上文的本发明第一方面中定义，条件是如果W为N，则R2不为
在这种实施方案中包含以下化合物，其中R2为苯基，其取代有0-4个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；或苄基，其取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl，和/或-OCH3。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中W为CH。另外，这种实施方案包含W为N的化合物。
一个实施方案提供式(VIII)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；每个Ra独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；和n为0、1、2、3，或4。在这种实施方案中包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl，和/或-CF3。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中W为CH。另外，这种实施方案包含W为N的化合物。
一个实施方案提供式(IX)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；每个Ra独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；和n为0、1、2、3，或4，条件是排除以下化合物：
在这种实施方案中包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3，和/或-S(O)2NH2。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中每个Ra独立地为F、Cl，和/或-CF3。在这种实施方案中还包含以下化合物，其中W为CH。另外，这种实施方案包含W为N的化合物。
一个实施方案提供式(X)化合物或其药用盐或前药，
其中Ra为F、Cl，或-CF3。
在这种实施方案中包含式(XI)化合物：
此外，在这种实施方案中包含式(XII)化合物：
一个实施方案提供式(XIII)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；以及R2为或
一个实施方案提供式(XIV)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；以及R2为
或
一个实施方案提供式(XV)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；以及R2为
或
一个实施方案提供式(XVI)化合物或其药用盐或前药，
其中W为CH或N；以及R2为
或
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中所述化合物选自：
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中所述化合物选自3-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(1)；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3)；1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5)；1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6)；3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇(9)；4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10)；1-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(11)；3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(12)；1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(13)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(14)；1-(2,5-二氯苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(16)；1-(2,5-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(17)；1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(18)；1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(19)；1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(20)；1-叔丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(21)；3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸(22)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(23)；1-(环己基甲基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(24)；1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(25)；1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(26)；1-环己基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(27)；1-异丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(28)；1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(29)；1-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(30)；4-(2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)吗啉(31)；1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(32)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(33)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑(34)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(35)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(36)；1-环丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(37)；1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(38)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(39)；2-甲基-5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噁唑-4-腈(40)；1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(41)；1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(42)；1-(2-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(43)；1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(44)；1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(45)；1-(3-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(46)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(47)；1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(48)；4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(49)；1-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(50)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(51)；1-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(52)；1-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(53)；1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(54)；1-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(55)；1-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(56)；1-(2,6-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(57)；1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(58)；1-(2-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(59)；1-(3-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(60)；4-(4-(二氯甲基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(61)；3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-胺(62)；2-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)乙腈(63)；4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(65)；3-(4-(4-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(79)；3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(80)；1-(3-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(81)；1-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(82)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙醇(83)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(84)；4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(85)；1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(86)；2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噻唑(87)；和4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噻唑(88)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其药用盐或前药，其中所述化合物选自1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2)；3-(4-(4-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(4)；4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(7)；5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(8)；1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(64)；4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(66)；5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(67)；1-(5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(68)；5-(1-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(69)；5-(1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(70)；5-(1-(3-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(71)；5-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(72)；5-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(73)；5-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(74)；5-(1-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(75)；5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(76)；5-(1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(77)；5-(1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(78)；N-环丙基-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(89)；5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(90)；4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(91)；5-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(92)；1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(93)；5-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(94)；5-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(95)；5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(96)；5-(1-(2,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(97)；5-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(98)；1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(99)；1-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100)；1-(2,5-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(101)；4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(102)；4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(103)；5-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(104)；4-(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(105)；1-(4-氟苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(106)；5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(107)；和N-环丙基-5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(108)。
定义
在阅读下面的详细描述后，本领域技术人员可更容易地理解本发明的特征和优点。应认识到，因为清楚的原因，上面和下面在分开实施方案的内容中描述的本发明某些特征也可组合起来以形成单一实施方案。相反，因为简明的原因，在单一实施方案的内容中描述的本发明的各种特征也可组合起来，以形成其亚组合。在本申请中确认为示例或优选的实施方案意在示例说明而非限制。
除非在本申请中另作明确规定，所提及的单数形式也可包括复数。例如，“一个(a)”和“一个(an)”可表示一个，或者一个或多个。
除非另外指出，假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于本申请通过引用的方式并入的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中阐述的定义。
下面列出用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中使用时(除非在具体情况中将它们另外限制)的术语，无论是单独使用还是作为较大基团的一部分使用。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
根据在本领域中使用的惯例，
在本申请的结构式中用于表示这样的键，所述键是所述部分或取代基与核心或主链结构的连接点。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基，含有例如1-12个碳原子、1-6个碳原子和1-4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的基团可含有的碳原子数目。例如，“C1-C6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指以下的烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子的数目可从1至原本可在母体烷基中存在的氢原子的总数。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3-)，和2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字在符号“C”后的下标中出现时，下标更具体地限定特定卤代烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子的直链和支链的卤代烷基。
本申请使用的术语“氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，“C1-4氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“氯烷基”意在包括取代有一个或多个氯原子的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，“C1-4氯烷基”意在包括取代有一个或多个氯原子的C1、C2、C3和C4烷基。氯烷基的代表性实例包括但不限于-CCl3和-CH2CCl3。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氰基烷基”包括取代有一个或多个氰基的支链和直链的饱和烷基。例如，“氰基烷基”包括-CH2CN、-CH2CH2CN，和C1-4氰基烷基。“C1-4氰基烷基”意在包括取代有一个或多个氰基的C1，C2，C3，和C4烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时，所述下标更具体地定义了特定的环烷基可含有的碳原子数目。例如，“C3-C6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子而与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。
“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧连接基(-O-)来连接的上述氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过除去与芳环键合的一个氢从含芳环的分子衍生的原子基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基，和1,2,3,4-四氢萘-5-基。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可互换使用且是指非芳族3-至7-元单环基团和6-至11-元二环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1–3个独立选自O、S和/或N的杂原子。这种含杂原子的基团的每个环可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是在每个环中杂原子的总数为4或较少，以及另一个条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化以及氮原子可任选被季铵化。完成二环基团的稠环可仅含碳原子并且可为饱和的，部分饱和的，或不饱和的。杂环基团可在任何可利用的氮或碳原子处连接。杂环可为未取代的或可在化合价允许时含有一个或更多个取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S,S-二氧代硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性二环杂环基包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5或6元单环基团和9或10元二环基团，所述基团的至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子环优选具有1、2或3个独立选自O、S和/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基环的每个环可包含1或2个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠合的环可仅含有碳原子以及可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮原子和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族的环，但其它一个或多个稠环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮原子或碳原子处来连接。杂芳基环系可为未取代的或者可含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请使用的短语“药用”是指以下那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。
本申请使用的“药用盐”是指所述化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来改性。药用盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法来合成。通常，上述盐可如下制备：使呈游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应；通常，非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当的盐参见Remington’sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p.1418，将其公开的内容引入本申请作为参考。
例如，式(I)化合物的盐可如下形成：使式(I)化合物与例如等量的酸或碱在以下介质中反应，所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或通过冻干来分离。式(I)化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸式枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二(2-羟基-萘-3-甲酸盐)]。上述盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
式(I)化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱盐包括但不限于例如铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，所述有机碱为例如苄星(benzathine)、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(三羟甲基氨基甲烷(trisamine)或Tris)、哈胺(hydrabamines)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamines)、N-甲基-D-咪唑二酰胺(N-methyl-D-glycamides)和叔丁基胺；与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐；和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐，所述试剂为例如低级烷基卤(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)。上述盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
另外，式(I)化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到以下组合物，其按重量计含有等于或大于99%的量的式(I)化合物(“基本纯的”)，然后所述组合物如本申请所述那样来使用或配制。上述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明一部分。
可体内转化以提供生物活性剂(即式(I)化合物)的任何化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请使用的术语“前药”包括通过以下方法形成的酰胺和氨基甲酸酯：利用本领域技术人员已知的操作，使式(I)化合物的一个或多个氨基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应，形成酰胺、脲、氨基甲酸酯等。
各种形式的前药是本领域公知的且参见：
a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth et al.，Ch31，(Academic Press，1996)；
b)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard–Larson andH.Bundgaard，eds.Ch5，pgs113–191(Harwood Academic Publishers，1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa and JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
另外，式(I)化合物在其制备后优选被分离和纯化以得到以下组合物，其按重量计含有等于或大于99%的量的式(I)化合物(“基本纯的”化合物I)，然后所述组合物如本申请所述那样来使用或配制。上述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示化合物是足够稳定的，从而经受得住由反应混合物分离为有用的纯度和配制成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的单独量或要求保护的化合物的组合量或本发明化合物与有效用作CYP17酶拮抗剂或有效治疗癌症的其它活性成分的组合量。
本申请使用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在哺乳动物特别是人类中对疾病状态进行的治疗并包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病状态发生，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病状态但尚未确诊患上所述疾病状态时；(b)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病状态，即令所述疾病状态消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子，因此可按两种或多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体可通过常规技术来分离，例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构体混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备或如下制备：使用合适的手性载体对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC)或当合适时，对非对映异构体盐进行分级结晶，所述非对映异构体盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明化合物的所有立体异构体(呈混合物或纯或基本纯形式)均包括在本发明中。
本发明化合物意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料)及任选的其它活性成分。式(I)化合物可通过任何合适的途径优选以适于上述途径的药物组合物形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如，本发明化合物和组合物可按含有常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如，所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分，诸如润滑剂(例如硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以制备用于向患者(包括人类及其它哺乳动物)给药的药物。
对于口服给药，所述药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含有特定量的活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如，这些片剂或胶囊剂所含有的活性成分量可为约0.5至2000mg，优选为约0.5至500mg且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可随患者的病症及其它因素而变化很大，但也可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至100mg/kg体重、优选为约0.05至约50mg/kg体重且最优选为约0.05至20mg/kg体重的日剂量可为合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适于指定给药途径的辅料组合。若口服给药，则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯醇和/或聚乙烯吡咯烷酮混合，然后压片或包囊以方便给药。上述胶囊剂或片剂可包括控释制剂，所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含有式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分按已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。既包含油又包含脂肪也是优选的。另外，乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡且所述蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯，这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
针对所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质而进行的，这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此，所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中漏出。可使用直链或支链的一元或二元的烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质，这些物质可单独使用或组合使用。可选择地，可使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂来制备或使用其它合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或多种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即吐温80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在丙二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作(诸如灭菌)和/或可含有常规辅料(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。片剂和丸剂还可用肠溶衣制备。所述组合物还可包含辅料，诸如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐及任选的其它物质，所述其它物质选自任何药用载体、辅料和媒介物。可选择的本发明组合物包含本申请所述的式(I)化合物或其药用盐及药用载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)诸如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、在药物剂型中使用的表面活性剂诸如吐温类或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精诸如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物诸如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基环糊精)或其它可溶性衍生物以有助于递送具有本申请所述结构式的化合物。
用途
式(I)化合物用于治疗癌症，例如依赖于雄激素受体信号传导的癌症。这些化合物抑制CYP17酶的活性，所述CYP17酶参与雄激素和雌激素的生物合成。阻断该酶会抑制性腺、肾上腺素和肿瘤雄激素的生成，并且提供一种治疗依赖于雄激素受体和雌激素受体信号传导的癌症(诸如前列腺癌和雌激素受体阳性的乳腺癌)患者的新选择。因此，所述治疗包括给予所述患者式(I)化合物或其药用盐或前药。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药。这种实施方案的方法可用于治疗多种癌症，包括但不限于，乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。优选地，使用这种实施方案的方法治疗前列腺癌或乳腺癌。在这种实施方案的一个方法中，将式(I)化合物以治疗有效量给药。
在一个实施方案中，提供治疗患者中的癌症的方法，其中所述癌症取决于CYP17活化，所述方法包括向需要的患者给药式(I)化合物或其药用盐或前药。在这种实施方案的一个方法中，给药式(I)化合物治疗前列腺癌。在这种实施方案的另一个方法中，给药式(I)化合物治疗乳腺癌。优选地，给药治疗有效量的化合物(I)。
用于治疗特定癌症的所给药的式(I)化合物的量和给药方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病类型、疾病严重性、给药途径和频率及所使用的具体化合物。因此，所述给药方案可变化很大，但可使用标准方法来常规确定。约0.01至500mg/kg体重、优选为约0.05至约50mg/kg体重且最优选为约0.05至20mg/kg体重的日剂量可为合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
治疗癌症时，化学治疗剂和/或其它治疗(例如放射治疗)组合往往是有利的。第二(或第三)制剂可具有与主要治疗剂相同或不同的作用机理。使用细胞毒类药物组合可能是特别有用的，其中给予两种或多种以不同方式或在不同的细胞周期起作用的药物，和/或其中两种或多种药物具有重叠的毒性或副作用，和/或其中在治疗患者表现出的特定疾病状态时组合的药物各自具有明显的疗效。
因此，式(I)化合物可与其它用于治疗癌症或其它增殖性疾病的抗癌治疗组合给予。本发明进一步包括式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，和/或包括本申请式(I)化合物与说明书的包装，其中所述化合物用在与其它抗癌剂或细胞毒素剂组合和用于治疗癌症的治疗中。本发明进一步包括式(I)化合物和一个或多个其它药剂以试剂盒形式的组合，例如它们被包装在一起或置于分开的包装中作为试剂盒一起销售，或它们被包装从而一起配制。
式(I)化合物可与其它治疗剂共同配制或共同给药，所述治疗剂经选择对缓解前述病症的相关副作用尤其有效。例如，式(I)化合物可与预防恶心、过敏反应和胃刺激的药剂(诸如止吐药以及H1和H2抗组胺药)共同配制。
短语“抗癌治疗”包括但不限于例如放射治疗和手术。
其它的抗癌剂可选自以下的一个或多个：烷化剂(包括氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、氮丙啶衍生物和三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物(包括腺苷脱氨酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单克隆抗体、CTLA-4抗体、蒽环类抗生素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应调节剂；酶；法呢基-蛋白(farnesyl-protein)转移酶抑制剂；激素和抗激素剂以及类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素[例如SERMs]、雄激素/抗雄激素、孕激素、孕酮受体激动剂以及促黄体生成激素释放[LHRH]激动剂和拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整联蛋白信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1和Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、促分裂原活化蛋白[MAP]抑制剂、MEK抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PDGF抑制剂和其它酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；微管干扰剂，诸如海鞘素类化合物或它们的类似物和衍生物；微管稳定剂诸如紫杉烷类和天然存在的埃坡霉素和它们的合成和半合成的类似物；微管结合和去稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；铂配位络合物；信号转导抑制剂；和其它用作抗癌和细胞毒性剂的制剂，诸如生物反应调节剂、生长因子和免疫调节剂。
上述其它治疗剂当与式(I)化合物联用时可例如按Physicians’Desk Reference(PDR)中描述的那些量或由本领域技术人员确定的那些量来使用。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药；给药糖皮质激素；和任选地给药一种或多种额外的抗癌剂。适合的糖皮质激素的实例包括但不限于地塞米松和泼尼松龙。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其包括向需要的哺乳动物给药式(I)化合物或其药用盐或前药；给药盐皮质激素受体拮抗剂；和任选地给药一种或多种额外的抗癌剂。适合的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括但不限于依普利酮。
在另一个实施方案中，使用式(I)化合物或其药用盐治疗前列腺癌。
在一个实施方案中，所述患者为动物。
在另一个实施方案中，所述患者为哺乳动物类，包括但不限于例如人类和家畜诸如狗、猫和马。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，用在治疗中。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症包括前列腺癌的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症包括乳腺癌的药物中的用途。
制备方法
本发明化合物可通过包括与化学领域中公知的那些方法相似的方法的合成路线制备，特别是根据本申请提供的描述。出于说明的目的，下面的一般方案1-11示出制备本发明化合物以及重要中间体的一般方法。对于单个反应步骤的更具体的描述，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将承认，可使用其它合成路线合成本发明化合物。尽管具体起始材料和试剂在方案中描述并在下面讨论，但是其它起始材料和试剂可容易地被取代，以提供多种本发明化合物。另外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本发明披露的内容使用本领域技术人员公知的常规化学进一步修饰。
例如，如方案1中所示，可使可商购卤化吡啶II与各种通式III的肼缩合，从而导致中间体通式IV的腙的形成。腙的环化可通过加热促进，得到具有一般结构V的4-碘-吲唑。在二硼酸酯如二-(频哪醇)二硼和无机碱如乙酸钾的存在下用Pd(II)物种如PdCl2(dppf)处理碘化物V，得到具有一般结构VI的硼酸酯。可使硼酸酯VI与具有一般结构VII的杂芳族卤化物在标准Suzuki偶合条件下偶合，得到具有一般结构(I)的化合物。
方案1
可选择地，可用烷基锂或芳基锂或格氏试剂处理醛II，得到苄醇，随后可将苄醇例如通过戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)氧化，得到具有一般结构VIII的酮(方案2)。用烷基肼或芳基肼III处理酮，得到中间体腙IX，可将其环化成具有一般结构X的吲唑。使吲唑X与杂芳基卤化物VII在标准Suzuki条件下如方案1中所述偶合，得到具有一般结构(I)的化合物。
方案2
另外，可在二硼酸酯如二-(频哪醇)二硼和无机碱如乙酸钾的存在下用Pd(II)物种如PdCl2(dppf)处理具有一般结构VII的卤化杂芳族化合物，得到具有一般结构XI的硼酸酯(方案3)。然后可使硼酸酯与具有一般结构XII的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯在标准Suzuki偶合条件下偶合，得到具有一般结构(I)的化合物。
方案3
方案4描述了另一种方法，其中通过用无机碱如碳酸铯和伯或仲烷基卤化物处理具有一般结构XIII的化合物，可将吲唑的N-1烷基化，得到一般结构(I)的化合物。
方案4
可选择地，可在Cu(I)、胺碱如1,2-环己基二胺和无机碱如磷酸钾的存在下用芳基或杂芳基的溴化物、碘化物或氯化物处理具有一般结构XIII的化合物(其可由具有一般结构II的化合物和肼制备)，得到一般结构(I)的类似物，如方案5中所示。
方案5
通过例如用NCS如方案6中所示处理，可将结构V的化合物在吲唑的C-3处卤化，得到一般结构XIV的化合物。然后可将一般结构XIV的化合物如前所述转化成一般结构(I)的化合物。
方案6
4-取代的嘧啶的制备可通过本领域技术人员公知的许多方法进行。方案7示出一个由可商购4-氯-5-碘嘧啶制备4-氨基和4-烷氧基嘧啶的方法。在碱如NaH的存在下用希望的醇或胺处理4-氯-5-碘嘧啶，分别得到具有一般结构XVI和XVII的产物。然后可将这些嘧啶通过标准Suzuki条件如前所述转化成具有一般结构(I)的化合物。
方案7
4-烷基和4-芳基取代的嘧啶可通过本领域技术人员公知的许多方法制备。方案8示出一种这样的方法，其中可用烷基或芳基锂或格氏试剂处理5-溴嘧啶，得到4-取代的二氢嘧啶。随后例如通过DDQ氧化，于是得到希望的4-取代嘧啶XIX。随后如前所述进行Suzuki偶合，于是得到一般结构(I)的化合物。
方案8
4-烷基-3-卤代吡啶可购买或通过本领域技术人员公知的数种方法制备。方案9示出用可商购3-溴吡啶XXII开始制备4-烷基-3-溴吡啶的一个可能的方法。用强碱如LDA处理，在4-位产生阴离子，然后添加醛或酮，得到具有一般结构XXI的原醇。然后可将原醇经标准Suzuki偶合条件如前所述转化成一般结构(I)的化合物。可选择地，可将原醇XXIII例如通过脱氧，通过本领域技术人员公知的方法进一步修饰，得到任选取代的一般结构(I)的化合物。
方案9
除了在吲唑核的C-4处的C-连接的杂芳族化合物基团，N-连接的类似物也可通过方案11中所示的方法制备。例如，通过在无机碱和脯氨酸的存在下用Cu(I)处理，可将取代的咪唑与具有一般结构XII的芳基卤化物偶合，得到具有一般结构(I)的化合物。
实施例
本发明通过以下实施例来进一步定义。应该理解的是，这些实施例仅出于示例说明目的而给出。本领域技术人员可基于以上讨论和实施例而确定本发明基本特征且可在不偏离其主旨和范围的情况下做出多种变化和修饰以使本发明适于多种用途和条件。因此，本发明不限于本申请描述的说明性实施例，而是通过所附权利要求书来定义。
除非另有说明，所有温度均以摄氏度(℃)为单位。
所有反应均在干燥的氮气气氛下在连续磁力搅拌的情况下进行。所有蒸发和浓缩均在旋转蒸发仪上在减压进行。商购试剂按原样使用而不经额外纯化。溶剂是商购无水级并且不经进一步干燥或纯化即使用。使用硅胶(EMerckKieselgel60，0.040-0.060mm)进行快速色谱。
缩写
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
aq. 含水
CH2Cl2 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌
DIEA 二异丙基乙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DME 二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
Et3N 三乙胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et3SiH 三乙基硅烷
g 克
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
iPr 异丙基
iPrOH 异丙醇
KOAc 乙酸钾
L 升
LC/MS 液相色谱/质谱
LDA 二异丙基氨基锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mp 熔点
mol 摩尔
MS 质谱
NaOMe 甲醇钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi 正丁基锂
NH4OAc 乙酸铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
OTf 三氟甲磺酸酯
PdCl2(dppf)·CH2Cl2二氯化[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物
Prep HPLC 制备性反相HPLC
PMe3 三甲基膦
ret.T HPLC 保留时间(分钟)
RT或rt 室温
sat或sat’d 饱和的
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲基磺酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
VCD 振动圆二色谱
μL 微升
所有最终产物均通过1H NMR、HPLC、电喷射离子化(ESI MS)或大气压离子化(API MS)来表征。1H NMR图谱在500MHz JEOL或400MHz Bruker仪器上得到。在100或125MHz记录13C NMR图谱。场强以相对于溶剂峰的单位(即百万分之一，ppm)来表示，且峰的多重性指定如下：s为单峰；d为二重峰；dd为双二重峰；dm为双多重峰；t为三重峰；q为四重峰。br s为宽单峰；m为多重峰。
LC/MS条件：
条件A：Waters X-Bridge4.6x50mm S10柱，0%B-100%B，流速4mL/min以及梯度时间3min；溶剂A：10%MeOH/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%MeOH/0.1%TFA，波长254nM。
条件B：Phenomenex-Luna2.0x50mm3μm柱，4min梯度时间，流速：0.8mL/min；溶剂A：10%MeOH/90%水/0.1%TFA；溶剂B：90%MeOH/10%水/0.1%TFA，波长254nM。
条件C：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10mM乙酸铵；流动相B：90:10乙腈:水，含有10mM乙酸铵；温度：50°C；梯度：0-100%B，历时3分钟，然后在100%B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
条件D：LC-MS条件：柱：Supelco Ascentis Express C18，4.6x50mm，2.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10mM乙酸铵；流动相B：90:10乙腈:水，含有10mM乙酸铵；温度：35°C；梯度：0-100%B，历时4分钟，然后在100%B保持1分钟；流速：4mL/min。
条件E：Phen-Luna C182.5um2.0x30mm，0%B-100%B，流速4mL/min以及梯度时间3min；溶剂A：10%MeOH/90%水/0.1%TFA；溶剂B：10%水/90%MeOH/0.1%TFA，波长254nM。
条件F：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x50mm，1.7-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.05%TFA；流动相B：90:10乙腈:水，含有0.05%TFA；温度：50°C；梯度：0-100%B，历时3分钟，然后在100%B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
制备性HPLC条件：
条件A：Shimadzu制备性HPLC系统，使用溶剂A(10%MeOH/90%水/0.1%TFA)和溶剂B(90%MeOH/10%水/0.1%TFA)的梯度，在254nM的波长监测，流速=36mL/min(除非另有说明)。
分析性HPLC条件：
条件A：Waters X-Bridge C18，3.0x150mm3.5μM(高pH)，10%B-100%B，流速1mL/min以及梯度时间30min。溶剂A：95%水/5%MeOH/10mM碳酸氢铵；溶剂B：95%MeOH/5%水/10mM碳酸氢铵，波长220/254nM。
条件B：Waters X-Bridge苯基，3.0x150mm3.5μM(高pH)，10%B-100%B，流速1mL/min以及梯度时间30min。溶剂A：95%水/5%MeOH/10mM碳酸氢铵；溶剂B：95%MeOH/5%水/10mM碳酸氢铵，波长220/254nM。
条件C：Waters Sunfire C18，3.0x150mm3.5μM(低pH)，10%B-100%B，流速1mL/min以及梯度时间30min。溶剂A：5%ACN/95%水/0.1%TFA；溶剂B：95%ACN/5%水/0.1%TFA，波长220/254nM。
条件D：Waters X-Bridge苯基，3.0x150mm3.5μM(低pH)，10%B-100%B，流速1mL/min以及梯度时间30min。溶剂A：5%ACN/95%水/0.1%TFA；溶剂B：95%ACN/5%水/0.1%TFA，波长220/254nM。
实施例1
3-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺
中间体1A：3-(4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺
向45mL耐压瓶添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(1.05g，4.18mmol)、3-肼基苯磺酰胺(800mg，4.27mmol)和无水NMP(15mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并在185°C加热6.5小时。将反应混合物冷却至室温并缓慢添加至快速搅拌的乙醚溶液(430mL)。过滤所得固体物质，并将淡黄色Et2O滤液在室温静置18小时。黄色晶体沉淀出来，并通过真空过滤收集，得到425mg(16.42%)标题化合物，为黄色固体，通过质子NMR测定发现为“少量(dot)”2NMP复合物。LC/MS(条件B)：ret.T=3.2min，(M+H)+400.83。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.56(s，2H)7.78-7.84(m，2H)7.89-7.92(m，1H)8.37-8.42(m，2H)8.57(dt，J=4.81，2.33Hz，1H)8.75(s，1H)。第二和第三批的黄色固体(300mg，11.7%；246mg，9.4%)与第一批物质相同。
中间体1B：1-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向48mL耐压瓶添加3-(4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺、“少量”21-甲基-2-吡咯烷酮复合物(60mg，0.100mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(94.7mg，0.373mmol)、乙酸钾(24.4mg，0.249mmol)和无水DMSO(体积：2mL)。将反应混合物用氩气充分吹扫并用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(12.5mg，0.017mmol)处理。然后将反应混合物加热至84°C并保持1小时，得到希望的中间体。LC/MS(条件B)：ret.T=2.4min，(M+H)+318.98。
实施例1：
向含有中间体1B(31.8mg，0.1mmol)的反应混合物添加3-碘-4-甲氧基吡啶(125.5mg，0.534mmol)、碳酸钠(68.1mg，0.643mmol)和EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，然后用四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.020mmol)处理。将反应混合物再次用氩气吹扫，牢固加盖，并置于105°C油浴中，保持2小时45分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用DMF(4mL)稀释。将所得溶液通过与单用Waters C-18分离用填充柱轻柱(single-use Waters C-18sep-pak light cartridge)(部件编号WAT023501)连接的0.45uM玻璃料滤器(frit)过滤，然后通过制备性HPLC(条件A)纯化，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从20%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟，ret.T=4.84min，得到标题化合物(12mg，31%)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm3.91-3.97(m，3H)，4.04(d，J=7.93Hz，2H)，7.35(d，J=3.36Hz，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.79-7.86(m，2H)，8.40-8.47(m，1H)，8.59-8.68(m，3H)，8.78-8.85(m，2H)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.0min，(M+H)+382.04。分析性HPLC：(条件A)：>97%，ret.T=16.13min，(条件B)：>97%，ret.T=18.28min，(条件C)：>98%，ret.T=5.96min，(条件D)：>98%，ret.T=6.61min。
实施例2
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[34-b]吡啶
中间体2A：1-(4-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的16x100mm Chem-Glass反应管添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(600mg，2.390mmol)、(4-氟苯基)肼(332mg，2.63mmol)和无水NMP(3.2mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，在室温搅拌20分钟，然后置于185°C油浴中2小时。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，并将有机层用水(5x50mL)、盐水(1x50mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将残留物通过Biotage硅胶色谱，在90gThompson Single StepTM硅胶柱上，使用从100%己烷至100%二氯甲烷的线性梯度，历经12柱体积纯化，得到480mg(59.2%)标题化合物，中间体2A，为灰白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.22-8.28(3H，m)，8.15(1H，s)，7.78(1H，d，J=4.88Hz)，7.25-7.37(2H，m)。LC/MS(条件A)：100%纯度；ret.T=2.9min，(M+H)+339.97。
中间体2B：
向耐压瓶添加5-溴-4-甲基嘧啶(0.8g，4.62mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.409g，5.55mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.189g，0.231mmol)、乙酸钾(1.135g，11.56mmol)和DMSO(8mL)。将反应混合物用氮气吹扫并加热至90°C过夜。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例2：
将含有四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.013mmol)、中间体2A(32.3mg，0.095mmol)和碳酸钠(60mg，0.566mmol)的混合物的烧瓶用氩气吹扫。向含有中间体2B(40mg，0.290mmol)的瓶中添加EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.2mL)，并用Ar吹扫所得深色溶液。将该溶液经玻璃吸液管转移至含有Pd、碱和中间体2A的烧瓶。将反应混合物用氩气吹扫2-3分钟，牢固加盖并置于105°C油浴中3小时。将反应混合物蒸干，将残留物溶解在DMSO/MeOH混合物(8mL)中，通过45μ玻璃料滤器过滤，并通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从25%B至100%B，历时12分钟纯化，ret.T=10.61min。将产物级份施用至Waters Oasys MCX20cc(1g)LP萃取柱，用另外的MeOH(30mL)和Aldrich2.0M NH3/MeOH(20mL)洗脱，接着蒸干。将所得残留物溶解在CH2Cl2和EtOAc的混合物中，并施用至12g Thomson SINGLE StEP硅胶柱的头部。用100%CH2Cl2-100%EtOAc的线性梯度，历经12柱体积洗脱，接着蒸发含产物的级份，得到标题化合物，为褐色固体(5.7mg，19%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm9.19(1H，s)，8.81(1H，s)，8.77(1H，d，J=4.58Hz)，8.27-8.34(2H，m)，8.17-8.22(1H，m)，7.28-7.42(3H，m)，2.55(3H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.45min，(M+H)+306.06。分析性HPLC：(条件A)：>94%，ret.T=20.62min，(条件B)：>96%，ret.T=20.40min，(条件C)：>98%，ret.T=16.43min，(条件D)：>99%，ret.T=13.35min.
实施例3
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例3根据实施例2的一般操作制备。将中间体2A(0.32mmol)、碳酸钾(140mg，1.01mmol)、4-甲基嘧啶-5-基硼酸盐酸盐(78mg，0.45mmol)、NMP(1.0mL)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(45mg，0.056mmol)和脱氧水(50μL)在100°C加热4小时，得到37.5mg(63%)标题化合物，为灰白色固体。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=9.3min。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm2.36(s，3H)7.29-7.35(m，3H)7.54(d，J=5.19Hz，1H)8.10(s，1H)8.26-8.32(m，2H)8.55(s，1H)8.57(d，J=5.19Hz，1H)8.74(d，J=4.58Hz，1H)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.82min，(M+H)+305.09。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=23.46min，(条件B)：>99%，ret.T=23.49min，(条件C)：>98%，ret.T=10.4min，(条件D)：>98%，ret.T=10.6min.
实施例4
3-(4-(4-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺
实施例4根据实施例1的一般操作制备，不同的是在105°C加热18小时并使用以下物质：中间体1B(32mg，0.101mmol)、4-氨基-5-溴嘧啶(38.6mg，0.222mmol)、碳酸钠(41.8mg，0.394mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(18.6mg，0.016mmol)。将标题化合物分离为白色固体(4.3mg，11.6%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex LunaAxia30x100mm S10柱，从5%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=4.7min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.75-8.87(2H，m)，8.62-8.71(1H，m)，8.52(1H，s)，8.42(1H，s)，8.28(1H，s)，7.79-7.84(2H，m)，7.57(2H，s)，7.47(1H，d，J=4.88Hz)，6.97(2H，br.s.)LC/MS(条件B)：ret.T=1.6min，(M+H)+367.97。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=11.81min，(条件B)：>99%，ret.T=13.74min，(条件C)：>99%，ret.T=3.87min，(条件D)：>99%，ret.T=4.18min。
实施例5
1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体5A：1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向16x100mm反应瓶添加中间体2A(61.8mg，0.182mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(85.5mg，0.337mmol)、乙酸钾(77mg，0.785mmol)和DMSO(1mL)。将氩气鼓泡至反应混合物中，保持5分钟。接着，添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(10mg，0.012mmol)，并将反应混合物在84°C加热18小时。通过LC/MS(条件B)证实存在希望的产物：88.0%；ret.T=3.4min；(M+H)+258.04。
实施例5:
实施例5根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热2.25小时，并使用以下物质：中间体5A(38.0mg，0.148mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(76.5mg，0.339mmol)、碳酸钠(59.6mg，0.562mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)。将实施例5分离为灰白色固体(28.4mg，52.2%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从205%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=12.7min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm9.00(1H，d，J=4.88Hz)，8.84(1H，s)，8.72-8.78(1H，m)，8.26-8.35(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，7.98(1H，d，J=5.19Hz)，7.29-7.37(3H，m)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.8min，(M+H)+359.04。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=22.52min，(条件B)：>99%，ret.T=24.94min，(条件C)：>99%，ret.T=22.20min，(条件D)：>99%，ret.T=17.63min.
实施例6
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例6根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热2.25小时并使用以下物质：中间体5A(38.0mg，0.148mmol)、3-碘-4-甲氧基吡啶(86.2mg，0.367mmol)、碳酸钠(56.1mg，0.529mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)。将实施例6分离为灰白色固体(14.9mg，31.1%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从10%溶剂B至95%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=8.6min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.75(1H，d，J=4.88Hz)，8.64(1H，d，J=5.80Hz)，8.59(1H，s)，8.27-8.36(3H，m)，7.42-7.51(3H，m)，7.35(1H，d，J=6.10Hz)，3.93(3H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.84min，(M+H)+321.05。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=22.96min，(条件B)：>99%，ret.T=23.17min，(条件C)：>99%，ret.T=9.33min，(条件D)：>99%，ret.T=9.91min.
实施例7
4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体7A：5-溴-4-环丙基嘧啶
在0°C向5-溴嘧啶(3g，18.87mmol)在Et2O(120mL)和THF(20ml)中的溶液添加环丙基溴化镁(39.6mL，19.81mmol)。将所得白色悬浮液在室温搅拌1小时并用水(0.340mL，18.87mmol)淬灭，然后添加在THF(10ml)中的DDQ(4.28g，18.87mmol)。将所得黑色混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc萃取反应混合物。用EtOAc萃取水层，并用NaOH(1N)和盐水洗涤合并的有机层。粗产物通过Biotage(0-15%EtOAc/己烷，1.2L)纯化，得到标题化合物(700mg，20%)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.87(1H，s)，8.66(1H，s)，2.40-2.56(1H，m)，1.13-1.32(4H，m)。
实施例7:
实施例7根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热2.25小时，并使用以下物质：中间体5A(38.0mg，0.148mmol)、中间体7A(55mg，0.276mmol)、碳酸钠(61.5mg，0.580mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)。将实施例7分离为褐色固体(21.2mg，29.5%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna30x100mm S10柱，从30%溶剂B至100%溶剂B，历时10分钟进行纯化，ret.T=11.1min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.05(d，J=3.05Hz，2H)1.24(s，2H)1.89-1.97(m，1H)7.46(d，J=8.55Hz，2H)7.53(dd，J=9.31，4.73Hz，1H)8.29-8.35(m，2H)8.35-8.43(m，1H)8.75-8.79(m，1H)8.79-8.86(m，1H)9.12-9.18(m，1H)。LC/MS(条件B)：ret.T=4.0min，(M+H)+332.03。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=25.49min，(条件B)：>99%，ret.T=25.41min，(条件C)：>99%，ret.T=20.9min，(条件D)：>99%，ret.T=16.45min.
实施例8
5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
实施例8根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热2.25小时，并使用以下物质：中间体5A(38.0mg，0.148mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(55.2mg，0.317mmol)、碳酸钠(59.2mg，0.559mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(17mg，0.015mmol)。将实施例8分离为白色固体(15.2mg，33.0%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从10%溶剂B至90%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=7.4min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.65-8.85(1H，m)，8.44-8.60(1H，m)，8.21-8.39(4H，m)，7.36-7.52(3H，m)，6.95(2H，br.s.)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.22min，(M+H)+307.05。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=18.63min，(条件B)：>99%，ret.T=19.30min，(条件C)：>99%，ret.T=7.15min，(条件D)：>99%，ret.T=7.56min.
实施例9
3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇
中间体9A：3-(3-溴吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇
在氩气下，在-78°C，向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.50g，17.70mmol)在干燥的THF(80mL)中的磁力搅拌溶液历时2分钟缓慢添加正丁基锂(2.50M，在己烷中；5.6ml，14.0mmol)。将反应混合物在-78°C搅拌5分钟，然后历时10分钟温热至约0°C。将反应混合物冷却至-78°C并历时10分钟缓慢滴加纯净3-溴吡啶(1.335ml，13.61mmol)。将反应混合物在-78°C搅拌15分钟，然后历时2-3分钟用纯净氧杂环丁烷-3-酮(870mg，12.07mmol)缓慢处理。然后使反应混合物历时18小时缓慢温热至室温。将反应混合物真空浓缩，然后用乙酸乙酯/饱和NH4Cl水溶液和固体碳酸氢钠分配，直到实现pH～8-9。将水层用氯化钠饱和并用乙酸乙酯反萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，得到红色油状物。通过Biotage硅胶色谱，在80g Thompson Single StepTM硅胶柱上，使用100%CH2Cl2-100%乙酸乙酯的线性梯度，历经12柱体积纯化粗物质，得到860mg(31%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.75(1H，s)，8.58(1H，d，J=5.0Hz)，7.24(1H，d，J=5.0Hz)，5.16(2H，m)，4.91(2H，m)，3.12(1H，br.s)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.1min，(M+H)+229.89，231.89。
实施例9：
实施例9根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在110°C加热4小时，并使用以下物质：中间体5A(122.9mg，0.478mmol)、中间体9A(160mg，0.695mmol)、碳酸钠(201mg，1.9mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(2.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.067mmol)。将实施例9分离为灰白色固体(33.7mg，18.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从20%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=8.88min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.35(brs，2H)4.62(brs，2H)6.82(s，1H)7.46(t，J=8.85Hz，2H)7.51-7.59(m，2H)8.31-8.37(m，3H)8.69(s，1H)8.73(d，J=4.58Hz，1H)8.79(d，J=5.19Hz，1H)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.90min，(M+H)+363.08。分析性HPLC：(条件A)：>93%，ret.T=19.64min，(条件B)：>93%，ret.T=20.26min，(条件C)：>99%，ret.T=8.15min，(条件D)：>92%，ret.T=7.66min.
实施例10
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[34-b]吡啶
实施例10根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热2小时，并使用以下物质：中间体5A(40mg，0.156mmol)、3-溴-4-氯吡啶(53.6mg，0.279mmol)、碳酸钠(61.3mg，0.578mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(25.3mg，0.022mmol)。将实施例10分离为灰白色固体(5.7mg，11%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从35%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=11.8min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.78-8.86(2H，m)，8.74(1H，d，J=5.19Hz)，8.37(1H，s)，8.26-8.34(2H，m)，7.86(1H，d，J=5.19Hz)，7.43-7.55(3H，m)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.8min，(M+H)+325.00，326.98。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=24.69min，(条件B)：>98%，ret.T=24.45min，(条件C)：>98%，ret.T=18.88min，(条件D)：>98%，ret.T=15.00min.
实施例11
1-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例11(3.7mg，8%)从实施例10分离，为灰白色固体，制备性HPLC(条件A)ret.T=8.25min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.13(1H，d，J=2.44Hz)，8.75-8.83(2H，m)，8.70(1H，s)，8.27-8.41(3H，m)，7.62-7.72(2H，m)，7.47(2H，t，J=8.85Hz)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.0min，(M+H)+291.05。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=22.67min，(条件B)：>98%，ret.T=22.54min，(条件C)：>98%，ret.T=10.42min，(条件D)：>98%，ret.T=9.66min.
实施例12
3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[34-b]吡啶-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯
实施例12根据实施例1的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在NMP(1.0mL)和水(50μL)的混合物中在105°C加热1小时，并使用以下物质：中间体5A(49.4mg，0.192mmol)、3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(0.035mL，0.268mmol)、碳酸钾(93mg，0.671mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(9mg，0.012mmol)。将实施例12分离为褐色固体(14.2mg，19.8%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从30%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=10.7min。LC/MS(条件B)：ret.T=3.6min，(M+H)+349.14。分析性HPLC：(条件A)：>90%，ret.T=22.18min，(条件B)：>95%，ret.T=22.85min，(条件C)：>95%，ret.T=17.14min，(条件D)：>95%，ret.T=13.96min.
实施例13
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体13A：1-(2,4-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的16x100mm Chem-Glass反应管添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(5g，19.92mmol)、(2,4-二氟苯基)肼(3.01g，20.92mmol)和无水NMP(35mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，在室温搅拌20分钟，然后置于180°C油浴中保持4小时。然后将反应混合物在室温搅拌72小时。用EtOAc(1200mL)稀释反应混合物，并将有机层用水(6x350mL)、盐水(1x100mL)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。通过Biotage硅胶色谱，在300g Thompson Single StepTM硅胶柱上，使用100%己烷-100%二氯甲烷的线性梯度，历经10柱体积纯化残留物，得到4.53g(44.6%)中间体13A，为淡黄色固体，含有28%未环化的腙中间体((E)-3-((2-(2,4-二氟苯基)亚肼基)甲基)-2-氟-4-碘吡啶)。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.21(1H，d，J=4.58Hz)，8.14(1H，s)，7.59-7.71(2H，m)，7.10(2H，td，J=7.55，3.81Hz)。LC/MS(条件A)：T=3.7min，(M+H)+357.90.
实施例13:
向中间体13A(85mg，0.238mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液添加4-甲基吡啶-3-硼酸(37.5mg，0.274mmol)和碳酸钾(109mg，0.785mmol)。通过用氩气鼓泡10分钟，将反应混合物脱气。将反应混合物用氩气吹扫，然后用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(19.44mg，0.024mmol)处理。将反应混合物再次用氩气吹扫，牢固加盖并在105°C加热4小时。在如实施例1中所述的一般后处理和纯化操作后，得到26.2mg(33.8%)标题化合物，为灰白色固体。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至90%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=7.4min。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.68(1H，d，J=4.58Hz)，8.50-8.61(2H，m)，8.19(1H，s)，7.70-7.82(1H，m)，7.55(1H，d，J=5.19Hz)，7.29-7.40(2H，m)，7.19-7.28(1H，m)，2.38(3H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.4min，(M+H)+323.07。分析性HPLC：(条件A)：>99，ret.T=7.91min，(条件B)：>99，ret.T=8.12min，(条件C)：>99%，ret.T=6.96min，(条件D)：>99，ret.T=7.36min。
实施例14-60
实施例14–60根据以下的一般操作制备：向4mL瓶中添加希望的肼HCl盐(0.25mmol)、聚合物结合的MP碳酸酯树脂(200mg，3.03mmol/gram，来自Argonaut Tech(cat800269))和无水NMP(0.5mL)。将瓶子加盖并在摇床上在室温放置2小时。将所得溶液通过吸液管从树脂除去，用无水NMP(2x250μL)洗涤并添加至含2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(50mg，0.199mmol)的16x100mm反应管。将所得溶液用氩气吹扫，牢固加盖并在165°C加热45分钟至1.5小时或在185°C加热30分钟至5小时，取决于肼取代模式。在加热完成后，将反应混合物冷却至室温，用4-甲基吡啶-3-基硼酸、1.00HCl(45-55mg，0.260-0.317mmol)、碳酸钾(85mg，0.615mmol)、水(50μL，2.78mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15mg，0.018mmol)处理，用氩气吹扫并加热至105°C并保持4小时。将反应混合物用DMF(400μL)稀释，通过与单用Waters C-18分离用填充柱轻柱(部件编号WAT023501)连接的0.45uM玻璃料滤器，或StratoSpheresTM SPE PL-Thiol MP SPE树脂柱(500mg/6mL管，1.5mmol，标称，部件编号PL3582-CM89FL，批次编号SPEMP THIOL004)过滤，用DMF稀释至1.8mL的总体积。在Dionex APS-3000反相制备性HPLC系统上，在Waters X-Bridge19x150mm S10C18柱上，使用30%溶剂B/70%溶剂A-100%溶剂B的梯度，历时29分钟纯化化合物，流速为20mL/min，在220nM波长监测。溶剂A：5%MeOH/95%水/20mM NH4OAc和溶剂B：95%MeOH/5%水/20mM NH4OAc。
*化合物20-66的LC/MS保留时间在Waters Analytical LC/MS系统上，使用Supelco Ascentis Express4.6x50mm S2.7C18柱，用100%溶剂A-100%溶剂B的梯度，历时10分钟得到，流速为2mL/min，在220nM的波长监测。溶剂A：5%ACN/95%水/10mM NH4OAc以及溶剂B：95%ACN/5%水/10mM NH4OAc。
实施例61
4-(4-(二氯甲基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向实施例13化合物(11.5mg，0.036mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(5.24mg，0.039mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在80°C加热60小时。添加另外的N-氯代琥珀酰亚胺(10.4mg，0.0789mmol)并将反应混合物在90°C加热7小时。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从45%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=9.7min，得到3.5mg(24.7%)标题化合物，为淡褐色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=3.76min，(M+H)+390.98，392.95，394.95。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=22.70min，(条件B)：>99%，ret.T=23.14min，(条件C)：>99%，ret.T=18.76min，(条件D)：>99%，ret.T=15.98min.
实施例62
3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-胺
中间体62A：4-氨基嘧啶-5-基硼酸
向瓶中添加5-溴嘧啶-4-胺(0.200g，1.149mmol)、二(频哪醇)二硼(0.438g，1.724mmol)和乙酸钾(0.338g，3.45mmol)。将瓶子用橡胶隔膜加盖，然后排空并用N2回填。经注射器通过隔膜添加二噁烷(0.120ml)。将反应混合物用N2喷射，然后添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.042g，0.057mmol)。然后用Teflon螺旋阀替代隔膜并将瓶密封。将反应混合物在金属制块(metal pie block)中在105°C加热。在18小时后，将反应混合物冷却至室温。通过一次性烧结漏斗滤器(disposable fritted funnel)过滤反应混合物并用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，得到棕色固体。MS(ESI)：m/z=140.0[M+H]+ret.T=0.24分钟的HPLC峰为产物(HPLC条件：柱：Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，在2分钟内；4mL/min流速)。
实施例62:
实施例62根据在实施例2中的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热1.5小时，并使用中间体13A(40mg，0.112mmol)、碳酸钠(41.6mg，0.392mmol)、中间体62A(61.8mg，0.448mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(12.9mg，0.011mmol)。将实施例62分离为灰白色固体(11.5mg，31.4%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从10%溶剂B至90%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=6.86min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.58-8.70(1H，m)，8.24-8.30(1H，m)，8.20(1H，br.s.)，8.12(1H，d，J=5.80Hz)，7.69-7.80(1H，m)，7.37-7.46(1H，m)，7.28-7.36(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，6.81-6.90(1H，m)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.36min，(M+H)+324.02。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=17.77min，(条件B)：>98%，ret.T=16.68min，(条件C)：>98%，ret.T=6.26min，(条件D)：>98%，ret.T=6.76min.
实施例63
2-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)乙腈
中间体63A：1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
中间体63A根据在中间体5A中描述的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在85°C加热75分钟，使用中间体13A(100mg，0.280mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(133.1mg，0.524mmol)、乙酸钾(115.0mg，1.172mmol)和DMSO(1.5mL)。通过LC/MS(条件B)证实存在希望的产物：76%；ret.T=2.9min；(M+H)+276.00。
实施例63:
实施例63根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在115°C加热3小时，并使用以下物质：中间体63A(77.0mg，0.280mmol)、2-(3-溴吡啶-4-基)乙腈(55.2mg，0.280mmol)、碳酸钠(248.6mg，2.34mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.75mL)和四(三苯基膦)钯(0)(47.1mg，0.041mmol)。将实施例63分离为深褐色固体(23.6mg，23.9%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=8.3min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.81(1H，d，J=5.19Hz)，8.69-8.76(2H，m)，8.37(1H，s)，7.78-7.88(1H，m)，7.72(1H，d，J=4.88Hz)，7.61-7.70(1H，m)，7.45(1H，d，J=4.58Hz)，7.32-7.41(1H，m)，4.16(2H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.69min，(M+H)+347.97。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=18.83min，(条件B)：>97%，ret.T=17.29min，(条件C)：>97%，ret.T=11.24min，(条件D)：>97%，ret.T=10.35min。
实施例64
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例64根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在90°C加热18小时，并使用以下物质：中间体63A(35.0mg，0.127mmol)、5-溴-4-甲基嘧啶(41.2mg，0.238mmol)、碳酸钠(58.9mg，0.556mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(17.5mg，0.0151mmol)。将实施例64分离为白色固体(25.1mg，60.7%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从18%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟，ret.T=9.2min，然后通过Biotage硅胶色谱，在4g Thompson Single StepTM硅胶柱上，使用从100%己烷至100%(1:1丙酮/己烷)的线性梯度，历经10柱体积进行纯化。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm9.27(1H，s)，8.68-8.79(2H，m)，8.09(1H，s)，7.71(1H，td，J=8.62，5.95Hz)，7.21(1H，d，J=4.58Hz)，7.13(2H，td，J=7.86，5.65Hz)，2.58(3H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.22min，(M+H)+324.13。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=18.26min，(条件B)：>99%，ret.T=18.09min，(条件C)：>99%，ret.T=12.33min，(条件D)：>99%，ret.T=10.15min。
实施例65
4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体65A：4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-溴吡啶
在N2下，向16x100mm反应管添加3-溴-4-氯吡啶(320mg，1.663mmol)、碳酸铯(1.65g，5.06mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。将反应混合物用氮气吹扫，然后用氮杂环丁烷(210μL，3.12mmol)处理。将反应混合物牢固加盖，在室温搅拌5分钟，然后在90°C加热18小时。将反应混合物通过小Celite塞通过重力过滤，用二氯甲烷(30mL)洗涤，并真空蒸发挥发物，得到350mg(99%)标题化合物，为淡黄色固体。
实施例65:
实施例65根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在90°C加热18小时，并使用以下物质：中间体65A(35.2mg，0.128mmol)、中间体63A(50.7mg，0.238mmol)、碳酸钠(50mg，0.472mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.012mmol)。将实施例65分离为白色固体(20.8mg，44.7%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从20%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=6.9min。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.60(1H，d，J=4.58Hz)，8.22-8.37(2H，m)，8.18(1H，s)，7.68(1H，td，J=8.70，5.80Hz)，7.19(1H，d，J=4.58Hz)，7.03-7.14(2H，m)，6.49(1H，d，J=5.80Hz)，3.66(4H，brs)，2.10-2.30(2H，m)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.39min，(M+H)+364.01。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=20.74min，(条件B)：>99%，ret.T=22.80min，(条件C)：>99%，ret.T=7.73min，(条件D)：>99%，ret.T=8.82min。
实施例66
4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体66A：4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-碘嘧啶
在N2下，向16x100mm反应管添加4-氯-5-碘嘧啶(200mg，0.832mmol)、碳酸铯(817mg，2.508mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(5mL)。将反应混合物用氮气吹扫，然后用氮杂环丁烷(112μL，1.662mmol)处理。将反应混合物牢固加盖，在室温搅拌5分钟，然后在90°C加热18小时。将反应混合物通过小Celite塞通过重力过滤，用二氯甲烷(70mL)洗涤，并真空蒸发溶剂，得到200mg(92%)标题化合物，为淡黄色固体。
实施例66:
实施例66根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热2.5小时，并使用以下物质：中间体63A(35mg，0.127mmol)、中间体66A(65.8mg，0.252mmol)、碳酸钠(59.9mg，0.565mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.013mmol)。将实施例66分离为无色的膜(22.5mg，48%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从10%溶剂B至90%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=7.5min。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.74(1H，s)，8.66(1H，d，J=4.88Hz)，8.31(1H，s)，8.23(1H，s)，7.63-7.77(1H，m)，7.20(1H，d，J=4.88Hz)，7.08-7.16(2H，m)，3.85(4H，br.s.)，2.27(2H，quin，J=7.7Hz)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.31min，(M+H)+365.00。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=18.74min，(条件B)：>99%，ret.T=21.04min，(条件C)：>99%，ret.T=7.17min，(条件D)：>99%，ret.T=8.11min。
实施例67
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
实施例67根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在110°C加热4.5小时，并使用以下物质：中间体63A(308mg，1.120mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(297mg，1.707mmol)、碳酸钠(484mg，4.57mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(5.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(81mg，0.07mmol)。将实施例67分离为白色固体(124.2mg，32.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至80%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=6.0min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.65(1H，d，J=4.88Hz)，8.51(1H，s)，8.37(1H，s)，8.28(1H，s)，7.77(1H，td，J=8.70，6.10Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.31-7.45(2H，m)，6.98(2H，br.s.)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.99min，(M+H)+325.04。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=15.36min，(条件B)：>99%，ret.T=16.81min，(条件C)：>99%，ret.T=5.47min，(条件D)：>99%，ret.T=5.81min。
实施例68
1-(5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
中间体68A：1-(5-碘嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
在N2下，向150mL耐压反应瓶添加4-氯-5-碘嘧啶(884mg，3.68mmol)、氮杂环丁烷-3-醇，HCl(1.29g，11.8mmol)、碳酸铯(8.40g，25.8mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(19mL)。将反应混合物搅拌，用氩气吹扫5分钟，牢固加盖并在120°C加热2小时。将反应混合物通过小Celite塞通过重力过滤，用二氯甲烷(125mL)洗涤，并真空蒸发挥发物，得到950mg(93%)标题化合物，为白色固体。
实施例68：
实施例68根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在100°C加热8小时，并使用以下物质：中间体63A(217mg，0.793mmol)、中间体68A(380mg，1.372mmol)、碳酸钠(350mg，3.30mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(3.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.035mmol)。将实施例68分离为白色固体(63mg，20.8%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=5.6min。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.64(1H，s)，8.61(1H，d，J=4.88Hz)，8.26(1H，s)，8.20(1H，s)，7.62-7.69(1H，m)，7.15(1H，d，J=4.88Hz)，7.02-7.11(2H，m)，4.54(1H，tt，J=6.60，4.39Hz)，3.99(2H，brs)，3.65(2H，brs)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.05min，(M+H)+381.00。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=15.91min，(条件B)：>99%，ret.T=17.76min，(条件C)：>98%，ret.T=5.65min，(条件D)：>99%，ret.T=6.05min。
实施例69
5-(1-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体69A：4-碘-1-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向15mL耐压瓶添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(710mg，2.83mmol)、(2,3,5,6-四氟苯基)肼(509mg，2.83mmol)和无水NMP(4mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并在184°C加热2.75小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)、水(125mL)和盐水(50mL)分配。用水(4x40mL)和盐水(75mL)洗涤有机层，并用另外的乙酸乙酯(300mL)萃取合并的水层。用水(4x60mL)和盐水(100mL)洗涤第二有机层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到1.16g(定量收率)标题化合物，为褐色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=3.92min，(M+H)+393.89。
中间体69B：1-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
在N2下，向48mL耐压瓶添加中间体69A的化合物(1.1g，2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.17g，4.61mmol)、乙酸钾(1.15g，11.72mmol)和无水DMSO(8mL)。将氩气鼓泡至反应混合物中，保持5分钟，然后添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(71mg，0.097mmol)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并在105°C加热75分钟。在添加另外的30mg钯催化剂和另外的60mg4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)后，将反应混合物在115°C在油浴中另外加热75分钟，得到希望的中间体。LC/MS(条件B)：ret.T=3.2min，(M+H)+312.03。
实施例69：
实施例69根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热18小时，并使用以下物质：中间体69B(871mg，2.8mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(660mg，3.79mmol)、碳酸钠(1.24g，11.70mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(8.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg，0.043mmol)。将实施例69分离为褐色固体(33.4mg，3.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=6.6min。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm7.49(dd，J=4.73，1.37Hz，1H)7.76-7.84(m，1H)8.33(s，1H)8.44(s，1H)8.54(s，1H)8.71(dd，J=4.73，1.37Hz，1H)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.15min，(M+H)+361.03。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=16.00min，(条件B)：>99%，ret.T=17.36min，(条件C)：>97%，ret.T=6.52min，(条件D)：>98%，ret.T=6.99min。
实施例70
5-(1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体70A：4-碘-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加(2,3,4-三氟苯基)肼(359mg，2.212mmol)、4-碘-2-氟-3-甲酰基吡啶(555.1mg，2.212mmol)和无水NMP(5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并在185°C加热3小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理。将产物通过Biotage硅胶色谱，使用25g Thompson Single StepTM硅胶柱，用从100%己烷至100%CH2Cl2的线性梯度，历经12柱体积纯化，得到162.9mg(20.4%)标题化合物，为黄色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=4.0min，(M+H)+375.93。
中间体70B：1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
在N2下，向48mL耐压瓶添加中间体70A(169.2mg，0.451mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(217mg，0.855mmol)、乙酸钾(206mg，2.099mmol)和无水DMSO(4.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，然后用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(28.3mg，0.039mmol)处理。将反应混合物再次用氩气吹扫，牢固加盖并在85°C加热1小时，得到向希望产物的完全转化。LC/MS(条件B)：ret.T=3.3min，(M+H)+294.03。
实施例70：
实施例70根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热4小时，并使用以下物质：中间体70B(132mg，0.450mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(131.4mg，0.755mmol)、碳酸钠(215.1mg，2.03mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(4.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(35.6mg，0.031mmol)。将实施例70分离为灰白色固体(33mg，20.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=7.0min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.69(1H，d，J=4.58Hz)，8.53(1H，s)，8.35(1H，s)，8.31(1H，s)，7.53-7.63(1H，m)，7.36-7.48(2H，m)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.3min，(M+H)+343.04。分析性HPLC：(条件A)：>94%，ret.T=17.54min，(条件B)：>94%，ret.T=18.79min，(条件C)：>99%，ret.T=7.35min，(条件D)：>96%，ret.T=7.85min。
实施例71
5-(1-(3-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体71A：1-(3-溴吡啶-2-基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(725mg，2.89mmol)、3-溴-2-肼基吡啶(543mg，2.89mmol)和无水NMP(体积：4.0mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并加热至185°C并保持45分钟。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，并将粗产物通过Biotage硅胶色谱，使用12g Thompson Single StepTM硅胶柱，用从100%CH2Cl2至100%乙酸乙酯的线性梯度，历经11柱体积纯化，得到867.4mg(74.9%)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm8.64(1H，dd，J=4.58，1.53Hz)，8.09-8.25(3H，m)，7.65(1H，d，J=4.58Hz)，7.37(1H，dd，J=7.93，4.58Hz)。LC/MS(条件B)：ret.T=3.2min，(M+H)+400.81，402.81.
实施例71：
实施例71根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，将反应混合物在105°C加热3小时，并使用以下物质：中间体71A(400mg，0.998mmol)、中间体62A(399mg，2.88mmol)、碳酸钠(435.3mg，4.11mmol)、脱气EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(10mL)和四(三苯基膦)钯(0)(55.2mg，0.048mmol)。将实施例71分离为白色固体(12.1mg，3.13%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从0%溶剂B至45%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=7.37min，然后，在4g Thompson SingleStepTM硅胶柱上，使用从100%CH2Cl2至100%(15%MeOH/CH2Cl2)的线性梯度，历经12柱体积进行Biotage硅胶纯化。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.62-8.73(2H，m)，8.54(1H，s)，8.29-8.46(3H，m)，7.62(1H，dd，J=8.09，4.73Hz)，7.47(1H，d，J=4.88Hz)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.7min，(M+H)+367.94，369.94。分析性HPLC：(条件A)：90%，ret.T=12.92min，(条件B)：>98%，ret.T=12.54min，(条件C)：>90%，ret.T=3.39min，(条件D)：>90%，ret.T=3.78min.
实施例72
5-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
从实施例71分离实施例72(75.5mg，25.9%)，为灰白色固体，制备性HPLC(条件A)ret.T=6.41min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.74(1H，d，J=4.58Hz)，8.62-8.69(1H，m)，8.52(1H，s)，8.34(1H，d，J=0.61Hz)，8.28(1H，s)，8.23(1H，dd，J=8.24，0.61Hz)，8.03-8.16(1H，m)，7.39-7.52(2H，m)，6.96(2H，br.s.)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.90min，(M+H)+290.21。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=12.28min，(条件B)：>99%，ret.T=12.64min，(条件C)：>95%，ret.T=3.12min，(条件D)：>99%，ret.T=3.39min.
实施例73
5-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体73A：4-碘-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在氮气下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加3-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(499mg，2.82mmol)、4-碘-2-氟-3-甲酰基吡啶(706.8mg，2.82mmol)和无水NMP(4.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖并加热至185°C保持1.5小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，得到982mg(89%)标题化合物，为油状物。LC/MS(条件B)：ret.T=3.4min，(M+H)+390.94.
中间体73B：1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向含中间体73A(495mg，1.269mmol)的48mL耐压瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(569mg，2.241mmol)、乙酸钾(571mg，5.82mmol)和无水DMSO(10mL)。将反应混合物用氩气吹扫，用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(56mg，0.077mmol)处理，并加热至85°C保持2小时15分钟，得到向希望产物的转化。LC/MS(条件B)：ret.T=2.5min，(M+H)+309.07。
实施例73：
实施例73根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在108°C加热4小时，并使用以下物质：中间体73B(391mg，1.269mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(335.5mg，1.928mmol)、碳酸钠(567mg，5.35mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(10.0mL)和四(三苯基膦)钯(0)(52.4mg，0.045mmol)。将实施例73分离为淡黄色固体(32.6mg，7.1%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至75%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=4.7min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.99(1H，d，J=4.58Hz)，8.57-8.64(2H，m)，8.52(1H，s)，8.38(1H，s)，8.30(1H，s)，7.94(1H，dd，J=7.78，4.73Hz)，7.43(1H，d，J=4.88Hz)，7.01(2H，br.s.)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.21min，(M+H)+358.20。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=13.26min，(条件B)：>99%，ret.T=15.20min，(条件C)：>96%，ret.T=4.08min，(条件D)：>99%，ret.T=4.38min。
实施例74
5-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体74A：1-(2,6-二氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加(2,6-二氟苯基)肼(431mg，2.99mmol)、2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(750mg，2.99mmol)和无水NMP(4.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖并加热至185°C保持1.5小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的一般操作后处理，得到1.19g(定量收率)标题化合物(含有约50%腙中间体)，为粘稠深色油状物。LC/MS(条件B)：ret.T=3.5min，(M+H)+357.91。
中间体74B：1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向含中间体74A(1.19g，3.24mmol)的48mL耐压瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.35g，13.86mmol)、乙酸钾(1.36g，13.86mmol)和无水DMSO(12.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫并用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(56mg，0.077mmol)处理。将反应混合物加热至85°C保持1小时，然后在105°C加热1小时，得到向希望产物的转化。LC/MS(条件B)：ret.T=2.7min，(M+H)+276.01。
实施例74：
实施例74根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在108°C加热4.5小时，并使用以下物质：中间体74B(892mg，3.24mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(790mg，4.54mmol)、碳酸钠(1.37g，12.97mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(12.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(187mg，0.162mmol)。将实施例74分离为淡褐色固体(30.1mg，2.8%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至75%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=5.0min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.63(1H，d，J=4.58Hz)，8.51(1H，s)，8.43(1H，s)，8.31(1H，s)，7.68-7.81(1H，m)，7.41-7.51(3H，m)，7.01(2H，br.s.)。LC/MS(条件B)：ret.T=1.86min，(M+H)+325.10。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=13.98min，(条件B)：>99%，ret.T=15.96min，(条件C)：>98%，ret.T=4.79min，(条件D)：>99%，ret.T=5.17min。
实施例75
5-(1-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体75A：1-(3-氯-5-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加4-碘-2-氟-3-甲酰基吡啶(714.6mg，2.85mmol)、(3-氯-5-氟苯基)肼(457.6mg，2.85mmol)和无水NMP(8.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖并加热至185°C保持1小时45分钟。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，得到839mg(76.9%)标题化合物(含有约45%腙中间体)，为深红色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=4.8min，(M+H)+373.87。
中间体75B：1-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向含有中间体75A(558.6mg，1.46mmol)的48mL耐压瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(569.2mg，2.24mmol)、乙酸钾(584.3mg，5.95mmol)和无水DMSO(11mL)。将反应混合物用氩气吹扫并用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(59.1mg，0.081mmol)处理。将反应混合物加热至85°C保持1小时，然后在105°C加热1.5小时，得到向希望产物的转化。LC/MS(条件B)：ret.T=4.29min，(M+H)+291.99，292.99。
实施例75：
实施例75根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在108°C加热4.25小时，并使用以下物质：中间体75B(426mg，1.46mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(379.5mg，2.18mmol)、碳酸钠(636.7mg，6.01mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(10mL)和四(三苯基膦)钯(0)(83.5mg，0.072mmol)。将实施例75分离为淡褐色固体(47.2mg，9.1%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从33%溶剂B至100%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=7.32min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.80(1H，t，J=4.73Hz)，8.53(1H，d，J=4.58Hz)，8.46(1H，br.s.)，8.25-8.35(3H，m)，7.45(1H，t，J=4.88Hz)，7.18(1H，d，J=8.24Hz)LC/MS(条件B)：ret.T=3.00min，(M+H)+341.00，343.00。分析性HPLC：(条件A)：>95%，ret.T=24.52min，(条件B)：>95%，ret.T=24.09min，(条件C)：>95%，ret.T=10.18min，(条件D)：>97%，ret.T=10.74min。
实施例76
5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体76A：4-碘-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加4-碘-2-氟-3-甲酰基吡啶(750mg，2.99mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)肼(526mg，2.99mmol)、DMAP(200mg，1.637mmol)和无水NMP(4mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖并在185°C加热3.75小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，得到535mg(44%)标题化合物(含有约88%腙中间体)，为棕色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=4.19min，(M+H)+389.90。
中间体76B：1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸:
向含中间体76A(535mg，1.32mmol)的48mL耐压瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(500mg，1.97mmol)、乙酸钾(520mg，5.30mmol)和无水DMSO(10mL)。将反应混合物用氩气吹扫，用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(60mg，0.082mmol)处理，并加热至105°C保持1.25小时，得到希望产物。
实施例76：
实施例76根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热4小时，并使用以下物质：中间体76B(350mg，1.14mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(260mg，1.49mmol)、碳酸钠(500mg，4.72mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(8mL)和四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.052mmol)。将实施例76分离为褐色固体(20.0mg，4.9%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=6.29min。500MHz1H NMR(500MHz，MeOD)δppm7.44(d，J=4.88Hz，1H)7.65(d，J=7.93Hz，1H)7.83(t，J=7.63Hz，1H)7.90(t，J=7.17Hz，1H)8.01(d，J=7.63Hz，1H)8.33(d，J=12.51Hz，2H)8.54(s，1H)8.62(d，J=4.88Hz，1H)LC/MS(条件B)：ret.T=2.13min，(M+H)+357.10。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=15.98min，(条件B)：>99%，ret.T=17.36min，(条件C)：>97%，ret.T=6.19min，(条件D)：>99%，ret.T=6.54min。
实施例77
5-(1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体77A：4-碘-1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向15mL耐压瓶添加2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(530mg，2.112mmol)、(2,4,6-三氟苯基)肼(359mg，2.215mmol)、DMAP(53mg，0.434mmol)和无水NMP(4mL)。将反应混合物用氩气吹扫，牢固加盖，并加热至185°C保持1.75小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，并将产物通过Biotage硅胶色谱，使用40g Thompson Single StepTM硅胶柱，用从100%己烷至100%CH2Cl2的线性梯度，历经14柱体积纯化，得到133mg(16.8%)标题化合物，为黄色固体。LC/MS(条件B)：ret.T=3.7min，(M+H)+375.90和230mg(27.6%)腙中间体，为淡黄色固体，LC/MS(条件B)：ret.T=3.7min，(M+H)+395.90。
中间体77B：1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向含(E)-2-氟-4-碘-3-((2-(2,4,6-三氟苯基)亚肼基)甲基)吡啶(230mg，0.582mmol)的48mL耐压瓶添加中间体77A(133mg，0.355mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(330mg，1.30mmol)、乙酸钾(350mg，3.57mmol)和无水DMSO(8mL)。将反应混合物用氩气吹扫，用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(64mg，0.087mmol)处理，并加热至85°C保持1.25小时，得到希望的中间体。LC/MS(条件B)：ret.T=2.9min，(M+H)+294.03。
实施例77：
实施例77根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热4小时，并使用以下物质：中间体77B(272mg，0.93mmol)、5-溴嘧啶-4-胺(240mg，1.38mmol)、碳酸钠(400mg，3.77mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg，0.037mmol)。将实施例77分离为白色固体(36.2mg，11.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从12%溶剂B至85%溶剂B，历时11分钟进行纯化，ret.T=6.16min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.66(1H，d，J=4.8Hz)，8.57(1H，s)，8.46(1H，s)，8.35(1H，br.s.)，7.62(2H，t，J=8.70Hz)，7.45(1H，d，J=4.6Hz)，7.29(2H，br.s.)LC/MS(条件B)：ret.T=2.0min，(M+H)+343.06。分析性HPLC：(条件A)：>96%，ret.T=15.38min，(条件B)：>96%，ret.T=16.94min，(条件C)：>98%，ret.T=5.63min，(条件D)：>99%，ret.T=5.97min。
实施例78
5-(1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体78A：1-(2-氯-4-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在N2下，向干燥的15mL ChemGlass耐压瓶添加4-碘-2-氟-3-甲酰基吡啶(314mg，1.25mmol)、(2-氯-4-氟苯基)肼(210mg，1.31mmol)和无水NMP(5mL)。将反应混合物用氩气吹扫，在185°C加热2小时，然后在140°C加热36小时。将反应混合物根据中间体69A中所述的操作后处理，并将粗产物通过Biotage硅胶色谱，使用80g Thompson Single StepTM硅胶柱，用从100%己烷至100%CH2Cl2的线性梯度，历经12柱体积纯化，得到63.5mg(13.6%)标题化合物，为淡黄色固体，LC/MS(条件B)：ret.T=3.7min，(M+H)+373.88，375.88和149.3mg(30.3%)腙中间体，为淡黄色固体，LC/MS(条件B)：ret.T=4.2min，(M+H)+393.90，395.90。
中间体78B：1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基硼酸
向含1-(2-氯-4-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(68.5mg，0.183mmol)的48mL耐压瓶添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(81.7mg，0.322mmol)、乙酸钾(85.1mg，0.867mmol)和无水DMSO(1mL)。将反应混合物用氩气吹扫，然后用PdCl2(dppf)·CH2Cl2(11.5mg，0.016mmol)处理。将反应混合物再次用氩气吹扫，牢固加盖，并加热至85°C保持1小时，得到希望的中间体。LC/MS(条件B)：ret.T=3.0min，(M+H)+292.01。
实施例78：
实施例78根据在实施例1中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热3小时，并使用以下物质：中间体78B(来自上面的合成的全部物质)、5-溴嘧啶-4-胺(51.1mg，0.293mmol)、碳酸钠(78mg，0.733mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1mL)和四(三苯基膦)钯(0)(14.8mg，0.013mmol)。将实施例78分离为白色固体(7.4mg，11.5%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=6.64min。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.23(1H，s)，8.86(1H，s)，8.72(1H，d，J=4.58Hz)，8.46(1H，s)，7.84(1H，td，J=8.70，6.10Hz)，7.58-7.74(1H，m)，7.49(1H，d，J=4.58Hz)，7.26-7.43(1H，m)，2.49(2H，s)LC/MS(条件B)：ret.T=2.5min，(M+H)+341.13，343.13。分析性HPLC：(条件A)：>97%，ret.T=16.23min，(条件B)：>97%，ret.T=17.57min，(条件C)：>96%，ret.T=5.64min，(条件D)：>96%，ret.T=5.98min.
实施例79
3-(4-(4-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺
实施例79根据在实施例2中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热2.25小时，并使用以下物质：中间体1A(50mg，0.084mmol)、4-氨基吡啶-3-基硼酸(81mg，0.59mmol)、碳酸钠(31mg，0.292mmol)、EtOH:DME:H2O(1.2:2.5:1.0比率)(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0)(9.65mg，8.35μmol)。将实施例79分离为黄色固体(10.2mg，32.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从5%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=5.7min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.93-9.00(1H，m)，8.71-8.79(1H，m)，8.60-8.67(1H，m)，8.22-8.27(1H，m)，8.18(1H，s)，8.09-8.14(1H，m)，7.84-7.93(1H，m)，7.69-7.80(1H，m)，7.37-7.47(1H，m)，6.79-6.92(1H，m)LC/MS(条件B)：ret.T=1.75min，(M+H)+366.98。分析性HPLC：(条件A)：>97%，ret.T=13.51min，(条件B)：>97%，ret.T=15.81min，(条件C)：>99%，ret.T=4.54min，(条件D)：>97%，ret.T=4.87min.
实施例80
3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺
实施例80根据在实施例2中的一般操作制备，不同的是，在105°C加热4小时，然后在115°C加热5.25小时，并使用以下物质：中间体1A(32.8mg，0.189mmol)、碳酸钾(149.6mg，1.08mmol)、4-甲基嘧啶-5-基硼酸盐酸盐(62.8mg，0.362mmol)、NMP(1.1mL)、脱氧水(100μL)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(29.7mg，0.036mmol)。将实施例80分离为灰白色固体(16.5mg，24.6%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从5%溶剂B至85%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=7.04min，然后通过制备性HPLC(条件B)，使用Phenomenex Luna30x100mm S10柱，从15%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=7.06min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.97-9.02(1H，m)，8.80(1H，d，J=4.58Hz)，8.68(1H，ddd，J=8.09，2.14，1.07Hz)，8.53-8.61(2H，m)，8.17(1H，s)，7.87-7.95(1H，m)，7.76(1H，t，J=7.93Hz)，7.55(1H，d，J=5.19Hz)，7.38(1H，d，J=4.58Hz)，2.37(3H，s)LC/MS(条件B)：ret.T=2.20min，(M+H)+366.01。分析性HPLC：(条件A)：>98%，ret.T=18.43min，(条件B)：>98%，ret.T=16.85min，(条件C)：>97%，ret.T=5.64min，(条件D)：>98%，ret.T=5.92min.
实施例81
1-(3-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例81根据对表1中的实施例14-60概述的一般操作制备，并分离为深色固体(10.6mg，21.2%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用PhenomenexLuna Axia30x100mm S10柱，从25%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=8.20min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.71-8.82(1H，m)，8.49-8.61(2H，m)，8.18-8.29(2H，m)，8.08-8.15(1H，m)，7.49-7.64(2H，m)，7.29-7.40(1H，m)，7.04-7.18(1H，m)，2.35(3H，s)。LC/MS(条件B)：ret.T=2.89min，(M+H)+305.08。分析性HPLC：(条件A)：>97%，ret.T=24.58min，(条件B)：>96%，ret.T=24.00min，(条件C)：>98%，ret.T=10.41min，(条件D)：>94%，ret.T=10.71min.
实施例82
1-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[34-b]吡啶
实施例82根据对表1中的实施例14-60概述的一般操作制备。LC/MS*ret.Time=3.09min，(M+H)+339.09.
实施例83
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙醇
实施例83根据对表1中的实施例14-60概述的一般操作制备，并分离为褐色固体(8.2mg，14.7%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用PhenomenexLuna Axia30x100mm S10柱，从0%溶剂B至65%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=5.08min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.66(1H，d，J=4.58Hz)，8.54(1H，d，J=4.88Hz)，8.50(1H，s)，7.92(1H，s)，7.52(1H，d，J=5.19Hz)，7.23(1H，d，J=4.58Hz)，4.70(2H，t，J=5.65Hz)，4.08(2H，t，J=5.65Hz)，2.33(3H，s)LC/MS(条件B)：ret.T=1.29min，(M+H)+255.16。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=11.18min，(条件B)：>99%，ret.T=11.58min，(条件C)：>96%，ret.T=2.44min，(条件D)：>98%，ret.T=2.55min.
实施例84
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例84根据对表1中的实施例14-60概述的一般操作制备，并分离为琥珀色玻璃状固体(23.8mg，40.3%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex Luna Axia30x100mm S10柱，从10%溶剂B至80%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=6.69min。1H NMR(500MHz，CCl3D)δppm2.40(s，3H)，5.18(d，J=8.24Hz，2H)，7.14(d，J=4.58Hz，1H)，7.58(d，J=5.19Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.62(s，1H)，8.69(dd，J=16.17，4.88Hz，2H)。LC/MS(条件A)：ret.T=1.22min，(M+H)+293.08。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=16.66min，(条件B)：>99%，ret.T=16.45min，(条件C)：>98%，ret.T=6.57min，(条件D)：>98%，ret.T=6.57min.
实施例85
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例85根据对表1中的实施例14-60概述的一般操作制备，并分离为褐色膜(21.6mg，80%)。通过制备性HPLC(条件A)，使用Phenomenex LunaAxia30x100mm S10柱，从15%溶剂B至100%溶剂B，历时12分钟进行纯化，ret.T=8.00min。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm8.72-8.77(1H，m)，8.52-8.61(2H，m)，8.28(2H，d，J=7.63Hz)，8.06-8.15(1H，m)，7.51-7.62(3H，m)，7.36-7.45(1H，m)，7.28-7.36(1H，m)，2.37(3H，s)。LC/MS(条件A)：ret.T=1.71min，(M+H)+287.11。分析性HPLC：(条件A)：>99%，ret.T=21.76min，(条件B)：>99%，ret.T=20.74min，(条件C)：>98%，ret.T=9.41min，(条件D)：>98%，ret.T=9.59min.
实施例86-88
下面在表2中示出的实施例86-88使用对表1中的实施例14-60概述的相同一般操作制备，不同的是：
使用Shimadzu制备性HPLC系统，使用溶剂A(10%MeOH/90%水/0.1%TFA)和溶剂B(90%MeOH/10%水/0.1%TFA)的梯度进行纯化，在254nM的波长监测，流速=36mL/min；以及使用LC/MS(条件B)如上所述进行LC/MS分析，包括保留时间。
表2
实施例89
N-环丙基-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)、中间体5A(25.7mg，0.100mmol)、碳酸钠(42.4mg，0.400mmol)和中间体108A。将混合物在N2下在室温搅拌10分钟，然后依次添加DME(比率：2.0，体积：373μl)、EtOH(比率：1.000，体积：187μl)和水(比率：1.000，体积：187μl)。将所得混合物在90°C加热过夜。在13小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X10ml)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色残留物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含有实施例89的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到19mg(53%)标题化合物。LC/MS(条件D)：纯度=99%，保留时间=2.197min，MS(ES)：m/z=347.1[M+H]+。
实施例90
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)、中间体63A(27.5mg，0.1mmol)、碳酸钠(42.4mg，0.400mmol)和中间体107A(30.3mg，0.100mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10分钟，然后依次添加DME(比率：2.0，体积：373μl)、EtOH(比率：1.000，体积：187μl)和水(比率：1.000，体积：187μl)。将所得混合物在90°C加热过夜。在17小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X10ml)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含实施例90的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到5.4mg(12%)标题化合物。LC/MS(条件D)：纯度=94%，保留时间=1.77min，MS(ES)：m/z=407.1[M+H]+。
实施例91
4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体91A：5-碘-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶
在0°C，向1H-1,2,3-三唑(63.2mg，0.915mmol)在THF(2.4mL)中的溶液逐份添加NaH(39.9mg，0.998mmol)。在搅拌30分钟后，添加4-氯-5-碘嘧啶(200mg，0.832mmol)，并使反应混合物达到室温，并搅拌，直到通过LCMS判断完成。向此混合物添加饱和NH4Cl水溶液，并将混合物搅拌5分钟，此时通过LC-MS分析测定，反应完成。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质溶解在最少量己烷中并加载至硅胶柱上，随后将柱以0-15%EtOAc/己烷的梯度洗脱。由此将希望的异构体从区域异构的三唑加合物分离。通过1HNMR和LC/MS测定，所得白色固体(90mg，39.6%)为希望的物质。MS(ES)：m/z=274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CCl3D)δppm9.34(1H，s)，9.15(1H，s)，8.03(2H，s)。
实施例91:
实施例91根据对实施例2所述的操作，使用中间体63A和91A制备。粗物质经制备性HPLC纯化(柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95甲醇:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5甲醇:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min)。将收集的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到标题化合物(1.0mg，2.6%)。LC/MS(条件D)：保留时间=1.825min，MS(ES)：m/z=376.97[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm9.35(1H，s)，9.08(1H，s)，8.63(1H，d，J=4.62Hz)，7.79-7.84(2H，m)，7.72(1H，s)，7.59-7.68(1H，m)，7.27(1H，d，J=4.62Hz)，7.07-7.20(2H，m)。
实施例92
5-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体92A：3-氯-1-(4-氟苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在氩气下，在室温，向中间体2A(33.9mg，0.1mmol)在DMF(体积：1mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(107mg，0.800mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10%LiCl洗涤(2X15mL)，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在少量二氯甲烷中并添加至4g硅胶柱，将其用0%-100%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱20分钟。通过1HNMR和LCMS测定，所得棕色固体(23mg，61.6%)为希望的物质。MS(ES)：m/z=274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CCl3D)δppm8.58-8.60(1H，m)，8.24(1H，s)，8.14-8.20(2H，m)，7.18-7.26(2H，m)。
中间体92B：硼酸甲基·氢·3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯
向具有Teflon螺盖的闪烁瓶添加中间体92A(0.023g，0.062mmol)、乙酸钾(0.026g，0.270mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.030g，0.117mmol)。将混合物溶解在DMSO(1mL)中，然后用氩气吹扫，然后脱气三次。向此混合物添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(5.03mg，6.16μmol)，并将混合物再次用氩气吹扫。将密封系统加热至90°C保持75分钟。观察到的MS是单-甲氧基硼酸半缩醛的MS。
实施例92：
实施例92根据对实施例2所述的操作，使用5-溴嘧啶-4-胺和中间体92B制备。将实施例92根据对实施例91所述的操作纯化。将收集的级份蒸发，得到标题化合物(3.3mg，15.73%)。LC/MS(条件D)：保留时间=1.960min，MS(ES)：m/z=341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.82(1H，d，J=4.62Hz)，8.63(1H，s)，8.23-8.26(1H，m)，8.18-8.23(2H，m)，7.95(1H，s)，7.43-7.50(2H，m)，7.40(1H，d，J=4.62Hz)。
实施例93
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
实施例93根据对实施例2所述的操作，使用中间体63A和5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶制备。将实施例93根据对实施例91所述的操作纯化。将收集的级份蒸发，得到标题化合物(15.3mg，40.1%)。MS(ES)：m/z=378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm9.50(1H，s)，9.08(1H，s)，8.68(1H，d，J=4.84Hz)，8.10(1H，s)，7.70(1H，td，J=8.36，5.72Hz)，7.61(1H，s)，7.30(1H，d，J=4.62Hz)，7.10-7.23(2H，m)。使用柱条件H的保留时间为1.25min。
中间体94A-98A
中间体94A-98A通过对中间体2A的制备所述的一般操作，使用适当的可商购肼或肼HCl盐制备和纯化。
表3
中间体94B-97B
中间体94B-97B通过对中间体5A和中间体2A的制备所述的一般操作，使用中间体94A-97A制备。
表4
实施例94-98
实施例94-97根据对实施例2的制备所述的一般操作，使用中间体94B-97B和5-溴嘧啶-4-胺制备。实施例98根据对中间体98A和中间体62A的偶合所述的一般操作制备。实施例94-98通过实施例91中所述的一般操作纯化。
表5
实施例99-101
实施例99-101根据对实施例2的制备所述的一般操作，使用中间体5A、95B和97，和5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶制备。实施例99-101通过实施例91中所述的一般操作纯化。
表6
实施例102
4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体102A：4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-碘嘧啶
向氢化钠(0.062g，1.560mmol)在THF(体积：10mL)中的悬浮液添加3,3-二氟氮杂环丁烷(0.097g，1.040mmol)，导致剧烈的气体逸出。在室温15分钟后，作为在THF中的溶液添加4-氯-5-碘嘧啶(0.25g，1.040mmol)。在室温1小时后，反应似乎仅进行了约10%。然后，添加5mLDMF，并将反应混合物在室温搅拌过夜。小心地添加水淬灭反应，然后添加EtOAc。将混合物用水洗涤一次，然后用盐水洗涤两次。接着，将混合物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗物质通过快速色谱，在硅胶上，使用ISCO机器(12g柱，40mL/min，0-8%MeOH/CH2Cl2，历时15分钟)纯化，得到中间体102A(0.125g，0.417mmol，40.1%收率)，为褐色固体。
实施例102:
向中间体5A(0.034g，0.1mmol)和中间体102A(0.045g，0.150mmol)在DME(1mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液添加Na2CO3(0.042g，0.400mmol)。将悬浮液用N2气流脱气10分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)，然后脱气10分钟。将管密封并在90°C加热14小时。将反应混合物冷却至室温并用MeOH稀释。将管的内容物过滤，用MeOH洗涤，并浓缩，得到棕色固体。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：35-75%B，历时25分钟，然后在75%B保持15分钟；流速：20mL/min。将含希望的产物的级份合并，并经离心蒸发干燥。将所述物质经制备性LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有0.05%TFA；流动相B：95:5乙腈:水，含有0.05%TFA；梯度：5-40%B，历时25分钟，然后在40%B保持15分钟；流速：20mL/min。将含希望的产物的级份合并，并经离心蒸发干燥。实施例103的收率为12.4mg，以及纯度为98%。LC/MS(条件C)：保留时间=1.50min，MS(ES)：m/z=383.1[M+H]+。
实施例103
4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向中间体63A(35.7mg，0.1mmol)和中间体102A(44.6mg，0.150mmol)在DME(1mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液添加Na2CO3(0.042g，0.400mmol)。将该悬浮液用N2气流脱气10分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)，然后脱气10分钟。然后将管密封，在90°C加热14小时，并冷却至室温。将管的内容物用MeOH稀释，过滤，用MeOH洗涤，并浓缩至棕色泥状物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：15-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含希望的产物的级份合并，并经离心蒸发干燥。实施例103的收率为6.0mg，以及纯度约为100%。LC/MS(条件C)：保留时间=1.52min，MS(ES)：m/z=401.01[M+H]+。
实施例104
5-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体104A：1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.20g，1.03mmol)和2-氟-4-碘吡啶-3-甲醛(0.284g，1.13mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中并在185°C加热3小时。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(20mL)洗涤一次和用盐水(20mL)洗涤一次。然后将有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将粗物质通过快速色谱，在硅胶上，使用ISCO洗脱(12g柱，40mL/min，0-25%乙酸乙酯/己烷，历时20分钟，rt=13分钟)纯化，得到中间体104A(0.050g，0.122mmol，11.80%收率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.47(dt，J=3，8.1Hz，1H)；7.58–7.65(m，2H)；7.67(d，J=4.8Hz，1H)；8.14(s，1H)；8.17(d，J=5.1Hz，1H)。
实施例104：
在2打兰瓶中，向乙酸钾(0.060g，0.614mmol)在DMSO(1mL)中的悬浮液添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.062g，0.246mmol)，接着添加实施例104A(0.050g，0.123mmol)。然后将该混合物用N2气喷射15分钟。然后添加PdCl2(dppf)(8.99mg，0.012mmol)，接着另外脱气5分钟。将瓶密封，然后在85°C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加Na2CO3(0.065g，0.614mmol)，接着添加DME(1.0mL)、EtOH(0.5mL)和水(0.5mL)。接着，添加5-溴嘧啶-4-胺(0.028g，0.160mmol)，然后用N2脱气10分钟。然后，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.014g，0.012mmol)，然后另外脱气5分钟。然后将瓶密封，并将混合物在100°C加热3小时，冷却至室温，并用MeOH(5mL)稀释。过滤该混合物并浓缩，得到粗产物，为棕色固体。将粗物质通过快速色谱，在硅胶上，使用ISCO系统(12g柱，40mL/min，0-7%MeOH/EtOAc，历时20分钟，rt=11分钟)纯化，得到实施例104(23mg，0.061mmol，49.5%收率)，为灰白色固体。LC/MS(条件C)：保留时间=1.39min，MS(ES)：m/z=375.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm6.98(bs，2H)；7.41(d，J=4.6Hz，1H)；7.75(dd，J=5.0，8.8Hz，1H)；7.84(dt，J=2.9，9.0Hz，1H)；8.00(dd，J=2.9，9Hz，1H)；8.31(s，1H)；8.37(s，1H)；8.53(s，1H)；8.61(d，J=4.6Hz，1H)。
实施例105
4-(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉
中间体105A：4-(5-碘嘧啶-4-基)吗啉
向含有4-氯-5-碘嘧啶(0.200g，0.832mmol)在DMF(1.333mL)中的溶液的瓶中添加吗啉(0.291mL，3.33mmol)，然后添加碳酸铯(0.542g，1.664mmol)。将瓶用Teflon盖密封并在90°C加热80分钟，然后冷却至室温。将反应混合物通过一次性烧结漏斗滤器过滤，并用CH2Cl2洗涤滤饼。将滤液浓缩，然后进一步在高真空下干燥。中间体105A：MS(ESI)：m/z=292.0[M+H]+ret.T=1.23分钟的HPLC峰为产物。(HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACN NH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，在2分钟内；4mL/min流速)。
中间体105B：1-(4-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向瓶中添加二(乙腈)氯化钯(II)(1.038mg，4.00μmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(3.28mg，8.00μmol)和中间体2A(0.068g，0.200mmol)。将瓶用橡胶隔膜加盖，然后排空并用N2回填(该序列总共实施2次)。经注射器通过隔膜添加二噁烷(0.120mL)，然后滴加三乙胺(0.084mL，0.600mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.044mL，0.300mmol)。然后用Teflon螺旋阀替代隔膜，并将瓶密封。在110°C加热反应混合物。在14小时后，将反应混合物冷却至室温。将反应混合物通过一次性烧结漏斗滤器过滤，并用CH2Cl2洗涤滤饼。浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体105B：MS(ESI)：m/z=340.2[M+H]+ret.T=2.00分钟的HPLC峰为产物。(HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，在2分钟内；4mL/min流速)。
实施例105:
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)、中间体105B(33.9mg，0.100mmol)、碳酸钠(42.4mg，0.400mmol)和中间体105A(30.6mg，0.105mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10分钟，然后依次添加DME(比率：2.0，体积：373μl)、EtOH(比率：1.000，体积：187μl)和水(比率：1.000，体积：187μl)。将所得混合物在90°C加热过夜。在16小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：20-55%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含实施例105的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到8.1mg(21%)标题化合物。LC/MS(条件D)：纯度=99%，保留时间=2.182min，MS(ES)：m/z=377.1[M+H]+。
实施例106
1-(4-氟苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
中间体106A：5-碘-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶
在0°C，向2,2,2-三氟乙醇(0.672mL，9.36mmol)在THF(18.08mL)中的溶液逐份添加NaH(0.424g，10.61mmol)。将反应混合物在0°C搅拌30分钟。然后添加4-氯-5-碘嘧啶(1.5g，6.24mmol)，并将反应混合物回流约1小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加NH4Cl饱和水溶液。用EtOAc稀释混合物并分离各层。用EtOAc(2X)萃取水相。将合并的有机物用盐水(1X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体106A，为黄色固体。MS(ESI)：m/z=304.7[M+H]+ret.T=0.88分钟的HPLC峰为产物。(HPLC条件：条件F)。
实施例106:
向反应烧瓶添加四(三苯基膦)钯(0)(5.78mg，5.00μmol)、中间体105B(33.9mg，0.100mmol)、碳酸钠(42.4mg，0.400mmol)和中间体106A(31.9mg，0.105mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10分钟，然后依次添加DME(比率：2.0，体积：373μl)、EtOH(比率：1.000，体积：187μl)和水(比率：1.000，体积：187μl)。将所得混合物在90°C加热17小时。接着，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：30-65%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含希望的产物的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到3.0mg(7%)标题化合物。LC/MS(条件D)；保留时间=2.803min，MS(ES)：m/z=389.95[M+H]+。
实施例107
5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺
中间体107A：5-碘-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺
向4-氯-5-碘嘧啶(0.250g，1.040mmol)和2,2,2-三氟乙胺(0.216g，2.184mmol)在EtOH(体积：2.080ml)中的溶液添加Hunig碱(0.200ml，1.144mmol)。将反应混合物在微波中在120°C加热4小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱，使用ISCO机器(24g柱，35mL/min，0-90%EtOAc/己烷，历时25min，ret.T=12min)纯化粗物质，得到中间体107A(0.188g，0.614mmol，59.1%收率)，为黄色残留物。MS(ESI)：m/z=303.9[M+H]+ret.T=1.26分钟的HPLC峰为产物。(HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，在2分钟内；4mL/min流速)。
实施例107:
向瓶中添加四(三苯基膦)钯(0)(11.56mg，10.00μmol)、中间体105B(67.8mg，0.200mmol)、碳酸钠(85mg，0.800mmol)和中间体107A(63.6mg，0.210mmol)。将混合物在N2下在室温搅拌10分钟，然后依次添加DME(比率：2.0，体积：746μl)、EtOH(比率：1.000，体积：373μl)和水(比率：1.000，体积：373μl)。将所得混合物在90°C加热17小时。接着，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(3X)萃取水相。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱，使用ISCO机器(12g柱，30mL/min，0-90%EtOAc/己烷，历时18min，ret.T=10min)纯化粗物质，得到约87%纯度的产物。合并含产物的级份，并蒸发溶剂，得到黄色固体(33mg)。将固体溶解在最少量的CH2Cl2(需要几滴丙酮和MeOH)中，并通过硅胶色谱，使用ISCO机器(12g柱，30mL/min，0-30%丙酮/CH2Cl2，历时25min，ret.T=7min)再次色谱处理，得到实施例107(7mg，0.017mmol，8.74%收率)，为黄色固体。ESI MS(M+H)+=389.1。ret.T=2.665分钟的HPLC峰为产物。纯度=97%。(HPLC条件：YMC S5ODS柱，4.6x50mm。4min梯度(0-100%B)，4mL/min，40°C220nm，溶剂A：0.2%H3PO4/10%MeOH-90%H2O溶剂B：0.2%H3PO4/90%MeOH-10%H2O)。
实施例108
N-环丙基-5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
中间体108A：N-环丙基-5-碘嘧啶-4-胺
向含有4-氯-5-碘嘧啶(0.400g，1.664mmol)在DMF(体积：2.67ml)中的溶液的瓶中添加环丙胺(0.461ml，6.65mmol)，然后添加碳酸铯(1.084g，3.33mmol)。将瓶用Teflon盖密封并在90°C加热3小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过一次性烧结漏斗滤器过滤，并用EtOAc洗涤滤饼。用H2O稀释滤液并分离各层。用H2O(2X)洗涤有机相。用EtOAc(3X)反萃取合并的水相。将所有有机物合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色残留物。将粗物质溶解在最少量的CH2Cl2中进行色谱处理。通过硅胶色谱，使用ISCO机器(40g柱，40mL/min，20-70%EtOAc/己烷，历时19min，ret.T=13.5min)纯化粗物质，得到中间体108A(348mg，1.320mmol，79%收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z=262.0[M+H]+ret.T=1.47分钟的HPLC峰为产物。(HPLC条件：柱:Luna C184.6x30mm3u A:10:90H2O:ACNNH4OAc/B:10:90H2O:ACN NH4OAc；0%-95%B，在2分钟内；4mL/min流量速)。
实施例108:
向瓶中添加中间体108A(52.2mg，0.200mmol)、碳酸钠(47.1mg，0.444mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11.79mg，10.20μmol)。将瓶用橡胶隔膜加盖，然后排空并用N2回填。经注射器通过隔膜添加在DMSO(1mL)中的中间体63A(27.5mg，0.100mmol)，然后依次添加DME(比率：2.5，体积：560μl)、EtOH(比率：1.2，269μl)和水(比率：1.0，体积：224μl)。将反应混合物用N2喷射，然后用Teflon螺旋阀替代隔膜，并将瓶密封。将所得混合物在105°C加热15小时。接着，将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc(5X)萃取水相。将有机相合并，用H2O(2X)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到深棕色残留物。粗物质经制备性LC/MS用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：0-100%B，历时25分钟，然后在100%B保持5分钟；流速：20mL/min。将含希望的产物的级份合并，并经离心蒸发干燥。所述物质经制备性LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：Waters XBridge C18，19x250mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；流动相B：95:5乙腈:水，含有10-mM乙酸铵；梯度：0-40%B，历时25分钟，然后在40%B保持15分钟；流速：20mL/min。将含实施例108的级份合并，并经离心蒸发干燥，得到7.1mg(19%)标题化合物。LC/MS(条件D)：纯度=99%，保留时间=1.888min，MS(ES)：m/z=365.1[M+H]+。
生物学测定
本发明化合物的药理学性质可通过多种生物学测定来确定。已经就本发明化合物和/或其盐进行了以下示例性生物学测定。
CYP17总SPA测定
所述测定在U型底的384-孔Opti板中进行。最终测定体积为15μl，通过在测定缓冲液(50mM磷酸钾pH7.2，10%甘油)中加入7.5μl微粒体(从用CYP17稳定转染的均质化HEK2细胞制备成的高速沉淀物)、底物(3H-孕烯醇酮和NADPH)和测试化合物制备而成。将微粒体和底物在含有化合物的孔中混合来启动反应。将反应混合物在室温孵育45分钟，然后向每孔加入7.5μl的0.2N HCl来终止反应。孵育10分钟后，向终止反应中加入抗-DHEA包衣的SPA珠。将板密封，并在4℃振荡孵育过夜。珠可以在板上沉降1小时，采用Topcount(Perkin-Elmer)读板器读取板上的信息。
通过与无酶对照反应的100%抑制和仅媒介物反应的0%抑制进行比较，计算抑制作用的数据。测定中的试剂的最终浓度为NADPH，2mM；3H-孕烯醇酮，1uM；微粒体，1.25ug/ml；0.5%Triton X-100和DMSO中的抗-DHEA-SPA珠(0.125mg/孔)，0.05%。生成剂量响应曲线，用于确定50%酶活性抑制所需的浓度(IC50)。化合物溶解在10mM的二甲基亚砜(DMSO)中，并对其11个浓度进行评价，每个一式两份。IC50值通过非线性回归分析得出。
下面的表5列出了在上文的CYP17总SPA测定中所测量的本发明的以下实施例的IC50值。通过以下实施例作为例证，本发明化合物显示人CYP17SPA的IC50值小于1μM。
表5.人CYP17抑制作用
CYP17裂解酶测定
人CYP17在HEK293细胞中表达，进行微粒体制备，随后用作裂解酶测定的酶源。该反应包括200nM[3H]-羟基孕烯醇酮(ARC)、200nM17-羟基孕烯醇酮(Sigma)、2mM NADPH(Calbiochem)以及CYP17-HEK293微粒体，其在DMSO或测试化合物存在下室温孵育20分钟。将化合物溶解在DMSO中，并连续稀释。通过加入0.2N HCl停止反应，使用抗小鼠YSi SPA珠(GE)共轭的抗-DHEA单克隆抗体(Abcam)捕获产物。通过Packard TopCount确定的信号强度用于计算出抑制百分数和IC50值。
Cyp17羟化酶测定
转化大肠杆菌以表达活性人CYP17，由转化的大肠杆菌制备的膜用作酶源。反应在50uL最终体积的溶液中进行，其中含有200nM hCYP17膜、25μM孕烯醇酮(Sigma)、7mM NADPH(Calbiochem)、1μM细胞色素P450还原酶(Invitrogen)和pH值7.3的50mM磷酸钠缓冲液。通过连续稀释测定缓冲液至0.2%DMSO的终浓度，测定溶于100%DMSO中的化合物的IC50。反应混合物在37℃孵育120分钟，向乙腈中加入200μL的0.02N HCl停止反应。然后将样本以750000g旋转，并将200μL的上清液转移到干净的试管中用于测定。反应产物17-α孕烯醇酮采用LC/MS进行测定。
基于Cyp17HEK293细胞的测定
用人Cyp17稳定转染HEK293细胞，并且通过LC/MS分析单个克隆的Cyp17酶活性。选择显示出强大活性的单克隆并且扩增。将细胞接种到96孔板中，将溶于DMSO的化合物的连续稀释液加入所述细胞。培养4小时后，加入200μl含有作为示踪剂的0.5μM孕烯醇酮的乙腈对反应混合物进行中和。将板以2K旋转15分钟，将上清液转移至经硅化处理的96孔板。通过LC/MS测定反应的终产物DHEA。
Cyno PK/PD第1天研究方案
动物：涉及动物及其护理的所有程序均是在符合Bristol-Myers Squibb的动物护理和使用委员会的指导方针下进行的。完全发育成熟的雄性短尾猴(>4岁；5-6kg)来自内部群(in-house colony)。使用的所有猴子长期植入股静脉接入端口。在口服研究中，所有动物在给药前均需禁食过夜，给药4小时后进行喂养。所有动物均可自由获得水，且在整个研究过程中都是有意识的。
药物：为了在短尾猴体内进行所有的口服药物代谢动力学研究，测试化合物在聚乙二醇(PEG400)：水(80:20，v:v)中按1-5mg/mL的浓度配制。
药物治疗：通过口服管饲法给予短尾猴测试化合物。
取样：口服给药15、30和45分钟以及1、2、4、6、8、12、24、30和48小时后，从股动脉采集血液样本。将所有血液样本采集到含肝素钠的注射器中。立即进行离心(14,000rpm，10分钟，4℃)分离血浆成分，用干冰冷冻，并储存于-20℃直至分析样本。
测试化合物的分析：将血浆样本解冻，并且用两体积的包含内标的乙腈处理。离心除去沉淀的蛋白后，通过LC/MS/MS分析等分部分上清液。
类固醇分析。将血浆样本解冻，并且按以下试剂盒的包装说明书指示进行测定：Coat-A-Count总睾酮固相RIA试剂盒、Coat-A-Count总孕酮固相RIA试剂盒和Coat-A-Count总可的松固相RIA试剂盒(Diagnostic ProductCorp，Siemens Healthcare Diagnostics，Deerfield，IL)。
图1示出在NHP短尾猴中用实施例67进行的1天的PK/PD研究的结果。将实施例67以1mL/Kg的体积和1mg/Kg的剂量在80%PEG-400/水中配制。然后将制剂在时间=0小时口服给药，并历时24小时取血样，以监测药物暴露和睾酮水平。如图1中所示，与CYP17分解酶抑制剂一致，在单次口服给药实施例67后睾酮水平降至～30ng/dL。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药用盐，
其中：
W为CR4或N；
R1为H、卤素，或取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
R2为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R3为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-6个Rb的芳基；
(v)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(vi)取代有0-6个Rc的杂芳基；
R4为：
(i)H、卤素、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-6烷基；或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
每个Ra独立地为卤素、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2氟代烷氧基、吗啉基，和/或取代有0-5个Rb的苯基；
每个Rb独立地为卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟代烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CF3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CF3)、-C(O)OH、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRfRf、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基；
每个Rc独立地为卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CF3)、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CF3)、氮杂环丁烷基，和/或吡咯烷基，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的芳基；
(iv)取代有0-6个Rc的杂环基；或
(v)取代有0-6个Rc的杂芳基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；和/或
(iii)取代有0-4个Ra的C3-6环烷基；以及
每个Rf独立地为H和/或C1-4烷基；
条件是：
(i)如果R1为H，W为CH，以及R3为-CH3，则R2不为：
(ii)如果R1为H，W为N，以及R3为CF3，则R2不为：
和
(iii)如果R1为H，W为N，以及R3为-NH2，则R2不为：
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中：
R1为H、F、Cl，或-CH3；
R2为：
(i)取代有0-4个Ra的C1-4烷基；
(ii)取代有0-2个Ra的C4-6环烷基；
(iii)取代有0-6个Rb的苯基或萘基；
(iv)取代有0-4个Rc的单环杂环基；或
(v)取代有0-4个Rc的5元至6元或9元至10元杂芳基；
R3为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
(iv)取代有0-5个Rb的苯基；
(v)取代有0-5个Rc的单环杂环基；或
(vi)取代有0-3个Rc的单环杂芳基；
R4为：
(i)H、F、Cl、Br、-CN、-ORd、-NReRe，或-C(O)ORf；
(ii)取代有0-4个Ra的C1-3烷基；或
(iii)取代有0-2个Ra的C3-6环烷基；
每个Ra独立地为F、Br、-OH、-CN、C3-6环烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-OCHF2、吗啉基，和/或取代有0-3个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-2氟代烷基、C1-2烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2，和/或-S(O)2NRfRf；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、C1-2氟代烷基、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)，和/或-N(CH3)2，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；
Rd为C1-2烷基或C1-2氟代烷基；
每个Re独立地为：
(i)H；
(ii)C1-2烷基或C1-2氟代烷基；和/或
(iii)C3-6环烷基；和
每个Rf独立地为H和/或C1-2烷基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中：
R1为H或Cl；
R2为：
(i)取代有0-3个Ra的C1-4烷基；
(ii)C4-6环烷基；
(iii)取代有0-4个Rb的苯基；
(iv)取代有0-4个Rc的四氢吡喃基或四氢噻吩基；或
(v)噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯并噻唑基，每个基团取代有0-2个Rc；
R3为：
(i)H、Cl、-OCH3、-OCH2CF3、-NHRe，或-C(O)OCH3；
(ii)-CH3、-CF3、-CHCl2，或-CH2CN；
(iii)环丙基；
(iv)氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，每个基团取代有0-2个Rc；或
(v)三唑基；
R4为H；
每个Ra独立地为-OH、环己基、-CF3、吗啉基，和/或取代有0-2个Rb的苯基；
每个Rb独立地为F、Cl、Br、C1-3烷基、-CF3、C1-2烷氧基、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；
每个Rc独立地为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3，或者与相同原子连接的两个Rc可形成=O；和
Re为H、-CH2CF3或环丙基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中：
R1为H或Cl；
R2为：
(i)丁基或C4-6环烷基；
(ii)取代有-OH、-CF3、环己基或吗啉基的C1-2烷基；
(iii)取代有0-4个取代基的苯基，所述取代基独立选自F、Cl、Br、C1-3烷基、C1-2烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)OH，和/或-S(O)2NH2；
(iv)取代有0-2个取代基的苄基，所述取代基独立选自F、Cl，和/或-OCH3；
(v)噻唑基、噁唑基或吡啶基，每个基团取代有0-2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CH3、-CF3，和/或-CN；
(vi)苯并噻唑基；或
(vii)四氢吡喃基或四亚甲基砜基；和
R3为H、Cl、-CH3、-CF3、-CHCl2、-CH2CN、-OCH3、-OCH2CF3、-NH2、-C(O)OCH3、-NH(环丙基)、-NH(CH2CF3)、环丙基、吗啉基、三唑基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基，或羟基氧杂环丁烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中：W为CH。
6.权利要求4的化合物或其药用盐，其中：W为N。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述化合物选自
3-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(1)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3)；
3-(4-(4-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(4)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6)；
4-(4-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(7)；
5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(8)；
3-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇(9)；
4-(4-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10)；
1-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(11)；
3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(12)；
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(13)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(14)；
1-(2,5-二氯苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(15)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(16)；
1-(2,5-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(17)；
1-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(18)；
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(19)；
1-(3-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(20)；
1-叔丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(21)；
3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸(22)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(23)；
1-(环己基甲基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(24)；
1-(3-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(25)；
1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(26)；
1-环己基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(27)；
1-异丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(28)；
1-(4-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(29)；
1-(3-氯-5-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(30)；
4-(2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)吗啉(31)；
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(32)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(33)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯并[d]噻唑(34)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(35)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(36)；
1-环丁基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(37)；
1-(6-氟吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(38)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(39)；
2-甲基-5-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噁唑-4-腈(40)；
1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(41)；
1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(42)；
1-(2-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(43)；
1-(3-甲氧基苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(44)；
1-苄基-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(45)；
1-(3-溴吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(46)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(47)；
1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(48)；
4-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(49)；
1-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(50)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(51)；
1-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(52)；
1-(2-异丙基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(53)；
1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(54)；
1-(2-氯-6-氟苄基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(55)；
1-(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(56)；
1-(2,6-二氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(57)；
1-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(58)；
1-(2-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(59)；
1-(3-溴苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(60)；
4-(4-(二氯甲基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(61)；
3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-胺(62)；
2-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)吡啶-4-基)乙腈(63)；
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(64)；
4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(65)；
4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(66)；
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(67)；
1-(5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(68)；
5-(1-(2,3,5,6-四氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(69)；
5-(1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(70)；
5-(1-(3-溴吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(71)；
5-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(72)；
5-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(73)；
5-(1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(74)；
5-(1-(3-氯-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(75)；
5-(1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(76)；
5-(1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(77)；
5-(1-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(78)；
3-(4-(4-氨基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(79)；
3-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯磺酰胺(80)；
1-(3-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(81)；
1-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(82)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙醇(83)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(84)；
4-(4-甲基吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(85)；
1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(86)；
2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噻唑(87)；
4-甲基-2-(4-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)噻唑(88)；
N-环丙基-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(89)；
5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(90)；
4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(91)；
5-(3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(92)；
1-(2,4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(93)；
5-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(94)；
5-(1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(95)；
5-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(96)；
5-(1-(2,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(97)；
5-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-嘧啶胺(98)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(99)；
1-(3,4-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100)；
1-(2,5-二氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(101)；
4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(102)；
4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(103)；
5-(1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(104)；
4-(5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基)吗啉(105)；
1-(4-氟苯基)-4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(106)；
5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(107)；和
N-环丙基-5-(1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(108)。
8.药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其药用盐，用于治疗癌症的疗法中。
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