CN113631535A - 治疗铁死亡相关紊乱的杂芳基和双杂环芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了杂芳基和双杂环芳基衍生物化合物和组合物，以及使用如本发明所公开的化合物和组合物治疗患者铁死亡相关紊乱和疾病的方法。

Description

治疗铁死亡相关紊乱的杂芳基和双杂环芳基衍生物
技术领域
本发明描述了杂芳基和双杂环芳基化合物、组合物及使用其治疗铁死亡相关紊乱的方法，所述铁死亡相关紊乱包括脂质过氧化相关的退行性疾病、兴奋性毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节性细胞死亡疾病、消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病。
背景技术
目前，还没有已知的神经退行性疾病或障碍(如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD))的预防或治疗方法。本申请公开了用于治疗此类疾病或紊乱的化合物、组合物和方法。
发明内容
本发明描述了用于治疗脂质过氧化相关退行性疾病、兴奋性毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节性细胞死亡疾病、消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病的化合物、组合物和方法。
因此，本发明描述了式I化合物：
Figure BDA0003259212240000011
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-。
本发明还进一步描述了治疗有需要患者铁死亡相关疾病或紊乱的方法，包括向患者施用治疗有效量的式II化合物：
Figure BDA0003259212240000021
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2。
铁死亡相关疾病可选自脂质过氧化相关退行性疾病、兴奋性毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节性细胞死亡疾病、消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病中的一种或多种。
铁死亡相关疾病也可选自以下中的一种或几种：动脉粥样硬化、缺血再灌注、心力衰竭、阿尔茨海默病、风湿性关节炎、地中海贫血、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、年龄相关性黄斑变性、衰老、癌症、免疫性疾病(例如包括但不限于自身免疫性疾病)、糖尿病、关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病性关节炎)、多发性硬化症、脑脊髓炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括特应性皮炎和湿疹性皮炎)、银屑病、干燥综合征、克罗恩病、阿弗他溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、败血症和脓毒性休克、炎性肠病、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死性出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性耳聋、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少症、多软骨炎、韦格纳肉芽肿、慢性活动性肝炎、史-约综合征、肾小球肾炎、特发性口炎性腹泻、扁平苔藓、毒性弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)、结节病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎、间质性肺纤维化、移植物抗宿主病、移植排斥、过敏(如特应性过敏)、癫痫、肾病、中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、I型糖尿病、创伤性脑损伤(TBI)、脑室周围白质软化症(PVL)、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调(Friedreich’s ataxia)、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合征(Rett syndrome)、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、多发性硬化症、亨廷顿病、传染性海绵状脑病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toth disease)、路易氏体型失智症(Lewybody dementia)、Menkes氏综合征(Menkes’disease)、肝豆状核变性(Wilson disease)、克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、基底核钙化症(Fahr disease)额颞部痴呆、淀粉样变性、神经节苷脂沉积病(Tay-Sachsdisease)、脑室周围白质软化、皮质基底变性、进行性核上麻痹、遗传性痉挛性瘫痪、细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号改变、不良炎症、视网膜神经细胞、心肌细胞或免疫系统细胞死亡、或与肾功能衰竭、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病、头部创伤/创伤性脑损伤、肝损伤、环境辐射损伤、烧伤、冷损伤、机械损伤、减压病、阴茎异常勃起、蛇、蝎子或蜘蛛咬伤、皮肤紫外线损伤、皮肤老化、脱发相关的细胞损伤、肌肉萎缩病、肌营养不良或相关疾病(例如，贝克氏肌营养不良、杜氏肌营养不良、强直性肌营养不良、肢带肌营养不良、Landouzy-Dejerine型肌营养不良(Landouzy-Dejerine muscμLar dystrophy)、面肩肱型肌营养不良(斯坦纳特病(Steinert's disease))、先天性肌强直、汤姆森氏病和庞贝氏病)、缺血、室间隔综合征、坏疽、压疮、败血症、退行性关节炎、视网膜坏死、心脏病、肝脏、胃肠道或胰腺坏死性疾病(如急性坏死性胰腺炎)、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞病、血管改变、癌症化疗/放疗诱导的细胞死亡、以及由病毒、细菌、真菌或其他微生物感染引起的感染性疾病。
具体实施方式
定义
除非本发明另有特别说明，否则所用术语的定义为有机化学和药学领域中使用的标准定义。示例性实施方案、方面和变化在图表和附图中示出，意图是将本发明公开的实施方案、方面和变化以及附图和附图视为说明性的而非限制性的。
虽然本发明展示和描述了特定实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。本领域技术人员现在会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明所述的方法时，可以使用本发明所述实施方案的各种替代方案。所附权利要求书旨在限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术和科学术语为本领域技术人员通常理解的相同含义。本发明提及的所有专利和出版物均通过引用合并。
除非上下文另有明确规定，说明书和权利要求中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数引用。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本发明所述的足以实现预期用途的化合物的量，包括但不限于如下文定义的疾病治疗。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或正在治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等)而变化，可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也适用于诱导靶细胞特定反应(如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将根据选择的特定化合物、遵循的给药方案、是否与其他化合物联合给药、给药时间、给药组织以及运载药物的物理递送系统而有所不同。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“缓解”和“改善”在本发明中可互换使用。这些术语指获得有益或期望结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善正在治疗的潜在紊乱。此外，通过根除或改善与潜在疾病相关的一个或多个生理症状来实现治疗益处，从而在患者中观察到改善，尽管患者仍可能受到潜在紊乱的折磨。出于预防目的，可将所述组合物施用于有发展成特定疾病风险的患者，或施用于报告了一个或多个疾病的生理症状的患者，即使尚未对该疾病进行诊断。
本发明所用的“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或状况的出现、延迟或消除疾病或状况症状的发生、减缓、停止或逆转疾病或状况的进展，或其任意组合。
本发明所用术语“联合给药”、“与……联合给药”及其同义表达，包括向动物施用两种或两种以上药剂，以使两种药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。联合给药包括以单独的组合物同时给药、在不同的时间以单独的组合物给药或以有两种药剂的组合物给药。
“药学上可接受的盐”是指通常被认为具有所需药理活性、被认为是安全、无毒且可用于兽医和人类医药应用的盐组合物。药学上可接受的盐可衍生自本领域已知的各种有机和无机反离子，包括(仅作为示例)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；当分子包括基本官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生盐的有机碱包括诸如伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体而言，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、以及乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包覆剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途在本领域是众所周知的。除非有任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则应预期其在本发明所述治疗组合物中使用。补充活性成分也可并入组合物中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可以互换使用，它们指的是能够抑制目标蛋白生物功能的化合物，无论是通过抑制目标蛋白的活性还是表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是根据靶蛋白的生物学作用来定义的。尽管本发明中的拮抗剂通常与靶标特异性相互作用(例如特异性结合)，但通过与目标蛋白所属信号转导途径的其他成员相互作用而抑制目标蛋白生物活性的化合物也具体包括在“拮抗剂”的定义中。由拮抗剂抑制的示例性生物活性与发育、肿瘤的生长或扩散、或自身免疫性疾病中表现出的不期望的免疫反应相关。
本发明所用术语“激动剂”指具有通过抑制目标蛋白的活性或表达来启动或增强目标蛋白生物功能能力的化合物。因此，术语“激动剂”是在目标多肽的生物学作用的上下文中定义的。本发明中的激动剂通常与靶点特异性相互作用(例如特异性结合)，通过与目标多肽所属信号转导途径的其他成员相互作用来启动或增强目标多肽的生物活性的化合物也特别包括在“激动剂”的定义中。
本发明所用“试剂”或“生物活性剂”指生物学、药物学或化学的复合物或其他部分。非限制性示例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物。可以合成各种化合物，例如小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种自然资源可提供用于筛选的化合物，例如植物或动物提取物等。本领域技术人员可以容易地认识到本发明所述试剂的结构性质的限定。
“信号转导”是一个过程，在此过程中，刺激或抑制信号被传递到细胞内，以引起细胞内反应。信号转导途径的调节剂是指调节一个或多个映射到同一特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性化合物。调节剂可增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
术语“细胞增殖”是指由于分裂而使细胞数量发生变化的现象。所述术语还包括细胞生长，通过所述细胞生长，细胞形态发生了与增殖信号一致的变化(例如，大小增加)。
应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性抑制(selectively inhibition)”是指所述试剂通过与目标的直接或相互作用，选择性降低目标信号活性(相对于非目标信号活性)的能力。
“受试者”指动物，例如哺乳动物，如人。本发明所述方法可用于人体治疗和兽医应用。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，在一些实施方案中，患者是人类。
“前药”指可在生理条件下或通过溶解转化为本发明所述生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在给受试者施用时可能是非活性的，但在体内转化为活性化合物(例如通过水解)。前药化合物通常在哺乳动物有机体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design ofProdrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam).A discussion of prodrugs isprovided in Higuchi，T.，et al.，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series，Vol.14，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，通过引用将其全部并入本发明)。术语“前药”还指包括任何共价连接的载体，当将所述前药施用于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。本发明所述活性化合物的前药可通过修饰活性化合物中存在的官能团来制备，所述修饰方式使得所述修饰在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括将活性化合物前药施用给哺乳动物受试者时，其中羟基、氨基或巯基结合任何裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基基团的化合物。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇的醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
术语“体内”指在受试者体内发生的事件。
术语“体外”是指在受试者体外发生的事件。例如，体外分析包括在受试者分析之外进行的任何分析。体外分析包括基于细胞的分析(其中使用活细胞或死细胞)。体外试验也包括无细胞试验(其中不使用完整细胞)。
本发明所用术语“脂质过氧化相关退行性疾病”指与脂肪、油、蜡、甾醇、甘油三酯等的氧化降解相关的退行性疾病、紊乱或状况。
本发明所用术语“兴奋性毒性疾病”是指与氧化性细胞死亡和/或细胞内活性氧(ROS)水平升高相关的疾病、紊乱或状况，或以氧化应激为特征的疾病，或氧化应激可能发挥或发挥了实质性作用的疾病。
本发明所用术语“神经退行性疾病”指与中枢或周围神经系统退行性变相关的疾病、紊乱或状况。
本发明所用术语“非凋亡调节性细胞死亡疾病”是指与非凋亡调节性细胞死亡相关的疾病、紊乱或状况，或其中非凋亡调节性细胞死亡可能发挥或发挥了实质性作用的疾病、紊乱或状况。
本发明所用术语“消瘦相关或坏死相关疾病”指与消瘦或细胞坏死相关的疾病、紊乱或状况。
本发明所用术语“中毒相关疾病”是指与细胞、组织、器官或生物体中毒(例如肾毒性)相关或以其为特征的疾病、紊乱或状况，包括由药物治疗、药物过量、急性中毒或造影剂诱导毒性引起的或与之相关的疾病、紊乱或状况。
本发明所用术语“感染性疾病”是指由病毒、细菌、真菌或其他微生物的感染形式引起、引起或与之相关的疾病、紊乱或状况。
除非另有说明，本发明描述的结构还指包括仅一个或多个同位素富集原子不同的化合物。例如，本发明所述的化合物，其中一个或多个氢被氘或氚取代，或一个或多个碳原子被富含13C或14C的碳同位素取代。此外，用较重的同位素，特别是氘(2H或D)替代可提供某些治疗优势，因为代谢稳定性更高、体内半衰期延长、剂量要求降低或治疗指数提高。应理解，本发明中的氘被视为式(I)化合物的取代基。
本发明所述化合物也可能在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳14(14C)。本发明所述化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均包括在内。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子空间排列方式不同的异构体。“对映体”是一对互不重叠的立体异构体。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。术语“(..+-…)”在适当情况下用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是至少有两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此互不为镜像。Cahn-Ingold Prelog R-S规则对绝对立体化学进行了说明。当化合物是纯对映体时，每个手性碳的立体化学可以用R或S表示。绝对构型未知的分解化合物可根据其在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本发明所述的某些化合物包括一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构体形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术进行拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光法，并且可以确定一种立体异构体相对于另一种异构体的优势程度。
当本发明所述化合物包括烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物包括E和Z几何异构体。
除非另有特别说明，“取代的”或“可选取代的”基团是指一个基团(例如烷基、芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)，可具有1、2或3个-H基团被1、2或3个选自卤基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、-COOH、-CHO、-NH2、-NO2、-OH、-SH、-SMe、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、低级烷基等取代基取代。
“互变异构体”是结构不同的异构体，通过互变异构相互转化。“互变异构”是异构化的一种形式，包括质子转移或质子移位互变异构(proton-shift tautomerization)，被认为是酸碱化学的一个子集。“质子转移互变异构”或“质子移位互变异构”涉及质子的迁移，伴随着键序的变化，通常是单键与相邻双键的交换。如果互变异构是可能的(例如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的一个例子是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的一个具体例子是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个例子是苯酚-酮互变异构。苯酚酮互变异构的一个具体例子是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
本发明所述化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形形式，包括诸如多晶型、伪多晶型、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型(包括无水物)、构象多晶型和非晶形形式的化合物及其混合物。“结晶形式”、“多晶型”和“新形式”可在本发明中互换使用，并且意指包括上述化合物的所有结晶和非结晶形式及其混合物，除非提及特定结晶或非结晶形式。
“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”均指在所述反应条件下具有惰性的溶剂，包括诸如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylenechloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非另有规定，本发明所述反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂。除非另有规定，否则对于每克限定试剂，1cc(或mL)溶剂构成一体积当量。
组合物
本发明所述式I化合物：
Figure BDA0003259212240000111
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-。
在一些实施方案中，X＝CH且Y＝N。在一些实施方案中，X＝Y＝N。
本发明还描述了式II化合物：
Figure BDA0003259212240000121
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2。
在一些实施方案中，X＝Y＝-CH-，Z是-CH2-。在一些实施方案中，X＝Y＝-CH-，Z＝O。
合成了表1中的以下化合物：
表1
Figure BDA0003259212240000131
Figure BDA0003259212240000141
Figure BDA0003259212240000151
Figure BDA0003259212240000161
Figure BDA0003259212240000171
Figure BDA0003259212240000181
Figure BDA0003259212240000191
Figure BDA0003259212240000201
Figure BDA0003259212240000211
Figure BDA0003259212240000221
Figure BDA0003259212240000231
Figure BDA0003259212240000241
Figure BDA0003259212240000251
Figure BDA0003259212240000261
Figure BDA0003259212240000271
Figure BDA0003259212240000281
Figure BDA0003259212240000291
Figure BDA0003259212240000301
Figure BDA0003259212240000311
Figure BDA0003259212240000321
Figure BDA0003259212240000331
Figure BDA0003259212240000341
Figure BDA0003259212240000351
Figure BDA0003259212240000361
Figure BDA0003259212240000371
Figure BDA0003259212240000381
Figure BDA0003259212240000391
Figure BDA0003259212240000401
Figure BDA0003259212240000411
Figure BDA0003259212240000421
Figure BDA0003259212240000431
如有需要，可通过任何合适的分离或纯化步骤，如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析或厚层层析，或者这些步骤的组合，实现本发明所述化学实体和中间体的分离和纯化。通过参考本发明中的示例，可以获得适当分开(separation)或分离(isolation)步骤的具体说明。但是，也可以使用其他等效的分开或分离步骤。
当需要时，本发明所述化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在)可通过本领域技术人员已知的方法进行拆分，例如通过形成可经诸如结晶分离的非对映异构体盐或络合物；通过形成可经诸如结晶、气液或液相色谱等分离的非对映体衍生物；对映体与对映体特定试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离改性和未改性对映体；或手性环境中(例如在手性载体(例如结合手性配体的二氧化硅)上或存在手性溶剂的情况)的气-液或液相色谱法。或者，可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体来合成特定对映体。
本发明所述化合物可任选地与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。本发明所述化合物药学上可接受形式包括药学上可接受的盐、螯合物、非共价络合物或衍生物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本发明所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。此外，如果本发明所述化合物作为酸加成盐获得，则可通过使酸盐溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可依照从碱化合物制备酸加成盐的常规步骤通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来制备加成盐，尤其是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员应认识到各种合成方法都可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐。
当本发明中的范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，所述范围和其中的特定实施方案的所有组合和子组合应包括在内。当提及数字或数值范围时，“约”一词意味着所提及的数字或数值范围是实验可变(或统计实验误差)范围内的近似值，因此数字或数值范围可以在诸如所述数字或数值范围的1％到15％之间变化。“包括(comprising)”一词(以及相关术语，例如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)包括那些实施方案，例如，“由……组成(consist of)”或“基本上由……组成(consistent essentially of)”所述特征的任意组合物质、组合物、方法或过程等的实施方案。
所述受试药物组合物通常经调配以提供治疗有效量的式I或II化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。如果需要，药物组合物包括药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
所述受试药物组合物可单独施用或与一种或多种其它药剂组合施用，所述其它药剂通常也以药物组合物的形式施用。如果需要，可将式I或II化合物和其他试剂混合到制剂中，或将两种组分配制成单独制剂，以单独或同时组合使用。本发明所述化合物也可与其他试剂(例如，为式I或II或非式I或II的附加化合物)组合使用，用于治疗本发明所列的受试者疾病。
在一些实施方案中，本发明所述药物组合物中一种或多种式I或II化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％，0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(质量比、质量体积比或体积比)。
在一些实施方案中，一种或多种式I或II化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％的范围内，约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％，约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％的范围内(质量比、质量体积比或体积比)。
在一些实施方案中，一种或多种式I或II化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％，约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％，约0.08％至约1.5％，约0.09％至约1％，约0.1％至约0.9％的范围内(质量比、质量体积比或体积比)。
在一些实施方案中，式I或II化合物中的一种或多种的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，一种或多种式I或II化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g.。
在一些实施方案中，一种或多种式I或II化合物的量在0.0001～10g、0.0005～9g、0.001～8g、0.005～7g、0.01～6g、0.05～5g、0.1～4g、0.5～4g或1～3g的范围内。
本发明所述式I或II化合物在较宽剂量范围内都有效。例如，在成人治疗中，可使用每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg以及5至40mg的剂量。示例剂量为每天10至30mg。确切剂量取决于给药途径、给药形式、待治疗受试者、待治疗受试者的体重以及主治医生的偏好和经验。
本发明所述的药物组合物通常包括活性成分(例如，式I或II化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于惰性固体稀释剂和填料、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
以下描述的是非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
口服给药药物组合物
本发明描述了一种口服药物组合物，包括式I化合物：
Figure BDA0003259212240000461
其中，R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-，
以及适于口服的药用赋形剂。
本发明进一步描述了一种口服药物组合物，包括式II化合物：
Figure BDA0003259212240000471
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2，以及适于口服的药用赋形剂。
本发明还描述了用于口服的固体药物组合物，包括(i)有效量的式I或式II化合物；任选地(ii)第二药剂的有效量；和(iii)适于口服的药用赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物进一步包括(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服的液体药物组合物。适于口服给药的药物组合物可呈现为离散剂型，例如胶囊、缓冲剂或片剂、或液/气溶胶喷雾剂(每种喷雾剂均含有预定量的粉末或颗粒状活性成分)、溶液、或水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳或油包水乳液。此类剂型可通过任何药学方法制备，但所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，构成一种或多种必需成分。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这两种载体均匀且紧密地混合，然后，如有必要，将产品塑形成所需呈现形式以制备所述组合物。例如，片剂可以通过压缩或模压制备，可选地使用一种或多种辅助成分。可通过在适当的机器中压缩自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)制备压缩片剂，所述自由流动形式任选地与赋形剂(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制粉末化合物的混合物，所述混合物用惰性液体稀释剂润湿。
由于水可促进某些化合物的降解，本发明还描述了包括活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在制药领域中，可以添加水(例如5％)，作为模拟长期储存的手段，以确定诸如保质期或制剂随时间的稳定性等特性。无水药物组合物和剂型可使用无水或低水成分以及低水分或低湿度条件制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间大量接触水分和/或湿度，则可将含有乳糖的药物组合物和剂型制成无水物。可制备和储存无水药物组合物以保持其无水性质。因此，无水组合物可使用已知可防止暴露于水的材料进行包装，从而可将其包括在合适的处方成套药盒中。适合包装的示例包括但不限于密封箔、塑料或类似物、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
根据传统的药物配制技术，活性成分可与药物载体在紧密混合物中结合。根据给药所需的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，就口服液体制剂(例如悬浮液、溶液和酏剂)或气溶胶的而言，可使用任何常用药物介质作为载体，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；在一些实施方案中，就口腔固体制剂而言，可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等载体，而不使用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂以及固体口服制剂。如果需要，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
适于在药物组合物和剂型中使用的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、海藻酸钠、褐藻酸、其他褐藻酸盐、黄檀粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本发明公开的药物组合物和剂型中的合适填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖酸盐、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。
崩解剂可用于本发明所述的组合物中，以提供暴露于水环境时崩解的片剂。过多的崩解剂可能会产生可能在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，并因此可能改变剂型中活性成分的释放速率和程度。因此，可以使用既不太少也不太多的不会负性改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本发明所公开的化合物剂型。所使用的崩解剂的量可根据制剂的类型和给药方式而变化，且本领域的普通技术人员可容易识别。所述药物组合物中可使用重量百分含量约0.5％至约15％的崩解剂或重量百分含量约1％至约5％的崩解剂。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶或其混合物。可任选地添加润滑剂，其量小于药物组合物约1％的重量百分比。
当水悬浮液和/或酏剂需要用语口服时，其中的基本活性成分可与各种甜味剂或调味剂、色素或染料以及乳化剂和/或悬浮剂(如需要)以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合等稀释剂结合。
片剂可以不包衣或通过已知技术包衣，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯的延时材料。口服制剂也可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常有至少为10的HLB值，虽然合适的亲油表面活性剂通常有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水亲油平衡(“HLB”值)。HLB值较低的表面活性剂更亲油或疏水，在油中具有更大的溶解度，而HLB值较高的表面活性剂更亲水，在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的化合物，HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是一个粗略的指导，通常用于配制工业、医药和化妆品乳液。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血磷脂和氢化溶血磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐的盐；脂肪酸盐；二十二碳磺酸钠；酰基乳酸；单甘酯和双甘酯的单乙酰化和双乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘酯和双甘酯；单甘酯和双甘酯柠檬酸酯；及其混合物。
在上述组内，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐的盐；脂肪酸盐；二十二碳磺酸钠；酰基乳酸；单甘酯和双甘酯的单乙酰化和双乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘酯和双甘酯；单甘酯和双甘酯柠檬酸酯；及其混合物。
离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-phosphatidylethanolamine)、聚乙烯吡咯烷酮-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酸单甘油酯、单/二甘酯的单/二乙酰酒石酸酯、单/二甘酯的柠檬酸酯、胆酸肌氨酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、蓖麻酸、亚油酸、亚麻酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸酯、十八烷基硫酸酯、二十二烷基硫酸酯、十二烷基肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基大甘醇甘油酯；聚氧化亚烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化亚烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化亚烷基苯酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸双酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化亚烷基山梨醇酐脂肪酸酯，例如聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯基维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖化物。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二醇酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6辛酸/辛酸甘油酯、PEG-8辛酸/辛酸甘油酯、聚甘油酯-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨醇酐油酸酯、PEG-80山梨醇酐月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10～100壬基酚系列、PEG 15～100辛基酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲油性表面活性剂仅作为示例包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯基甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘酯和双甘酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的疏水酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，合适的亲油表面活性剂包括但不限于甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的疏水酯交换产物。
在一个实施方案中，所述组合物可包括增溶剂，以确保本发明所述化合物的良好增溶和/或溶解，并最小化本发明所述化合物的沉淀。这对于非口服使用的组合物(例如注射用组合物)尤其重要。还可添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分(例如表面活性剂)的溶解度，或保持组合物为稳定或均质溶液或分散液。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、卡比醇、二甲基异山梨酯、聚乙二醇、聚丙烯二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量约为200至6000的聚乙二醇醚，例如四氢糠醇聚乙二醇醚(乙糠醇)或甲氧基聚乙二醇；酰胺和其他含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基吡咯烷酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、三丁醇、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸乙酯、丙二醇单乙酸乙酯、丙二醇二乙酸乙酯、-己内酯及其异构体、-戊内酯及其异构体、-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛烷酸、二甘醇单乙醚和水。
也可使用增溶剂的混合物。示例包括但不限于三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200～100、甘糠醇、异丁醇、丙二醇、和二甲基异山梨酯。合适的增溶剂包括但不限于山梨醇、甘油、三醋酸甘油、乙醇、PEG-400、甘糠醇和丙二醇。
包括的增溶剂的量不受特别限制。给定增溶剂的量可限制为生物可接受量，其可由本领域技术人员容易地确定。在某些情况下，包括远远超过生物可接受量的增溶剂的量可能是有利的(例如为了最大化药物的浓度)，在使用常规技术(例如蒸馏或蒸发)向患者提供组合物之前去除多余的增溶剂。因此，如果有的话，基于药物和其他赋形剂的组合重量，增溶剂的重量比可为10％、25％、50％、100％或高达约200％(按重量计)。如果需要，也可使用极少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或更少。通常，增溶剂可以以约1％至约100％、更典型地约5％至约25％(按重量计)的量存在。
所述组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于去包装剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、增强剂、调味剂、着色剂、增味剂、乳浊剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，酸或碱性物质可并入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氨水、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。也适用于作为药学上可接受的酸盐的碱性物质，例如乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、对苯二酚磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可使用多元酸盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱性物质是盐时，阳离子可以是任何易得且药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。示例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
药学上可接受的有机或无机酸为适合的酸。合适的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、对苯二酚磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲基磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
注射用药物组合物。
本发明描述了一种注射用药物组合物，包括式I化合物：
Figure BDA0003259212240000551
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-，以及适于注射的药用赋形剂。组合物中试剂的成分和量如本发明所述。
本发明还描述了一种注射用药物组合物，包括式II化合物：
Figure BDA0003259212240000561
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2，以及适于注射的药用辅料。组合物中试剂的成分和量如本发明所述
可并入本发明所述新组合物用于注射给药的形式包括芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水悬浮液或油悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似药物载体。
盐水中的水溶液通常也用于注射。也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，可通过使用包衣(例如卵磷脂)以及使用表面活性剂保持适当的流动性，用包衣可在分散的情况下保持所需粒径。预防微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
无菌注射溶液的制备方法为，根据需要将所需量的式I或式II化合物与上述各种其他成分混合在适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌。通常，通过将各种灭菌活性成分加入无菌载体中制备分散体，所述载体包括基本分散介质和上述所列成分中所需的其他成分。对于制备无菌注射溶液的无菌粉末，真空干燥和冷冻干燥技术是某些理想的制备方法，所述技术由其先前无菌过滤的溶液得到活性成分附带任何额外的所需成分的粉末。
局部(例如经皮)递送的药物组合物
本发明还描述了一种经皮给药的药物组合物，包括式I化合物：
Figure BDA0003259212240000571
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-，
以及适于经皮递送的药用赋形剂。
本发明还描述了一种用于经皮给药的药物组合物，包括式II化合物：
Figure BDA0003259212240000591
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2，
以及适于经皮给药的药用辅料。
本发明所述组合物可配制成适于局部或局部施用的固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性凝胶、乳膏、乳液、悬浮液、泡沫、粉末、泥浆、软膏、溶液、油、膏、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液，或基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般来说，具有较高密度的载体能够提供一个长时间暴露于活性成分的区域。相反，溶液配方可使活性成分更直接地暴露于所选区域。
所述药物组合物还可包括合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，其为允许增加治疗分子穿过皮肤角质层渗透屏障或帮助递送治疗分子的化合物。接受过局部制剂领域培训的人员已知许多此类渗透增强分子。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖化物、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(如聚乙二醇)。
用于本发明所述方法的另一示例性制剂采用经皮给药装置(“贴片”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的式I或式II化合物的连续或不连续注入，无论是否使用其他药剂。
用于递送药剂的经皮贴剂的构造和使用在本领域中是众所周知的。参见，例如，美国专利No.5023252、4992445和5001139。此类贴片可用于连续、脉动或按需输送药剂。
吸入用药物组合物
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉末。所述液体或固体组合物可包括上文所述合适的药学上可接受的赋形剂。所述组合物可通过经口或经鼻呼吸途径给药，例如，用于局部或全身作用。可通过使用惰性气体将药学上可接受溶剂中的组合物雾化。可直接从雾化装置吸入雾化溶液，或将雾化装置连接到面罩(mask tent)或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可通过适当方式从递送制剂的装置以任何方式给药，例如经口或经鼻给药。
其他药物组合物
药物组合物也可由本发明所述组合物和一种或多种适于舌下、颊部、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内给药的药学上可接受的赋形剂制备。此类药物组合物的制剂在本领域是众所周知的。参见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook ofClinical Drug Data，Tenth Edition，McGraw-Hill，2002；Pratt and Taylor，eds.，Principles ofDrugAction，Third Edition，ChurchillLivingston，N.Y.，1990；Katzung，ed.，Basic and Clinical Pharmacology，NinthEdition，McGraw Hill，2004；Goodman and Gilman，eds.，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Tenth Edition，McGraw Hill，2001；Remington’s PharmaceuticalSciences，20th Ed.，LippincottWilliams&Wilkins.，2000；Martindale，The ExtraPharmacopoeia，Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press，London，1999)；所有这些内容均通过引用全部并入本文。
本发明所述式I或II化合物或药物组合物的施用可通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠外注射(包括静脉注射、动脉注射、皮下注射、肌肉注射、血管注射、腹腔注射或输液)、局部注射(如经皮应用)、直肠给药、通过导管或支架局部输送或通过吸入。化合物也可以脂肪内或鞘内给药。
式I或II化合物的给药量取决于所治疗的哺乳动物、紊乱或状况的严重程度、给药速率、化合物的处置以及处方医生的自由裁量权。然而，单次或分次剂量的有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重每天的范围内，例如在约1至约35mg/kg/天的范围内。对于一个70公斤的人来说，这相当于大约0.05到7g/天，例如大约0.05到2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用更大剂量，而不会造成任何有害的副作用，例如，将较大剂量分成几个小剂量，以便全天服用。
在一些实施方案中，以单剂量施用式I或II化合物。通常，此类给药将通过注射，例如静脉注射，以便快速引入药剂。但是，可根据需要使用其他途径。
在一些实施方案中，以多个剂量施用式I或II化合物。每天的剂量可能是一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。给药可以是每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，化合物和另一种药剂大约每天一起施用一次至大约每天6次。在另一实施例中，式I或II化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又一实施方案中，给药持续约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年以上。在某些情况下，可实现连续给药，并在必要时保持给药时间。
如有必要，可继续施用式I或II化合物。在一些实施方案中，将式I或II化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，施用式I或II化合物少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，式I或II化合物持续长期施用，例如用于治疗慢性效应。
有效量的式I或II化合物可通过具有类似效用的任何可接受给药模式(包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径)以单剂量或多剂量给药，通过动脉注射、静脉注射、腹腔注射、肠外注射、肌肉注射、皮下、口服、局部或作为吸入剂给药。
本发明所述组合物也可通过浸渍或涂覆装置(例如支架)或插入动脉的圆柱形聚合物来递送。式I或II化合物可通过例如从支架的支柱、支架移植物、移植物或支架的覆膜或鞘管局部递送来施用。在一些实施方案中，式I或II化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物粘合到支架上。适用于此类用途的聚合物基质包括诸如内酯基聚酯或共聚酯，例如聚乳酸、聚己内酯乙交酯、聚正交酯、聚酸酐、聚酰胺酸、多糖、聚磷腈、聚(醚酯)共聚物(例如聚环氧乙烷-聚乳酸)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯醋酸乙烯酯)、丙烯酸酯类聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物，例如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是不降解的或可以随时间降解，释放一种或多种化合物。式I或II化合物可通过各种方法应用于支架表面，例如浸渍/旋涂、喷涂、浸渍涂覆和/或刷涂。可将所述化合物施加于溶剂中且允许所述溶剂蒸发，从而在所述支架上形成化合物层。或者，式I或II化合物可位于支架或移植物主体内，例如微通道或微孔中。植入时，所述化合物扩散出支架主体，与动脉壁接触。可通过将制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入溶于适当溶剂的式I或II化合物的溶液中，然后蒸发溶剂来制备此类支架。支架表面多余的药物可通过额外的短暂溶剂洗涤去除。在其它实施方案中，式I或II化合物可共价连接至支架或移植物。可使用可在体内降解的共价连接物，引起式I化合物的释放。任何生物不稳定键均可用于此目的，例如酯键、酰胺键或酸酐键。式I或II化合物还可从血管成形术期间使用的球囊经血管内给药。也可通过心包或通过外膜施用本发明所述制剂来进行式I或II化合物的血管外给药以减少再狭窄。
例如，在以下参考文献中公开了可如所述使用的各种支架装置，所有这些装置均通过引用并入本文：美国专利No.5451233；美国专利No.5040548号；美国专利No.5061273；美国专利No.5496346；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.3657744；美国专利No.4739762；美国专利No.5195984；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.5879382；美国专利No.6344053。
所述式I或II化合物可按剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学中受试者间的多变性，个体化给药方案对于最佳治疗是必要的。可根据本发明通过常规实验找到式I或II化合物的剂量。
当在包括一种或多种药剂的组合物中施用式I或II化合物，且所述药剂的半衰期比式I或II化合物短时，所述药剂以及式I或II化合物的单位剂量形式可相应调整。
例如，受试药物组合物可以是适合以片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液或混悬液口服给药，以无菌溶液、混悬液或乳剂肠外注射，以软膏或乳膏局部给药或作为栓剂直肠给药的方式。所述药物组合物可以是适于单次精确剂量给药的单位剂型。所述药物组合物应包括常规药物载体或赋形剂以及作为活性成分的式I或II化合物。此外，所述药物组合物可能包括其他药物或药剂、载体、佐剂等。
示例性肠外给药形式包括无菌水溶液(例如，丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中有活性化合物的溶液或悬浮液。如果需要，此类剂型可适当缓冲。
本发明还描述了成套药盒。药盒包括适当包装的本发明所述的一种或多种式I或式II化合物，并可包括使用说明、临床研究详述、副作用列表等书面材料。此类成套药盒还可包括指示或确定组合物活性和/或优点和/或描述用药(dosing)、给药、副作用、药物相互作用的信息，例如科技文献参考、包装插入材料、临床试验结果和/或其摘要等，或其他对医务人员有用的信息。此类信息可能基于各种研究(例如用实验动物进行涉及体内模型的研究和基于人类临床试验的研究)的结果。该成套药盒还可包括另一种药剂。在一些实施方案中，式I或II化合物和试剂作为单独的组合物提供在成套药盒内的单独容器中。在一些实施例中，本发明所述化合物和药剂作为成套药盒中容器内的单一组合物提供。合适的包装和额外的使用物品(例如，用于液体制备的量杯、最小化暴露于空气的箔包装等)为本领域所熟知，并且可以包括在成套药盒中。本发明所述成套药盒可提供、营销和/或推广给医务工作者，包括医生、护士、药剂师、处方师(formμLary officials)等。在一些实施方案中，成套药盒还可以直接向消费者销售。
治疗方法
如上文所述，本发明所述治疗有效量的化合物和药物组合物可用于治疗与铁死亡相关疾病的方法，例如脂质过氧化相关的退行性疾病、兴奋性毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节性细胞死亡疾病，消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病。本发明所述治疗方法包括施用治疗有效量的式I化合物的步骤：
Figure BDA0003259212240000651
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-。
或者，本发明所述治疗方法包括施用治疗有效量的式II化合物的步骤：
Figure BDA0003259212240000661
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2。
在一个实施方案中，治疗有效量的上述化合物用于治疗动脉粥样硬化、缺血再灌注、心力衰竭、阿尔茨海默病、风湿性关节炎、地中海贫血、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、年龄相关黄斑变性、衰老、癌症和免疫紊乱的方法中。
在上述的一个方面，所述疾病是一种免疫紊乱。典型的免疫紊乱包括自身免疫性疾病(例如，糖尿病、关节炎(包括类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病性关节炎)、多发性硬化症、脑脊髓炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、皮炎(包括特应性皮炎和湿疹性皮炎)、银屑病、干燥综合征、克罗恩病、阿弗他溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、败血症和脓毒性休克、炎性肠病、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、自身免疫性葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死性出血性脑病、特发性双侧进行性感音神经性耳聋、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血、特发性血小板减少症、多软骨炎、韦格纳肉芽肿、，慢性活动性肝炎、史-约综合征、肾小球肾炎、特发性口炎性腹泻、扁平苔藓、毒性弥漫性甲状腺肿、结节病、原发性胆汁性肝硬化、后葡萄膜炎、间质性肺纤维化、移植物抗宿主病、移植排斥和过敏(如特应性过敏)。
在另一实施方案中，治疗以下一种或多种疾病的方法使用上述化合物的治疗有效量：癫痫、肾病、中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、I型糖尿病、创伤性脑损伤(TBI)和脑室周围白质软化(PVL)。
在另一个实施方案中，治疗以下一种或多种疾病的方法使用上述化合物的治疗有效量：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、弗里德里希共济失调、共济失调毛细血管扩张症、雷特综合征t综合征、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、多发性硬化症、亨廷顿病、传染性海绵状脑病、腓骨肌萎缩症、路易氏体型失智症、Menkes氏综合征、肝豆状核变性、克雅病、基底核钙化症、额颞部痴呆、淀粉样变性、神经节苷脂沉积病病、脑室周围白质软化、皮质基底变性、进行性核上性麻痹和遗传性痉挛性截瘫。
在另一个实施方案中，上述化合物的治疗有效量用在治疗以下一种或多种疾病的方法中：细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号改变、不良炎症、视网膜神经细胞、心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡、或与肾功能衰竭、新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病、头部创伤/创伤性脑损伤、肝损伤、环境辐射损伤、烧伤、冷损伤、机械损伤、减压病、阴茎异常勃起、蛇、蝎子或蜘蛛咬伤、皮肤紫外线损伤、皮肤老化和脱发相关的细胞死亡。
在另一个实施方案中，上述化合物的治疗有效量用在治疗以下一种或多种的疾病的方法中：肌肉萎缩病、肌营养不良或相关疾病(例如，贝克氏肌营养不良症、杜氏肌营养不良症、强直性肌营养不良症、肢带肌营养不良症、Landouzy-Dejerine型肌营养不良(Landouzy-Dejerine muscμLar dystrophy)、面肩肱型肌营养不良(斯坦纳特病(Steinert's disease))、先天性肌强直、汤姆森病和庞贝病)、缺血、间隔综合征、坏疽、压疮、败血症、退行性关节炎、视网膜坏死、心脏病、肝脏、胃肠道或胰腺坏死性疾病(如急性坏死性胰腺炎)、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞病、血管改变以及癌症化疗/放疗诱导的细胞死亡。
在另一实施方案中，治疗感染性疾病的方法使用上述化合物的治疗有效量，其中感染性疾病由病毒、细菌、真菌或其他微生物的感染引起。
在上述的一个方面，感染性疾病是由病毒引起的。示例性病毒包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类疱疹病毒4型(Epstein-Barrvirus，EBV)、巨细胞病毒(CMV)(例如CMV5)、人类疱疹病毒(HHV)(例如HHV6、7或8)、单纯疱疹病毒(HSV)、牛疱疹病毒(BHV)(例如BHV4)、马疱疹病毒(EHV)(例如EHV2)、人类T细胞白血病病毒(HTLV)5，水痘-带状疱疹病毒(VZV)、麻疹病毒、乳多空病毒(JC和BK)、肝炎病毒(如HBV或HCV)、粘液瘤病毒、腺病毒、细小病毒、多瘤病毒、流感病毒、乳头瘤病毒和痘病毒(如痘苗病毒)、传染性软体动物病毒(MCV)和溶血酶病毒。由病毒感染引起的典型疾病包括但不限于水痘、巨细胞病毒感染、生殖器疱疹、乙型和丙型肝炎、流感、带状疱疹和狂犬病。
在上述的另一方面，感染性疾病是由细菌引起的。示例性细菌包括空肠弯曲菌、肠杆菌属、屎肠球菌、粪肠球菌、大肠杆菌(大肠杆菌0157：H7)，A族链球菌、流感嗜血杆菌，幽门螺杆菌，李斯特菌、结核分枝杆菌、铜绿假单胞菌，肺炎链球菌、沙门氏菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、螺旋体和立克次体。由细菌感染引起的典型疾病包括炭疽、霍乱、白喉、食源性疾病、麻风病、脑膜炎、消化性溃疡病、肺炎、败血症、脓毒性休克、梅毒、破伤风、肺结核、伤寒、尿路感染、莱姆病和落基山斑点热。
实验
除非另有说明，否则所有试剂均从商业供应商处购买并以提供的形式使用。除非另有说明，否则反应均在空气中进行。在JEOLAS 400光谱仪上获得400MHz 1H NMR谱。在JEOL JMS-T100LC DART/AccuTOF质谱仪上获得低分辨率质谱(LRMS)。逆转蛋白聚集的测定可使用如W.T.Chen等，J.Biol.Chem，2011，286(11)，9646所述的方法。
实施例1
稠合嘧啶酮的合成
稠合嘧啶酮的一般反应方案
Figure BDA0003259212240000701
步骤1、氯代中间体的合成
2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-04)
Figure BDA0003259212240000702
向250mL圆底烧瓶(RBF)中加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(2g，10mmol)、搅拌子、THF(20mL，0.5M)、二异丙基乙胺(DiPEA)(1.25当量，2.2mL，12.5mmol)、环戊胺(1当量，851mg，10mmol)，并在室温下搅拌。反应混合物立即变成乳状亮黄色，并继续搅拌。2h后，反应在50mL的乙酸乙酯(EtOAc)和50mL的H2O之间分配，水层采用1×25mL的EtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以提供呈粘性黄色油状2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-04)(2.4g，96.5％)，在下一步中使用该物质，无需进一步纯化。1HNMR(CDCl3)：δ8.65(三重峰(t)，1H)，7.99(双二重峰(dd)，1H)，7.65(多重峰(m)，1H)7.32(宽单峰(bs)，1H)，4.63(m，1H)，2.20(m，2H)，2.72(m，6H)；13C核磁共振(CDCl3)：δ160.2，158.4，148.0，145.4，134.9，130.6，128.1，52.4，32.9，23.7：(大气压力化学电离源(APCI))质荷比(m/e)249.1(M+H)。注：反应也可在室温下过夜，结果相同。
2-氯-4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶(K-05)
Figure BDA0003259212240000711
在40mL小瓶中加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg，2mmol)、搅拌子、THF(4mL，0.5m)、DiPEA(1.25当量，323mg，2.5mmol)、吡咯烷(1当量，142mg，2mmol)并在室温下搅拌。反应混合物立即变为暖乳黄色，迅速变为稠浆，并继续搅拌。24h后，反应在25mLEtOAc和25mL H2O之间分配，水层用1×25mL EtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供黄色固体状2-氯-4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶(K-05)(422mg，89.9％)，并在下一步中使用该物质，无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ8.68(t，1H)、7.96(t，1H)、7.57(m，1H)、4.46(t，2H)、3.87(t，2H)、2.11(m，2H)、2.08(m，2H)；13C核磁共振(CDCl3)：158.8，157.4，148.1，146.7，134.3，133.1，127.0，51.7，50.4，27.0，23.6：(APCI)m/e 235.0(M+H)。
N-叔丁基-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-06)
Figure BDA0003259212240000712
在40mL小瓶中加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg，2mmol)、搅拌子、THF(4mL，0.5M)、DiPEA(1.25当量，323mg，2.5mmol)、叔丁胺(1.25当量，323mg，2.5mmol)，并在室温下搅拌。24h后，反应在25mL乙醇酸和25mL水之间分配，水层用1×25mL EtOAc反萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩以提供黄色油。将油与乙醚研磨以提供黄色固体状N-叔丁基-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-06)(246mg，52％)，在下一步中使用该物质，无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(dd，1H)、7.95(dd，1H)、7.58(m，1H)、7.33(bs，1H)、1.57(单峰(s)，9H)；13C核磁共振(CDCl3)：δ160.0，157.9，147.8，145.2，135.1，131.0，128.0，52.8，28.4；(APCI)m/e 237.0(M+H)。
2-氯-N-(2-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-08)
Figure BDA0003259212240000721
向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基吡啶(1当量，5.0mmol，471mg)、THF(10mL，0.5M)、DiPEA(1.5当量，7.5mmol，1.31mL)，然后加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(1g，0.5mmol)。反应在室温下搅拌16h，然后在50mL H2O和50mL EtOAc之间分配。水层用2×25mL EtOAc反萃取，并将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。所得残渣在SiO2(40g，5～100％己烷/EtOAC)上纯化，以提供淡黄色固体状2-氯-N-(2-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-08)(285mg，22％)(APCI)m/e 258.0(M+H)。
2-氯-N-丙-2-炔基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(K-13)。
Figure BDA0003259212240000722
在40mL小瓶中加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg，2mmol)、搅拌子、THF(4mL，0.5m)、二苯乙酸(1.5当量，0.52mL，2.5mmol)、丙-2-炔基-1-胺(1当量，110mg，2mmol)并在室温下搅拌。反应混合物立即变为暖乳黄色，迅速变为稠浆，并继续搅拌。2h后，反应在5mL EtOAc和5mL H2O之间分配，水层用1×5mL EtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以提供350mg所需产物(80％)，直接用于下一步，无需进一步纯化(APCI)m/e 219.0(M+H)。
2-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(N-07)
Figure BDA0003259212240000731
向100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(1g，5mmol)、搅拌子、THF(10mL，0.5M)、DiPEA(2当量，1.75mL，10mmol)、3-甲基四氢呋喃-3-胺(1当量，506mg，5mmol)，并在室温下搅拌。16h后，反应在50mL乙醇酸和50mL水之间分配，水层用1×25mLEtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物在硅胶(80g，0～60％EtOAc/己烷)上纯化，以提供1.13g黄色固体状2-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(85％)(APCI)m/e 265.0(M+H)。
步骤2、氰基中间体的合成
4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(C-73)
Figure BDA0003259212240000732
将2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.05g，4.2mol)的无水DMF(15.0mL)溶液脱气5次，然后依次用氰化锌(0.993g，8.4mmol，2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.735g，0.63mmol，0.15当量)处理。在微波炉中将反应混合物加热至150℃30min。对粗反应混合物的液相色谱质谱联用(LC/MS)分析表明，已转化为所需产物，且原料消耗完全。将混合物过滤并吸附到10g二氧化硅上。通过快速柱层析法(40g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以提供黄色固体状4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(C-73)(0.784g，77.6％)。1H NMR(400mz，(CD3)2CO)δ8.74(1H，dd)，8.26(1H，dd)，7.69(1H，dd)，7.23(1H，宽双重峰(bd))，4.68(1H，六重峰(sextet))，3.24(2H，t)，2.22(2H，m)，1.75，(8H，m)，1.46(2H，pent)，0.97(3H，t)；13C NMR(400mz，(CD3)2CO)δ160.5，151.4，144.8，142.6，136.7，132.7，129.8，117.6，53.5，32.9，24.5。C13H1 3N5的MS(APCI)；计算值：240.1[M+H+]，实测值：240.1。
4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(C-87)
Figure BDA0003259212240000741
将N-叔丁基-2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.21g，0.88mmol)的无水DMF(3mL)溶液脱气5次，然后依次用氰化锌(0.21g，1.8mmol，2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.153g，0.13mmol，0.15当量)处理。反应混合物在微波炉中加热至150℃30min。对粗反应混合物进行的LC/MS分析表明，已转化为所需产物，且原料消耗完全。将混合物过滤并吸附到1g二氧化硅上。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，以提供淡黄色固体状4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(C-87)(0.167g，83.2％)。C12H1 3N5的MS(APCI)；计算值：228.1[M+H+]，实测值：228.1。
步骤3、酮中间体的合成
1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-76)
Figure BDA0003259212240000742
将4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.574g，2.4mmol)的无水THF(10mL)溶液冷却至-78℃，然后用氢化钠(0.138g，3.6mmol，1.5当量)处理，并将混合物持续搅拌30min。然后依次用溴化亚铜(52mg，0.36mmol，0.15当量)和丁基溴化镁(2M，溶于乙醚，1.6mL，5.3mmol，2.2当量)处理混合物。搅拌20min后，将反应混合物缓慢加热至30℃。4h后的LC/MS分析显示部分转化为所需产物。然后将混合物加热至0℃。再过4h后，LC/MS显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)冷却并倒在乙酸乙酯(50mL)中。分离各层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余油，以提供黄色油状1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-76)(0.630g，88.0％)。1H NMR(400mz，(CD3)2CO)δ8.74(1H，dd)，8.02(1H，dd)，7.78，(1H，dd)，4.52(1H，五重峰(pent))，2.03，(2H，m)，1.71(4H，m)，1.58(2H，m)；13C NMR(400mz，(CD3)2CO)δ160.5，151.4，144.8，142.6，136.7，132.7，129.8，117.6，53.5，32.9，24.5。C17H22N4O的MS(APCI)；计算值：299.2[M+H+]，实测值：299.1。
1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]乙酮(C-89)。
Figure BDA0003259212240000751
用溴化亚铜(37mg，0.25mmol，0.15当量)处理C-76(0.405g，1.7mmol)的无水THF(8mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用甲基溴化镁(3M，溶于乙醚，1.3mL，3.7mol，2.2当量)逐滴处理反应混合物。添加完成后，再搅拌反应10min，然后加热至0℃。2h后，LC/MS分析显示起始物质完全转化为所需产物。用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应。然后加热至室温。用乙酸乙酯(30mL)稀释两相混合物，并分离各层。用乙酸乙酯(2×30mL)进一步提取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(吸附在2g硅胶预柱、24g硅胶、0～50％乙酸乙酯/己烷上)纯化残余固体，以提供灰白色固体状1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]乙酮(C-89)(0.138g，31.3％)。C14H1 6N4O的MS(APCI)；计算值：257.1[M+H+]，实测值：257.0。
1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]丙烷-1-酮(C-90)。
Figure BDA0003259212240000761
用溴化亚铜(18mg，0.13mmol，0.15当量)处理4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.203g，0.85mmol)的THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用乙基溴化镁(1M，溶于THF，1.3mL，3.7mol，2.2当量)逐滴处理反应混合物。添加完成后，再搅拌反应10min，然后加热至0℃。2h后，LC/MS分析显示起始物质完全转化为所需产物。用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应。然后加热至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释两相混合物并分离各层。用乙酸乙酯(2×20mL)进一步提取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(吸附在1g硅胶预柱、24g硅胶、0～50％乙酸乙酯/己烷上)纯化残余固体，以提供灰白色固体状1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]丙烷-1-酮(C-90)(0.145g，63.2％)。C15H1 8N4O的MS(APCI)；计算值：271.1[M+H+]，实测值：271.0。
[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲酮(A-02)
Figure BDA0003259212240000762
用溴化亚铜(19mg，0.13mmol，0.15当量)处理4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.21g，0.88mmol)的无水THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用苯基氯化镁(2M，溶于THF，1.1mL，2.2mmol，2.5当量)处理混合物。搅拌10min后，将反应混合物缓慢加热至0℃。1h后的LC/MS分析显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)冷却并倒到乙酸乙酯(10mL)上。分离各层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余固体，以提供淡黄色固体状[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲酮(A-02)(0.21g，75.2％)。C19H1 8N4O的MS(APCI)；计算值：319.2[M+H+]，实测值：319.1。
[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酮(A-03)
Figure BDA0003259212240000771
用溴化亚铜(19mg，0.13mmol，0.15当量)处理4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.21g，0.88mmol)的无水THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用4-氟苯基溴化镁(2M，溶于乙醚，1.1mL，2.2mmol，2.5当量)处理混合物。搅拌10min后，将反应混合物缓慢加热至0℃。1h后的LC/MS分析显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)冷却并倒入乙酸乙酯(10mL)上。分离各层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余固体，以提供淡黄色固体状[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酮(A-03)(0.287g，97.2％)。C19H1 7FN4O的MS(APCI)；计算值：337.1[M+H+]，实测值：337.0。
1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮(A-04)。
Figure BDA0003259212240000781
用溴化亚铜(18mg，0.13mmol，0.15当量)处理4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.20g，0.84mmol)的无水THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用叔丁基氯化镁(2M乙醚，1.1mL，2.2mmol，2.6当量)处理混合物。搅拌10min后，将反应混合物缓慢加热至0℃。1h后的LC/MS分析显示，含有一些残余起始物质的转化产物。2h后，未发现进一步进展，额外添加0.7mL叔丁基氯化镁溶液。第二次添加2h后，LC/MS分析显示起始物质完全消耗并形成二叔丁基加成产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)并倒到乙酸乙酯(10mL)中。分离各层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余固体，以提供淡黄色薄膜状1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮(A-04)(0.080g，32.3％)。C17H22N4O的MS(APCI)；计算值：299.2[M+H+]，实测值：299.1。
1-[4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-99)。
Figure BDA0003259212240000782
用溴化亚铜(16mg，0.11mmol，0.15当量)处理4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.167g，0.74mmol)的无水THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用丁基氯化镁(2M，溶于乙醚，1.0mL，1.8mmol，2.5当量)处理混合物。搅拌10min后，将反应混合物缓慢加热至0℃。1h后的LC/MS分析显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)冷却并倒在乙酸乙酯(10mL)上。分离各层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余固体，以提供淡黄色固体状1-[4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-99)(0.167g，79.4％)。1H NMR(400mz，CDCl3)δ8.70(1H，dd)，8.25(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.30(1H，bs)，3.20(2H，t)，1.75(2H，pent)，1.63(9H，s)，1.43(2H，sextet)，0.93(3H，t)；13C NMR(400Mz，CDCl3)δ201.7，159.5，156.7，149.0，144.1，137.5，131.9，127.8，52.4，39.3，28.5，26.3，22.5，13.9。C16H22N4O的MS(APCI)；计算值：287.2[M+H+]，实测值：287.1。
1-(4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-酮(A-01)。
Figure BDA0003259212240000791
用溴化亚铜(19mg，0.13mmol，0.15当量)处理4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(0.190g，0.84mmol)的无水THF(3mL)溶液，然后冷却至-78℃。10min后，用丁基氯化镁(2M乙醚，1.1mL，2.1mmol，2.5当量)处理混合物。搅拌10min后，将反应混合物缓慢加热至0℃。1h后的LC/MS分析显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(3mL)冷却并倒在乙酸乙酯(10mL)中。分离各层并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余固体，以提供淡黄色固体状1-(4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-酮(A-01)(0.073g，30.4％)。C16H20N4O的MS(APCI)；计算值：285.2[M+H+]，实测值：285.0。
步骤4、缩环最终化合物的合成
1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-82)
Figure BDA0003259212240000801
将1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇和1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(0.203g，0.67mmol，0.67mmol)的二氯甲烷(3mL)混合物溶液用戴斯-马丁高碘烷(DessMartin Periodinane)(0.34g，0.80mmol，1.2当量)处理。搅拌2h后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。干燥反应混合物，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～20％乙腈/乙酸乙酯)纯化残余物，以提供170mg黄色固体状1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(C-82)。1H NMR(400mz，(CD3)2CO)δ4.59(1H，m)，3.42(2H，m)，3.12(2H，t)，2.98(2H，t)，2.04(2H，m)，1.95(2H，m)，1.78(4H，m)，1.64(4H，m)，1.37(2H，m)，0.90(3H，t)；13C NMR(400mz，(CD3)2CO))δ195.7，151.4，141.2，128.5，116.6，54.7，54.6，40.9，37.4，32.9，26.8，25.1，24.7，23.0，19.8，14.1。
2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(C-80)
Figure BDA0003259212240000802
用TFA(0.18mL，2.4mmol，1当量)处理2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.60g，2.4mmol)的乙醇(12mL)溶液，然后用氮气进行脱气5次。然后用氧化铂(IV)(0.164g，0.72mmol，0.3当量)处理反应混合物，并通过球囊用氢气将溶液鼓泡10min。将针从溶液中取出，并在氢气球囊气压下搅拌反应混合物过夜。LC/MS分析表明，两种产物的起始物质完全消耗，主要产物为四氢吡啶环，次要产物为氯化氢。反应混合物用硅藻土过滤，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)和0～10％甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，以提供灰白色固体状2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.346g)。LCMS：(APCI)m/e 253.1(M+H)。
N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(C-84)
Figure BDA0003259212240000811
从C-80中分离出的副产物(80mg)
1H NMR(400Mz，(CD3)2CO)δ11.52(1H，bs)，8.47(1H，dd)，7.40(1H，m)，7.19(1H，m)，7.09(1H，m)，6.96(1H，t)，6.73(1H，d)，6.31(1H，d)，5.03(1H，bs)，4.03(3H，s)，2.07(2H，m)，1.78(2H，m)，1.64(4H，m)；13C NMR(400Mz，(CD3)2CO)δ152.9，148.3，144.3，125.0，53.1，53.0，47.2，33.6，24.3，22.5。
1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇(C-79)
Figure BDA0003259212240000812
依次用氯化镍(17mg，0.13mmol，0.2当量)处理，然后用硼氢化钠(76mg，2.0mmol，3当量)缓慢处理1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(0.20g，0.67mmol)的乙醇(3mL)溶液。反应混合物慢慢释放出气体，颜色变为棕黑色。搅拌过夜后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，然后用乙酸乙酯(3x25 mL)萃取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～20％甲醇/二氯甲烷)纯化残余固体，以提供0.15g红棕色固体状1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇。LCMS：(APCI)m/e305.1(M+H)。
1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]乙酮(C-92)
Figure BDA0003259212240000821
用TFA(40μL，0.54mmol，1.0当量)处理1-[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]乙酮(0.138g，0.54mmol)的乙醇(5mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气来脱气。10min后，用PtO2(25mg，0.11mmol，0.2当量)处理反应混合物，然后用针形排气管鼓入氢气。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析显示起始物质完全消耗，80％转化为所需产物，另外20％转化为过度还原产物，其中酮也还原为醇。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(将混合物吸附到2g硅胶预柱、12g硅胶、0～30％甲醇/二氯甲烷上)纯化残余固体，以提供0.123g色固体状1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]乙酮黄。LCMS：(APCI)m/e 261.1(M+H)。
1-[4-(叔丁胺)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇(A-00)
Figure BDA0003259212240000831
用TFA(36μL，0.49mmo，1.0当量)处理1-[4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(0.14g，0.49mmol)的乙醇(3mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(22mg，0.098mol，0.2当量)处理反应混合物，然后反应通过针形排气管进行氢气鼓泡。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下将混合物搅拌过夜。LC/MS分析表明起始物质完全消耗，>90％转化为过度还原产物，其中酮也还原为醇。粗LC/MS未显示酮产物的单独峰。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～30％甲醇/二氯甲烷)纯化残余固体，以提供粘性黄色油状1-[4-(叔丁胺)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇0.107g。此外，13mg酮分离为黄色固体(D-06)。LCMS：(APCI)m/e 293.1(M+H)。
1-[4-(叔丁氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(A-06)
Figure BDA0003259212240000832
用TFA(36μL，0.49mmo，1.0当量)处理1-[4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(0.14g，0.49mmol)的乙醇(3mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(22mg，0.098mol，0.2当量)处理反应混合物，然后反应通过针形排气管进行氢气鼓泡。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析表明起始物质完全消耗，>90％转化为过度还原产物，其中酮也还原为醇。粗LC/MS未显示酮产物的单独峰。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～30％甲醇/二氯甲烷)纯化残余固体，以提供13mg分离为黄色固体的酮。此外，1-[4-(叔丁胺)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇，0.107g，为粘性黄色油(D-00)。LCMS：(APCI)m/e 291.1(M+H)；1H NMR(400mz，CDCl3)δ4.52(2H，bs)，3.31(2H，dd)，3.11(2H，dd)，2.85(2H，dd)，1.95(3H，pentet)，1.21(2H，pentet)，1.51(9H，s)，1.41(2H，sextet)，0.93(3H，t)；13C NMR(400Mz，CDCl3)δ200.9，151.7，131.8，126.1，123.8，51.9，42.0，38.6，29.3，29.0，26.8，22.7，21.6，13.9。
1-[4-(2-吡啶氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇(G-63)
Figure BDA0003259212240000841
1-[4-(2-吡啶氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-醇(G-63)按照类似于A-00的程序制备，提供26mg(18％)。LCMS：(APCI)m/e 314.1(M+H)。
1-[4-(2-吡啶氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(G-65)
Figure BDA0003259212240000842
1-[4-(2-吡啶氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(G-65)按照类似于A-06的程序制备，提供9mg(6％)。LCMS：(APCI)m/e 312.1(M+H)。
1-(4-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-醇(A-09)
Figure BDA0003259212240000851
用TFA(19μL，0.26mmol，1.0当量)处理1-(4-吡咯烷-1-基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-酮(73mg，0.26mmol)的乙醇(1mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(6mg，26μmol，0.1当量)处理反应混合物，然后反应通过针形排气管进行氢气鼓泡。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析表明，起始物质完全消耗，80％转化为所需产物，另外20％转化为过度还原产物，其中酮也还原为醇。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(将混合物吸附在2g硅胶预柱、12g硅胶、0～30％甲醇/二氯甲烷上)纯化残余固体，以提供0.123g黄色固体状1-(4-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-醇。LCMS：(APCI)m/e291.1(M+H)。
[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲醇(A-10)
Figure BDA0003259212240000852
用TFA(76μL，0.66mmo，1.0当量)处理[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲酮(0.21g，0.66mmol)的乙醇(3mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(15mg，0.066mmol，0.1当量)处理反应混合物，然后用针形排气管鼓入氢气。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析表明原料完全消耗，并转化为过度还原的产物。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(将混合物吸附到2g硅胶预柱、12g硅胶、0～30％甲醇/二氯甲烷上)纯化残余固体，以提供0.185g黄色固体状[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲醇。LCMS：(APCI)m/e325.1(M+H)。
[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲醇(A-11)
Figure BDA0003259212240000861
[4-(环戊基氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酮(0.287g，0.85mmol)的乙醇(3mL)溶液用TFA(98μL，0.85mmol，1.0当量)处理，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(20mg，0.085mmol，0.1当量)处理反应混合物，然后反应通过针形排气管进行氢气鼓泡。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析表明，原料完全消耗，并转化为醇。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(将混合物吸附到2g硅胶预柱、12g硅胶、0～30％甲醇/二氯甲烷上)纯化残余固体，以提供0.245g淡黄色固体状[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)。LCMS：(APCI)m/e 343.1(M+H)。
[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-苯基甲酮(A-16)
Figure BDA0003259212240000871
用戴斯-马丁高碘烷(0.12g，0.28mmol，1.2当量)处理1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基甲醇(0.069g，24mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物溶液。搅拌2h后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。干燥反应混合物并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～20％乙腈/乙酸乙酯)纯化残余物，以提供170mg黄色固体状1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基甲酮。1H NMR(400mz，(CD3)2CO)δ4.59(1H，m)，3.42(2H，m)，3.12(2H，t)，2.98(2H，t)，2.04(2H，m)，1.95(2H，m)，1.78(4H，m)，1.64(4H，m)，1.37(2H，m)，0.90(3H，t)；13C NMR(400mz，(CD3)2CO)δ195.7，151.4，141.2，128.5，116.6，54.7，54.6，40.9，37.4，32.9，26.8，25.1，24.7，23.0，19.8，14.1。
[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲酮(A-17)
Figure BDA0003259212240000872
用戴斯-马丁高碘烷(0.12g，0.28mmol，1.2当量)处理[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)甲醇(0.069g，24mmol)的二氯甲烷(1mL)混合物溶液。搅拌2h后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。干燥反应混合物并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～20％乙腈/乙酸乙酯)纯化残余物，以提供170mg甲酮黄色固体状[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-(4-氟苯基)。1H NMR(400mz，(CD3)2CO)δ4.59(1H，m)，3.42(2H，m)，3.12(2H，t)，2.98(2H，t)，2.04(2H，m)，1.95(2H，m)，1.78(4H，m)，1.64(4H，m)，1.37(2H，m)，0.90(3H，t)；13C NMR(400mz，(CD3)2CO)δ195.7，151.4，141，128.5，116.6，54.7，54.6，40.9，37.4，32.9，26.8，25.1，24.7，23.0，19.8，14.1。
1-(4-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-醇(A-18)
Figure BDA0003259212240000881
依次用戴斯马丁试剂(63mg，0.15mmol，1.0当量)连续处理1-(4-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-醇(43mg，0.15mmol)的丙酮(1mL)溶液。搅拌2h后，LC/MS分析显示完全且完全转化为所需酮。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余固体，以提供mg黄色胶状1-(4-吡咯烷-1-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)戊烷-1-酮。LCMS：(APCI)m/e289.1(M+H)；1HNMR(d6-DMSO)：δ5.07(bs，2H)，3.56(m，3H)，3.28(m，2H)，3.00(m，2H)，2.72(m，2H)，1.85(m，6H)，1.32(m，4H)，0.86(t，3H)。
1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮(A-35)
Figure BDA0003259212240000882
用戴斯-马丁高碘烷(51mg，0.12mmol，1.1当量)处理1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇(33mg，0.11mmol)的丙酮(1mL)溶液，并在室温下搅拌反应。16h后，通过粗LCMS检测反应完成。反应混合物在20mL二氯甲烷(DCM)和20mL1M NaOH(水溶液)之间分配；搅拌10min。用DCM(3×20mL)提取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残渣在硅胶(40g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供30mg 1-[4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基丙烷-1-酮(91％)。LCMS：(APCI)m/e 303.1(M+H)。
N-环戊基-2-戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-63)
Figure BDA0003259212240000891
用TFA(36μL，0.49mmo，1.0当量)处理1-[4-(叔丁氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]戊烷-1-酮(0.14g，0.49mmol)的乙醇(3mL)溶液，然后通过在反应混合物中鼓入氮气进行脱气。10min后，用PtO2(22mg，0.098mol，0.2当量)处理反应混合物，然后反应通过针形排气管进行氢气鼓泡。20min后，将引入氢气的针提升至反应物上方，并在球囊气压下搅拌混合物过夜。LC/MS分析表明起始物质完全消耗，>90％转化为过度还原产物，其中酮也还原为醇。粗LC/MS未显示酮产物的单独峰。反应混合物用氮气进行脱气，然后反应混合物用硅藻土过滤。在真空中去除溶剂，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～30％甲醇/二氯甲烷)纯化残余固体，以提供0.107g粘性黄色油状N-环戊基-2-戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-63)。LCMS：(APCI)m/e 289.1(M+H)。
4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈(F-38)
Figure BDA0003259212240000901
在25mL微波瓶中，将2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.75g，2.97mmol)、氰化锌(0.7g，5.93mmol，2当量)和苯甲醛(0.332mL，3.26mmol，1.2当量)的无水DMF(10mL)溶液脱气4次(直到不再起泡)，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.686g，0.593mmol，0.2当量)处理。反应混合物在微波炉中加热至150℃45min。对粗反应混合物的LC/MS分析表明转化为所需产物，且原料消耗完全。将混合物过滤并吸附到二氧化硅上。通过快速柱层析法纯化产物，以提供0.62g黄色/米色固体状4-(环戊基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-甲腈。LCMS：(APCI)m/e 244.1(M+H)。
实施例2
稠合嘧啶炔烃的合成
稠合嘧啶炔烃的一般反应方案2
Figure BDA0003259212240000902
最终化合物的合成
N-环戊基-2-(2-苯乙炔基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(C-91)
Figure BDA0003259212240000911
用苯乙炔(0.1mL，0.89mmol，1.5当量)处理2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.59mmol)的三乙胺(2.0mL)溶液，然后鼓入氮气进行脱气。10min后，反应混合物依次用醋酸钯(II)(35mg，0.15mmol，1.5当量)然后三苯基膦(82mg，0.31mmol，0.52当量)处理。然后在100℃下对反应混合物进行微波加热1h。LC/MS分析表明已形成约10％的所需产物。用二氯甲烷稀释反应混合物，通过
Figure BDA0003259212240000912
过滤，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供6.2mg黄红色薄膜N-环戊基-2-(2-苯乙炔基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e 319.1(M+H)。
N-环戊基-2-丙-1-炔基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-12)
Figure BDA0003259212240000913
将2-氯-N-环戊基-5,6,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.1g，0.1g，0.48mmol)的乙腈(0.75mL)和水(1.5mL)溶液依次用4,4,5,5,5-四甲基-2-丙-1-炔基-1,3,3,2-二氧苯甲醛(0.085mol，0.48mmol，1.2当量)和碳酸铯(0.3877g，1.2mmol)处理，3.0当量)处理，然后鼓入氮气进行脱气。10min后，依次用醋酸钯(II)(9mg，40μmol，0.1当量)和三苯基膦-3,3′,3′-三磺酸三钠盐(90mg，1.6mmol，0.4当量)处理反应混合物。然后将反应混合物在160℃下微波加热1h。LC/MS分析显示形成了50％的产物。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过
Figure BDA0003259212240000914
过滤并在真空中除去溶剂。残渣通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供14mg黄色膜状N-环戊基-2-丙-1-炔基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e 257.1(M+H)。
N-环戊基-2-戊-1-炔基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-27)
Figure BDA0003259212240000921
2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.12g，0.48mmol)的1,4-二恶烷(2.0mL)溶液依次用4,4,5,5-四甲基-2-丙炔基-1,3,2-二氧杂环戊烷(0.8mL，0.48mmol，1.0当量)和碳酸钠(0.13g，1.2mol，2.5当量)处理，然后用鼓入氮气进行脱气。10min后，用四(三苯基膦)钯(0.11g，95μmol，0.2当量)连续处理反应混合物。然后将反应混合物在160℃下微波加热1h。LC/MS分析表明，约10％的目标产物已形成。用二氯甲烷稀释反应混合物，通过
Figure BDA0003259212240000922
过滤，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供6.2mg黄红色薄膜N-环戊基-2-(2-苯乙炔基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e 285.1(M+H)。
实施例3
稠合嘧啶芳香化合物的合成
稠合嘧啶芳香化合物的一般反应方案3
Figure BDA0003259212240000923
最终化合物的合成
N-环戊基-2-(4-苯基三唑-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-31)
Figure BDA0003259212240000931
2-叠氮-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(75mg，2.9mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液通过气球与鼓入氮气进行脱气20min。然后用苯乙炔(48μL，4.3mmol，1.5当量)和碘化亚铜(12mg，58umol，0.2当量)处理反应混合物，然后将反应混合物加热至60℃。1h后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。用10mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(4×10mL)萃取混合物。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％二氯甲烷/甲醇)纯化残余固体，以提供44mg黄色固体状N-环戊基-2-(4-苯基三唑-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e362.1(M+H)。
N-环戊基-2-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-32)
Figure BDA0003259212240000932
含有2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.79mmol)、碳酸铯(1.0g，3.2mmol，4当量)、对甲苯硼酸(0.27g，2.0mmol，2.5当量)、醋酸钯(18mg，79μmol，0.1当量)和三苯基膦-3,3',3”-三磺酸三钠盐(0.18g，3.2mmol，0.4当量)用氮气吹扫2min，然后密封。然后用水(1.5mL)和乙腈(0.75mL)稀释混合物。然后将反应混合物在175℃下微波加热2h。LC/MS分析表明，约50％的目标产物已形成。用二氯甲烷(5mL)稀释反应混合物并分离各层。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相，干燥合并的有机提取物(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，以提供19.6mg黄色固体状N-环戊基-2-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e 309.1(M+H)；1H NMR(d6-DMSO)：δ8.15(d，2H)，7.08(d，2H)，5.56(bs，1H)，4.45(bs，1H)，3.17(m，2H)，2.67(m，1H)，2.23(s，3H)，1.94(m，6H)，1.92(m，6H)。
N-环戊基-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(A-34)
Figure BDA0003259212240000941
含有2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.2g，0.79mmol)、碳酸铯(1.0g，3.2mmol，4当量)、4-吡啶基硼酸(0.24g，2.0mmol，2.5当量)、醋酸钯(18mg，79μmol，0.1当量)和三苯基膦-3,3',3”-三磺酸三钠盐(0.18g，3.2mmol，0.4当量)用氮气吹扫2min，然后密封。然后用水(1.5mL)和乙腈(0.75mL)稀释混合物。然后将反应混合物在150℃下微波加热2h。LC/MS分析表明，约50％的目标产物已形成。用二氯甲烷(5mL)稀释反应混合物并分离各层。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相，干燥合并的有机提取物(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。残渣通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供47.5mg黄色固体状N-环戊基-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LCMS：(APCI)m/e 296.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ8.71(d，1H)，8.69(bs，1H)，8.17(bs，1H)，7.73(d，1H)，5.86(bs，1H)，4.56(bs，1H)，3.32(m，1H)，2.76(m，3H)，2.73(m，3H)，2.03(m，3H)，1.94(m，2H)，1.26(m，2H)。
实施例4
嘧啶芳香化合物的合成
嘧啶芳芳香化合物的一般反应方案4
Figure BDA0003259212240000951
步骤1、氯代中间体的合成
N-苄基-2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺(K-39)。
Figure BDA0003259212240000952
向250mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(500mg，2.58mmol)、THF(25mL，0.1M)并在干冰浴中冷却至-78℃。然后用DiPEA(3当量，7.74mmol，1.4mL)仔细处理冷却的反应混合物。然后用N-苄基环戊烷胺盐酸盐固体(1当量，2.58mmol，546mg)处理反应混合物；。用氮气吹扫反应，并使其逐渐升温至室温。16h后，将反应在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，水层用3×50mL EtOAc反萃取，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供红色油状物(850mg，99％)并直接用于下一步(APCI)m/e 333.0(M+H)。
步骤2、最终类似物的合成
N4-环戊基-2-(对甲苯基)-N5-仲丁基嘧啶-4,5-二胺(F-69)
Figure BDA0003259212240000961
装有搅拌子的40mL小瓶装入N4-环戊基-2-(对甲苯基)嘧啶-4,5-二胺(F-68，0.065g，0.242mmol)、丁酮(MEK)(1.3当量，0.028mL，0.315mmol)、TFA(2当量，0.036mL，2.47mmol)和乙酸异丙酯(3.25mL)。反应在室温下搅拌15min，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.0565g，0.266mmol)仔细处理，用氮气吹扫，并在室温下搅拌3天。反应混合物在饱和草酸氢钠(NaHCO4)(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用3×10mL EtOAc反萃取，然后将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶(24g，己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。LCMS：(APCI)m/e 325.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，2H)，7.63(s，1H)，7.17(t，2H)，4.43(bs，1H)，3.13(bs，1H)，2.32(s，3H)，2.10(m，2H)，1.62(m，10H)，0.91(m，3H)，0.88(t，3H)。
N4-环戊基-2-(3-吡啶基)-N5-仲丁基嘧啶-4,5-二胺(F-78)
Figure BDA0003259212240000962
装有搅拌子的40mL小瓶装入N4-环戊基-2-(3-吡啶基)嘧啶-4,5-二胺(F-76，0.150g，0.588mmol)、MEK(3当量，0.158mL，1.76mmol)、TFA(2当量，0.0873mL，1.18mmol)和乙酸异丙酯(7.5mL)。在室温下搅拌反应15min，并用三乙酰氧基硼氢化钠(1当量，0.138g，0.646mmol)仔细处理，用氮气吹扫，并在室温下搅拌3天。反应混合物在饱和NaHCO4(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用3×10mL EtOAc反萃取，然后将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶(24g，己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。LCMS：(APCI)m/e 312.1(M+H)；1HNMR(CDCl3)：δ9.35(bs，1H)，8.46(m，2H)，7.39(bs，1H)，6.63(d，2H)，4.96(bs，1H)，4.53(m，1H)，3.42(m，1H)，2.09(m，2H)，1.60(m，8H)，1.17(m，3H)，0.93(t，3H)。
N4-环戊基-2-嘧啶-5-基-N5-仲丁基嘧啶-4,5-二胺(F-81)
Figure BDA0003259212240000971
装有搅拌子的40mL小瓶装入N4-环戊基-2-嘧啶-5-基嘧啶-4,5-二胺(F-79，0.300g，1.17mmol)、MEK(3当量，0.315mL，3.51mmol)、TFA(2当量，0.174mL，2.34mmol)和乙酸异丙酯(15mL)。反应在室温下搅拌15min，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.1当量，0.273g，1.29mmol)仔细处理，用氮气吹扫，并允许在室温下搅拌3天。反应混合物在饱和NaHCO4(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用3×10mL EtOAc反萃取，然后将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶(24g，己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。LCMS：(APCI)m/e313.1(M+H)；1HNMR(CDCl3)：δ9.41(bs，2H)，9.12(bs，1H)，7.64(s，1H)，6.84(d，1H)，5.08(m，1H)，4.46(m，1H)，2.02(m，2H)，1.65(m，9H)，1.16(m，3H)，0.91(t，3H)。
N4-环戊基-N5-(氧杂环丁烷-3-基)-2-嘧啶-5-基嘧啶-4,5-二胺(F-82)
Figure BDA0003259212240000972
装有搅拌子的40mL小瓶装入N4-环戊基-2-嘧啶-5-基嘧啶-4,5-二胺(F-79，0.300g，1.17mmol)、氧杂环丁酮(3当量，0.206mL，3.51mmol)、TFA(2当量，0.174mL，2.34mmol)和乙酸异丙酯(15mL)。反应在室温下搅拌15min，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.1当量，0.273g，1.29mmol)仔细处理，用氮气吹扫，并允许在室温下搅拌3天。反应混合物在饱和NaHCO4(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用3×10mL EtOAc反萃取，然后将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶(24g，DCM/甲醇)上纯化残余物。LCMS：(APCI)m/e313.1(M+H)。
N4-环戊基-2-(4-吡啶基)-N5-仲丁基嘧啶-4,5-二胺(F-88)
Figure BDA0003259212240000981
装有搅拌子的40mL小瓶装入N4-环戊基-2-(4-吡啶基)嘧啶-4,5-二胺(F-84，0.123g，0.482mmol)、MEK(3当量，0.13mL，1.45mmol)、TFA(2当量，0.072mL，0.964mmol)和乙酸异丙酯(6.5mL)。反应在室温下搅拌15min，用三乙酰氧基硼氢化钠(1.1当量，0.112g，0.53mmol)仔细处理，用氮气吹扫，并在室温下搅拌24h。反应混合物在sat.NaHCO4(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配。水层用3×10mL EtOAc反萃取，然后将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶(24g，己烷/乙酸乙酯)上纯化残余物。LCMS：(APCI)m/e 312.1(M+H)；1HNMR(CDCl3)：δ8.55(t，2H)，8.06(t，2H)，7.54(s，1H)，6.63(d，1H)，5.11(d，1H)，4.43(m，1H)，3.42(m，2H)，2.08(m，1H)，1.60(m，8H)，1.13(m，3H)，0.91(t，3H)。
N4-环戊基-2-甲基-6-(2-甲基丙基-1-烯基)嘧啶-4,5-二胺(F-99)
Figure BDA0003259212240000991
装有搅拌子的20mL微波瓶装入6-氯-N4-环戊基-2-甲基嘧啶-4,5-二胺(F-98，1g，4.41mmol)、正丁醇(12mL)、水(1.2mL)、2,2-二甲基乙烯基硼酸(2.5当量，1.1g，11mmol)和醋酸钾(3.5当量，1.52g，15.4mmol)。然后排空小瓶并用氮气(2×)回灌，并用四(三苯基膦)钯(0)(0.01当量，35mg，0.0441mmol)处理，密封小瓶，然后在110℃的微波炉中加热15min。LC表明主要为含有微量起始物质的所需产物。反应混合物通过0.45μm的聚四氟乙烯(PTFE)注射过滤器过滤到250mL圆底烧瓶中，并在减压下浓缩。将残余物溶解在3mL DCM中，并用硅胶吸附，减压浓缩，固体物质在100℃下加热过夜。固体直接在硅胶(50g，己烷/乙酸乙酯)上纯化，以提供所需产物(F-99)。LCMS：(APCI)m/e 247.1(M+H)。
实施例5
吡啶芳香化合物的合成
吡啶芳芳香化合物的一般反应方案5
Figure BDA0003259212240000992
步骤1、氯代中间体的合成
6-氯-N-环戊基-3-硝基吡啶-2-胺(H-40)
Figure BDA0003259212240001001
在装有搅拌子的40mL小瓶中，将2,6-二氯-3-硝基吡啶(0.500g，2.59mmol)溶解在THF(5mL)中。向其中添加二异丙基乙胺(DIEA)(0.554mL，3.24mmol，1.25当量)，然后添加环戊胺(0.256mL，2.59mmol，1当量)。反应在室温下搅拌2h，此时LCMS分析表明形成所需产物。将反应混合物倒入水中(约20mL)，并用乙酸乙酯(3×约25mL)萃取。将有机提取物合并，在用水硫酸镁干燥、过滤，并旋转过滤。所得橙色油通过快速柱层析法(己烷/EtOAc)进行纯化。合并所需的产物馏分，将其旋转蒸发，并在40℃下真空干燥过夜，以产生橙色油状6-氯-N-环戊基-3-硝基吡啶-2-胺(375mg，60.0％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(d，1H)，6.56(d，1H)，4.53(m，1H)，2.13(m，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.54(m，2H)。LCMS：(APCI)m/e242(M+H)。
N-叔丁基-6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(K-57)
Figure BDA0003259212240001002
在250mL圆底烧瓶中加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)、搅拌子、THF(10mL，0.5M)、DiEA(2当量，1.8mL，10.4mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(1当量，5.18mmol，380mg)和4mL THF(1当量，5.18mmol，380mg)，并在室温下搅拌反应过夜。然后反应在75mL水和75mLEtOAc之间分配。水层用3×50mL EtOAc萃取，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供1.15的油，所述油经LCMS纯化>70％，并在硅胶(40g，0～50％EtOAc/己烷)上纯化以提供550mg黄色的油(46％)。LCMS：(APCI)m/e 230.1(M+H)。
6-氯-N-(3-甲基氧烷-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(K-58)
Figure BDA0003259212240001011
向250mL圆底烧瓶中加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)、搅拌子、THF(8mL，0.5M)、DiEA(2当量，1.8mL，10.4mmol)、3-甲氧基坦-3-胺和2mLTHF(1当量，5.18mmol，451mg)，并在室温下搅拌反应过夜。然后在75mL水和75mL EtOAc之间分配反应。用3×50mLEtOAc提取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供1.5％的油，该油经LCMS纯化>70％，并在硅胶(80g，0～50％EtOAc/己烷)上纯化，以提供740mg黄色固体(58％)。LCMS：(APCI)m/e244.0(M+H)。
N-苄基-6-氯-N-环戊基-3-硝基吡啶-2-胺(K-64)
向40mL小瓶中加入2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g，5.79mmol)、搅拌子、DMF(5mL，1M)、DiEA(3当量，3.1mL，17.4mmol)、N-苄基环戊二胺盐酸盐(1.1当量，6.37mmol，1.35g)，80℃过夜。16h后，消耗了起始物质，并在粗LCMS中确认了所需产物。反应混合物在75mL水和75mL EtOAc之间分配。水层用3×50mL EtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。残留物在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供1.2g(85％)黄色固体。LCMS：(APCI)m/e 312.1(M+H)。
6-氯-N-(3,3-二氟环丁基)-3-硝基吡啶-2-胺(K-60)。
Figure BDA0003259212240001021
在40mL小瓶中加入2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g，5.79mmol)、搅拌子、DMF(5mL，1M)、DiEA(3当量，3.1mL，17.4mmol)、3,3-二氟环丁胺；HCl(1当量，5.79mmol，937mg)，反应在80℃下搅拌过夜。然后在75℃下加热反应24h，并在减压下蒸发THF。残渣在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上直接纯化，以提供1.2g(85％)黄色固体。LCMS：(APCI)m/e 244.1(M+H)。
6-氯-N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-硝基吡啶-2-胺(K-89)
Figure BDA0003259212240001022
向250mL圆底烧瓶中加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)、搅拌子、DMF(8mL，0.5M)、DiEA(3当量，2.7mL，15.5mmol)、3,3-二氟-1-甲基-环丁胺盐酸盐(1当量，5.18mmol，817mg)，反应在室温下搅拌3d。然后在75mL水和75mL EtOAc之间分配反应。用3×50mL EtOAc提取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供LCMS纯度>70％的油，并在硅胶(80g，0～40％EtOAc/己烷)上纯化，以提供1.07g的黄色固体状6-氯-N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-硝基吡啶-2-胺(74％)。LCMS：(APCI)m/e 278.1(M+H)。
6-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(K-86)
Figure BDA0003259212240001031
向250mL圆底烧瓶中加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)、搅拌子、THF(8mL，0.5M)、DiEA(2当量，1.8mL，10.4mmol)、3-甲基四氢呋喃-3-胺和2mLTHF(1当量，5.18mmol，524mg)，并在室温下搅拌反应3天。然后在75mL水和75mL EtOAc之间分配反应。用3×50mL EtOAc提取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供LCMS纯度>70％的油，在硅胶(80g，0～40％EtOAc/己烷)上纯化以提供770mg的黄色固体(48％)。LCMS：(APCI)m/e 358.0(M+H)。
步骤2、Suzuki偶联中间体的合成
N-环戊基-3-硝基-6-(对甲苯基)吡啶-2-胺(H-54)(表示本系列中所有硼酸偶联遵循的一般步骤)。
Figure BDA0003259212240001032
在2.0～5.0mL微波小瓶中，将6-氯-N-环戊基-3-硝基吡啶-2-胺(0.750g，3.10mmol)溶解于DMF(5mL)中。向其中添加碳酸铯(2.53g，7.76mmol，2.5当量)和对甲基苯硼酸(0.844g，6.20mmol，2当量)。然后用氮气吹扫混合物。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.538g，0.466mmol，0.15当量)。将小瓶密封并在微波反应器中在120℃下加热20min。然后过滤反应混合物，载于二氧化硅上，并通过快速柱层析法(己烷/EtOAc)进行纯化。将所需产物组分13～21合并，旋转蒸发并在40℃下干燥过夜，以产生黄色橙色固体N-环戊基-3-硝基-6-(对甲苯基)吡啶-2-胺(354mg，38.3％)。LCMS：(APCI)m/e 298(M+H)。
N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-硝基-6-(3-吡啶基)吡啶-2-胺(M-03)。
Figure BDA0003259212240001041
在40mL小瓶中，在THF(4mL)和水(2mL)中搅拌6-氯-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.400g，1.44mmol)、3-吡啶基硼酸(0.354g，2.88mmol，2当量)和碳酸钾(0.597g，4.32mmol，3当量)。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.166g，0.144mmol，0.1当量)，并将小瓶封盖并在60℃下搅拌。
过夜反应后，对粗反应混合物的LCMS分析表明主要形成了所需产物。将反应混合物倒入水中(约25mL)，并用EtOAc(4×约30mL)萃取。将有机提取物混合，用无水硫酸镁干燥，然后旋转蒸发成深红色油。随后将其在40℃下真空干燥约1h。产生的质量大于预期产量，这可能是由于四氢萘副产物的存在(LCMS也表明)。假设得到定量收率，该物质在下一步(H-71)中使用，无需进一步纯化。LCMS：(APCI)m/e 321.0(M+H)。
6-(4-氟苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(K-99)
Figure BDA0003259212240001042
在40mL小瓶中加入6-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(518mg，2.01mmol)、THF(4mL)、水(2mL)，(4-氟苯基)硼酸(2当量，563mg，4.02mmol)、碳酸钠(4当量，852mg，8.04mmol)，然后安装搅拌子和隔膜。用溶液中的氮气流和出口针对溶液进行脱气10min。然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量，232mg，0.201mmol)处理反应混合物，并安装氮气球，并在60℃下搅拌。2h后，粗LCMS确认了起始物质的完全消耗，主产物显示了所需产物的正确质谱。让反应混合物冷却至室温，然后在20mLEtOAC和20mL水之间分配。水层用2×20mL EtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化所得残留物，以提供黄色固体状6-(4-氟苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(500mg，78％)。LCMS：(APCI)m/e 318.1(M+H)。
N,N-二甲基-4-[6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]苯甲酰胺(N-02)
Figure BDA0003259212240001051
将6-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(550mg，2.13mmol)、THF(4mL)、水(2mL)、[4-(二甲基氨甲酰)苯基]硼酸(2当量，824mg，4.27mmol)、碳酸钠(4当量，905mg，8.54mmol)装入40mL小瓶中，然后安装搅拌子和隔膜。使用溶液中的氮气流和出口针对溶液进行脱气10min。然后使用四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量，247mg，0.213mmol)处理反应混合物，并安装氮气球，并在60℃下搅拌。4h后，粗LCMS确认起始物质完全消耗，主产物显示出所需产物的正确质谱。让反应混合物冷却至室温，然后在20mL EtOAc和20mL水之间分配。水层用2×20mLEtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化所得残留物，以提供黄色固体状N,N-二甲基-4-[6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]苯甲酰胺(700mg，85％)。LCMS：(APCI)m/e 371.1(M+H)。
4-[6-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(N-06)
Figure BDA0003259212240001061
向40mL小瓶中加入6-氯-N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-硝基吡啶-2-胺(550mg，2.33mmol)、THF(4mL)、水(2mL)、[4-(二甲基氨甲酰)苯基]硼酸(2当量，898mg，4.65mmol)、碳酸钠(4当量，986mg，9.31mmol)，然后安装搅拌子和隔膜。用溶液中的氮气流和出口针对溶液进行脱气10min。然后使用四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量，269mg，0.233mmol)处理反应混合物，并安装氮气球，并在60℃下搅拌。16h后，粗LCMS确认了起始物质的完全消耗，并且主产物显示了所需产物的正确质谱。让反应混合物冷却至室温，然后在50mL EtOAC和50mL水之间分配。水层用2×50mLEtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并在硅胶(80g，0～40％乙酸乙酯/己烷)上纯化所得残留物，以提供黄色固体状4-[6-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(830mg，91％)。LCMS：(APCI)m/e 391.1(M+H)。
步骤3、硝基还原中间体的合成
N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(H-59)(表示本系列中所有硝基还原反应的一般步骤)
Figure BDA0003259212240001071
在配备搅拌子的40mL小瓶中，在5mL乙醇:水4:1中搅拌N-环戊基-3-硝基-6-(对甲苯基)吡啶-2-胺(0.354g，1.19mmol)、氯化铵(0.0636g，1.19mmol)和铁屑(0.332g，5.95mmol)。密封小瓶，并在80℃的反应块中搅拌混合物。2h后，LCMS显示完全转化为所需产品。反应冷却到室温，铁被过滤掉。滤液倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机提取物用硫酸镁干燥，过滤，并旋转蒸发，并在真空下在40℃下干燥过夜，以产生深棕色固体状N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.3032g，95.3％)。LCMS：(APCI)m/e 268(M+H)。
N2-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(M-05)。
Figure BDA0003259212240001072
在配备搅拌子的40mL小瓶中，在5mL乙醇:水4:1中搅拌N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-硝基-6-(3-吡啶基)吡啶-2-胺(M-03，0.299g，0.933mmol)、氯化铵(0.0499g，0.933mmol)和铁屑(0.260g，4.66mmol)。密封小瓶，并在80℃反应块中搅拌混合物8h。LC-MS表明反应已经完成。将反应冷却至室温，用甲醇稀释并通过
Figure BDA0003259212240001073
塞过滤。滤液旋转蒸发并在真空下在40℃下干燥过夜，以提供定量收率。该物质直接用于下一步，无需进一步纯化。LCMS：(APCI)m/e 291.1(M+H)。
4-[5-氨基-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(N-03)
Figure BDA0003259212240001081
将N,N-二甲基-4-[6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]苯甲酰胺(700mg，1.89mmol)、乙醇(5mL)、水(1.25mL)、氯化铵(1当量，1.89mmol，102mg)、铁屑(5当量，9.45mmol，528mg)装入一个20mL微波瓶中，装上搅拌子，用氮气吹扫，在80℃下密封并搅拌16h后，将反应冷却至室温，并使用带有湿
Figure BDA0003259212240001082
(甲醇)的伊斯科(ISCO)样品柱(cartridge)进行过滤并用甲醇洗涤几次。黄色溶液用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以提供850mg。将残余物溶解在50mL0.1M HCl和50mL EtOAC中。水相用2×50mL EtOAc提取，丢弃合并的有机层。通过添加5N NaOH使酸性层的pH值为12，然后提取4×50mL DCM，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以提供590mg浅绿色固体状4-[5-氨基-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(91％)。该物质通过LCMS纯化，并直接用于下一步。LCMS：(APCI)m/e 341.1(M+H)。
6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(N-01)
Figure BDA0003259212240001083
将6-(4-氟苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(500mg，1.58mmol)、乙醇(4mL)、水(1mL)、氯化铵(1当量，1.58mmol，86mg)、铁屑(5当量，7.88mmol，440mg)装入20mL微波瓶中，装上搅拌子，用氮气吹扫，在80℃下密封和搅拌。3h后，将反应冷却至室温，并使用带有湿
Figure BDA0003259212240001092
(甲醇(MeOH))的ISCO样品柱进行过滤并用甲醇洗涤几次。黄色溶液用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供950mg。将残余物溶解在50mL 0.1M HCl和50mL EtOAC中。水相用2×50mLEtOAc提取并丢弃合并的有机层。通过添加5N NaOH使酸性层的pH值为12，然后提取4×50mL DCM，用Na2SO4干燥并减压浓缩，以提供420mg灰色固体状6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(92％)。该物质通过LCMS纯化，并直接用于下一步。LCMS：(APCI)m/e 288.1(M+H)。
步骤4、最终化合物的合成
N2-环戊基-6-(对甲苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-61)
Figure BDA0003259212240001091
向含有N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.3032g，1.13mmol)和搅拌子的小瓶中添加2-丁酮(0.112mL，1.25mmol，1.1当量)、TFA(0.168mL，2当量)和乙酸异丙酯(4mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.288g，1.36mmol，1.2当量)约5min以上。另外添加1mL乙酸异丙酯以促进混合。然后反应在室温下搅拌1.5h。然后过滤反应混合物，将滤液倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。合并有机提取物用无水硫酸镁干燥，通过旋转蒸发过滤和浓缩。然后将物质载于二氧化硅上，并通过快速柱层析法(24g柱，己烷/EtOAc)进行纯化。将所需产物馏分合并并干燥，以提供红棕色油状N2-环戊基-6-(对甲苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(42.2mg，11.5％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，2H)，7.15(d，2H)，6.97(d，1H)，6.55(d，1H)，5.71(d，1H(NH))，4.74(d，1H)，4.36(m，1H)，2.29(s，3H)，2.07(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.52(m，2H)，1.43(m，2H)，1.14(d，3H)，0.91(t，3H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：146.53，139.92，137.60，135.21，129.30，128.89(2C)，124.64(2C)，113.28，107.91，52.62，48.87，32.73(2C)，28.51，23.91(2C)，20.75，19.74，10.62。LCMS：(APCI)m/e 324(M+H)。
N3-叔丁基-N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(A-98)
Figure BDA0003259212240001101
将N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.238g，0.89mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液用2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.39g，1.8mmol，2当量)处理，然后用三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理。搅拌3h后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物和大量起始物质。用额外量的2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.39g，1.8mmol，2当量)和三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示有50％转化为所需产物以及50％的起始物质。硅胶纯化以提供23mg(8％)N3-叔丁基-N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(A-98)。LCMS：(APCI)m/e 324.1(M+H)。
N2-环戊基-6-戊基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-72)
Figure BDA0003259212240001102
向含有N2-环戊基-6-戊基吡啶-2,3-二胺(0.268g，1.08mmol)和搅拌子的小瓶中添加2-丁酮(0.107mL，1.19mmol，1.1当量)、TFA(0.161mL，2.17mmol，2当量)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.276g，1.30mmol，1.2当量)约5min以上。然后在室温下搅拌反应。反应45min后，LCMS表明转化为所需产物。对反应进行过滤，滤液倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发，载于二氧化硅上，并通过柱层析法(40g柱，己烷/EtOAc)纯化。合并并干燥所需产物馏分，以提供N2-环戊基-6-戊基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(40.3mg，12.3％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.40(d，1H)，6.20(d，1H)，5.44(d，1H(NH))，4.30(d，1H(NH))，4.23(m，1H)，4.21(m，1H)，2.39(t，2H)，1.97(m，4H)，1.67(m，2H)，1.55(m，4H)，1.26(m，4H)，1.09(d，3H)，0.89(t，3H)。LCMS：(APCI)m/e 304(M+H)。
N2-环戊基-6-(3-吡啶基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-74)
Figure BDA0003259212240001111
向含有N2-环戊基-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.316g，1.24mmol)和搅拌子的小瓶中添加2-丁酮(0.122mL，1.37mmol，1.1当量)、TFA(0.185mL，2.48mmol，2当量)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.316g，1.49mmol，1.2当量)约5min以上。然后在室温下搅拌反应。45min后，LCMS显示转化为所需产物。对反应进行过滤，滤液倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发，并载于二氧化硅上。产物通过柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化。合并并干燥所需产物馏分，以提供浅棕色固体状N2-环戊基-6-戊基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(0.1443g，37.4％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.23(m，1H)，7.36(m，1H)，7.11(d，1H)，6.58(d，1H)，5.86(d，1H(NH))，4.93(d，1H)，4.37(m，1H)，2.08(m，2H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)，1.45(m，2H)，1.15(d，3H)，0.93(t，3H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ147.00，146.70，146.33，136.86，135.48，131.68，130.27，123.47，112.71，109.02，52.69，48.84，32.67(2C)，28.47，23.91(2C)，19.71，10.64。LCMS：(APCI)m/e 311(M+H)。
N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(H-75)
Figure BDA0003259212240001121
向含有N2-环戊基-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.316g，1.24mmol)和搅拌子的小瓶中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.087mL，1.37mmol，1.1当量)、TFA(0.185mL，2.48mmol，2当量)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.316g，1.49mmol，1.2当量)约5min以上。然后在室温下搅拌反应。反应45min后，LCMS显示转化为所需产物。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。合并有机提取物用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发，载于二氧化硅上，并通过柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化。将所需产物馏分合并并干燥，以提供呈灰白色固体状N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(89mg，23.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.08(d，1H)，6.34(d，1H)，5.85(m，2H(NHs))，4.91(t，2H)，4.54(m，1H)，4.46(t，2H)，4.38(m，1H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：147.48、147.22，146.59，138.95，135.26，131.99，129.07，123.50，113.62，108.77，77.44(2C)，52.59，47.60，32.74(2C)，23.86(2C)。LCMS：(APCI)m/e 311(M+H)。
N2-环戊基-6-(4-吡啶基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-76)
Figure BDA0003259212240001131
向含有N2-环戊基-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.1391g，0.547mmol)和搅拌子的小瓶中添加2-丁酮(0.108mL，1.204mmol)、TFA(0.081mL，1.09mmol)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.139g，0.656mmol)约2min以上。然后在室温下搅拌反应过夜。然后将所得反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，载于二氧化硅上，并通过柱层析法(24g柱，己烷/EtOAc)纯化。将所需产物馏分合并并干燥，以提供棕色固体状N2-环戊基-6-(4-吡啶基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(39.6mg，23.3％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，2H)，7.86(d，2H)，7.23(d，1H)，6.58(d，1H)，5.91(d，1H(NH))，5.10(d，1H(NH))，4.37(m，1H)，3.40(m，1H)，2.09(m，2H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)，1.52(m，2H)，1.45(m，2H)，1.15(d，3H)，0.92(t，3H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ149.73(2C)，147.00，146.42，136.20，131.40，118.88(2C)，112.10，110.22，52.71，48.85，32.66，28.46，23.96(2C)，19.68，10.65。LCMS：(APCI)m/e 311(M+H)。
N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(H-77)
Figure BDA0003259212240001132
向含有N2-环戊基-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.1375g，0.541mmol)和搅拌子的小瓶中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.076mL，1.19mmol)、TFA(0.080mL，1.08mmol)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.137g，0.649mmol)约2min以上。然后让反应在室温下搅拌过夜。将所得反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发并载于二氧化硅上。通过柱层析(24g柱，DCM/MeOH)纯化物质。将所需产物部分合并并干燥，以提供淡黄色固体状N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(8.4mg，5.01％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，2H)，7.86(d，2H)，7.18(d，1H)，6.32(d，1H)，6.01(d，1H(NH))，5.88(d，1H(NH))，4.89(t，2H)，4.54(m，1H)，4.45(m，2H)，4.37(m，1H)，2.09(m，2H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.52(m，2H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：149.81(2C)，146.96，146.79，138.25，130.19，119.15(2C)，113.04，109.87，77.34(2C)，52.59，47.55，32.72(2C)，23.89(2C)。LCMS：(APCI)m/e 311(M+H)。
N2-环戊基-6-嘧啶-5-基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-80)
Figure BDA0003259212240001141
在装有搅拌子的2.0～5.0mL容量的微波小瓶中，将6-氯-N2-环戊基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(从H-72中回收的副产物，0.1559g)、醋酸钾(0.171g，3当量)和嘧啶-5-基硼酸(0.159g，2.2当量)与正丁醇(3mL)和水(0.3mL)混合。用氮气洗涤反应混合物。然后添加二氯双{[4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基苯基膦}钯(II)(8.2mg，0.02当量)，并密封小瓶。然后将小瓶置于110℃的微波反应器中20min。将所得混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(×3)萃取。合并有机提取物并用无水硫酸镁干燥。然后对物质进行过滤、浓缩、载于二氧化硅上并通过快速柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化。将所需产物馏分合并并干燥，以提供浅棕色固体状N2-环戊基-6-嘧啶-5-基-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(73.8mg，40.7％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，2H)，8.98(s，1H)，7.19(d，1H)，6.57(d，1H)，5.94(d，1H(NH))，5.05(d，1H(NH))，4.35(m，1H)，3.38(m，1H)，2.07(m，2H)，1.69(m，2H)，1.57(m，2H)，1.49(m，2H)，1.44(m，2H)，1.13(d，3H)，0.90(t，3H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ155.88，152.76(2C)，146.82，133.80，132.97，130.98，112.31，109.62，52.70，48.82，32.59(2C)，28.43，23.88(2C)，19.65，10.59。LCMS:(APCI)m/e 312(M+H)。LCMS:(APCI)m/e 312(M+H)。
N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(H-81)
Figure BDA0003259212240001151
向含有N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.278g，1.04mmol)和搅拌子的小瓶中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.100mL，1.56mmol，1.5当量)、TFA(0.154mL，2.08mmol，2当量)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.331g，1.56mmol，1.5当量)约2min以上。然后在室温下搅拌反应。2h后，将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(×3)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，通过旋转蒸发过滤和浓缩。然后将物质载于二氧化硅上，并通过快速柱层析法(24g柱，己烷/EtOAc)进行纯化。将所需产物馏分合并并干燥，以产生呈淡紫色固体状N2-环戊基-N3-(氧代烷-3-基)-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(59.6mg，17.7％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，2H)，7.16(d，2H)，6.94(d，1H)，6.30(d，1H)，5.70(m，2H(NHs))，4.90(t，2H)，4.50(m，1H)，4.45(t，2H)，4.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.08(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ147.03，141.89，137.36，135.68，128.92(2C)，128.10124.90(2C)，114.06107.69，77.51(2C)，52.51，47.70，32.79(2C)，23.84(2C)，20.76。LCMS：(APCI)m/e 324(M+H)。
N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-嘧啶-5-基吡啶-2,3-二胺(H-84)
Figure BDA0003259212240001161
向含有N2-环戊基-6-嘧啶-5-基吡啶-2,3-二胺(0.213g，0.834mmol)和搅拌子的小瓶中添加氧杂环丁烷-3-酮(0.081mL，1.25mmol，1.5当量)、TFA(0.124mL，1.67mmol，2当量)和乙酸异丙酯(5mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.212g，1.00mmol，1.2当量)，持续约2min以上。然后让反应在室温下搅拌过夜。停止反应，倒入水中，用乙酸乙酯(×4)萃取。合并的有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩并载于二氧化硅上。通过柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化物质。将所需产品馏分合并并干燥，以提供黄色油状N2-环戊基-N3-(氧杂环丁烷-3-基)-6-嘧啶-5-基-吡啶-2,3-二胺(21.4mg，8.24％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.26(s，2H，2H)、9.01(s，1H)、7.17(d，1H)、6.33(d，1H)、7.17(d，1H)、6.33(d，1H)、5.99(d，1H(NH))、5.93(d，1H(NH))、4.89(t，2H)、4.53(m，1H)、4.53(m，1H)、4.45(t，2H)、4.36(m，1H)、2.07(m，2H)、1.71(m，2H)、1.52(m，2H)，1.2H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：156.28，153.09(2C)，147.34，135.88，132.79，129.81，113.22，109.36，77.34(2C)，52.61，47.54，32.66(2C)，23.84(2C)。LCMS：(APCI)m/e 312(M+H)
N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(H-86)
Figure BDA0003259212240001171
向含有N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2,3-二胺(0.250g，0.882mmol)和搅拌子的小瓶中添加乙酸异丙酯(5mL)、TFA(0.131mL，1.76mmol)和2-丁酮(0.119mL，1.32mmol)。向搅拌混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.224g，1.06mmol)约2min以上。然后在室温下搅拌反应。45min后，添加饱和碳酸氢钠(水溶液)，分离有机层并将其载于二氧化硅上。然后通过柱层析(己烷/EtOAc)纯化物质。合并所需产品馏分并旋转蒸发，以提供粘性棕色油状N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(0.2594g，86.6％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(d，2H)，6.91(d，2H)，6.90(d，1H)，6.53(d，2H)，6.90(d，1H)，6.53(d，1H)，5.68(d，1H(NH))，5.68(d，1H(NH))，4.66(d，1H)，4.33(m，1H)，3.74(s，3H)，2.07(m，2H)，1.69(m，2H)，1.56(m，2H)，1.50(m，2H)，1.12，1H)，1.90(t)，1.1H，1H)，1H(t，1H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：158.10，146.59，139.95，133.08，128.88，125.88(2C)，113.69，113.55，107.37，55.02，52.63，48.89，32.74(2C)，28.53，23.90(2C)，19.75，10.62。LCMS：(APCI)m/e 340(M+H)。
N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2,3-二胺(H-87)
Figure BDA0003259212240001181
向含有N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-2,3-二胺(0.250g，0.882mmol)和搅拌子的小瓶中添加乙酸异丙酯(5mL)、TFA(0.131mL，1.76mmol)和氧杂环丁酮(0.0851mL，1.32mmol)。向搅拌混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.224g，1.06mmol)约2min以上。然后在室温下搅拌反应3h。此时，添加饱和碳酸氢钠(水溶液)，分离有机层并将其载于二氧化硅上。通过柱层析(己烷/EtOAc)纯化物质。将所需产物组分合并，旋转蒸发，并在40℃下真空干燥，以提供蓬松棕褐色固体状(169.3mg，56.5％)的N2-环戊基-6-(4-甲氧基苯基)-N3-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2,3-二胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，2H)，6.93(d，2H)，6.89(d，1H)，6.89(d，1H)，6.29(d，2H)，6.65(m，2H(NH))，6.29(d，1H)，5.65(m，2H(NH))，4.89(t，2H)，4.49(m，1H)，4.45(m，2H)，4.37(m，1H)，3.76(s，3H)，2.07(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H)，1.52(m，2H)，1(13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：158.38，147.07，141.87，132.80，127.69，126.17(2C)，114.26，113.74(2C)，107.16，77.55(2C)，55.06，52.53，47.73，32.81(2C)，23.85(2C)。LCMS：(APCI)m/e 340(M+H)。
N2-叔丁基-6-(对甲苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(L-02)
Figure BDA0003259212240001182
将N2-叔丁基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.147g，0.58mmol)在乙酸异丙酯(3.0mL)中的溶液依次用2-丁酮(63mg，0.86mmol，1.5当量)和TFA(85μL，1.1mmol，2.0当量)处理。30min后，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.147g，0.68mmol，1.2当量)处理反应。1h后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。反应混合物用饱和氯化钠水溶液(5mL)冷却，乙酸乙酯(3×10mL)萃取。混合提取物干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供蓝色油状N2-叔丁基-6-(对甲苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(0.154g，86％)。LCMS：(APCI)m/e 312.2(M+H)。
N2,N3-二叔丁基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(L-03)
Figure BDA0003259212240001191
将N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.238g，0.89mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液用2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁基酯(0.39g，1.8mmol，2当量)处理，然后用三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理。搅拌3h后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物和大量起始物质。用额外量的2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.39g，1.8mmol，2当量)和三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示50％转化为所需产物和50％起始物质。搅拌过夜后，LC/MS显示转化为所需产物的转化率仅略有增加。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)，混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供蓝色固体状N2,N3-二叔丁基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.229g，56％)。LCMS：(APCI)m/e 312.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)：7.92(d，2H)，7.22(m，2H)，7.05(bs，1H)，6.92(t，1H)，2.40(s，3H)，1.27(s，9H)，1.12(s，9H)。
N3-叔丁基-N2-环戊基-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(L-04)
Figure BDA0003259212240001201
将N2-环戊基-6-(对甲苯基)吡啶-2,3-二胺(0.238g，0.89mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液用2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.39g，1.8mmol，2当量)处理，然后用三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理。搅拌3h后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物和大量起始物质。用额外量的2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(0.39g，1.8mmol，2当量)和三氟化硼乙醚(22μL，0.18mmol，0.2当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示50％转化为所需产物和50％起始物质。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应。混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。残余物通过快速柱层析法(0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化。该产物与未知来源的杂质共洗脱。通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)重新纯化产物，以提供红色固体状N3-叔丁基-N2-环戊基-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(7mg，4％)。LCMS：(APCI)m/e 311.1(M+H)。
6-(2-吡啶基)-N3-仲丁基-N2-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(L-19)
Figure BDA0003259212240001202
将6-(2-吡啶基)-N2-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(87mg，034mmol)的甲醇(1mL)溶液依次用2-丁酮(38mg，0.51mmol，1.5当量)和乙酸(40μL，0.68mmol，2.0当量)处理。搅拌30min后，用氰基硼氢化钠(33mg，0.51mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物。另外添加1.5当量的2-丁酮和氰基硼氢化钠，以促使反应生成产物。LC/MS分析表明完全转化为所需产物。将反应混合物吸附在12g柱上，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以提供橙黄色固体状6-(2-吡啶基)-N3-仲丁基-N2-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(0.101g，95％)。LCMS：(APCI)m/e313.1(M+H)。
6-(2-吡啶基)-N2,N3-二(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(L-21)
Figure BDA0003259212240001211
将6-(2-吡啶基)-N2-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(77mg，0.30mmol)的甲醇(1mL)溶液依次用四氢呋喃-3-酮(39mg，0.45mmol，1.5当量)和乙酸(35μL，0.60mmol，2.0当量)处理。搅拌30min后，用氰基硼氢化钠(29mg，0.45mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物。另外添加1.5当量的四氢呋喃-3-酮和氰基硼氢化钠，以促使反应生成产物。LC/MS分析表明完全转化为所需产物。将反应混合物吸附在12g柱上，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供棕色固体的6-(2-吡啶基)-N2,N3-二(四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(0.047g，48％)。LCMS：(APCI)m/e 327.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：8.50(d，1H)，8.31(d，1H)，7.76(t，2H)，7.17(d，1H)，6.82(d，1H)，5.55(bs，1H)，4.82(bs，1H)，3.76(m，8H)，2.03(m，6H)。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(L-22)
Figure BDA0003259212240001212
将N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(79mg，0.29mmol)在甲醇(1mL)中的溶液依次用2-丁酮(32mg，0.44mmol，1.5当量)和乙酸(33μL，0.58mmol，2.0当量)处理。搅拌30min后，用氰基硼氢化钠(28mg，0.44mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物。另外添加1.5当量的2-丁酮和氰基硼氢化钠，以促使反应生成产物。LC/MS分析表明完全转化为所需产物。将反应混合物吸附在12g柱上，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供橙黄色固体状N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(0.079g，83％)。LCMS：(APCI)m/e 327.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)：8.35(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.77(d，2H)，7.15(m，1H)，6.82(d，1H)，3.87(m，4H)，2.82(m，3H)，2.02(m，4H)，1.67(s，3H)，1.07(m，4H)。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(L-23)
Figure BDA0003259212240001221
将N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(83mg，0.31mmol)的甲醇(1mL)溶液依次用四氢呋喃-3-酮(40mg，0.46mmol，1.5当量)和乙酸(35μL，0.61mmol，2.0当量)处理。搅拌30min后，用氰基硼氢化钠(29mg，0.46mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物。另外添加1.5当量的四氢呋喃-3-酮和氰基硼氢化钠，以促使反应生成产物。LC/MS分析表明完全转化为所需产物。将反应混合物吸附在12g柱上，并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供棕色固体状N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(2-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(0.082g，79％)。LCMS：(APCI)m/e 341.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：8.54(d，1H)，8.27(d，1H)，7.76(m，2H)，7.25(m，1H)，6.85(d，1H)，3.69(m，8H)，2.02(m，5H)，1.66(s，3H)。
N3-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(M-09)
Figure BDA0003259212240001231
向40mL小瓶中注入N2-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.271g，0.933mmol)。添加搅拌子、3,3-二氟环丁酮(1.6当量，0.158g，1.49mmol)、TFA(1.2当量，0.083mL，1.12mmol)和乙酸异丙酯(6mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量，0.297g，1.40mmol)。反应在25℃下搅拌过夜，随后LCMS分析表明大部分物质已转化为所需产物。反应在水和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层三次。将有机提取物合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得浓缩物载于二氧化硅上并通柱层析法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，以提供浅桃色固体状N3-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(58.7mg，16.5％)。LCMS：(APCI)m/e 381(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)：8.65(m，1H)，8.42(m，1H)，8.21(m，1H)，7.38(m，1H)，7.19(d，1H)，6.60(d，1H)，6.13(bs，1H(NH))，5.53(d，1H(NH))，3.81(m，1H)，3.12(m，2H)，2.96(m，2H)，2.83(m，2H)，2.53(m，2H)，1.65(s，3H)。
N3-(3,3-二氟环丁基)-6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(M-10)
Figure BDA0003259212240001241
向40mL小瓶中加入6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(0200g，0696mmol)。添加搅拌子、3,3-二氟环丁酮(1.2当量，0.089g，0.835mmol)、TFA(1.2当量，0.062mL，0.835mmol)和乙酸异丙酯(6mL)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量，0.221g，1.04mmol)。反应在25℃下搅拌过夜。过夜反应后LCMS表明转化为所需产物。反应在水和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层三次。合并有机提取物用无水硫酸镁干燥、过滤，并通过旋转蒸发浓缩。将所得浓缩物载于二氧化硅上并通柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化，以提供呈浅棕色固体状N3-(3,3-二氟环丁基)-6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(102mg，38.8％)。LCMS：(APCI)m/e 378(M+H)；1HNMR(DMSO-d6)：7.90(m，2H)，7.19(m，2H)，7.03(d，2H)，7.19(m，2H)，7.03(d，1H)，6.55(d，1H)，5.67(b，1H(NH))，5.54(d，1H(NH))，4.00(d，1H)，3.91(d，1H)，3.82(m，2H)，3.77(m，1H)，3.10(m，2H)，2.54(m，1H)，2.41(m，1H)，2.01(m，1H)，1.58(s，3H)。
4-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(N-04)
Figure BDA0003259212240001242
向40mL小瓶中加入4-[5-氨基-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(279g，0.820mmol)和搅拌子，添加3,3-二氟环丁酮(1.2当量，104mg，0.983mmol)、TFA(1.2当量，0.74mL，0.983mmol)和乙酸异丙酯(5mL.0.2M)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量，261mg，1.23mmol)约2min以上。然后在室温下搅拌反应。16h后，通过LCMS检测反应完成，并在25mL水和25mL乙醇酸之间分配。用3×25mL EtOAc提取水层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物在硅胶(40g，0～50％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供110mg黄色薄膜状4-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(31％)。LCMS(APCI)m/e 431.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：7.92(d，2H)，7.41(d，2H)，7.06(d，1H)，6.58(d，1H)，4.56(bs，1H)，4.00(m，2H)，3.95(m，2H)，3.92(bs，1H)，3.00(m，6H)，2.47(m，3H)，2.02(m，2H)，1.66(m，3H)，1.22(t，2H)。
实施例6
偕二甲基嘧啶化合物的合成
偕二甲基嘧啶化合物的反应方案6
Figure BDA0003259212240001251
2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(K-19)
Figure BDA0003259212240001261
向100mL 14/22圆底烧瓶中加入2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(500mg，1.88mmol)，THF(4mL)，配备氮气球并冷却至-78℃。然后用DiPEA(1.5当量，2.8mmol，0.5mL)处理反应，然后用环戊烷胺(1.0当量，1.88mmol，160mg)的THF(3mL)溶液逐滴处理15min以上。让反应混合物逐渐升温至室温过夜。16h后，将反应在25mL的EtOAc和25mL H2O之间分配，水层用2×25mL的EtOAc反萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以提供粘性黄色油状2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(K-19)(450mg，76％)，在下一步中使用该原料，无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：8.50(bs，1H)，4.50(m，1H)，4.46(q，2H)2.18(m，2H)，1.72(m，3H)，1.56(m，3H)，1.40(t，3H)；LCMS(APCI)m/e 315.0(M+H)。
6-(环戊基氨基)-5-硝基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(K-20)
Figure BDA0003259212240001262
向40mL小瓶中加入氯嘧啶(500mg，1.6mmol)、THF(3mL)、水(1.5mL)、对甲苯基硼酸(2当量，432mg，3.2mmol)、碳酸钠(4当量，674mg，6.4mmol)，然后安装搅拌子和隔膜。使用溶液中的氮气流和出口针脱气溶液20min。然后使用四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量，184mg，0.159mmol)处理反应混合物，并安装氮气球，并在60℃下搅拌。0.5h后，LCMS确认起始物质完全消耗，并且主要产物显示出所需产物的正确质谱。让反应混合物冷却至室温，然后在20mL EtOAc和20mL水之间分配。水层用2×20mL EtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，并在硅胶(40g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化所得残留物，以提供黄色固体状6-(环戊基氨基)-5-硝基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(K-20)(400mg，68％)。1H NMR(CDCl3)：8.35(bs，1H)，8.23(d，2H)，7.18(d，2H)4.65(m，1H)，4.41(q，2H)，2.32(s，3H)，2.21(m，2H)，1.65(m，4H)，1.47(m，2H)，1.32(t，3H)；LCMS(APCI)m/e 371.1(M+H)。
5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(K-33)
Figure BDA0003259212240001271
将6-(环戊基氨基)-5-硝基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(520mg，1.4mmol)、乙醇(8mL)、水(2mL)、氯化铵(1当量，1.4mmol，75mg)、铁粉(5当量，7mmol，392mg)装入40mL小瓶中，配备搅拌子，用氮气吹扫，在80℃下密封和搅拌。16h后，将反应冷却至室温，并使用注射过滤器过滤。用3×5mL乙醇洗涤反应残渣，使其沉淀并过滤。在减压下浓缩黄色溶液，以提供棕色粉末状5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(K-33)(270mg，55％)。该物质经LCMS纯化，并直接用于水解步骤。LCMS(APCI)m/e 341.1(M+H)。
5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸(K-35)
Figure BDA0003259212240001272
向20mL小瓶中装入5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(118mg，0.9347mmol)、THF(1mL)、甲醇(0.5mL)、H2O(0.5mL)、LiOH·H2O(1.5当量，0.52mmol，22mg)，配备搅拌子并在室温下搅拌。3天后，粗LCMS确认起始乙酯完全消耗。反应混合物在25mL水和25mL EtOAc之间分配。水层用2×25mL EtOAc反萃取，但水层在pH＝8时保持黄色。水层用1mL 1N HCl处理，形成沉淀，pH＝4。酸性水层萃取3×20mL DCM，合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以提供红色固体状5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸(K-35)(40mg，37％)。该物质经LCMS纯化，并直接用于酰胺偶联步骤。LCMS(APCI)m/e 313.1(M+H)。
5-氨基-6-(环戊基氨基)-N-甲基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺(K-31)
Figure BDA0003259212240001281
在4mL小瓶中加入5-氨基-6-(环戊基氨基)-2-(对甲苯基)嘧啶-4-羧酸(40mg，0.128mmol)，DMF 1mL)，二苯甲酸二乙酯(3当量，0.384mmol，50mg)，1-[二(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑基[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，1.5当量，0.192mmol，73mg)，反应在室温下搅拌20min。然后用HCl甲胺(1.5当量，0.192mmol，13mg)处理反应，并在室温下搅拌反应。16h后，粗LCMS完全消耗起始羧酸。用2mL水处理反应混合物，以提供灰白色沉淀状5-氨基-6-(环戊基氨基)-N-甲基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺(K-31)，通过过滤分离(40.0mg，96％)。该物质经LCMS纯化，并直接用于环化步骤。LCMS(APCI)m/e 326.1(M+H)。
步骤2、最终化合物的合成
9-环戊基-N,8,8-三甲基-2-(对甲苯基)-5,7-二氢-4H-嘌呤-6-甲酰胺(K-34)。
Figure BDA0003259212240001291
在20mL微波瓶中装入5-氨基-6-(环戊基氨基)-N-甲基-2-(对甲苯基)嘧啶-4-甲酰胺的丙酮溶液、对甲苯磺酸一水合物(0.25当量，190.22mW，0.031mmol，69mg)、冰乙酸(1mL)密封并在70℃下加热。16h后，消耗起始物质，并在粗LCMS中观察到具有正确M+H+的主要和次要产物。将反应混合物冷却至室温，并在15mL水和15mL EtOAc之间分配。在EtOAc层中有一层沉淀物。随后水溶液用2×10mL EtOAC反萃取，并在不经Na2SO4干燥的情况下减压浓缩合并的有机层，并在减压下浓缩以提供45mg黄色固体。固体研磨5×3mL乙醚以提供黄色粉末，该粉末在减压下干燥以提供9-环戊基-N,8,8-三甲基-2-(对甲苯基)-5,7-二氢-4H-嘌呤-6-甲酰胺(K-34)(23.0mg，50.9％)。LCMS(APCI)m/e 366.1(M+H)。如K-36所述，进一步纯化乙醚层。
8-(环戊基氨基)-2,2,3-三甲基-6-(对甲苯基)-1H-嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-酮(K-36)
Figure BDA0003259212240001292
在减压下浓缩K-34的合并醚层，以提供12mg K-34主要和次要产物的1:1混合物。用棉花塞住5英寸移液管，并用硅胶填充3/4。用3倍柱体积的10％EtOAc/己烷洗涤硅胶。将粗残渣溶解在尽可能少的DMC中，并装入色谱柱。使用12个柱体积的10％EtOAc/己烷通过一个吸管球进行洗脱，每个柱体积收集2个馏分，然后将8倍柱体积的50％EtOAc/己烷通过该柱进行冲洗，从而洗脱残留的8-(环戊基氨基)-2,2,3-三甲基-6-(对甲苯基)-1H-嘧啶[5,4-d]嘧啶-4-酮(K-36)(2mg，3.7％).LCMS(APCI)m/e 366.1(M+H)。
实施例7
吡啶酮的合成
吡啶酮的一般反应方案7
Figure BDA0003259212240001301
吡啶酮类似物1的合成
N-苄基-N-环戊基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(K-64)
Figure BDA0003259212240001302
将2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g，5.79mmol)、搅拌子、DMF(5mL，1M)、DiEA(3当量，3.1mL，17.4mmol)、N-苄基环戊二胺盐酸盐(1.1当量，6.37mmol，1.35g)装入40mL小瓶中过夜。16h后，消耗了起始物质，并在粗LCMS中确认了所需产物。反应混合物在75mL水和75mLEtOAc之间分配。水层用3×50mL EtOAc反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。残渣在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供黄色固体状1.2g N-苄基-N-环戊基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(85％)。LCMS(APCI)m/e 312.1(M+H)。
6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(L-20)。
Figure BDA0003259212240001311
N-苄基-N-环戊基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(0.69g，2.2mmol)与1,4-二恶烷(10mL)的溶液用二氧化硒(0.370g，3.3mmol，1.5当量)处理，然后加热至100℃。搅拌过夜后，LC/MS分析显示部分转化为所需产物。添加额外的二氧化硒，反应再进行8h。LC/MS分析表明反应没有进一步进展。将混合物在二氧化硅(10g)上干燥，并通过快速柱层析法(24g二氧化硅，0～50％二氯甲烷/己烷)纯化，以提供橙黄色固体状6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(0.498g，69％)。LCMS(APCI)m/e 326.1(M+H)。
1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(L-24)
Figure BDA0003259212240001312
将6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(0.243g，0.75mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液冷却至-78℃，然后依次用烯丙基三甲基硅烷(0.142mL，90mmol，1.2当量)和逐滴的四氯化钛(40μL，0.37mmol，0.5当量)处理。1h后，LC/MS分析显示，两个峰彻底且完全地转化为所需产物，一个峰为钛络合物，另一个峰为非络合物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)冷却，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。分离各层，并用二氯甲烷(2×15mL)进一步萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以两个不同的峰的形式提供黄色固体状1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(0.20g，73％)。LCMS(APCI)m/e 368.1(M+H)。
1-[5-氨基-6-[苄基(环戊基)氨基]-2-吡啶基]丁醇(L-26)
Figure BDA0003259212240001321
将1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(0.20g，0.54mmol)的甲醇(2mL)溶液用氮气球脱气15min。然后用Pd/C(58mg，54μmol，0.1当量)处理反应混合物，然后通过气球充氢。搅拌过夜后，LC/MS分析表明，只有硝基和烯烃的还原反应保留了苄基部分。通过
Figure BDA0003259212240001322
过滤样品，在不进行任何进一步纯化的情况下继续处理1-[5-氨基-6-[苄基(环戊基)氨基]-2-吡啶基]丁醇(0.16g，87％)。LCMS(APCI)m/e 340.1(M+H)。
1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁醇(L-29)
用2-丁酮(68mg，0.94mmol，2.0当量)和乙酸(57μL，0.94mmol，2.0当量)处理1-[5-氨基-6-[苄基(环戊基)氨基]-2-吡啶基]丁醇(0.16g，0.47mmol，)的无水甲醇(2mL)溶液。1h后，用氰基硼氢化钠(45mg，0.71mmol，1.5当量)处理反应。搅拌过夜后，LC/MS分析显示转化为所需产物。此外，混合物具有两个与由丙酮和乙醛生成的产物一致的峰。将混合物溶解在二氧化硅上并通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以提供红色油状1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁醇(44mg，24％)。LCMS(APCI)m/e 396.1(M+H)。
1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁烷-1-酮(L-32)
Figure BDA0003259212240001331
1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁醇(45mg，0.11mmol)丙酮(0.5mL)溶液用Dess-Martin试剂(58mg，0.14mmol，1.2当量)处理。搅拌过夜后，LC/MS分析显示完全转化为所需酮。反应混合物通过硅胶塞(1g，乙酸乙酯)过滤，过滤后在真空中干燥。残余物未经进一步纯化继续处理。LCMS(APCI)m/e 394.1(M+H)。
1-[6-(环戊基氨基)-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁烷-1-酮(L-34)
Figure BDA0003259212240001332
1-[6-[苄基(环戊基)氨基]-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁醇(44mg，0.11mmol)的无水甲醇(0.5mL)溶液用氮气球脱气。15min后，用20％炭吸附的氢氧化钯处理反应(50％湿度，32mg，23μmol，0.2当量)。然后将反应混合物通过气球用氢气鼓泡，然后让其进行反应。搅拌过夜后，LC/MS分析显示转化为所需产物并形成一些副产物。样品通过硅藻土过滤并在真空中干燥。然后通过RP-HPLC纯化样品，以提供黄色薄膜状1-[6-(环戊基氨基)-5-(仲丁胺基)-2-吡啶基]丁烷-1-酮(5.5mg，16％)。LCMS(APCI)m/e 304.1(M+H)。
吡啶酮类似物2的合成
N-苄基-N-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(K-87)
Figure BDA0003259212240001341
向40mL小瓶中加入2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(400mg，2.32mmol)、搅拌子、DMF(5mL，0.5m)、DiPEA(2当量，0.8mL，4.64mmol)、N-苄基-3,3-二氟环丁胺(2当量，4.64mmol，0.914g)，并在80℃下搅拌72h。粗LCMS证实反应已完成。反应混合物在50mL水和50mL乙酸乙酯之间分配。水层用3×50mL EtOAC反萃取，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物在硅胶(80g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供700mg黄色固体状N-苄基-N-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(90％)。LCMS(APCI)m/e 334.1(M+H)。
6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(K-91)
Figure BDA0003259212240001342
向40mL小瓶中注入N-苄基-N-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(700mg，2.10mmol)、二恶烷(0.4M，5mL)、SeO2(2当量，4.2mmol，466mg)，用氮气吹扫并在100℃下搅拌。16h后，通过粗LCMS检测反应完成，并在硅胶(40g，0～50％乙酸乙酯/己烷)上直接纯化，以提供540mg黄色油状6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(74％)。LCMS(APCI)m/e 348.1(M+H)。
1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(K-92)
Figure BDA0003259212240001351
将6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基吡啶-2-甲醛(540mg，1.55mmol)的无水二氯甲烷(6mL，0.25M)溶液冷却至-78℃，然后依次用烯丙基三甲基硅烷(0.25mL，1.86mmol，1.2当量)处理，然后滴加四氯化钛(85μL，0.78mmol，0.5当量)。2h后，LC/MS分析显示，两个峰彻底且完全地转化为所需产物，一个峰为钛络合物，另一个峰为非络合物。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。分离各层，并用二氯甲烷(2×30mL)进一步萃取水层。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(80g二氧化硅，0～40％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，以提供为黄色油状1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(0.320g，52％)。LCMS(APCI)m/e 390.1(M+H)。
最终化合物的合成
1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-酮(K-96)
Figure BDA0003259212240001352
向40mL小瓶中加入1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-醇(320mg，0.822mmol)、DCM(8mL，0.1M)、碳酸氢钠(10当量，8.22mmol，690mg)并搅拌5min。然后用戴斯-马丁高碘烷(1.5当量，1.23mmol，523mg)处理反应混合物，并在室温下搅拌3h。反应完成50％。用戴斯-马丁高碘烷(1.5当量，1.23mmol，523mg)处理反应，并在室温下搅拌过夜。16h后，通过粗LCMS检测反应完成。反应混合物在20mL DCM和20mL 1MNaOH(水溶液)之间分配；搅拌10min。用DCM(3×20mL)提取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物在硅胶(40g，0～30％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供156mg黄色固体状1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-酮(318mg，49％)。LCMS(APCI)m/e 388.1(M+H)。
1-[5-氨基-6-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-吡啶基]丁酮(P-46)
Figure BDA0003259212240001361
将156mg 1-[6-[苄基-(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-硝基-2-吡啶基]丁基-3-烯-1-酮(K-96)溶解于10mL甲醇中。溶液脱气并用氮气冲洗。在溶液中加入50mg 20％Pd(OH)2，然后加入氢气球。反应在室温下搅拌18h。LC-MS显示一个具有所需产物的质量的峰与。没有任何原始原料的证据。反应通过过滤进行。将甲醇蒸发，以提供97mg(90％)的棕色固体。LC-MS和NMR证实了其结构和纯度。LCMS(APCI)m/e 270.1(M+H)；1H NMR(d6-DMSO)：7.20(d，1H)，6.73(d，1H)，6.30(d，1H)，5.65(bs，2H)，4.18(bs，1H)，3.03(m，2H)，2.91(t，2H)，2.48(m，2H)，1.59(q，2H)，0.951(t，3H)。
1-[5,6-双[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-吡啶基]丁酮(P-47)
Figure BDA0003259212240001371
使用标准还原胺化条件(类似于L-29)制备1-[5,6-双[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-吡啶基]丁酮(P-47)。LCMS(APCI)m/e 360.1(M+H)；1H NMR(d6-DMSO)：7.37(d，1H)，6.61(d，1H)，6.37(d，1H)，6.05(d，1H)，4.23(bs，1H)，3.86(bs，1H)，3.35(m，2H)，3.11(m，4H)，2.93(m，2H)，2.43(m，2H)，1.46(m，2H)，0.960(t，3H)。
实施例8
杂环烷基芳香化合物的合成
中间体1：2-氯-N-环戊基-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺
Figure BDA0003259212240001372
将2-氯-4-(环戊基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(550mg，2.05mmol)溶解于氩气下的无水THF中。缓慢添加1M BH3-THF络合物溶液(10.0当量)。将混合物搅拌1h。混合物用水稀释。用乙酸乙酯萃取水相。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化产物，以提供固体的目标化合物(350mg，67.1％)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+:255.1；tR＝2.23min。
中间体2，步骤1：8-氯-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯
Figure BDA0003259212240001373
将8-羟基-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(300mg)与POCl3(7mL)的混合物在110℃下搅拌30min。当所有原料转化为所述产物时，将混合物冷却、浓缩，然后将所得残余物倒入碎冰上并搅拌15min。通过小心添加饱和碳酸钠溶液，在0℃下将水混合物的pH碱化至pH 8。产物用DCM萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤、干燥、过滤、然后浓缩。通过硅胶柱层析法(12g)使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷纯化所得残余物。以58％的收率(189mg)分离出所需产物。LC-MS m/z：ES+[M+H]+:237.1；(B05)tR＝1.99min。
中间体2，步骤2：2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003259212240001381
将吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1g)、POCl3(10mL)和PCl5(5.11g)的混合物在120℃下在氩气下加热12h。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发POCl3，并将获得的残余物吸收到DCM中。添加冰和水，将混合物冷却至0℃，通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。水相用DCM萃取三次，有机相合并，然后用水和盐水连续洗涤。过滤、浓缩有机相，并用己烷中的0～20％EtOAc梯度通过硅胶柱层析法(40g)纯化所得残余物，提供42％产率(510mg)的2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.15(dd，J＝4.1,1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.6,1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6,4.2Hz，1H)；LC-MS m/z：ES+[M+H]+：200.1；(B05)tR＝2.0min。
最终化合物的合成
4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2-[(1E)-戊-1-烯-1-基]-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(B-603)
Figure BDA0003259212240001391
在甲苯(0.800mL)、乙醇(0.20mL)和水(0.20mL)中，通过鼓入氩气将2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(45.0mg，0.166mmol)、[(E)-戊-1-烯基]硼酸(56.8mg，0.498mmol)和碳酸钾(68.9mg，0.499mmol)组成的混合物在甲苯(0.800mL)、乙醇(0.20mL)和水(0.20mL)中脱气10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(38.4mg，0.0332mmol)，密封小瓶，然后在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离有机相，并用EtOAc进一步萃取水相两次。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析法在DCM中使用梯度0～10％甲醇进行纯化，以提供目标化合物(23.0mg，46％)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+：305.2，LCMS；tR＝4.14min(运行10min)。
N-环戊基-2-戊基-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-4-胺(B-601)
Figure BDA0003259212240001392
在氩气下将BH3加入到4-(环戊基氨基)-2-[(E)-戊-1-烯基]-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(150mg，0.471mmol)的无水四氢呋喃(10.0mL)溶液中。THF(0.405g，4.71mmol)逐滴添加。然后在室温下搅拌混合物1h，用水和乙酸乙酯稀释，并分离有机相。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并通过硅胶柱层析法使用己烷中的0～100％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化所得残余物，以提供目标化合物(102mg，71％)。1H NMR1H(500MHz，CD3OD)δ4.38(p，J＝6.8Hz，1H)，3.52～3.47(m，2H)，3.10～3.05(m，2H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2H)，1.38～1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+：307.2；tR＝3.70min。
4-(环戊基氨基)-2-[(1E)-戊-1-烯-1-基]-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(B-600)
Figure BDA0003259212240001401
2-氯-4-(环戊基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(250mg)、1-戊烯基硼酸(100mg)和碳酸钾(364mg)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.7mL)和水(0.7mL)中的混合物通过鼓入氩气进行脱气10min。添加Pd(PPh3)4，密封小瓶，并在100℃下搅拌混合物12h。将混合物冷却至室温，产物在饱和NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。分离的有机层被分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并通过硅胶柱层析法使用梯度0～100％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化所得残留物，以提供目标化合物(155mg，56％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.02～6.92(m，1H)，6.22(d，J＝15.4Hz，1H)，4.44(p，J＝6.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.21(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08(dt，J＝12.3，6.1Hz，2H)，1.82～1.71(m，2H)，1.66(dd，J＝14.9，7.9Hz，2H)，1.53(tq，J＝14.6，7，7.2Hz，4H)，0.7，3H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+：319.2；tR＝4.82min。
1-{8-[(吡啶-2-基)氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基}戊烷-1-酮(B-249)
Figure BDA0003259212240001402
将1-[1-苄基-8-(2-吡啶基氨基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]戊烷-1-酮的无水EtOAc(5mL)溶液在氩气气氛下小心地加入Pd-C。烧瓶与氢气球相连。将所得悬浮液在室温下搅拌6h，然后停止反应，通过
Figure BDA0003259212240001411
过滤混合物。在减压下蒸发溶剂，获得反应粗品，反应粗品通过快速柱层析纯化(0～50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝4.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.51～7.46(m，1H)，6.69～6.65(m，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.37～3.33(m，2H)，3.29(dt，J＝2.9，1.5Hz，2H)，2.85～2.79(m，4H)，1.90(dt，J＝11.9，6.1Hz，2H)，1.62(dt，J＝20.8，7.6Hz，2H)，1.41～1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+：310.2，tR：3.29min。
杂环烷基芳香化合物的附加合成方案
方案1.
Figure BDA0003259212240001412
方案2.
Figure BDA0003259212240001413
方案3.
Figure BDA0003259212240001421
方案4.
Figure BDA0003259212240001422
方案5.
Figure BDA0003259212240001423
方案6.
Figure BDA0003259212240001424
方案7.
Figure BDA0003259212240001425
实施例9
吡啶芳香化合物的合成
CF3-吡啶的一般反应方案9
Figure BDA0003259212240001431
N-环戊基-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(K-61)。
Figure BDA0003259212240001432
将2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(0.5g，2.21mmol)、搅拌子、THF(3mL，0.5M)、DiEA(2当量，0.8mL，4.41mmol)、环戊胺加入2mL THF(1当量，2.21mmol，188mg)中，在室温下搅拌反应。2h后，通过LCMS检测反应完成，然后在50mL水和50mL EtOAc之间分配反应。提取水层3×30mL EtOAc，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供370mg LCMS纯度>90％的油(60％)，并在下一步中使用，无需进一步纯化。LCMS：(APCI)m/e 276.0(M+H)。
N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(K-63)
Figure BDA0003259212240001441
将2-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶(0.5g，2.21mmol)、搅拌子、THF(3mL，0.5M)、DiEA(2当量，0.8mL，4.41mmol)、3-甲基四氢呋喃-3-胺加入2mLTHF(1.1当量，2.43mmol，246mg)中，并在室温下搅拌反应。24h后，反应完成约60％，再添加0.5当量的胺(1.22mmol，123mg)。48h后，通过LCMS显示反应完成，然后在50mL水和50mL乙醇酸之间分配反应。3×30mL EtOAc提取水层，并用Na2SO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，以提供的黄色残余物，在硅胶(80g，0～30％EtOAc/己烷)上纯化以提供410mg黄色油状(63％)N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LCMS：(APCI)m/e 292.0(M+H)。
N2-环戊基-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(K-62)
Figure BDA0003259212240001442
将N-环戊基-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(370mg，1.34mmol)、乙醇(8mL)、水(2mL)、氯化铵(1当量，1.34mmol，72mg)、铁屑(5当量，6.72mmol，375mg)装入20mL微波小瓶中，装上搅拌子用氮气鼓泡10min，在80℃下密封并搅拌。4h后，将反应冷却至室温，并使用带有湿
Figure BDA0003259212240001443
(MeOH)的ISCO样品柱进行过滤，并用MeOH洗涤数次。黄色溶液用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，以提供320mg(97％)黄色油。所得物质为LCMS纯物质，并直接用于下一步。LCMS：(APCI)m/e 246.1(M+H)。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(K-66)
Figure BDA0003259212240001451
将N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-3-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(410mg，1.41mmol)、乙醇(8mL)、水(2mL)、氯化铵(1当量，1.41mmol，75mg)、铁屑(5当量，7.042mmol，393mg)装入20mL微波瓶中，装上搅拌子，用氮气吹扫，在80℃下密封和搅拌。3h后，将反应冷却至室温，并使用带有湿
Figure BDA0003259212240001452
(MeOH)的ISCO样品柱进行过滤，并用MeOH洗涤数次。黄色溶液用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供350mg(95％)橙色膜状N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。所得物质为LCMS纯物质，并直接用于下一步。LCMS：(APCI)m/e 262.1(M+H)。
N2-环戊基-N3-仲丁基-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(K-65)
Figure BDA0003259212240001453
向40mL小瓶中加入N2-环戊基-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(320g，1.30mmol)，并添加搅拌子、2-丁酮(1.1当量，103mg，1.44mmol)、TFA(2当量，0.194mL，2.61mmol)和乙酸异丙酯(4mL，0.3M)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量，332mg，1.57mmol)约2min以上。然后在室温下搅拌反应。2h后，通过LCMS检测反应完成，并在25mL水和25mL EtOAc之间进行分配。水层用3×25mL EtOAc提取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶(40g，0～50％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供276mg(70％)黄色油。1H NMR(CDCl3)：6.97(d，1H)，6.67(d，1H)，4.31(t，1H)3.96(bs，1H)，3.34(q，1H)，2.16(t，2H)，1.64(m，6H)，1.52(m，3H)，1.21(m，3H)，0.99(m，3H)；LCMS(APCI)m/e 302.1(M+H)。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-N3-四氢呋喃-3-基-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(K-67)
Figure BDA0003259212240001461
向40mL小瓶中加入N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(350mg，1.34mmol)和搅拌子，加入四氢呋喃-3-酮(1.1当量，127mg，1.47mmol)、TFA(2当量，0.306mL，2.68mmol)和乙酸异丙酯(4mL，0.3M)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量，341mg，1.61mmol)。然后让反应在室温下搅拌。1h后，通过LCMS检测反应完成，并在25mL水和25mLEtOAc之间分配。水层用3×25mL EtOAc提取，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物在硅胶(40g，0～100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以提供270mg(61％)橙色泡沫N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-N3-四氢呋喃-3-基-6-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺作为。LCMS：(APCI)m/e232.1(M+H)；1H NMR(CDCl3)：6.96(d，1H)，6.68(d，1H)，3.94(m，10H)2.46(m，1H)，2.28(m，1H)，2.04(m，1H)，2.01(m，1H)，1.60(s，3H)，1.09(bs，1H)。
实施例10
中间体合成
中间体1：2-氯-N-环戊基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺
Figure BDA0003259212240001462
在氩气下，向2-氯-4-(环戊基氨基)-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(550mg，2.05mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢添加1M BH3。并在室温下搅拌THF溶液(20.5mL，20.5mmol)和反应混合物1h。用水稀释混合物，并用EtOAc萃取水层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，然后减压浓缩。采用硅胶柱层析法，使用梯度0～100％的乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(350mg，67％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝255.1；tR＝2.23min。
中间体2，步骤1：8-氯-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯
Figure BDA0003259212240001471
将8-羟基-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(300mg，1.37mmol)在POCl3(7mL)中的混合物在110℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物倒入碎冰上并搅拌15min。通过小心添加水溶液饱和碳酸钠水溶液，在0℃下将pH调节至8。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析法(12g)纯化获得的残余物，使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷，以提供固体的目标化合物(189mg，58％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.22(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.34(dd，J＝8.3,1.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3,4.2Hz，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝237.1(B05)tR＝1.99min。
中间体3，步骤1：2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003259212240001472
将吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(1.0g，6.13mmol)、POCl3(10.1mL，110mmol)和PCl5(5.11g，24.5mmol)的混合物在120℃下在氩气下加热12h。将混合物冷却至室温，并在减压下蒸发挥发物。用DCM稀释残渣，加入冰和水，并将混合物冷却至0℃。通过缓慢添加水溶液饱和NaHCO3将pH调节至8。用DCM萃取水层，用水和盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶(40g)上用梯度0～20％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体状目标化合物(510mg，42％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.15(dd，J＝4.1,1.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.6,1.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.6,4.2Hz，1H)；LCMS m/z：ES+[M+H]+＝200.1；tR＝2.00min。
实施例11
B-647的合成
Figure BDA0003259212240001481
步骤1：N-叔丁基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001482
70℃下向叔丁醇(30mL)中的3-甲基吡啶-2-甲腈(10g，84.6mmol)悬浮液中滴加硫酸(10mL，186mmol)。在75℃下搅拌混合物30min，用水(150mL)稀释，然后冷却至室温。蒸发挥发物，并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(120g)上用0.5％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(10.44g，64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.4,4.5Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.47(d，J＝1.9Hz，9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝193.2；tR＝2.00min。
步骤2：3-[2-(叔丁基氨酰)-3-吡啶基]-2-氧代丙酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001491
在-78℃氩气条件下，将正丁基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(3.3g，17.2mmol)的正己烷溶液(1.6M正己烷，23.6mL，37.8mmol)滴加至正叔丁基-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(3.3g，17.2mmol)的THF(48mL)搅拌溶液中。然后逐滴添加Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基乙二胺(2.57mL，17.2mmol)，并在-78℃下搅拌所得溶液30min。将草酸二乙酯(4.65mL，34.3mmol)的THF(48mL)溶液逐滴添加到反应混合物中，并在-78℃下搅拌所得溶液1h。用饱和NH4Cl水溶液稀释反应，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩以提供固体目标化合物(5.5g)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝293.2；tR＝2.45。
步骤3：8-羟基-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001492
在110℃下搅拌乙酸(50mL)中的3-[2-(叔丁基氨酰)-3-吡啶基]-2-氧代丙酸乙酯(5.30g，18.1mmol)和醋酸铵(2.88g，36.3mmol)混合物。在真空下浓缩混合物，并通过硅胶柱层析法梯度0～4％MeOH/DCM纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(2.17g，两步55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.86(d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.26(d，J＝5.1Hz，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+＝219.1；tR＝1.65min。
步骤4：8-氯-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001501
将8-羟基-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(300mg，1.37mmol)在POCl3(7mL)中的混合物在110℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温，浓缩，然后倒入碎冰上并搅拌15min。通过小心添加饱和NaHCO3水溶液，在0℃下将水溶液混合物的pH碱化至pH 8。用DCM(3×15mL)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(12g)上用0～50％乙酸乙酯的己烷梯度通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(189mg，58％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝237.1；tR＝1.99min。
步骤5：8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001502
将8-氯-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(350mg，1.48mmol)、环戊胺(126mg，1.48mmol)和Cs2CO3(482mg，1.48mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物密封，并在100℃下将所得混合物加热12h。将混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析，使用0～100％乙酸乙酯/己烷对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(255mg，54％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝286.2；tR＝2.24min。
步骤6：8-(环苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001511
A)将8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(350mg，1.22mmol)的溶液加入到由THF:MeOH:H2O(15mL，3:1:1)组成的混合物中，并在室温下搅拌该混合物4h。蒸发挥发物，用乙酸乙酯洗涤水层一次，然后通过添加1N HCl将pH值调整为2。使用EtOAc(3×15mL)提取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，以提供固体的8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-羧酸，在下一步中使用，无需进一步纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝258.1；tR＝1.61min。
B)将N,O-二甲基羟胺，HCl(91mg，0.933mmol)，HATU(355mg，0.933mmol)和DIPEA(0.314mL，2.31mmol)依次添加到上述物质(200mg，0.77mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，并在室温下搅拌所得混合物8h。用EtOAc(15mL)和0.1N HCl(3mL)稀释混合物。分离各层，并使用EtOAc(2×15mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～60％乙酸乙酯在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(190mg，82％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝301.2；tR＝1.95min。
步骤7：1-[8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001512
向8-(环戊基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰胺(145mg，0.483mmol)的THF(10mL)溶液中添加正丁基氯化镁(2M于THF中，0.3mL，0.579mmol)，并在0℃下将反应混合物加热至室温并搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液淬火混合物，然后用EtOAc(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质用梯度0～20％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供油状目标化合物(70mg，50％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝298.2，tR＝2.83min。
步骤8：1-[8-(环戊基氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001521
1-[8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮(40mg，0.135mmol)和PtO2(15mg，0.068mmol)在无水乙醇(10mL)和TFA(1滴)中的混合物在氢气氛围下在室温下氢化6h。混合物通过硅藻土过滤，用乙醇(2×20mL)洗涤，滤液在减压下浓缩。所得物质用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(22mg，54％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54(s，1H)，4.29(dd，J＝11.9,5.9Hz，1H)，3.54～3.46(m，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.85(t，J＝5.8Hz，2H)，2.28～2.19(m，2H)，1.99～1.93(m，2H)，1.88～1.81(qd，J＝15.1,7.3Hz，6H)，1.40(dt，J＝13.3,6，2H)，7.95Hz，J＝7.7Hz)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.3，tR＝3.63min。
实施例12
S-168的合成
Figure BDA0003259212240001531
步骤1：8-(叔丁氨基)-1,7-萘啶-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240001532
将8-氯-1,7-萘啶-6-羧酸乙酯(900mg，3.80mmol)、二苯甲酸二乙酯(2mL，11.68mmol)和2-甲基丙烷-2-胺(3.2mL，30.4mmol)的无水DMF(4.0mL)溶液在170℃的微波中加热2h。注：反应进行5次，共4.5g。将小瓶合并，在简化程序下蒸发挥发物，然后在下一步中使用，无需进一步纯化。向上述物质中加入THF/MeOH/水(125mL，3:1:1)的混合物(室温下)，并在室温下搅拌反应混合物18h。在减压下蒸发挥发物，然后添加水(250mL)。使用1NHCl水溶液将混合物酸化至pH 1，然后使用CHCl3(3×150mL)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。用乙醚(25mL)研磨所得物质，过滤产生的沉淀物，然后干燥，以提供固体的目标化合物(2g，43％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝246.1。tR＝1.63min。
步骤2：8-(叔丁氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001533
在室温条件下，向8-(叔丁氨基)-1,7-萘啶-6-羧酸(1.00g，4.08mmol)和HATU(1.66g，4.36mmol)的乙腈(10mL)溶液添加DIPEA(1.40mL，8.15mmol)，然后添加N-甲氧基甲胺；添加HCl(0.437g，4.48mmol)，并将所得混合物搅拌1h。用乙酸乙酯(50mL)和0.1N HCl水溶液(10mL)稀释混合物。分离各层，并使用EtOAc(2×25mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(40g)上用梯度0～60％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(652mg，56％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝289.5。tR＝2.31min。
步骤3：1-[8-(叔丁氨基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001541
向0℃下8-(叔丁氨基)-N-甲氧基-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲酰胺3(452mg，1.57mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加N-BuMgCl(2N THF溶液，3.14mL，6.27mmol)，并在室温下搅拌反应混合物3h。用水(20mL)稀释混合物，并使用1N HCl水溶液将pH值调节至3。使用Et2O(2×25mL)提取水层，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以提供固体的目标化合物4(290mg，65％)。1H NMR 1H(500MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝4.3，1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝5.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.30～3.14(m，2H)，1.79～1.70(m，2H)，1.65(s，9H)，1.49～1.42(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝287.8。tR＝2.94min。
步骤4：1-[8-(叔丁氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001542
1-[8-(叔丁氨基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮(180mg，0.63mmol)、PtO2(14.3mg，0.06mmol)和TFA(0.23mL，3.15mmol)的EtOH(7.00mL)溶液在室温下在氢气气氛下氢化3h。混合物在硅藻土上过滤，在减压下洗涤和浓缩。用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷，通过硅胶(12g)柱层析纯化所得物质，并通过制备型HPLC(BEH C1830×100；在水和MeCN中使用66～86％的10mM甲酸铵，以提供固体的目标化合物(31.0mg，17％)。1H NMR 1H(500MHz，CDCl3)δ7.19(s，1H)，3.47(br，2H)，3.29(s，2H)，3.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.1Hz，2H)，2.64(t，J＝6.1Hz，2H)，1.85～1.78(m，2H)，1.61(dd，J＝15.1，7.7Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.34(dq，J＝14.7，7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝290.3。tR＝1.89min。
实施例13
R-830的合成
Figure BDA0003259212240001551
步骤1：2-氰基-2-[2-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001552
将2-氰基乙酸乙酯(17.4mL，163mmol)的DMF(20.0mL)溶液(17.4mL，163mmol)在0℃下缓慢添加到DMF(130.0mL)中的NaH(60.0％，9.28g，242mmol)的混合物中，并将该混合物搅拌15min，缓慢添加3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈121mmol)的DMF(20.0mL)溶液，然后将反应混合物加热至70℃并搅拌2h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc和1N HCl水溶液稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(330g)上用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供油状目标化合物(31.0g，91％)。LCMS m/z：ES-[m-H]＝282.6；tR＝2.38min。
步骤2：3-(氰甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240001561
向2-氰基-2-[2-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酸乙酯(31.0g，109mmol)的二甲基亚砜(100.0mL)溶液中添加硫酸锂(20.1g，183mmol)和NaOH(0.438g，10.9mmol)的水(28.0mL)溶液，并将所得混合物在135℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，用水(100.0mL)稀释。用EtOAc(3×350.0mL)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。用DCM/乙酸乙酯/己烷(1:1:6)的混合物在硅胶上通过柱层析纯化所得物质，以提供油状目标化合物(9.60g，42％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝0.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，4.14(s，2H)。LCMS:m/z：ES-[m-H]-＝210.1；tR＝2.21min。
步骤3：的合成8-溴-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-胺的合成
Figure BDA0003259212240001562
0℃下向3-(氰甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-碳三腈(4.00g，18.9mmol)的DCM(100.0mL)溶液中逐滴添加HBr(5.00M，11.4mL，56.8mmol，30％在AcOH中)，并将反应混合物升温至室温并搅拌30min。用水稀释混合物并剧烈搅拌15min。分离各层，并用DCM(75.0mL)提取水层。用饱和NaHCO3水溶液(2×60.0mL)洗涤合并的有机物层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以提供固体的目标化合物(4.50g，82％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝292.0；tR＝2.41min。
步骤4：6,8-二氯-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶的合成
Figure BDA0003259212240001571
0℃下向的8-溴-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-胺(360mg，1.23mmol)中缓慢添加浓HCl(12.0M，3.39mL，40.7mmol)，并在0℃下搅拌所得混合物30min。然后缓慢添加NaNO2(0.170g，2.47mmol)，并在0℃下将混合物再搅拌10min，然后在室温下搅拌1.5h。在0℃下用DCM和水稀释混合物。缓慢添加饱和Na2CO3水溶液并分离各层。用DCM(2×)萃取水层，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机合并层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～20％乙酸乙酯在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(105mg，32％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.26(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(s，1H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝267.0，LCMS；tR＝2.61min。
步骤5:N-叔丁基-6-氯-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-8-胺的合成
Figure BDA0003259212240001572
将6,8-二氯-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶(2.10g，7.86mmol)、叔丁胺(0.690g，9.44mmol)和双酚A(1.62mL，9.44mmol)在无水DMF(10.2mL)中的溶液在170℃下在微波中加热1h。用EtOAc(150.0mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)和盐水(50.0mL)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％DCM在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(2.05,86％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H)，7.06(bs，1H)，6.81(s，1H)，1.59(s，9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝304.1；tR＝3.36min。
步骤6：8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001581
将DMF(23.1mL)中的N-叔丁基-6-氯-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-8-胺(1.75g，5.76mmol)、Zn(CN)2(1.27g，10.8mmol)和BrettPhos(0.579g，1.08mmol)混合物通过鼓入氩气进行脱气10min(注：该混合物在氩气下转移到3个微波小瓶中)。每个小瓶的处理如下：添加三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)(0.166g，0.180mmol)，之后将混合物脱气5min，然后将小瓶密封并在160℃下在微波中加热1h)。混合混合物，用EtOAc(100.0mL)和饱和碳酸钠水溶液(50.0mL)稀释。分离各层，用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(40g)上使用梯度0～100％DCM在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(1.65g，92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.28(s，1H)，7.17(s，1H)，1.59(s，9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝314.1，LCMS；tR＝2.56min。
步骤7：8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001591
向8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-甲腈(1.54g，5.23mmol)乙醇溶液(120.0mL)中添加NaOH水溶液(5.00M，41.9mL，209mmol)，反应混合物在100℃下加热2h，然后冷却至室温。在减压下蒸发挥发物，用水稀释残留物，然后用EtOAc洗涤水层。通过缓慢添加1N HCl水溶液(约250mL)，将水层酸化至pH 2～4。用乙酸乙酯(3×150.0mL)提取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，以提供固体的目标化合物(1.03g，63％)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ9.07(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，1.63(s，9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝314.1，LCMS；tR＝2.56min
步骤8：8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240001592
向8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-羧酸(1030mg，3.29mmol)乙醇(41.0mL)溶液中添加TFA(0.122mL，1.64mmol)。添加铂(IV)氧化物(0.224g，0.986mmol)，并在氢气气氛下将所得混合物氢化10h。在硅藻土上过滤混合物，洗涤并在减压下浓缩滤液，以提供目标化合物(976mg，94％)，在下一步中使用，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.25(s，1H)，3.68(ddd，J＝12.3,3.5,2.3Hz，1H)，3.35～3.27(m，1H)，3.03(ddd，J＝16.9,5.0,1.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝16.8,10.3Hz，1H)，2.84～2.71(m，1H)，1.56(s，9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝318.2，LCMS；tR＝1.91min。
步骤9：8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240001601
向8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-羧酸(1.03g，3.25mmol)在DMF(17.6mL)中的溶液中添加吗啉(0.341mL，3.90mmol)，然后添加双(二甲氨基)亚甲基-(三唑基[4,5-b]吡啶-3-基)恶唑六氟磷酸盐(1.48g，3.90mmol)和二苯乙酸(1.67mL，9.74mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h。用盐水(10mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×50.0mL)萃取水层。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10.0mL)洗涤组合的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(850mg，68％)。1H NMR 1H(500MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，4.06(s，1H)，3.80(m，6H)，3.72～3.64(m，6H)，3.64～3.56(m，1H)，3.20～3.05(m，2H)，2.9H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝387.2，LCMS；tR＝2.48min。
步骤10：3-[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001602
0℃下向[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]-吗啉基甲酮(39.0mg，0.101mmol)的无水THF(0.767mL)溶液中添加正丁基锂(n-BuLi)(2.50M己烷，0.121mL，0.303mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至室温并搅拌1h。将混合物冷却至0℃，然后用水(0.3mL)、EtOAc(1.0mL)和1M HCl水溶液(0.2mL)稀释。分离各层，干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在C18(5.5g)上使用梯度10～100％乙腈/水(含有0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，并在硅胶上用梯度0～100％乙酸乙酯在己烷中进一步通过柱层析法纯化，以提供固体的目标化合物(9.5mg，27％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，3.86(bs，1H)，3.65(d，J＝12.0Hz，1H)，3.43(bs，1H)，3.22(t，J＝11.4Hz，1H)，3.12～3.05(m，2H)，2.92(ddd，J＝16.6，5.2，1.7Hz，1H)，2.84(dd，J＝16.6，11.0Hz，1H)，2.62～2.51(m，1H)，1.73～1.65(m，2H)，1.52(s，9H)，1.45～1.36(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝358.2，LCMS；tR＝6.20min(运行10min)。
实施例14
R-812的合成
Figure BDA0003259212240001611
步骤1：8-(叔丁氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003259212240001612
向8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-羧酸(0.880g，2.81mmol)的无水DMF(15.0mL)溶液中依次添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.329g，3.37mmol)、HATU(674mg，1.77mmol)和二苯乙酸(0.77mL，4.43mmol)。将混合物在室温下搅拌8h，然后用乙酸乙酯(100mL)和0.1N HCl水溶液(6mL)稀释。分离各层，并使用EtOAc(2×50mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上用梯度0～60％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(850mg，85％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝357.2；tR＝2.69min。
步骤2：1-[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-无甲状腺素-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001621
将正丁基氯化镁(2.00M，4.77mL，9.54mmol)添加到-78℃的8-(叔丁氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-甲酰胺(850mg，2.39mmol)的THF(15.0mL)溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌5min，然后加热至室温并搅拌1h。在-78℃下用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释反应，加热至室温，并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质用梯度0～100％DCM/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(350mg，42％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝354.2；tR＝3.43min。
步骤3：1-[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-醇的合成
Figure BDA0003259212240001622
向1-[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮(60.0mg，0.170mmol)的乙醇(3.0mL)溶液中添加氧化铂(IV)(0.0416g，0.170mmol)和3滴TFA，并在氢气气氛下氢化反应混合物50min。用EtOAc稀释混合物并通过硅藻土过滤。在减压下蒸发挥发物，并在C18上用10～100％MeCN/水中通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(61mg，25％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ6.39(s，1H)，4.48(dd，J＝7.1，5.4Hz，1H)，3.59(ddd，J＝12.3，3.3，1.9Hz，1H)，3.11(ddd，J＝12.2，10.3，1.8Hz，1H)，2.88(ddd，J＝17.1，6.1，1.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝16.6，10.4Hz，1H)，2.72～2.52(m，1H)，1.97～1.80(m，1H)，1.77～1.59(m，1H)，1.50(d，J＝2.2Hz，9H)，1.44～1.25(m，5H)，0.99～0.84(m，3H)。LCMS:m/z：ES+[M+H]+＝360.3；tR＝2.37min。
实施例15
B-917的合成
Figure BDA0003259212240001631
步骤1：(E)-4-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001632
将三苯基碳乙氧基亚甲基磷烷(558mg，用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc萃取水层(3×)。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在C18上用梯度10～100％MeCN/水(含0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供油状目标化合物(173mg，84％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝15.9Hz，1H)，5.75(d，J＝15.9Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.10(dd，J＝5.0，10.0Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.32(s，6H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H；LCMS m/z：ES+[M+Na]+280.1；tR＝2.42min。
步骤2：(E)-4-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0003259212240001641
向(E)-4-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(510mg，1.98mmol)DCM(5.0mL)溶液中添加TFA(637μL，9.91mmol)，并在室温下搅拌混合物3h。在减压下浓缩挥发物，以提供固体的目标化合物(538mg)，在下一步中使用，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(s，2H)，6.99(d，J＝16.1Hz，1H)，6.06(d，J＝16.1Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57(s，6H)，1.31(dd，J＝11.7，4.5Hz，3H)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+158.5；tR＝0.86min。
步骤3：(E)-4-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氨基]-4-甲基戊-2-烯酸乙酯合成
Figure BDA0003259212240001642
在室温和氩气下，(E)-4-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐(4,14g加入8.06mmol)的无水乙腈(25.0mL)溶液中加入Cs2CO3(9.19g，1.6mmol，28.2mmol)，然后加入2-溴乙酸乙酯(1.34mL，12.1mmol)，并在室温下搅拌所得混合物16h。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供油状目标化合物(0.874g，45％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+244.7；tR＝1.44min。
步骤4：(E)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-4-甲基戊-2-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001651
在0℃氩气下向(E)-4-[(2-乙氧基-2-氧基乙基)氨基]-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(0.878g，3.61mmol))的无水DCM(3.0mL)溶液中添加无水吡啶(3.81mL，72.2mmol)，然后添加三氟乙酸酐(0.752mL，5.41mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物30min。用水稀释混合物，并用EtOAc提取水层(3×150mL)。用1M HCl溶液和盐水洗涤有机合并层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物质用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供油状目标化合物(60％，733mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10(d，J＝16.0Hz，1H)，5.89(d，J＝16.0Hz，1H)，4.29～4.16(m，6H)，1.54(s，6H)，1.33～1.26(m，6H)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+339.7；tR＝2.62min。
步骤5：4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-4-甲基戊酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001652
(E)-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(0.743g，2.19mmol)和Pd/C(0.233g，0.219mmol)在EtOAc(5.0mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下氢化2h。该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下浓缩滤液，以提供油状目标化合物(0.787g，100％)，在下一步中使用，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.23(q，J＝7.2Hz，4H)，4.14～4.08(m，4H)，2.25(s，4H)，1.31～1.22(m，12H)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+342.8；tR＝2.70min。
步骤6：6,6-二甲基-3-氧代-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001661
0℃下将NaH(61.2mg，1.60mmol)添加到无水THF(5.0mL)中的4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]-4-甲基戊酸乙酯(0.454g，1.33mmol)溶液中，并将反应混合物加热至室温并搅拌1h。用水(5.0mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取水层(3×15.0mL)。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶中用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷，通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(0.115g，29％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+296.1；tR＝2.71min。
步骤7：6,6-二甲基-2-戊基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-醇的合成
Figure BDA0003259212240001662
向6,6-二甲基-3-氧代-1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-2-羧酸乙酯(255mg，0.86mmol)的甲醇(2.0mL)溶液添加己胺；HCl(195mg，1.3mmol)和反应混合物在110℃下加热48h。浓缩混合物，并用梯度0～20％甲醇/DCM通过硅胶柱层析法对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(23mg，11％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.83(s，2H)，2.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.41(s，2H)，1.77～1.70(m，2H)，1.25(s，6H)，1.20(s，6H)，0.90(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+250.2；tR＝1.67min。
步骤8：N-环戊基-6,6-二甲基-2-戊基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001671
向4-氯-6,6-二甲基-2-戊基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3,2-d]嘧啶(11.0mg，0.041mmol)和环戊烷胺(16.0μL，0.16mmol)的无水正丁醇(1.0mL)溶液中添加二苯乙酸(28.0μL，0.16mmol)，并将反应混合物加热至95℃16h。在减压下浓缩混合物，并在C18上使用梯度10～60％乙腈/水(含有0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(1.8mg，14％)。1HNMR 1H(500MHz，CD3OD)δ4.51(dd，J＝14.8,7.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.11～2.02(m，2H)，1.83～1.75(m，4H)，1.69～1.61(m，2H)，1.58～1.51(m，2H)，1.40(s，6H)，1.38～1.34(m，4H)，0.92(t，J＝6.7Hz，3H)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+317.3；tR＝3.31min。
示例B-647，步骤x：1-[8-(环戊基氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮
Figure BDA0003259212240001672
将1-[8-(环戊基氨基)-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮(40.0mg，0.135mmol)在无水乙醇(10.0mL)中的悬浮液在氩气下加入氧化铂(0.0189g，0.161mmol)和1滴TFA，在氢气氛围下在室温下氢化6h。在硅藻土上过滤混合物，滤液在减压下蒸发。通过硅胶柱层析，使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(22mg，54％)。1HNMR 1H(300MHz，MeOD)δ7.55(s，1H)，4.35～4.25(m，1H)，3.54～3.48(m，1H)，3.54～3.48(m，1H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，2.32～2.18(m，2H)，2.02～1.93(m，2H)，1.91～1.65(m，7H)，1H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.3，LCMS；tR＝3.66min。
示例B-626，步骤x：1-[8-(环戊基氨基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮
Figure BDA0003259212240001681
B-626，FER-1，购自Combi Blocks，圣地亚哥，WZ9339。
实施例16
B-604的合成
Figure BDA0003259212240001682
步骤1：2,6-二氯-5-硝基-N-四氢呋喃-3-基嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001691
在-78℃氩气下将四氢呋喃-3-胺(38.1mg，0.438mmol)的异丙醇(iPrOH)(1.0mL)溶液(1.0mL)中加入2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(100mg，0.438mmol)的异丙醇(2.0mL)溶液15min以上，在-78℃下搅拌30min反应混合物，然后加热至室温并搅拌1h。然后添加DIPEA(0.150mL，0.876mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌2h。在减压下蒸发挥发物，并通过硅胶柱层析法用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(80mg，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，4.95～4.77(m，1H)，4.02(dd，J＝15.6,7.7Hz，1H)，3.96(dd，J＝9.8,5.4Hz，1H)，3.86(td，J＝8.6,6.0Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.8,2.3Hz，1H)，2.43(td，J＝14.6,7.5Hz，1H)，1.98～1.89(m，1H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝279.5；tR＝2.27min。
步骤2：2-[2-氯-5-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-4-基]氧乙酸甲酯的合成
Figure BDA0003259212240001692
0℃氩气下将叔丁醇钠(2.00M，0.404mL)添加到iPrOH(8.0mL)和DCM(2.0mL)中的2,6-二氯-5-硝基-N-四氢呋喃-3-基嘧啶-4-胺(0.205g，0.734mmol)和2-羟基乙酸甲酯(99mg，1.10mmol)溶液中，用水稀释混合物，用DCM(3×20.0mL)提取水层(3×20.0mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。所得物质用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(158mg，64％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝331.1，tR:2.27min。
步骤3：2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮的合成
Figure BDA0003259212240001701
向2-[2-氯-5-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氨基)嘧啶-4-基]氧乙酸甲酯(150mg，0.451mmol)的THF(6.0mL)和10％HCl水溶液(3.0mL)添加锌(88.5mg，用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×20.0mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。所得物质通过硅胶柱层析纯化，使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷，以提供固体的目标化合物(50.0mg，41％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝271.1，tR:1.80min。
步骤4：4-[(四氢呋喃-3-基)氨基]-2-[(1E)-戊-1-烯-1-基]-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮的合成
Figure BDA0003259212240001702
将甲苯(0.80mL)、乙醇(0.20mL)和水(0.20mL)中的2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(45.0mg，0.166mmol)、[(E)-戊-1-烯基]硼酸(56.8mg，0.498mmol)和碳酸钾(68.9mg，0.500mmol)的混合物鼓氩脱气10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(38.4mg，0.0332mmol)，密封小瓶，然后在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层，并用EtOAc萃取水层(2×)。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱层析，在DCM中使用梯度0～10％甲醇对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(23.0mg，46％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝305.2，LCMS；tR＝4.14×min(运行10min)。
步骤5：2-戊基-N-四氢呋喃-3-基-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001711
0℃下将BH3加入到2-[(E)-戊烯基]-4-(四氢呋喃-3-基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-6-酮(19.0mg，0.0624mmol)的THF(0.25mL)溶液中。THF(1.00M，0.624mL，0.624mmol)和反应混合物在室温下加热和搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×2.0mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析，用梯度0～10％DCM/甲醇纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(8.0mg，44％)。1H NMR 1H(500MHz，CD3OD)δ4.53(d，J＝6.9Hz，1H)，3.45(dt，J＝8.1,4.1Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.13～2.02(m，2H)，1.84～1.72(m，4H)，1.66(dd，J＝14.3，10.1Hz，2H)，1.62～1.52(m，2H)，1.38～1.29(m，4H)0.91(t，6.5Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝293.2，LCMS；tR＝2.96min。
实施例17
B-322的合成
Figure BDA0003259212240001712
步骤1：2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001721
向2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(125mg，0.625mmol)在四氢呋喃(5.0mL)和水(3.0mL)的溶液中添加环戊胺(62μL，0.625mmol)，然后添加和CH3COONa(0.0513g，0.625mmol)，并在室温下搅拌反应混合物12h。用乙酸乙酯稀释混合物并分离各层。用水洗涤有机层(3×)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析用20％乙酸乙酯/己烷混合物纯化，以提供固体的目标化合物(130mg，84％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝3.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，7.29(bs，1H)，4.68～4.55(m，1H)，2.21～2.16(m，2H)，1.90～1.77(m，2H)，1.76～1.66(m，2H)，1.67～1.54(m，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝249.1；tR＝2.44min。
实施例18
B-456的合成
Figure BDA0003259212240001722
步骤1：2-(环戊烯-1-基)-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001723
将2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(90mg，0.362mmol)、1-环戊基硼酸(122mg，1.09mmol)和碳酸钾(150mg，1.09mmol)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.35mL)和水(0.35mL)中的溶液通过鼓入氩气进行脱气10min。然后添加钯(PPh3)4(83mg，0.724mmol)，密封小瓶并在100℃下加热8h。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释混合物。分离各层，并用EtOAc萃取水层(2×)。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物质用梯度0～70％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(35mg，35％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.57(dd，J＝4.2，1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，7.08～7.01(m，1H)，6.98(d，J＝6.5Hz，1H)，4.68～4.55(m，1H)，2.91(td，J＝7.7，2.1Hz，2H)，2.60(ddt，J＝10.0，4.8，2.4Hz，2H)，2.19(dt，J＝13.0，6.3Hz，2H)，2.11～2.02(m，2H)，1.87～1.75(m，2H)，1.76～1.57(m，4H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝281.2。；tR＝1.91min。
步骤2：N,2-二环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001731
向2-(环戊烯-1-基)-N-环戊烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.107mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中在氩下添加PtO2(7.2mg，0.0321mmol)，随后添加3滴TFA，反应混合物在氢气氛下在室温下氢化2h。混合物在硅藻土上过滤，洗涤，滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析，在DCM中用梯度0～30％甲醇对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(30mg，97％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.51(p，J＝6.8Hz，1H)，3.37～3.25(m，2H)，3.11(p，J＝7.8Hz，1H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17～1.99(m，4H)，1.99～1.81(m，6H)，1.78(dd，J＝9.0，5.7Hz，2H)，1.74～1.49(m，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝287.3；tR＝3.45min。
实施例19
B-349的合成
Figure BDA0003259212240001741
步骤1：N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001742
2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.201mmol)、1-戊烯基硼酸(30mg，0.261mmol)和碳酸钾(84mg，0.603mmol)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.35mL)和水(0.35mL)中的溶液通过鼓入氩气进行脱气10min。添加Pd(dppf)Cl2(30mg，0.0402mmol)和PPh3(21mg，0.0804mmol)，密封小瓶并在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液稀释。用EtOAc(2×15.0mL)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析纯化，使用梯度0～70％乙酸乙酯/己烷，以提供固体的目标化合物(35mg，62％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝283.3；tR＝2.00min。
步骤2：N-环戊基-2-戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001743
将TFA(15.6μL，0.0210mmol)添加到乙醇(2.0mL)中的N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.105mmol)和PtO2(7mg，0.0315mmol)的混合物中，并在室温下在氢气气氛下氢化2h。该混合物在硅藻土上过滤，冲洗并在减压下浓缩滤液。在C18(5.5g)上用梯度10～100％MeCN和水(含0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(30mg，99％)为固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.55(p，J＝7.0Hz，1H)，3.36～3.31(m，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17～2.03(m，2H)，2.01～1.92(m，2H)，1.83～1.74(m，4H)，1.68(dt，J＝8.4，7.6Hz，2H)，1.62～1.53(m，2H)，1.41～1.31(m，4H)，0.91～8(t，J＝8.6Hz)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝289.3；tR＝3.89min(运行10min)。
实施例20
B-323的合成
Figure BDA0003259212240001751
步骤1：2-丁氧基-N-环戊基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001752
0℃氩气下将NaH(48mg，2.01mmol)添加到1-丁醇(55mg，0.754mmol)的无水THF(10.0mL)溶液中，并在室温下搅拌混合物10min。然后，将2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(125mg，在THF(2.0mL)中添加0.502mmol)，并在65℃下搅拌所得混合物30min。将混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液稀释。将水层萃取至EtOAc(3×10.0mL)，并用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。使用梯度0～30％甲醇/DCM在硅胶上通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(73mg，50％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝287.2。；tR＝1.78min。
步骤2：2-丁氧基-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001761
氩气气氛下将TFA(13μL，0.0175mmol)加入无水乙醇(10.0mL)中的2-丁氧基-N-环戊基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.175mmol)和PtO2(3.97mg，0.0175mmol)的混合物中，并在室温下在氢气气氛下氢化6h。该混合物在硅藻土上过滤，冲洗并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析，在DCM中使用0～30％甲醇梯度纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(15mg，30％)。1H NMR 1H(500MHz，CD3OD)δ4.50～4.45(m，1H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，4.26～3.21(m，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.13～2.04(m，2H)，1.90(dd，J＝11.3，5.9Hz，2H)，1.83～1.73(m，4H)，1.69～1.58(m，4H)，1.47(d，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝291.3；tR＝3.59min。
实施例21
B-433的合成
Figure BDA0003259212240001762
步骤1：N2-丁基-N4-环戊基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成
Figure BDA0003259212240001763
向无水1,4-二恶烷(8.0mL)中的2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.402mmol)溶液中添加正丁胺(52μL，0.523mmol)，然后添加三乙胺(0.112mL，0.804mmol)，并回流搅拌反应混合物12h。将混合物冷却至室温，然后用水和EtOAc稀释。分离各层，并用EtOAc(3×20.0mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，用梯度0～25％甲醇/DCM对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(42mg，37％)。5.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，6.90(d，J＝6.0Hz，1H)，4.98(s，1H)，4.47(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝13.0，6.9Hz，2H)，2.12(dd，J＝12.1，5.7Hz，2H)，1.84～1.73(m，2H)，1.74～1.50(m，7H)，1.52～1.34(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝286.3；tR＝1.87min。
步骤2：N2-丁基-N4-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成
Figure BDA0003259212240001771
向乙醇(5.0mL)中的N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-胺(10mg，0.0350mmol)和PtO2(3mg，0.0105mmol)混合物添加3滴TFA，并在室温下在氢气氛下氢化2h。在硅藻土上过滤混合物，冲洗并在减压下浓缩滤液。在C18(5.5g)上用梯度10～100％MeCN/水(含有0.1％甲酸)通过反相色谱纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(3mg，99％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.66(s，1H)，5.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.42～4.29(m，1H)，3.36(dd，J＝12.4,6.5Hz，2H)，3.14～3.05(m，2H)，2.67(t，J＝6.5Hz，2H)，2.09(td，J＝12.4，6.6Hz，2H)，1.87～1.79(m，2H)，1.78～1.55(m，6H)，1.49(td，J＝13.1，6.6Hz，2H)，1.43～1.33(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝290.3。；tR＝3.45min。
实施例22
B-434的合成
Figure BDA0003259212240001781
步骤1：N2-丁基-N4-环戊基-N2-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成
Figure BDA0003259212240001782
向无水DMF中的2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.603mmol)溶液中添加N-甲基丁胺(52.6mg，0.603mmol)，然后添加Cs2CO3(393mg，1.21mmol)，并通过鼓泡N2将混合物脱气5min。然后添加4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(41.9mg，0.0724mmol)，然后添加Pd2dba3(69.4mg，0.121mmol)，所得混合物脱气5min，然后加热至100℃12h。用水(10.0mL)稀释混合物，并用EtOAc(2×)萃取有机层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(90mg，49.8％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝300.3，tR＝1.90min。
步骤2：N2-丁基-N4-环戊基-N2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺的合成
Figure BDA0003259212240001783
向无水乙醇(10.0mL)中的2-丁氧基-N-环戊基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.167mmol)和PtO2(3.80mg，0.0167mmol)混合物添加3滴TFA，并在室温下在氢气气氛下氢化6h。在硅藻土上过滤混合物，冲洗并在减压下浓缩滤液。在硅胶上用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过快速柱层析法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(15mg，29％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.42(p，J＝6.7Hz，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.29(s，3H)，3.21～3.16(m，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，2.10～2.01(m，2H)，1.93～1.86(m，2H)，1.77(d，J＝6.2Hz，2H)，1.68～1.56(m，6H)，1.40～1.32(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝304.3；tR＝3.62min。
实施例23
B-495的合成
Figure BDA0003259212240001791
步骤1：N-环戊基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001792
向2-甲氧基乙醇(0.0594mL，0.754mmol)的0℃无水THF(10.0mL)溶液中添加NaH(60％油分散液，77mg，2.01mmol)，并在室温下搅拌混合物10min。2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(125mg，然后添加0.503mmol)，所得混合物在65℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液稀释。将水层萃取至EtOAc，并用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用梯度0～30％甲醇/DCM中纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(130mg，90％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝289.2。；tR＝1.73min。
步骤2：N-环戊基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001801
向N-环戊基-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.104mmol)和乙醇(2mL)中的PtO2(7.1mg，0.0312mmol)的混合物中添加TFA(1.55μL，0.0208mmol)，并在室温下在氢气气氛下氢化2h。在硅藻土上过滤该混合物，用乙醇洗涤，滤液减压浓缩。在C18(5.5g)上使用梯度10～100％MeCN/水的(含有0.1％甲酸)通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(30mg，99％)。1H NMR 500mhz，CDCl3)δ5.22(bs，1H)，4.48～4.32(m，3H)，3.73(t，J＝5.1Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.17(bs，2H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，2.06(dt，J＝12.4，6.2H)，1.92～1.82(m，2H)，1.78～1.67(m，2H)，1.66～1.56(m，2H)，1.51～1.39(m，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝293.2；tR＝2.72min。
实施例24
B-710的合成
Figure BDA0003259212240001802
步骤1：1-[8-(叔丁氨基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001811
2-氯-N-环戊基-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺(150mg，0.589mmol)、1-戊烯基硼酸(67.1mg，0.589mmol)和碳酸钾(244mg，1.77mmol)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.7mL)和水(0.7mL)中的混合物通过鼓入氩气进行脱气10min。然后添加Pd(PPh3)4(136mg，0.118mmol)，所得混合物在100℃下加热12h。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各层，并干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(25mg，15％)。1HNMR 1H(500MHz，CD3OD)δ6.85～6.77(m，1H)，6.13(d，J＝15.4Hz，1H)，6.13(d，J＝15.4Hz，1H)，4.42(p，J＝6.7Hz，1H)，4.42(p，J＝6.7Hz，1H)，4.25(d，J＝3.5Hz，2H)，4)，1.65～1.61(m，2H)，1.50(dt，J＝14.6，7.5Hz，7.5Hz，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝289.2；QC tR＝3.63min。
实施例25
B-711的合成
Figure BDA0003259212240001812
步骤1：N-环戊基-2-戊基-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001813
N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺(150mg，0520mmol)和Pd/C(20％wt，55mg，0520mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在氢气氛下在室温下氢化2h。该混合物在硅藻土上过滤，洗涤，滤液在减压下浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(155mg，99％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.53(p，J＝6.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.8，9.7Hz，2H)，3.45(dt，J＝8.1，4.1Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.13～2.02(m，2H)，1.84～1.72(m，4H)，1.66(dd，J＝14.3，10.1Hz，2H)，1.62～1.52(m，2H)，1.36(d，J＝3.4Hz，4H)，0.91(t，J＝6.5Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝291.2；tR＝1.94min。
实施例26
B-763的合成
Figure BDA0003259212240001821
步骤1：4-(环戊基氨基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-2-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240001822
向2-氯-N-环戊基-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-4-胺(150mg，0.589mmol)的DMF(10.0mL)溶液中添加Zn(CN)2(0.138g，1.18mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(204mg，0.177mmol)，并通过鼓入氩气进行脱气5min，然后在100℃下加热12h。将混合物冷却至室温，添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷/通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(100mg，69％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+246.1；tR＝2.23min。
步骤2：1-[4-(环戊基氨基)-5H,6H,7H嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-2-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001831
向4-(环戊基氨基)-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]恶嗪-2-甲腈(40.0mg，0.163mmol)的THF(1.5mL)溶液添加0℃的正丁基氯化镁溶液(2M在THF中，0.16mL，0.326mmol)，并将反应混合物加热至室温并搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×20.0mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(2.5mg，5％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝305.2；tR＝4.74min。
实施例27
B-602的合成
Figure BDA0003259212240001832
步骤1：2,6-二氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001841
向-78℃下2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(100mg，0.438mmol)的2-丙醇(3mL)溶液添加环戊胺(43μL，0.438mmol)的2-丙醇(1mL)溶液15min，并在-78℃下在30min下搅拌所得混合物，然后加热至室温并搅拌1h。然后逐滴添加DIPEA(0.15mL，0.876mmol)，并在室温下搅拌混合物2h。在减压下蒸发挥发物，并用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶(12g)上的柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(100mg，83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，4.50(dd，J＝13.9,7.0Hz，1H)，2.12(tt，J＝13.5,6.7Hz，2H)，1.88～1.61(m，4H)，1.52(td，J＝13.2，6.6Hz，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝277.5。；tR＝2.72min。
步骤2：2-[2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]磺酰乙酸甲酯的合成
Figure BDA0003259212240001842
将硫代乙醇酸甲酯(0.192g，1.80mmol)加入2,6-二氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺(500mg，1.80mmol)的THF(15.0mL)溶液(0.192g，1.80mmol)，然后加入二苯甲酸二乙酯(0.309mL，1.80mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物1h。用水(10mL)和EtOAc(25mL)稀释混合物。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷在硅胶上通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(403mg，65％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝347.1；tR＝2.95min。
步骤3：2-[2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]磺酰乙酸甲酯的合成
Figure BDA0003259212240001851
向2-[2-氯-6-(环戊基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]磺酰乙酸甲酯(250mg，0.721mmol)的THF(6mL)10％HCl水溶液(3.0mL)混合物溶液中添加锌(141mg，2.16mmol)，用饱和NaHCO3水溶液缓慢稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。所得物质用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(100mg，49％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+285.1；tR＝2.36min。
步骤4：4-(环戊基氨基)-2-[(1E)-戊-1-烯-1-基]-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(B-600)的合成
Figure BDA0003259212240001852
2-氯-4-(环戊基氨基)-5H嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(250mg，0.79mmol)、1-戊烯基硼酸(100mg，0.88mmol)和碳酸钾(364mg，2.63mmol)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.7mL)和水(0.7mL)中的混合物通过鼓入氩气进行脱气10min。添加Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)，并在100℃下将混合物加热12h。将混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3和EtOAc水溶液稀释。用盐水洗涤分离的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(155mg，56％)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.02～6.92(m，1H)，6.22(d，J＝15.4Hz，1H)，4.44(p，J＝6.7Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.21(q，J＝7.2Hz，2H)，2.08(dt，J＝12.3，6.1Hz，2H)，1.82～1.71(m，2H)，1.66(dd，J＝14.9，7.9Hz，2H)，1.53(tq，J＝14.6，7，7.2Hz，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝319.2；tR＝4.82min。
步骤5：N-环戊基-2-戊基-5H,6H,7H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-4-胺(B-601)的合成
Figure BDA0003259212240001861
向4-(环戊基氨基)-2-[(E)-戊-1-烯基]-5H嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-6-酮(150mg，0471mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中添加BH3。THF(1M在THF中；4.71mL，4.71mmol)，反应混合物在室温下搅拌1h。用水和EtOAc稀释混合物，并分离各层。用盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过在硅胶上用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(102mg，71％)。1H NMR 1H(500MHz，CD3OD)δ4.38(p，J＝6.8Hz，1H)，3.52～3.47(m，2H)，3.10～3.05(m，2H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，2H)，1.38～1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝307.2；tR＝3.70min。
步骤6：N-环戊基-8,8-二氧基-2-戊基-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240001862
向N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]-6,7-二氢-5H-嘧啶[4,5-b][1,4]噻嗪-4-胺(40mg，0.131mol)的AcOH(3mL)溶液中缓慢添加H2O2(31μL，0.393mmol；30％溶液)，将反应混合物在60℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液稀释。将水层萃取至乙酸乙酯，并干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析，用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷纯化，以提供固体的目标化合物(19mg，43％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.43(p，J＝6.8Hz，1H)，3.87～3.81(m，2H)，3.43～3.37(m，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12～2.04(m，2H)，1.75(d，J＝7.3Hz，2H)，1.70(dd，J＝14.5，7.3Hz，2H)，1.66(dd，J＝14.4，7.5Hz，2H)，1.57～1.48(m，2H)，1.39～1.27(m，4H)，0.89(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMSm/z：ES+[M+H]+＝339.2；tR＝5.01min。
实施例28
B-100的合成
Figure BDA0003259212240001871
步骤1：2,2-二甲基-1H-喹啉-6-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240001872
向4-氨基苯甲腈(5.0g，42.3mmol)和2-甲基-3-炔基-2-醇(5.29mL，63.5mmol)的无水甲苯(40mL)溶液中鼓入氩气5min，然后添加CuCl2(570mg，4.23mmol)和CuCl(419mg，4.23mmol)，并在110℃下搅拌所得混合物48h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc和盐水稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶(80g)上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(4.65g，60％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18(dd，J＝8.3,1.7Hz，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，1H)，6.19(d，J＝9.9Hz，1H)，5.50(d，J＝9.8Hz，1H)，4.11(s，1H)，1.34(s，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝185.1。tR＝2.50min。
步骤2：2,2-二甲基-1H-喹啉-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240001881
将2,2-二甲基-1H-喹啉-6-甲腈(2.06g，11.2mmol)在12N HCl(25.0mL)中的混合物在90℃下加热3h。在减压下浓缩混合物，用水稀释，然后冷却至0℃。通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液将pH值调整为3。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，以提供固体的目标化合物(1.94g，86％)，在下一步中使用，无需进一步纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝204.1；(B05)tR＝2.20min。
步骤3：N-甲氧基-N,2,2-三甲基-1H-喹啉-6-甲酰胺的合成
B-065
Figure BDA0003259212240001882
向2,2-二甲基-1H-喹啉-6-羧酸(1.54g，7.58mmol)的无水DMF(30mL)溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.11g，11.4mmol)，然后添加HATU(3.46g，9.09mmol)和DIPEA(3.89mL，22.7mmol)，并在室温下搅拌所得混合物18h。用EtOAc和盐水稀释混合物。分离各层，并用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(80g)上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(1.9g，38％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝8.3,1.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.26(d，J＝9.8Hz，1H)，5.46(d，J＝9.8Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.58(s，3H)，3.32(s，3H)，1.32(s，6H)；LCMS m/z：ES+[M+H]+＝247.2；QC tR＝4.28min。
步骤4：1-(2,2-二甲基-1,2-二氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001891
在n-BuLi(1.50M在己烷中，1.89mL，2.84mmol)的-10℃无水THF(2mL)溶液中加入-10℃的N-甲氧基-N,2,2-三甲基-1H-喹啉-6-羧酰胺(700mg，2.84mmol)无水THF(7.àmL)溶液，并在-10℃下搅拌所得混合物15min。用盐水稀释混合物，并用EtOAc(3×50mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(12g)上使用梯度0～30％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(95mg，14％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝8.5,1.3Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(d，J＝9.8Hz，1H)，5.46(d，J＝9.9Hz，1H)，4.32(s，1H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70～1.61(m，2H)，1.40(d，J＝7.4Hz，2H)，1.32(s，6H)，0.92(t，J＝7.3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝244.2；QC tR＝5.0min。
实施例29
B-101的合成
Figure BDA0003259212240001892
步骤1：N-甲氧基-N,2,2-三甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001901
向N-甲氧基-N,2,2-三甲基-1H-喹啉-6-甲酰胺(219mg，0.889mmol)的DCM(4mL)和吡啶(0.281mL，5.33mmol)混合物溶液中添加三氟乙酸酐(0.162mL，1.16mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4h。用DCM稀释混合物，随后用1M HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(12g)上使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(255mg，84％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝343.2；tR＝2.73min。
步骤2：2,2-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2-二氢喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240001902
将H2SO4(12μL，0.123mmol)添加到室温下的N-甲氧基-N,2,2-三甲基-8-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-喹啉-6-甲酰胺(210mg，0.613mmol)的无水乙醇(5mL)溶液中，并在85℃下加热反应混合物12h。将混合物冷却至室温，并在减压下浓缩挥发物。在C18(5.5g)上使用梯度10～100％MeCN/水(含有0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(110mg，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，6.47(d，J＝10.1Hz，1H)，5.75(d，J＝10.2Hz，1H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝328.1；QC tR＝5.81min。
实施例30
B-251的合成
Figure BDA0003259212240001911
步骤1：8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0003259212240001912
将NBS(945mg，5.31mmol)添加到1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(1.0g，4.82mmol)的室温无水DCM(27mL)溶液中，并搅拌反应混合物30min。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物并分离各层。用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用15％乙酸乙酯与己烷的混合物纯化所得物质，以提供目标化合物(1.12g，86％)固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，5.30(bs，1H)，3.83(s，3H)，3.45～3.43(m，2H)，2.80～2.77(m，2H)，1.93～1.92(m，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝270.1；tR＝2.60min。
步骤2：8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240001913
在1,2,3,4-四氢喹啉-8-溴-6-羧酸甲酯(2.9g，10.1mmol)的四氢呋喃、甲醇和水(3:1:1；30mL)溶液添加LiOH(851mg，20.3mmol)，并在50℃下搅拌反应混合物4h。在减压下蒸发挥发物，并用乙酸乙酯稀释。用1N HCl水溶液将pH调节至～2，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，以提供固体的目标化合物，在下一步中使用，无需进一步纯化。LC-MS m/z：ES+[M+H]+＝256.0；tR＝2.20min。
步骤3：8-溴-N-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001921
向8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸(900mg，3.51mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(411mg，4.22mmol)和HATU(1.66g，4.22mmol)的无水DMF(25mL)溶液中添加DIPEA(1.84mL，10.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。采用硅胶柱层析法，使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(895mg，85％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝301.1；tR＝2.32min。
步骤4：1-苄基-8-溴-N-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001922
向8-溴-N-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(400mg，1.34mmol)的DMF(10mL)溶液中添加Cs2CO3(871mg，2.67mmol)，然后添加氯化苄(154μL，1.34mmol)，并在90℃下搅拌反应混合物12h。将混合物冷却至室温并用H2O(15mL)稀释。用EtOAc(2×15mL)提取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析用15％乙酸乙酯/己烷的混合物纯化，以提供固体的目标化合物(75mg，15％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝389.1；tR＝2.74min。
步骤5：1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001931
向0℃1-苄基-8-溴-N-甲氧基-N-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-甲酰胺(700mg，1.80mmol)的THF(20.0mL)溶液中添加正丁基氯化镁(n-BuMgCl)(2M在THF中，1.18mL，2.36mmol)，并将反应混合物加热至室温，然后搅拌6h。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用梯度0～20％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(600mg，73％产率)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝386.1，LCMS；tR＝2.70min。
步骤6：1-(8-氨基-1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001932
向1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮(70mg，0.181mmol)在氢氧化铵(1mL)和DMF(1mL)中的溶液中添加2,4-戊二酮(5.4mg，0.054mmol)，然后添加碳酸铯(177mg，0.544mmol)和CuI(8.60mg，0.045mmol)，并在110℃下将反应混合物加热6h。将混合物冷却至室温，并添加EtOAc(10mL)稀释。用水(10mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化所得物质，以提供固体目标化合物(7.0mg，12％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝323.2；LCMS；tR＝2.97min。
步骤7：N-(1-苄基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-8-基)-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001941
向1-(8-氨基-1-苄基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮(30mg，0.0930mmol)的0℃DCM(3mL)溶液中加入DMAP(2.4mg，0.02mmol)，然后是三乙胺(14.2μL，0.102mmol)以及异丁烷磺酰氯(14.6mg，0.093mmol)的DCM(0.5mL)溶液(14.6mg，0.093mmol)，将混合物搅拌12h。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用5％乙酸乙酯与己烷的混合物纯化所得物质，以提供固体目标化合物(7mg，17％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝443.2，tR＝3.07min。
步骤8：2-甲基-N-(6-戊酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丙烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003259212240001942
将N-(1-苄基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-8-基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(10.0mg，0.0226mmol)和10％Pd/C(24mg，0.226mmol)的无水乙酸乙酯(5mL)混合物在室温下在氢气气氛下氢化6h。将混合物在硅藻土上过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液在减压下浓缩。所得物质通过硅胶柱层析用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷纯化，以提供固体的目标化合物(4mg，53％)。1H NMR 1H(500MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，3.42～3.37(m，2H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，2.86～2.81(m，2H)，2.79(t，J＝6.2Hz，2H)，2.25(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.91～1.84(m，2H)，1.39(dt，J＝15.0，7.4Hz，2H)，1.08(d，J＝6.7，6Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝353.2，tR＝5.58min。
实施例31
B-059的合成
Figure BDA0003259212240001951
步骤1：8-溴-6-[甲氧基(甲基)氨甲酰]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003259212240001952
将8-溴-N-甲氧基-N-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺(900mg，3.01mmol)、二叔丁基二碳酸酯(788mg，3.61mmol)和DMAP(110mg，0.903mmol)的THF(25mL)溶液加热至68℃12h。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供固体的目标化合物(1.02g，85％)。LCMSm/z：ES+[m-Boc]：399.1；tR＝2.72min。
步骤2：8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003259212240001961
向8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.25mmol)的THF(15mL)溶液中添加n-BuMgCl(2M，0.95mL，1.87mmol)，在0℃下将反应混合物加热至室温并搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供油状目标化合物(400mg，80％)。LCMS m/z：ES+[m-Boc]：296.1，tR＝2.90min。
步骤3：1-(8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001962
向8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.26mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(2.34mL，31.5mmol)，并在室温下搅拌混合物2h。在减压下蒸发挥发物，并将残余物溶解在2mL水中，并在0℃下用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩，以提供油状目标化合物(345mg，92％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝296.1；tR＝2.86min。
步骤4：1-[8-溴-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001971
将三乙胺(342mg，3.38mmol)、DMAP(412mg，0.338mmol)和三氟乙酸酐(0.307mL，2.19mmol)依次添加到1-(8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮(500mg，1.69mmol)的0℃DCM(15mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物6h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，分离各层。用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷对所得物质进行纯化，以提供油状目标化合物(545mg，82％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，4.30(s，1H)，3.49～3.36(m，1H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92～2.73(m，2H)，2.24(s，1H)，2.00(s，1H)，1.70～1.58(m，2H)，1.46～1.31(m，2H)，1.01～0.90(m，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝392.1，tR＝2.93min。
步骤5：1-(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001972
向1-[8-溴-1-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]戊烷-1-酮(150mg，0.382mmol)在氢氧化铵(2mL)和DMF(2mL)中的溶液加入戊烷基-2,4-酮(11.4mg，0.114mmol)然后加入Cs2CO3(249mg，0.765mmol)和CuI(18mg，0.096mmol)，将混合物120℃加热30分钟。将混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。分离各层，用盐水(2×20mL)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(40mg，45％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.18(d，J＝3.7Hz，2H)，3.42～3.34(m，2H)，2.87～2.78(m，2H)，2.75(t，J＝6.2Hz，2H)，1.89(dt，J＝11.9，6.1Hz，2H)，1.64～1.57(m，2H)，1.41～1.33(m，2H)，0.96～0.90(m，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝233.1；tR＝3.82min。
实施例32
B-060的合成
Figure BDA0003259212240001981
向0℃下1-(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮(12mg，0.052mmol)的无水吡啶(2mL)溶液中添加异丁烷磺酰氯(7.41μL，0.057mmol)，并在室温下搅拌反应混合物12h。用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用0.5M HCl水溶液(5mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析，使用50％乙酸乙酯/己烷混合物纯化，以提供固体目标化合物(8mg，44％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，3.42～3.36(m，2H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.27-2.23(m，1H)，1.88(dt，J＝11.9，6.1Hz，2H)，1.63(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.37(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝353.2；tR＝5.23min。
实施例33
B-035的合成
Figure BDA0003259212240001991
步骤1：1-(8-溴甲烷-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001992
向-10℃戊酰氯(562μL，559mg，4.64mmol)的无水DCM(4mL)溶液中添加部分AlCl3(619mg，4.64mmol)，并搅拌该混合物15min。然后将该混合物添加到8-溴铬烷(989mg，4.64mmol)的无水DCM(2.5mL)溶液中，并将所得混合物搅拌1.5h。将混合物倒入冰和12NHCl的混合物中。用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱层析(12g)，在己烷中使用梯度0～45％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(801mg，58％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，4.54～4.23(m，2H)，2.86～2.81(m，4H)，2.14～1.92(m，2H)，1.71～1.56(m，2H)，1.44～1.27(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝299.1；tR＝3.00min。
步骤2：1-[8-(环戊基氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240001993
将无水DMF(0.75mL)中的1-(8-溴苯并二氢吡喃-6-基)戊烷-1-酮(100mg，0.336mmol)、D-脯氨酸(39mg，0.336mmol)、环戊胺(60.0μL，0.707mmol)和K2CO3(93mg，0.673mmol)混合物通过鼓入氩气进行脱气5min。然后添加CuI(32mg，0.168mmol)，并在120℃下搅拌所得混合物过夜。将混合物冷却至室温，并用盐水和EtOAc稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在C18(15g)上使用梯度15～100％MeCN和水(含0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(40mg，40％)。1HNMR 1H(500MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，4.43～4.19(m，1H)，4.14(s，1H)，3.83(p，J＝6.3Hz，1H)，2.96～2.84(m，1H)，2.78(t，J＝6.4Hz，1H)，2.13～1.95(m，2H)，1.82～1.58(qd，J＝7.2，3.8Hz，1H)，1.38J＝14.7，7.4Hz，1H)，0.94(t，J＝7.3Hz，1H)。LCMSm/z：ES+[M+H]+＝302.3；QC tR＝6.80min。
实施例34
Q-980的合成
Figure BDA0003259212240002001
步骤1：8-氟喹啉-6-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240002002
向6-溴-8-氟喹啉(1.5g，6.63mmol)的DMF(30mL)溶液中添加Zn(CN)2(1.55g，13.26mmol)，然后添加Pd(PPh3)4(383mg，0.331mmol)，通过鼓入氩气进行脱气5min，然后在100℃下加热3h。将混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液稀释。用EtOAc(3×30mL)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯在己烷中通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(1.2g，100％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+173.1；tR＝2.23min。
步骤2：8-氟喹啉-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240002011
将8-氟喹啉-6-甲腈(1.2g，6.93mmol)在12N HCl(25.0mL)中的溶液在90℃下加热2h。将混合物冷却至室温，并在减压下蒸发挥发物。用水稀释残余物，冷却至0℃，并通过添加饱和碳酸钠(碳酸氢钠)水溶液将pH值调整至3。用EtOAc(3×30mL)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，以提供固体的目标化合物(1.0g，75％)，在下一步中使用，无需进一步纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝192.02；tR＝1.54min。
步骤3：8-氟-N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0003259212240002012
向8-氟喹啉-6-羧酸(700mg，3.66mmol)的无水二甲基甲酰胺(25mL)溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(428mg，4.39mmol)，然后添加HATU(1.66g，4.39mmol)和DIPEA(1mL，用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。采用硅胶柱层析法，使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(750mg，87％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝235.1；tR＝2.31min。
步骤4：1-(8-氟-6-喹啉基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002021
将n-BuMgCl(2M THF，2.4mL，4.80mmol)添加到8-氟-N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲酰胺(750mg，3.20mmol)的0℃THF(20mL)溶液中，并将反应混合物加热至室温并搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱层析，使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷对所得物质进行纯化，以提供固体的目标化合物(565mg，65％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝232.1，tR＝2.83min。
步骤5：1-[8-(环戊氧基)-6-喹啉基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002022
向NaH(60％油分散液，151mg，4.5mmol)的无水DMF(10mL)悬浮液中添加环戊醇(0.294mL，3.0mmol)的DMF(2.0mL)溶液(0.294mL，3.0mmol)，并在室温下搅拌混合物15min。(8-氟-6-喹啉基)戊烷-1-酮(231mg，1.0mmol)，然后将反应混合物加热至80℃4h。用饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷纯化，以提供固体的目标化合物(195mg，65％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝298.1；tR＝2.15min。
步骤6：1-[8-(环戊氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002031
向1-[8-(环戊氧基)-6-喹啉基]戊烷-1-酮(149mg，0.5mmol)的DCM(8mL)溶液加入Fe(ClO4)2(63mg，0.25mmol)，然后加入汉斯酯(Hantzsch酯，253mg，1.0mmol)，混合物在室温下搅拌反应混合物24h。在减压下蒸发挥发物，并通过硅胶柱层析法使用梯度0～15％MeOH/DCM纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(35mg，24％)。1H NMR(500MHz，MeOD)；δ7.25(s，1H)，7.05(s，1H)，4.14～4.07(m，1H)，4.02～3.90(m，2H)，3.82(td，J＝8.1,5.4Hz，1H)，3.70(dd，J＝9.0,3.2Hz，1H)，3.41～3.34(m，4H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，2.31～2.26(m，1H)，1.94～1.82(m，3H)，1.65～1.61(m，2H)，1.45～1.32(m，2H)，0.95(t，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.2；tR＝3.88min。
实施例35
Q-950的合成
Figure BDA0003259212240002032
步骤1：6-戊酰基-8-(4-吡啶基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003259212240002033
8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.506mmol)、4-吡啶基硼酸(74mg，0.606mmol)和NaHCO3(85mg，1.01mmol)在甲苯(6mL)和水(1mL)中的溶液通过鼓入氩气进行脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl2(49mg，0.067mmol)，用氮气进行脱气5min，所得混合物在110℃下加热12h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并在硅藻土上过滤。在减压下浓缩滤液，并使用梯度0～100％EOAc/己烷通过硅胶柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(110mg，55％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝395.1；tR＝2.53min。
步骤2：1-[8-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002041
向6-戊酰基-8-(4-吡啶基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.202mmol)的DCM(0mL)溶液中添加TFA(1.0mL)，并在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发挥发物，用水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×10mL)提取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析纯化，使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷，以提供固体的目标化合物(38mg，63％)。1H NMR 1H(500MHz，MeOD)δ7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，3.42～3.30(m，2H)，2.87(dd，J＝12.2，6.4Hz，4H)，1.93(dd，J＝11.4，6.4Hz，2H)，1.60(dd，J＝12.1，7.4Hz，2H)，1.41～1.30(m，2H)，0.95(d，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝295.1，QC tR＝3.74min。
实施例36
B-006的合成
Figure BDA0003259212240002051
步骤1：8-咪唑-1-基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003259212240002052
8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.01mmol)、咪唑(109mg，1.60mmol)、Pd2dba3(122mg，0.134mmol)、联萘二苯磷(BINAP)(83mg，0.134mmol)和叔丁醇钠(193mg，2.01mmol)在甲苯(5mL)中的的混合物用氮气进行脱气10min，并将所得混合物在100℃下加热12h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并在硅藻土上过滤。在减压下浓缩滤液，并使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷在硅胶上通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(133mg，34％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝384.2；tR＝2.48min。
步骤2：1-(8-咪唑-1-基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002053
向8-咪唑-1-基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.104mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)，并在室温下搅拌反应混合物2h。在减压下蒸发挥发物，并在水中(2.0mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)中稀释残余物。用乙酸乙酯(3×10mL)提取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷在硅胶上通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(11.5mg，40％)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，7.20(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31～3.29(m，2H)，2.85(dd，J＝14.2，6.9Hz，4H)，1.90(dt，J＝11.8，6.1Hz，2H)，1.61(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，1.40～1.30(m，2H)，0.93(d，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝284.1，QC tR＝3.62min。
实施例37
Q-979的合成
Figure BDA0003259212240002061
步骤1：8-(2-氧吡咯烷-1-基)-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003259212240002062
将二恶烷(5mL)中的8-溴-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.506mmol)、2-吡咯烷酮(43mg，0.506mmol)、N.N′-二甲基乙二胺(8.9mg，0.101mmol)、K2CO3(139mg，1.01mmol)和CuI(48mg，0.253mmol)的混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在硅藻土上过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(81mg，40％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝401.2；tR＝2.44min。
步骤2：1-(6-戊酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)吡咯烷-2-酮的合成
Figure BDA0003259212240002071
向8-(2-氧吡咯烷-1-基)-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.199mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)，并在室温下搅拌2h。在减压下蒸发挥发物，用水(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×10mL)提取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过在硅胶上用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(48mg，80％)。1H NMR(500MHz，MeOD)；δ7.23(s，1H)，7.06(s，1H)，4.02～3.92(m，2H)，3.70(t，J＝9.0,3.2Hz，2H)，3.41～3.34(m，4H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，1.94～1.61(m，4H)，1.45～1.32(m，2H)，0.95(m，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.2；tR＝3.88minLCMS m/z：ES+[M+H]+＝301.1，QC tR＝3.58min。
实施例38
B-273的合成
Figure BDA0003259212240002072
步骤1：2,2-二甲基-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002073
将4-氨基苯甲酸乙酯(1.00g，6.05mmol)和2-甲基-3-炔基-2-醇(0.76mL，9.08mmol)的无水甲苯(10mL)溶液用鼓入的氩气喷射5min。添加CuCl2(81mg，0.605mmol)，然后添加CuCl(60mg，0.605mmol)，并在110℃下搅拌所得混合物48h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc和盐水稀释。分离各层，并使用EtOAc(2×150mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析(12g)纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(727mg，52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝8.3,1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.27(d，J＝9.8Hz，1H)，5.46(d，J＝9.8Hz，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.06(s，1H)，1.41～1.28(m，9H)。LCMSm/z：ES+[M+H]+＝232.2(B05)tR＝2.60min。
步骤2：2,2-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002081
2,2-二甲基-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(727mg，3.14mmol)和Pd/C(碳含量10％，335mg，3.14mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在氢气气氛下氢化1h。混合物在硅藻土上过滤，用乙醇洗涤，滤液在减压下浓缩。在硅胶(12g)上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(615mg，84％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.65(dd，J＝8.4,1.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，1H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，1.70(t，J＝6.7Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22(s，6H)。LCMSm/z：ES+[M+H]+＝234.2；tR＝2.65min。
步骤3：2,2-二甲基-8-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002091
将HNO3(0.0284mL，0.675mmol)在H2SO4(0.50mL)中的溶液逐滴添加到2,2-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(150mg，0.643mmol)0℃的H2SO4(1.50mL)溶液中，并在0℃下搅拌反应混合物30min。将混合物缓慢添加到碎冰上，通过过滤收集形成的固体，并在高度真空下干燥，以提供固体目标化合物(146mg，74％)，在下一步中使用，无需纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝279.2；tR＝2.69min。
步骤4：8-氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002092
向粗2,2-二甲基-8-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(131mg，0.471mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加甲酸铵(297mg，4.71mmol)，然后添加Pd/C(碳含量10％，50mg，0.471mmol)，并在50℃下搅拌反应混合物过夜。混合物在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩。在C18(5.5g)上使用梯度10～100％MeCN/水(含0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(20mg，18％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.24(s，1H)，6.20～6.15(m，3H)，5.64(s，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，2.52～2.48(m，2H)，1.50(t，J＝6.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(s，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝249.2；QC tR＝4.99min。
步骤5：8-环戊基氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002101
向8-氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(10mg，0.04mmol)和环戊酮(21μL，0.242mmol)在无水DCM(0.5mL)中的的混合物中依次添加三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.242mmol)和TFA(2.3μL，0.040mmol)，用DCM(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释混合物。分离各层，并用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在C18(5.5g)上使用梯度10～100％MeCN/水(含有0.1％甲酸)通过反相色谱法纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(65mg，51％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(bs，1H)，7.56(s，1H)，5.63(s，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(bs，1H)，3.72(s，1H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.74(dd，J＝12.2，8.1Hz，2H)，1.67(t，J＝6.7Hz，2H)，1.57(dt，J＝15.8，6.4Hz，4H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61(s，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝317.3；QC tR＝6.83min。
实施例39
B-250的合成
Figure BDA0003259212240002102
步骤1：1-[1-苄基-8-(2-吡啶氨基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002111
向1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮(50mg，0.129mmol)的无水DMF(1.0mL)溶液中添加2-氨基吡啶(12.2mg，0.130mmol)和Cs2CO3(84.3mg，0.259mmol)，并通过鼓入氩气将混合物脱气5min。添加Xantphos(9.0mg，0.0155mmol)和Pd2dba3(14.9mg，0.0259mmol)，将混合物脱气5min，然后在100℃下搅拌反应混合物12h。将混合物冷却至室温，并用水(1mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。用盐水洗涤分离的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。使用5％甲醇/DCM的混合物，通过硅胶柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(20mg，40％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝400.3，tR＝2.17min。
步骤2：1-[8-(2-吡啶氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002112
将1-[1-苄基-8-(2-吡啶氨基)-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基]戊烷-1-酮(17mg，0.043mmol)和Pd/C(碳含量10％，45mg，0.43mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物在氢气氛下在室温下氢化6h。将混合物在硅藻土上过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下浓缩滤液。在硅胶上使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(9mg，70％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝4.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.51～7.46(m，1H)，6.69～6.65(m，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.37～3.33(m，2H)，3.29(dt，J＝2.9，1.5Hz，2H)，2.85～2.79(m，4H)，1.90(dt，J＝11.9，6.1Hz，2H)，1.62(dt，J＝20.8，7.6Hz，2H)，1.41～1.32(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝310.2，QC tR＝3.29min。
步骤3：1-[8-(2-吡啶氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-醇的合成
Figure BDA0003259212240002121
将NaBH4(4.89mg，0.129mmol)添加到1-[8-(2-吡啶氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-酮(20mg，0.065mmol)的0℃甲醇(5mL)溶液中，并在0℃下搅拌反应混合物30min，然后加热至室温并搅拌1h。用水稀释混合物，用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析，在DCM中使用1～5％甲醇梯度纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(12mg，60％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(dd，J＝5.1,1.2Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.6,7.1,1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.64(dd，J＝6.5,5.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38(t，J＝6.8Hz，1H)，3.27～3.23(m，2H)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H)，1.94～1.85(m，2H)，1.77～1.67(m，1H)，1.67～1.56(m，1H)，1.35～1.27(m，3H)，1.18(ddt，J＝10.8，7.4，5.2Hz，1H)，0.90～0.84(m，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝312.2，tR:3.08min。
实施例40
B-308的合成
Figure BDA0003259212240002122
Figure BDA0003259212240002131
向1-[8-(2-吡啶氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-醇(16mg，0.051mmol)的DCM(5mL)溶液中添加三乙基硅烷((Et)3SiH)(0.017mL，0.103mmol)，然后添加TFA(7.6μL，用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，用DCM(2×10mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。用1～5％甲醇/DCM梯度通过硅胶柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(12mg，76％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，7.51(ddd，J＝8.6，7.1，1.7Hz，1H)，6.74(d，J＝1.4Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，2H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，3.25～3.21(m，2H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.46～2.40(m，2H)，1.92～1.86(m，2H)，1.58～1.49(m，2H)，1.35～1.24(m，4H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝296.3，QC tR:3.83min。
实施例41
B-397的合成
Figure BDA0003259212240002132
步骤1：1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-醇的合成
Figure BDA0003259212240002141
向1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮(350mg，0.906mmol)的0℃甲醇(5mL)溶液中添加NaBH4(68.6mg，1.81mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物30min，然后在室温下搅拌1h。用水稀释混合物，并用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。所得物质通过硅胶柱层析纯化，使用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物，以提供固体的目标化合物(300mg，86％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝388.1，tR:3.01min。
步骤2：1-苄基-8-溴-6-(1-甲氧基戊基)-3,4-二氢-2H-喹啉的合成
Figure BDA0003259212240002142
向1-(1-苄基-8-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-醇(500mg，1.29mmol)的0℃无水THF(20mL)溶液中添加NaH(60％油分散液，44mg，1.93mmol)，并将混合物加热至室温并搅拌20min。然后在0℃下添加MeI(96μL，1.55mmol)，并将反应混合物加热至室温并搅拌12h。用饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)稀释混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(500mg，85％)。LCMS(ES+)：m/z[M+H]+402.1，tR＝2.46min。
步骤3：1-苄基-6-(1-甲氧基戊基)-N-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H-喹啉-8-胺的合成
Figure BDA0003259212240002151
向1-苄基-8-溴-6-(1-甲氧基戊基)-3,4-二氢-2H-喹啉(200mg，0.497mmol)的无水DMF(3mL)溶液中添加2-氨基吡啶(46.9mg，0.498mmol)，随后添加Cs2CO3(324mg，0.994mmol)，然后通过鼓入氩气将混合物脱气5min。添加Xantphos(35mg，0.06mmol)和Pd2dba3(57mg，0.01mmol)，再将混合物脱气5min，然后在100℃下搅拌反应混合物12h。将混合物冷却至室温，然后用水(10mL)和EtOAc(50mL)稀释。用盐水洗涤分离的有机层，然后干燥(Na2SO4)过滤，并减压浓缩。在硅胶上使用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(90mg，44％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝416.3，tR＝2.25min。
步骤4：6-(1-甲氧基戊基)-N-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-胺的合成
Figure BDA0003259212240002152
将1-苄基-6-(1-甲氧基戊基)-N-(2-吡啶基)-3,4-二氢-2H-喹啉-8-胺(50.0mg，0.120mmol)和Pd/C(碳含量10％，2.0mg，0.012mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物在氢气氛下在室温下氢化6h。将混合物在硅藻土上过滤，洗涤，并在减压下浓缩滤液。所得物质在硅胶上用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(25mg，64％)。1H NMR(500MHz，)δ8.02～7.94(m，1H)，7.53～7.42(m，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.67(dd，J＝6.5，5.7Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.94(t，J＝6.9Hz，1H)，3.30～3.26(m，2H)，3.16(s，3H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99～1.85(m，2H)，1.77(tdd，J＝12.1，6.9，4.9Hz，1H)，1.65～1.52(m，1H)，1.39～1.24(m，3H)，1.19(tt，J＝11.4，4.2Hz，1H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝326.3，QC tR＝3.56min。
实施例42
B-148的合成
Figure BDA0003259212240002161
步骤1：8-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240002162
将HNO3(3.80g，60.3mmol)和浓H2SO4(9mL)的混合物逐滴添加到3-甲基-4-(丙酰氨基)苯甲酸(2.50g，12.1mmol)在0℃的H2SO4(3mL)中，并在室温下搅拌混合物3h。将混合物倒入冰水中，通过过滤收集产生的沉淀物并用水洗涤。所得物质由甲醇重结晶，以提供固体的目标化合物(810mg，29％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，3.23～3.08(m，2H)，2.79～2.58(m，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝237.1，QC tR＝3.37min。
步骤2：8-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸的合成
Figure BDA0003259212240002163
将N,O-二甲基羟胺，HCl(227mg，2.33mmol)，HATU(966mg，2.54mmol)和DIPEA(410mg，3.18mmol)依次添加到8-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸(500mg，2.12mmol)的DMF(15mL)溶液中，并将反应混合物搅拌8h。用水稀释混合物，并用EtOAc萃取水层。用0.1N HCl水溶液和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压条件下浓缩。所得物质用梯度0～40％乙酸乙酯/己烷通过柱层析硅胶纯化，以提供固体的目标化合物(810mg，99％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝280.1，LCMS；tR＝1.91min。
步骤3：8-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0003259212240002171
在室温下，将硫酸(193mg，1.97mmol)添加到N-甲氧基-N-甲基-8-硝基-2-氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-6-甲酰胺(550mg，1.97mmol)的无水乙醇(15mL)溶液中。回流3h后，在真空中浓缩反应混合物，并用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析法使进行纯化，以提供固体的目标化合物(200mg，35％)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+:265.1，LCMS；tR＝最小2.30min。
步骤4：8-氨基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002172
在室温下，向8-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(400mg，1.51mmol)的丙酮(5mL)溶液中添加饱和NH4Cl水溶液(5.0mL)，然后添加锌(297mg，4.54mmol)，并将所得混合物剧烈搅拌30min。用EtOAc(25mL)稀释混合物，然后在硅藻土上过滤。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(15mL)洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，以提供固体的目标化合物(250mg，64％)，在下一步中使用，无需进一步纯化。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝235.1，LCMS；tR＝1.94min。
步骤5：8-(环戊基氨基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0003259212240002181
将NaBH(OAc)3(90mg，0.427mmol)添加到8-氨基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-羧酸乙酯(50mg，0.213mmol)和环戊酮(18mg，0.213mmol)在DCM(5mL)中的混合物中，在室温下搅拌反应混合物16h。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释混合物，轻轻搅拌混合物5min。分离各层，并用DCM(3×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质通过在硅胶上用梯度0～60％乙酸乙酯/己烷柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(15mg，22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，7.33(d，J＝6.2Hz，2H)，4.39～4.32(m，2H)，3.01～2.94(m，2H)，2.66～2.59(m，2H)，2.03(dt，J＝13.5,6.6Hz，2H)，1.81～1.73(m，2H)，1.69～1.55(m，6H)，1.43～1.35(m，3H)；LCMS m/z：ES+[M+H]+＝303.2，tR＝4.91min。
实施例43
B-099的合成
Figure BDA0003259212240002182
步骤1：1-[2-(三氟甲基)-1,3-重氮三环[6.3.1.04,12]十二烷基-2,4(12)，5,7-四烯-6-基]戊烷-1-酮
Figure BDA0003259212240002191
在1-(8-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)戊烷-1-酮(25.0mg，0.108mmol)室温下的DCM(5.0mL)溶液中添加添加三乙胺(0.2mL，0.143mmol)，然后添加DMAP(2.00mg，0.0164mmol)和三氟乙酸酐(24.9mg，0.118mmol)，在室温下搅拌该混合物4h，然后在40℃下搅拌该混合物4h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，分离各层。用乙酸乙酯(2×)萃取水层，并干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。所得物质用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析纯化，以提供固体的目标化合物(20mg，60％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，4.46～4.41(m，2H)，3.12～3.05(m，4H)，2.37～2.27(m，2H)，1.74～1.66(m，2H)，1.41(dt，J＝14.7，7.4Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；LCMS m/z：ES+[M+H]+＝311.2，tR＝2.60min。
实施例44
B-248的合成
Figure BDA0003259212240002192
步骤1：N-(1-苄基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-8-基)-N-异丁基磺酰-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003259212240002193
将DMAP(2.0mg，0.016mmol)、三乙胺(6.2μL，0.085mmol)和异丁烷磺酰氯(24mg，0.16mmol)的0℃DCM溶液(0.5mL)依次添加至1-(8-氨基-1-苄基-3,4-二氢-2H-喹啉-6-基)戊烷-1-酮(25mg，0.078mmol)的DCM(3mL)溶液中，并在室温下搅拌反应混合物12h。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。所得物质用5％乙酸乙酯/己烷混合物通过硅胶柱层析纯化，以提供油状目标化合物(7mg，16％)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝443.2，tR＝3.07min。
步骤2：N-异丁基磺酰基-2-甲基-N-(6-戊酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)丙烷-1-磺酰胺的合成
Figure BDA0003259212240002201
将N-(1-苄基-6-戊酰基-3,4-二氢-2H-喹啉-8-基)-N-异丁基磺酰-2-甲基-丙烷-1-磺酰胺(17mg，0.030mmol)和Pd/C(碳含量10％，32mg，0.302mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物在氢气氛下在室温下氢化6h。该混合物在硅藻土上过滤，用甲醇冲洗，滤液减压浓缩。所得物质通过硅胶柱层析纯化，使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷，以提供目标化合物(7mg，49％)固体。1H NMR(500MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.24(s，1H)，7.21(s，1H)，3.22(dd，J＝13.6，6.8Hz，2H)，3.11～3.00(m，4H)，2.45(dt，J＝13.2，6.8Hz，4H)，2.00(dp，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.59～1.50(m，2H)，1.32～1.22(m，2H)，1.04～0.95(m，2H)，0.73(dd，J＝6.6，4.3Hz，12H)，0.55(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝473.2，QC tR:6.29min。
实施例45
B-388的合成
Figure BDA0003259212240002211
步骤1：2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240002212
向2-氯-N-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.080mmol)的无水乙醇(10mL)溶液中添加PtO2(1.83mg，0.008mmol)，然后添加TFA(0.6μL，0.008mmol)，所得混合物在氢气气氛下氢化6h。混合物在硅藻土上过滤，洗涤，滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析，使用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(8mg，39％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.42(q，J＝6.9Hz，1H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.07(td，J＝12.1，6.5Hz，2H)，1.97～1.89(m，2H)，1.83～1.72(m，2H)，1.67(ddd，J＝10.8，10.1，6.0Hz，2H)，1.54(td，J＝13.6，6.9Hz，2H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝253.1；QC tR＝3.67min。
步骤2：N-环戊基-2-[(E)-戊-1-烯基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
Figure BDA0003259212240002213
将2-氯-N-环戊基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.237mmol)、1-戊烯基硼酸(35mg，0.309mmol)和K2CO3(98mg，0.71mmol)在甲苯(1.5mL)、乙醇(0.4mL)和水(0.4mL)中的混合物通过鼓入氩气进行脱气10min。然后添加Pd(dppf)2Cl2(35mg，0.048mmol)和三苯基膦(25mg，0.095mmol)，所得混合物在100℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在硅胶(4g)上使用梯度0～70％乙酸乙酯/己烷通过柱层析纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(35mg，52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.04～6.85(m，1H)，6.38(d，J＝15.1Hz，1H)，4.54～4.38(m，2H)，3.22～3.12(m，2H)，2.73～2.62(m，2H)，2.22(dd，J＝14.2，7.0Hz，2H)，2.14～2.01(m，2H)，1.90～1.79(m，2H)，1.78～1.69(m，2H)，1.67～1.58(m，2H)，1.57～1.46(m，4H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝287.2；tR＝2.05min。
实施例46
Q-879的合成
Figure BDA0003259212240002221
步骤1：1-[8-(四氢呋喃-3-基氨基)-6-喹啉基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002222
向1-(8-氟-6-喹啉)戊烷-1-酮(92mg，399μmol)和四氢呋喃-3-胺(343μL，3.99mmol)的无水二甲基亚砜(1mL)溶液中加入二苯乙酸(139μL，797μmol)，并在150℃下搅拌反应混合物40h。将混合物冷却至室温，并用水(25mL)和DCM(10mL)稀释。分离各层，并使用DCM(3×10mL)提取水层。用盐水(30mL)冲洗合并的有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。使用梯度0～30％乙酸乙酯/己烷在硅胶(12g柱)上通过柱层析纯化所得物质，并使用50～100％甲基纤维素和水(含0.1％甲酸)在C18(12g)上通过反相层析进一步纯化，以提供油状目标化合物(65mg，55％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.7Hz，1H)，6.34(d，J＝6.9Hz，1H)，4.41～4.33(m，1H)，4.14(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，4.10～4.00(m，1H)，3.94(td，J＝8.4，5.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.2，3.3Hz，1H)，3.13～3.03(m，2H)，2.482.32(m，1H)，2.13～2.00(m，1H)，1.78(dt，J＝15.0，7.5Hz，2H)，1.50～1.40(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝299.92(A05)tR＝1.89min。
步骤2：1-[8-(四氢呋喃-3-基氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基]戊烷-1-酮的合成
Figure BDA0003259212240002231
在室温下向1-[8-(环戊基氨基)-6-喹啉基]戊烷-1-酮(65mg，218μmol)和Hantzsch酯(276mg，1.09mmol)在CHCl3(2mL)中的溶液中添加Fe(ClO4)2(11.1mg，44μmol)，并在室温下搅拌反应混合物60h。在减压下浓缩混合物，使用梯度0～60％的EtOAc/己烷在硅胶(12g)上通过柱层析纯化所得物质，并通过制备性HPLC(BEH 5μm C1830×100mm；使用42～62％的MeCN和10mM甲酸铵(pH 3.8)，以提供固体的目标化合物(12.0mg，18％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(s，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，4.15～4.06(m，1H)，4.03～3.93(m，2H)，3.84(td，J＝8.3，5.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，3.43～3.36(m，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.34～2.26(m，1H)，1.96～1.86(m，3H)，1.69～1.61(m，2H)，1.46～1.35(m，2H)0.95(t，3H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.70(A05)tR＝1.73m。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝302.62(B05)tR＝1.88min。
实施例47
Q-912的合成
Figure BDA0003259212240002241
步骤1：2,2,3-三甲基-1H-喹啉-6-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240002242
向4-氟-3-硝基苯甲腈(10.0g，60.2mmol)和2-甲基丁基-3-炔基-2-胺(6.3mL，60.2mmol)的DMF(60mL)溶液中添加三乙胺(9.2mL，66.2mmol)，并在室温下搅拌反应2h。在减压下蒸发挥发物，并用DCM稀释残余物。添加水(20mL)，并用DCM(3×60mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。所得固体用乙醚研磨并过滤，以提供固体的目标化合物(12.5g，91％)，用于下一步，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.95(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，3.65(s，1H)，1.70(s，6H)。
步骤2：2,2,3-三甲基-1H-喹啉-6-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240002251
向4-(1,1-二甲基丙-2-炔基氨基)-3-硝基苯甲腈(5.00g，21.8mmol)的乙醇(220.0mL)悬浮液中添加乙酸(6.2mL，0.109mmol)和Zn(7.13g，0.109mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌4h。然后在硅藻土上过滤混合物，洗涤并在减压下浓缩滤液。用水(60mL)稀释残留物，并用DCM(4×100mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用梯度0～50％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析，纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(1.70g，39％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝1.9Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.34(s，2H)，2.42(s，1H)，1.66(s，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝200.06(B05)tR＝1.68min。
步骤3：2,2,3-三甲基-1H-喹啉-6-甲腈的合成
Figure BDA0003259212240002252
向3-氨基-4-(1,1-二甲基丙-2-炔氨基)苯腈(345mg，1.73mmol)的甲苯(3.5mL)溶液中添加CuCl(86mg，0.87mmol)，反应混合物用氮气进行脱气5min，然后回流6h。在室温下冷却混合物并用水(3.5mL)稀释。分离各层，并使用EtOAc(3×10mL)提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用梯度0～100％乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱层析(24g)纯化所得物质，以提供固体的目标化合物(135mg，39％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.2,1.9Hz，1H)，6.49(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，1H)，2.17(s，3H)，1.37(s，6H)。LCMS m/z：ES+[M+H]+＝200.05(B05)tR＝1.54min。
实施例48
S-101的合成
Figure BDA0003259212240002261
步骤1：N-叔丁基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-8-胺的合成
Figure BDA0003259212240002262
向N-叔丁基-6-氯-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-8-胺(100mg，0.296mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.27mL)的溶液中依次添加碳酸铯(290mg，0.889mmol)和二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦(Brettphos)(32mg，0.059mmol)。在搅拌下通过鼓入氩气进行脱气5min，然后添加2,2,2-三氟乙醇(0.043mL，0.59mmol)和Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)。密封小瓶，然后在160℃的微波炉中搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液稀释混合物。并用乙酸乙酯(3×5mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶柱层析(0～100％DCM/己烷)纯化获得的残余物，以提供油状目标化合物(35mg，33％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.10(s，1H)，6.27(s，1H)，4.80(q，J＝8.6Hz，2H)，1.59(s，9H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+＝368.2，LCMS；tR＝3.06min
步骤2：N-叔丁基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-8-胺的合成
Figure BDA0003259212240002271
在氩下向N-叔丁基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1,7-萘啶-8-胺(33mg，0.09mmol)的室温乙醇(1.65mL)溶液加入TFA(6μL，0.09mmol)，然后加入PtO2(13mg，0.108mmol)。混合物在氢气气氛下氢化10h。混合物用氮气进行脱气，然后在硅藻土上过滤，用乙醇冲洗，滤液在减压下浓缩。用梯度10～100％乙腈/水(含0.1％甲酸)，通过反相凝胶柱层析法C18(5.5g)纯化残余物，以提供固体的目标化合物(22mg，66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.89(s，1H)，4.71～4.57(m，2H)，3.55(d，J＝11.9Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.0，10.4Hz，1H)，2.93～2.72(m，2H)，2.59～2.39(m，1H)，1.46(s，9H)。LC-MS m/z：ES+[M+H]+＝372.1，LCMS；tR＝3.16min。
实施例49
附加合成
以下合成化合物的结构如上表1所示。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(3-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(L-42)的合成
将N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(3-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.220g，0.81mmol)的甲醇(3mL)溶液依次用四氢呋喃-3-酮(0.14g，1.6mmol，2当量)和冰乙酸(93μL，1.6mmol，2当量)处理。20min后，用氰基硼氢化钠(77mg，1.2mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。通过快速柱层析法(4g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)干燥和纯化反应混合物，以提供棕色粘性油状N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(3-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(0.26g，0.277g理论值，93％)。
N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(4-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(L-45)的合成
将N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(4-吡啶基)吡啶-2,3-二胺(0.155g，0.57mmol)的甲醇(3mL)溶液依次用四氢呋喃-3-酮(0.10g，1.15mmol，2当量)和乙酸(66μL，1.15mmol，2当量)处理。10min后，用氰基硼氢化钠(55mg，0.86mmol，1.5当量)处理反应混合物。搅拌过夜后，LC/MS分析显示完全转化为所需产物。将反应混合物吸附在二氧化硅(4g)上，然后通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化，以提供呈红棕色固体的N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-6-(4-吡啶基)-N3-四氢呋喃-3-基-吡啶-2,3-二胺(0.115g，0.195g理论，58％)。
N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(L-46)的合成
N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-吡啶基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.49mmol)的乙醇(2mL)溶液用TFA(36μL，0.49mmol，1当量)处理，然后通过在溶液中鼓入氮气进行脱气。然后用Pt(IV)氧化物(23mg，98μmol，0.2当量)处理反应混合物，并通过气球用氢气将溶液鼓泡10min。从溶液中取出针头，并在氢气球囊压力下搅拌反应混合物过夜。LC/MS分析显示起始物质大体完全消耗。反应混合物通过硅藻土过滤，并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析法(12g二氧化硅，0～10％甲醇/二氯甲烷)纯化残余物，以提供红棕色固体的N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.15g，0.152g Thero，99％)。
2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(M-14)的合成
在40mL小瓶中，在乙醇(5mL)中搅拌2-(4-氟苯基)-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(M-13，假定含有0.245g所需物质)。向其中添加0.056mLTFA。搅拌溶液，并通过使N2气体通过混合物鼓泡脱气。10min后，添加PtO2(0.0343g，0.2当量)。再次用氮气吹扫反应混合物。然后添加氢气球，在室温下搅拌反应，1h后LCMS未观察到反应。4.5h后反应最小。在周末后LCMS显示反应完全。反应混合物过滤并装载到二氧化硅上进行纯化。在己烷/EtOAc中的初始纯化使大部分所需产物粘在柱上。在DCM/甲醇中重新进行纯化，以洗脱所需产物。将组分12～14与组分15～17分别干燥。组分12～14：橙色固体0.0979g；组分15～17：黄色玻璃状固体0.1568g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(m，2H)，7.41(m，2H)，4.08(d，1H)，3.85(m，3H)，3.30(m，2H)，2.83(m，2H)，2.50(m，1H)，2.09(m，1H)，1.89(m，2H)，1.61(s，3H)。
6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-N3-四氢呋喃-3-基吡啶-2,3-二胺(M-23)的合成
向小瓶中加入6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(N-01，0.06g，0.209mmol)和甲醇(2mL)。添加搅拌子、四氢呋喃-3-酮(2当量，0.036g，0.418mmol)和乙酸(2当量，0.024mL，0.418mmol)。20min后，添加氰基硼氢化钠(1.5当量，0.0197g，0.313mmol)。反应在室温下搅拌过夜。此时的LCMS表明主峰为所需产物，存在少量杂质峰。将反应混合物直接加载到一段硅胶上，干燥，并通过柱层析法(0～100％Hex/EtOAc)纯化。两个主峰，每个主峰包含具有微量杂质的所需产物。干燥组分22～25(42mg)和26～28(32mg)总计74mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(m，2H)，7.19(m，2H)，7.04(d，1H)，6.63(d，1H)，5.80(m，1H(NH))，5.24(m，1H(NH))，4.00(m，2H)，3.90(m，2H)，3.82(m，3H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，2.42(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.58(s，3H)。
6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-N3-四氢吡喃-4-基吡啶-2,3-二胺(N-53)的合成
向40mL小瓶中加入6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(300mg，1.04mmol)，并添加搅拌子、四氢吡喃-4-酮(1.25当量，131mg，1.60mmol)、TFA(2.5当量，0.194mL，2.61mmol)和乙酸异丙酯(3mL，0.3m)。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.5当量，553mg，2.61mmol)。然后让反应在室温下搅拌。20min后，小心地添加饱和NaHCO3使反应混合物变为碱性，然后在25mL水和25mLEtOAc之间分配。用15mL乙醇酸萃取水层两次，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将有机层浓缩以提供灰色固体，该灰色固体由甲醇再结晶以提供60mg白色固体。剩余的MeOH被浓缩。在硅胶(24g，0～100％乙酸乙酯/己烷)上纯化残余物，以提供总共220mg白色固体的6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-N3-四氢吡喃-4-基吡啶-2,3-二胺(388mg，58％)。LCMS:372.1米+H+。1H NMR：δ7.90(t，2H)，7.08(m，3H)，6.90(t，1H)，4.36(bs，1H)，4.14(d，1H)，3.98(m，5H)，3.52(m，2H)，3.45(bs，1H)，2.88(bs，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，2H)，1.72(s，3H)，1.56(m，2H)。
N2-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-6-(4-氟苯基)-N3-仲丁基吡啶-2,3-二胺(P-52)的合成
将N2-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2,3-二胺(163mg)溶解于10mL乙酸异丙酯中。添加48mg丁烷-2-酮，然后添加82μLTFA。在室温下搅拌混合物10～15min，然后分两份添加三乙酰氧基硼氢化钠(147mg)。将混合物在室温下搅拌2h。LC-MS分析表明反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤。蒸发EtOAc，残余物用梯度DCM/己烷通过24g硅胶柱处理。LC-MS显示干净的产品，但所得物质为深蓝色焦油。将所得物质溶解在少量二恶烷中，并添加0.5mL二恶烷中的4NHCl，未发现沉淀。混合物蒸发成灰色固体。NMR和LC-MS表明所需产品纯度良好。
4-[5-(环丁胺基)-6-[(3-甲基四氢呋喃-3-基)氨基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(P-53)的合成
将100mg N-03溶解于10mL乙酸异丙酯中。添加25mg环丁酮，并在室温下搅拌混合物10至15min。添加44μLTFA，并继续搅拌10至15min。分2份添加81mg三乙酰氧基硼氢化钠。反应混合物在室温下搅拌1.5h。LC-MS表明反应完全。反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。蒸发EtOAc层并使其通过12g硅胶柱。产物用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，以提供69mg(60％)淡黄色固体。
N3-环丁基-6-(4-氟苯基)-N2-(3-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶-2,3-二胺(P-54)的合成
将100mg N-01溶解于10mL乙酸异丙酯中。添加31微升环丁酮，并在室温下搅拌混合物10至15min。添加52微升TFA，并继续搅拌10至15min。分2份添加96mg三乙酰氧基硼氢化钠，并在室温下搅拌混合物1.5h。LC-MS表明反应完全。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤。蒸发EtOAc，残留物通过24g硅胶柱。产物用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，以提供70mg(59％)白色固体。
N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2-(4-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(P-71)的合成
将2-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(120mg)和4-吡啶基硼酸(82mg)溶解在10mL二恶烷和2mL水的混合物中。通过向溶液中通入鼓入氮气使混合物脱气15min。添加142mg碳酸钠，然后添加33mg钯(dppf)Cl2-DCM。将混合物在微波炉中在100℃下加热1h。LC-MS表明反应完成约50％。反应是通过蒸发溶剂进行的。残留物通过24g硅胶柱，产物用甲醇/DCM梯度洗脱，以提供32mg最终产物。
N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2-(3-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(P-72)的合成
将2-氯-N-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(120mg)和3-吡啶基硼酸(89mg)溶解在10mL二恶烷和2mL水的混合物中。通过向溶液中通入鼓入氮气使混合物脱气15min。添加154mg碳酸钠，然后添加40mg钯(dppf)Cl2 DCM。将混合物在微波炉中在100℃下加热1h。LC-MS表明反应完成约50％。再加热30min后，LC-MS显示反应完成约60％。通过蒸发溶剂并使残留物通过24g硅胶柱来处理反应混合物。产物用MeOH/DCM梯度洗脱，以提供37mg最终产物。
实施例50
N27大鼠多巴胺能神经细胞中的MTT测定
N27大鼠多巴胺能神经细胞(Millipore，SCC048)在RPMI-1640培养基(Wisent，350～000)中培养，并添加1×谷氨酰胺(Gibco，35050～061)，10％FBS(胚胎干细胞鉴定；Wisent，920～040)和1×青霉素链霉素(Wisent，450～201)。细胞在37℃、含5％CO2的加湿组织培养箱中培养10代。为了评估试验化合物抑制RSL3诱导的细胞死亡的能力，将N27细胞以15000个细胞/孔的密度接种在96孔透明组织培养板(Sarstedt，83.3924)中。第二天，将培养基更换为新鲜完全的RPMI-1640。向细胞中添加八点(eight-point)稀释系列试验化合物。然后，通过添加0.5μM RSL3(载体处理细胞作为对照)诱导铁死亡。铁抑素-1(Fer-1)作为铁死亡的对照抑制剂被包括在每个试验中。平板在37℃的组织培养箱中培养24h，然后通过MTT法测定细胞活力。简单地说，用完整的生长培养基将噻唑蓝四唑溴[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化铵或“MTT”](Sigma)储备溶液(PBS中5mg/mL，过滤灭菌)稀释1:1，并添加到细胞上，最终浓度为0.5mg/mL。细胞在37℃加湿的5％CO2气氛下用MTT避光培养4h。然后通过温和抽吸将培养基从孔中完全移除，并将转化的MTT甲瓒晶体溶解在150μL二甲基亚砜中。使用BioTek Cytation5微孔板读取器在595nm处测量转化染料的吸光度，并在690nm处进行背景扣减。从所有样品孔中去除空白读数(仅含培养基和载体的孔的吸光度，无细胞)。以对照细胞的百分比计算存活率(载体处理的细胞设置为100％存活率)。绘制剂量反应曲线，并使用GraphPad Prism软件(版本7)计算IC50值。

Claims (13)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0003259212230000011
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及与其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为-N-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，X为-N-。
4.一种式II化合物：
Figure FDA0003259212230000021
其中，R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，X和Y是-CH-，Z是-CH2-。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，X和Y是-CH-，Z是O。
7.一种选自表1所列化合物中的化合物。
8.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求2所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
10.一种治疗有需要患者铁死亡相关疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的式I化合物：
Figure FDA0003259212230000031
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
R2和R3独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R2和R3及其相互连接的N形成取代或未取代的C4～C6杂环烷基；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
X和Y独立地选自-CH-和-N-。
11.一种治疗有需要患者铁死亡相关疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的式I化合物：
Figure FDA0003259212230000041
其中：
R1选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基以及取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或R1及其连接的N一起形成取代或未取代的C3～C6杂环烷基或杂芳基环(取代与N连接的H)；
A选自化学键、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10芳基或杂芳基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、C＝O、C＝S、-CH2-、-CH(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-O-、-S-和SO2；
R4选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氧基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基、取代或未取代的C3～C10环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、-CN和卤代基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、取代或未取代的C2～C10直链或支链烯基、取代或未取代的C2～C10直链或支链炔基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C3～C10杂环烷基、取代或未取代的C5～C10杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳烷基、取代或未取代的C1～C10直链或支链烷氨基、取代或未取代的C1～C10直链或支链二烷氨基，或者R5和R6都为＝O，或者R7和R8都为＝O，或者R9和R10都为＝O；
X和Y独立地选自-CH-和-N-；
Z选自C＝O、-CR9R10-、-NR9-、-O-、-S-、-S(O)-和-SO2。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述铁死亡相关疾病选自脂质过氧化相关退行性疾病、兴奋性毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节性细胞死亡疾病、消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病中的一种或多种。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述铁死亡相关疾病选自脂质过氧化相关退行性疾病、兴奋毒性疾病、神经退行性疾病、非凋亡调节细胞死亡疾病、消瘦相关或坏死相关疾病、中毒相关疾病和感染性疾病中的一种或多种。
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