JP2022523860A - フェロトーシス関連障害の処置のための複素芳香族およびヘテロ二環式芳香族誘導体 - Google Patents

フェロトーシス関連障害の処置のための複素芳香族およびヘテロ二環式芳香族誘導体 Download PDF

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Abstract

本願は、複素芳香族およびヘテロ二環式芳香族誘導体化合物および組成物、ならびに本明細書に開示される化合物および組成物を使用して、患者のフェロトーシス関連障害および疾患を処置するための方法を開示する。本明細書において、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患の処置のための化合物、組成物および方法が記載される。

Description

本明細書では、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患を含む、フェロトーシス関連障害の処置のための、複素芳香族およびヘテロ二環式芳香族化合物、組成物およびそれらを使用する方法が記載される。
現在、神経変性疾患または障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）のための公知の防止または治癒は存在しない。本願は、このような疾患または障害の処置のための化合物、組成物および方法を開示する。
本明細書では、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患の処置のための化合物、組成物および方法が記載される。
したがって、本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2022523860000001

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
が記載される。
また本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000002

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
が記載される。
また本明細書では、治療有効量の前述の式ＩまたはＩＩの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が記載される。
さらに本明細書では、それを必要とする患者におけるフェロトーシス関連疾患または障害を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物
Figure 2022523860000003

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
を投与するステップを含む方法が記載される。
またさらに本明細書では、それを必要とする患者におけるフェロトーシス関連疾患または障害を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000004

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
を投与するステップを含む方法が記載される。
フェロトーシス関連疾患は、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患からなる群から選択することができる。
フェロトーシス関連疾患はまた、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流、心不全、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、サラセミア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性症、老化、がん、および免疫学的障害（それに限定されるものではないが、自己免疫疾患（例えば、真性糖尿病、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎を含む）を含む、多発性硬化症、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、敗血症および敗血症ショック、炎症性腸障害、皮膚エリテマトーデス、強皮症、腟炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性進行性感音難聴、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、糸球体腎炎、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎、間質性肺線維症、移植片対宿主病、移植拒絶反応、アレルギー、例えばアトピー性アレルギー、てんかん、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、Ｉ型糖尿病、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、運動失調症－毛細血管拡張症、レット症候群、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー－マリー－トゥース病、レビー小体認知症、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、前頭側頭認知症、アミロイドーシス、ティサックス病 脳室周囲白質軟化症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、細胞増殖の低減、細胞分化もしくは細胞内シグナル伝達の変化、望ましくない炎症、網膜神経細胞、心筋細胞もしくは免疫系細胞の細胞死、または腎不全と関連する細胞死、新生児呼吸促迫、呼吸停止、嵌頓ヘルニア、胎盤梗塞、鉄負荷合併症、子宮内膜症、先天性疾患、頭部外傷／外傷性脳傷害、肝損傷、環境放射線による傷害、熱傷、寒冷傷害、機械的損傷、減圧症、持続勃起症、ヘビ、サソリもしくはクモによる咬傷、皮膚のＵＶ損傷、皮膚の老化、抜け毛、筋消耗疾患、筋ジストロフィーまたは関連疾患（例えば、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ランドゥジー－デジュリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（シュタイネルト病）、先天性筋強直症、トムゼン病、およびポンペ病、虚血、コンパートメント症候群、壊疽、褥瘡、敗血症、変形性関節症、網膜壊死、心臓疾患、肝臓、胃腸管または膵臓壊死性疾患（例えば、急性壊死性膵炎）、無血管性壊死、糖尿病、鎌状赤血球症、血管変質、がん化学／放射線治療誘発性細胞死、およびウイルス、細菌、真菌または他の微生物による感染によって引き起こされた感染性疾患からなる群から選択することができる。
詳細な説明
定義
本明細書において別段具体的に示されない限り、使用される用語の定義は、有機化学および薬学の分野で使用される標準的な定義である。例示的な実施形態、態様および変形は、図形および図面に例示され、本明細書に開示される実施形態、態様および変形形態、ならびに図形および図面は、例示的であり非限定的であるとみなされるべきであることが意図される。
本明細書では、特定の実施形態を示し、記載しているが、このような実施形態は、単に例示目的で提供されることが、当業者には明らかである。ここで当業者には、数々の変形、変更、および置換が明らかとなろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替を、本明細書に記載される方法の実施に用いることができることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲によって本発明の範囲が定義され、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物は、それによって保護されることが意図される。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許文書および刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り複数の参照物を含む。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、それに限定されるものではないが、以下に定義される疾患処置を含む、意図された適用を行うのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を指す。治療有効量は、意図された適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて変わり得るが、これらは、当業者によって容易に決定され得る。その用語は、標的細胞における特定の応答、例えば血小板粘着および／または細胞遊走の低減を誘発する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織、および化合物が担持される物理的送達系に応じて変わる。
「処置」、「処置する」、「緩解する」および「緩和する」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、それに限定されるものではないが、治療利益および／または予防利益を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。治療利益とは、処置される根本的な障害の根絶または緩和を意味する。また、治療利益は、患者がまだ根本的な障害に罹患しているおそれがあるにもかかわらず、その患者に改善が観察されるように、根本的な障害と関連する生理的症候の１つまたは複数の根絶または緩和と共に達成される。予防利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者に、または疾患の診断がまだ行われていない場合でも、この疾患の生理的症候の１つまたは複数を報告している患者に投与することができる。
「治療効果」は、本明細書で使用される場合、前述の治療利益および／または予防利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは状態の進行の緩徐、停止もしくは逆行、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
「併用投与」、「組み合わせて投与される」という用語およびそれらの文法的均等物は、本明細書で使用される場合、２種またはそれよりも多い薬剤を、その両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が動物内に同時に存在するように、その動物に投与することを包含する。併用投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
「薬学的に許容される塩」は、一般に所望の薬理学的活性を有するとみなされ、安全で非毒性であるとみなされ、動物およびヒトの医薬への適用に許容される塩組成物を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導することができ、それには、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、分子が塩基性官能基を含有する場合には、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が、活性成分と適合性がない場合を除いて、本明細書に記載される治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を、組成物に組み込むこともできる。
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性を阻害するか、または発現を阻害するかによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の状況において定義される。本明細書のアンタゴニストは、一般に標的と特異的に相互作用する（例えば、特異的に結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、「アンタゴニスト」の定義の範囲内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される例示的な生物学的活性は、腫瘍の発生、成長もしくは拡散と関連し、または自己免疫疾患において顕在化する望ましくない免疫応答と関連する。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性を阻害するか、または発現を阻害するかによって、標的タンパク質の生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の状況において定義される。本明細書のアゴニストは、一般に、標的と特異的に相互作用し（例えば、特異的に結合し）、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物も、「アゴニスト」の定義の範囲内に具体的に含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物もしくは他の部分を指す。非限定的な例として、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法用化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本明細書に記載される薬剤の構造的性質の限界を容易に認識することができる。
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞に、またはその中に送信されて、細胞内応答を誘発するプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性をモジュレートする化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大するか（アゴニスト）、または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化している現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化している（例えば、サイズが増大している）細胞成長を包含する。
生物学的活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的シグナル伝達活性を、標的でないシグナル伝達活性と比較して選択的に低減する薬剤の能力を指す。
「対象」は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方において有用であり得る。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物であり、一部の実施形態では、患者は、ヒトである。
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であり得るが、ｉｎ ｖｉｖｏでは、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生体において、溶解度、組織適合性または遅延放出の利点を付与する（例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい。プロドラッグの議論は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、それらは共に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載される通り、その修飾が、日常的操作で、またはｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親の活性化合物になるようなやり方で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例として、それに限定されるものではないが、アルコールまたはアセトアミドの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが含まれる。
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、対象アッセイの外側で実施される任意のアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死滅細胞が用いられる細胞に基づくアッセイを包含する。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイはまた、無傷細胞が用いられない、無細胞アッセイを包含する。
本明細書で使用される場合、「脂質過酸化関連変性疾患」という用語は、脂肪、油、ワックス、ステロール、トリグリセリドなどの酸化的分解と関連する変性疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「興奮毒性疾患」という用語は、酸化的細胞死および／または細胞内活性酸素種（ＲＯＳ）のレベル増大と関連する疾患、障害または状態、あるいは酸化ストレスによって特徴付けられるか、または酸化ストレスが実質的な役割を果たす可能性が高いもしくは実質的な役割を果たす疾患を指す。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、中枢または末梢神経系の変性と関連する疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「非アポトーシス制御細胞死疾患」という用語は、非アポトーシス制御細胞死と関連するか、または非アポトーシス制御細胞死が実質的な役割を果たす可能性が高いもしくは実質的な役割を果たす疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「消耗または壊死関連疾患」という用語は、消耗または細胞壊死と関連する疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「中毒関連疾患」という用語は、薬物処置、薬物過量、急性中毒、または造影剤誘発性毒性から生じるまたはそれらと関連するものを含む、細胞、組織、臓器または生物の中毒（例えば、腎毒性）と関連するまたはそれらによって特徴付けられる疾患、障害または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「感染性疾患」という用語は、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物の感染形態の結果であるか、それらから生じるか、またはそれらと関連する疾患、障害または状態を指す。
別段記述されない限り、本明細書に図示される構造はまた、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在だけが異なっている化合物、例えば１つもしくは複数の水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または１つもしくは複数の炭素原子が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素同位体によって置き換えられている、本明細書に記載される化合物を含むことを意味する。さらに、より重い同位体、特に重水素（２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大、必要投薬量の低減、または治療指数の改善から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。重水素は、この状況では、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。
本明細書に記載される化合物はまた、このような化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の割合の原子同位体を含有することができる。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などで放射標識され得る。本明細書に記載される化合物のすべての同位体変異体は、放射性であってもそうでなくても包含される。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、空間に原子が配置される方式だけが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（．．＋－．．）」という用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴールド－プレローグＲ－Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（－）と指定することができる。本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－と定義することができる他の立体異性体形態を生じることができる。本発明の化学実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、すべてのこのような可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分割することができる。化合物の光学活性は、それに限定されるものではないが、キラルクロマトグラフィーおよび旋光分析を含む任意の適切な方法によって分析することができ、一方の立体異性体の他方の異性体に対する優勢度を決定することができる。
本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
「置換されている」または「必要に応じて置換されている」基とは、基（例えば、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（hetrocyclylalkyl）、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル）が、別段具体的に示されない限り、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨＯ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＳＭｅ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＮ、低級アルキルなどから選択される１個、２個または３個の置換基によって１個、２個または３個の－Ｈ基が置換され得ることを意味する。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換する、構造的に別個の異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、それには、酸塩基化学反応のサブセットとみなされるプロトトロピー（prototropic）またはプロトンシフト互変異性化が含まれる。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、しばしば単結合の隣接する二重結合との相互変換を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の一例は、ケト－エノール互変異性化である。ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンおよび４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール－ケト互変異性化である。フェノール－ケト互変異性化の具体例は、ピリジン－４－オールおよびピリジン－４（１Ｈ）－オン互変異性体の相互変換である。
本明細書に記載される化合物は、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体構造多形、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む化合物の結晶形および非晶質形態も含む。「結晶形」、「多形」および「新規形態」は、本明細書では交換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶質形態に言及されない限り、先に列挙される化合物のすべての結晶形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含むことを意味する。
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」は、それぞれ、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ－メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどを含む、それらと共に記載される反応条件下で不活性な溶媒を意味する。逆のことが定められていない限り、本明細書に記載される反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。逆のことが定められていない限り、限定試薬１グラム毎に、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が、１体積当量を構成する。
組成物
本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2022523860000005

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
が記載される。
一部の実施形態では、Ｘ＝－ＣＨ－であり、Ｙ＝Ｎである。一部の実施形態では、Ｘ＝Ｙ＝Ｎである。
また本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000006

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
が記載される。
一部の実施形態では、Ｘ＝Ｙ＝－ＣＨ－であり、Ｚは－ＣＨ２－である。一部の実施形態では、Ｘ＝Ｙ＝－ＣＨ－であり、Ｚ＝Ｏである。
以下の表１の化合物を合成した。
表１
Figure 2022523860000007
Figure 2022523860000008
Figure 2022523860000009
Figure 2022523860000010
Figure 2022523860000011
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Figure 2022523860000019
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Figure 2022523860000021
Figure 2022523860000022
Figure 2022523860000023
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Figure 2022523860000025
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Figure 2022523860000027
Figure 2022523860000028
Figure 2022523860000029
Figure 2022523860000030
Figure 2022523860000031
Figure 2022523860000032
Figure 2022523860000033
Figure 2022523860000034
Figure 2022523860000035
Figure 2022523860000036
本明細書に記載される化学実体および中間体の単離および精製は、所望に応じて、任意の適切な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどによって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、本明細書の実施例を参照することによって得ることができる。しかし、他の同等な分離または単離手順を使用することもできる。
所望される場合、本明細書に記載される化合物の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化などによって分離され得るジアステレオマー塩もしくは複合体の形成によって、例えば結晶化、ガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマー誘導体の形成を介して、１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元に続く修飾および非修飾エナンチオマーの分離によって、またはキラル環境下、例えばキラル支持体、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカ上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により一方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
本明細書に記載される化合物は、必要に応じて薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体または誘導体、プロドラッグ、およびそれらの混合物が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。それとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識されよう。
本明細書において、物理的特性、例えば分子量、または化学特性、例えば化学式について範囲が使用される場合、その範囲のすべての組合せおよび部分的な組合せ、ならびにその特定の実施形態が含まれることが意図される。「約」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及されている数または数値範囲が実験変動性の範囲内（または統計的実験誤差の範囲内）の近似であり、したがって、その数または数値範囲は、例えば、記述された数または数値範囲の１％～１５％の間で変わり得ることを意味する。「含む（comprising）」という用語（および「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「有する（having）」または「含む（including）」などの関連用語）は、記載される特色「からなる」または「から本質的になる」実施形態、例えば任意の物質の組成、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態を含む。
目的の医薬組成物は、典型的に、治療有効量の活性成分としての式ＩもしくはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提供するために製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、薬学的に許容されるその塩および／または配位錯体、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含有する。
目的の医薬組成物は、単独で、またはやはり典型的に医薬組成物の形態で投与される１種もしくは複数種の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。所望される場合、式ＩまたはＩＩの化合物および他の薬剤は、調製物に混合することができ、または両方の構成成分を、別個にもしくは同時に組み合わせて使用するために別個の調製物に製剤化することができる。本明細書に記載される化合物は、対象における本明細書で列挙される疾患の処置のための他の薬剤、例えば式ＩもしくはＩＩである、またはそれらではない追加の化合物と組み合わせて使用することもできる。
一部の実施形態では、本明細書の医薬組成物における式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満、または０．０００１％未満である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超、１９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超、１８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超、１７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超、１６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超、１５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超、１４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超、１３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超、１２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超、１１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％超、１０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超、９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超、８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超、７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超、６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超、５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、または０．０００１％超である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖでおよそ０．０００１％～およそ５０％、およそ０．００１％～およそ４０％、およそ０．０１％～およそ３０％、およそ０．０２％～およそ２９％、およそ０．０３％～およそ２８％、およそ０．０４％～およそ２７％、およそ０．０５％～およそ２６％、およそ０．０６％～およそ２５％、およそ０．０７％～およそ２４％、およそ０．０８％～およそ２３％、およそ０．０９％～およそ２２％、およそ０．１％～およそ２１％、およそ０．２％～およそ２０％、およそ０．３％～およそ１９％、およそ０．４％～およそ１８％、およそ０．５％～およそ１７％、およそ０．６％～およそ１６％、およそ０．７％～およそ１５％、およそ０．８％～およそ１４％、およそ０．９％～およそ１２％、およそ１％～およそ１０％の範囲である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖでおよそ０．００１％～およそ１０％、およそ０．０１％～およそ５％、およそ０．０２％～およそ４．５％、およそ０．０３％～およそ４％、およそ０．０４％～およそ３．５％、およそ０．０５％～およそ３％、およそ０．０６％～およそ２．５％、およそ０．０７％～およそ２％、およそ０．０８％～およそ１．５％、およそ０．０９％～およそ１％、およそ０．１％～およそ０．９％の範囲である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の量は、１０ｇもしくはそれ未満、９．５ｇもしくはそれ未満、９．０ｇもしくはそれ未満、８．５ｇもしくはそれ未満、８．０ｇもしくはそれ未満、７．５ｇもしくはそれ未満、７．０ｇもしくはそれ未満、６．５ｇもしくはそれ未満、６．０ｇもしくはそれ未満、５．５ｇもしくはそれ未満、５．０ｇもしくはそれ未満、４．５ｇもしくはそれ未満、４．０ｇもしくはそれ未満、３．５ｇもしくはそれ未満、３．０ｇもしくはそれ未満、２．５ｇもしくはそれ未満、２．０ｇもしくはそれ未満、１．５ｇもしくはそれ未満、１．０ｇもしくはそれ未満、０．９５ｇもしくはそれ未満、０．９ｇもしくはそれ未満、０．８５ｇもしくはそれ未満、０．８ｇもしくはそれ未満、０．７５ｇもしくはそれ未満、０．７ｇもしくはそれ未満、０．６５ｇもしくはそれ未満、０．６ｇもしくはそれ未満、０．５５ｇもしくはそれ未満、０．５ｇもしくはそれ未満、０．４５ｇもしくはそれ未満、０．４ｇもしくはそれ未満、０．３５ｇもしくはそれ未満、０．３ｇもしくはそれ未満、０．２５ｇもしくはそれ未満、０．２ｇもしくはそれ未満、０．１５ｇもしくはそれ未満、０．１ｇもしくはそれ未満、０．０９ｇもしくはそれ未満、０．０８ｇもしくはそれ未満、０．０７ｇもしくはそれ未満、０．０６ｇもしくはそれ未満、０．０５ｇもしくはそれ未満、０．０４ｇもしくはそれ未満、０．０３ｇもしくはそれ未満、０．０２ｇもしくはそれ未満、０．０１ｇもしくはそれ未満、０．００９ｇもしくはそれ未満、０．００８ｇもしくはそれ未満、０．００７ｇもしくはそれ未満、０．００６ｇもしくはそれ未満、０．００５ｇもしくはそれ未満、０．００４ｇもしくはそれ未満、０．００３ｇもしくはそれ未満、０．００２ｇもしくはそれ未満、０．００１ｇもしくはそれ未満、０．０００９ｇもしくはそれ未満、０．０００８ｇもしくはそれ未満、０．０００７ｇもしくはそれ未満、０．０００６ｇもしくはそれ未満、０．０００５ｇもしくはそれ未満、０．０００４ｇもしくはそれ未満、０．０００３ｇもしくはそれ未満、０．０００２ｇもしくはそれ未満、または０．０００１ｇもしくはそれ未満である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１ｇ超、０．０００２ｇ超、０．０００３ｇ超、０．０００４ｇ超、０．０００５ｇ超、０．０００６ｇ超、０．０００７ｇ超、０．０００８ｇ超、０．０００９ｇ超、０．００１ｇ超、０．００１５ｇ超、０．００２ｇ超、０．００２５ｇ超、０．００３ｇ超、０．００３５ｇ超、０．００４ｇ超、０．００４５ｇ超、０．００５ｇ超、０．００５５ｇ超、０．００６ｇ超、０．００６５ｇ超、０．００７ｇ超、０．００７５ｇ超、０．００８ｇ超、０．００８５ｇ超、０．００９ｇ超、０．００９５ｇ超、０．０１ｇ超、０．０１５ｇ超、０．０２ｇ超、０．０２５ｇ超、０．０３ｇ超、０．０３５ｇ超、０．０４ｇ超、０．０４５ｇ超、０．０５ｇ超、０．０５５ｇ超、０．０６ｇ超、０．０６５ｇ超、０．０７ｇ超、０．０７５ｇ超、０．０８ｇ超、０．０８５ｇ超、０．０９ｇ超、０．０９５ｇ超、０．１ｇ超、０．１５ｇ超、０．２ｇ超、０．２５ｇ超、０．３ｇ超、０．３５ｇ超、０．４ｇ超、０．４５ｇ超、０．５ｇ超、０．５５ｇ超、０．６ｇ超、０．６５ｇ超、０．７ｇ超、０．７５ｇ超、０．８ｇ超、０．８５ｇ超、０．９ｇ超、０．９５ｇ超、１ｇ超、１．５ｇ超、２ｇ超、２．５、３ｇ超、３．５、４ｇ超、４．５ｇ超、５ｇ超、５．５ｇ超、６ｇ超、６．５ｇ超、７ｇ超、７．５ｇ超、８ｇ超、８．５ｇ超、９ｇ超、９．５ｇ超、または１０ｇ超である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲である。
本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、および１日当たり５～４０ｍｇの投薬量が、使用することができる投薬量の例である。例示的な投薬量は、１日当たり１０～３０ｍｇである。正確な投薬量は、投与経路、式ＩまたはＩＩの化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて決まる。
本明細書に記載される医薬組成物は、典型的に、活性成分（例えば、式ＩもしくはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩および／もしくは配位錯体）、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、それに限定されるものではないが、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、希釈剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントを含有する。
以下、非限定的な例示的医薬組成物およびそれを調製するための方法が記載される。
経口投与のための医薬組成物
本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2022523860000037

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］、
および経口投与に適した医薬品賦形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物が記載される。
さらに本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000038

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］、
および経口投与に適した医薬品賦形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物が記載される。
また本明細書では、（ｉ）有効量の式ＩまたはＩＩの化合物、必要に応じて（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬品賦形剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物が記載される。一部の実施形態では、組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含有する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適した医薬組成物は、別個の剤形、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエアロゾルスプレー剤として提示することができ、それぞれ所定量の活性成分を、粉末としてまたは顆粒で、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤で含有する。このような剤形は、調剤方法のいずれかによって調製することができるが、すべての方法は、活性成分を、１つまたは複数の必須成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて所望の提示物に生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、賦形剤、例えばそれに限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤もしくは分散化剤と混合された、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤された粉末化化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作成することができる。
また、水は一部の化合物を容易に分解し得るので、本明細書では、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形が記載される。調剤分野では、例えば、製剤の有効期間または安定性などの特徴を経時的に決定するために長期間保存をシミュレートする手段として、例えば水が添加され得る（例えば、５％）。無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合には、ラクトースを含有する医薬組成物および剤形は、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが適切な製剤化キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して包装され得る。適切な包装の例として、それに限定されるものではないが、密閉シールされているホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
活性成分は、従来の医薬調合技術に従って、医薬品担体と十分に混合した混合物に合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれかを担体として、例えば経口液体調製物（例えば、懸濁液剤、液剤、およびエリキシル剤）もしくはエアロゾルの場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを用いることができ、またはラクトースを使用しない一部の実施形態では、経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、固体経口調製物では、適切な担体には、散剤、カプセル剤、および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、水性または非水性標準技術によってコーティングすることができる。
医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、それに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれる。
本明細書に開示される医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例として、それに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
水性環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、本明細書に記載される組成物において崩壊剤を使用することができる。崩壊剤が多過ぎると、瓶内で崩壊するおそれがある錠剤が生成され得る。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分となる場合があり、したがって剤形からの活性成分の放出速度および放出程度を変えるおそれがある。したがって、活性成分を放出に有害に変化させるほど少な過ぎることも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与形式に応じて変わり得、当業者に容易に認識され得る。医薬組成物において、約０．５～約１５重量パーセントの崩壊剤または約１～約５重量パーセントの崩壊剤を使用することができる。医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が含まれる。
医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤には、それに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸（laureate）エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で、必要に応じて添加することができる。
経口投与に水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、その中の必須活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または色素、ならびに望ましい場合には、乳化剤および／または懸濁化剤と合わされ得る。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供することが公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として提示することができ、ここで活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟ゼラチンカプセル剤として提示することができ、ここで活性成分は、水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤には、それに限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いることができ、親油性界面活性剤の混合物を用いることができ、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を用いることができる。
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができ、一方、適切な親油性界面活性剤は、一般に、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有することができる。非イオン両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメーターは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほど、親油性または疎水性が高く、油への溶解度が高く、一方、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほど、親水性が高く、水溶液への溶解度が高い。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、およびＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン化合物、カチオン化合物、または双性イオン化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０またはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される、大まかな目安に過ぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。適切なイオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水添レシチン；リゾレシチンおよび水添リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルサルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート（acylactylate）；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
前述の群の中でも、イオン性界面活性剤には、例えば、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸（lactylic）エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレネート、ステアレート、ラウリルサルフェート、テトラデシル（teradecyl）サルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体およびアナログ；ポリオキシエチレン化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であってよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル－１０、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５植物ステロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ－８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１００、ＰＥＧ－２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル－１０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０～１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５～１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが含まれる。
適切な親油性界面活性剤には、単に例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ－およびジ－グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中でも、適切な親油性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が含まれ、またはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載される化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本明細書に記載される化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための組成物、例えば注射用の組成物のために特に重要となり得る。可溶化剤は、親水性薬物および／もしくは他の構成成分、例えば界面活性剤の溶解度を増大するため、または組成物を安定なもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために添加することもできる。
適切な可溶化剤の例として、それに限定されるものではないが、以下の、アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトンおよびその異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、β－ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が挙げられる。
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例として、それに限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。適切な可溶化剤には、それに限定されるものではないが、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生体に許容可能な（bioacceptable）量に制限され得る。一部の環境では、例えば薬物濃度を最大限にするために、生体に許容可能な量をはるかに超える量の可溶化剤を含み、組成物を患者に提供する前に、従来技術、例えば蒸留または蒸発を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利となり得る。したがって可溶化剤は、存在する場合には、薬物および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％までの重量比で存在することができる。所望に応じて、非常に少量の、例えば５％、２％、１％またはさらにそれよりも少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的に、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的に約５重量％～約２５重量％の量で存在することができる。
組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。このような添加剤および賦形剤には、それに限定されるものではないが、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（tonicifier）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が含まれる。
さらに、加工を容易にし、安定性を増強するため、または他の理由のために、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例として、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（hydrocalcite）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。薬学的に許容される酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン（hydroquinosulfonic）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も適している。多塩基酸の塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムを使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合な薬学的に許容されるカチオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであり得る。例として、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げることができる。
適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注射のための医薬組成物
本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2022523860000039

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
および注射に適した医薬品賦形剤を含有する、注射のための医薬組成物が記載される。組成物における薬剤の構成成分および量は、本明細書に記載される通りである。
また本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000040

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル（heterocyloalkyl）、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］、および注射に適した医薬品賦形剤を含有する、注射のための医薬組成物が記載される。組成物における薬剤の構成成分および量は、本明細書に記載される通りである。
本明細書に記載される新規な組成物が、注射による投与のために組み込まれ得る形態には、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを用いる、水性もしくは油性懸濁液剤、または乳剤が含まれる。
生理食塩水の水溶液も、注射のために従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適切なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には必要な粒径の維持のためのコーティング、例えばレシチンを使用することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
注射可能な滅菌溶液剤は、式ＩまたはＩＩの化合物を、必要に応じて先に列挙される他の様々な成分と共に適切な溶媒に必要量で組み込み、続いて滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散液は、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、ある特定の望ましい調製方法は、事前に滅菌濾過した溶液から、活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所的な（例えば、経皮）送達のための医薬組成物
また本明細書では、式Ｉの化合物
Figure 2022523860000041

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
および経皮送達に適した医薬品賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物が記載される。
また本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000042

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
および経皮送達に適した医薬品賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物が記載される。
本明細書に記載される組成物は、局所または外用投与に適した固体、半固体、または液体形態の調製物、例えばゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、乳剤、生理食塩水溶液、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液に、本明細書に記載される組成物を製剤化することができる。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分をある領域に長期的に曝露することができる。それとは対照的に、溶液製剤は、選択された領域に対する活性成分のより即時的な曝露をもたらすことができる。
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができ、それらは、皮膚の角質層透過性バリアを横断する治療用分子の浸透を増大するか、またはその送達を助ける化合物である。外用製剤の当業者には、これらの浸透増強分子の多くが公知である。このような担体および賦形剤の例として、それに限定されるものではないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載される方法において使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、別の薬剤の有無を問わず、式ＩまたはＩＩの化合物を制御された量で継続的または断続的に注入するために使用することができる。
医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の継続的、拍動的または要望に応じた送達のために構成することができる。
吸入のための医薬組成物
吸入または吹送法のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物の溶液および懸濁液、および散剤を含む。液体または固体組成物は、先に記載される適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。組成物は、例えば局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与することができる。薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または噴霧デバイスを、フェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な様式で送達するデバイスから、経口または経鼻などの任意の様式で投与することができる。
他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載される組成物、および舌下、口腔内頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または脊髄内投与に適した１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。このような医薬組成物のための調製物は、当技術分野で周知である。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002、Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990、Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2004、Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたい。
本明細書に記載される式ＩもしくはＩＩの化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、外用（例えば、経皮投与）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介するもの、または吸入を介するものが含まれる。化合物は、脂肪内（intraadiposally）または髄腔内投与することもできる。
投与される式ＩまたはＩＩの化合物の量は、処置される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および担当医の裁量に依存して決まる。しかし、有効な投薬量は、単一用量または分割用量で、体重１ｋｇにつき１日当たり約０．００１～約１００ｍｇ、例えば約１～約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについて、この量は、約０．０５～７ｇ／日、例えば約０．０５～約２．５ｇ／日の量になり得る。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分な場合があるが、他の場合には、例えばさらに多い用量を、１日を通して投与するためにいくつかの小用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、このようなさらに多い用量を用いることができる。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、単回用量で投与される。典型的に、このような投与は、薬剤を急速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によって行われる。しかし、適宜、他の経路を使用することができる。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約７回以上であり得る。投薬は、月に約１回、２週間毎に約１回、１週間に約１回、または２日毎に約１回であってもよい。別の実施形態では、化合物および別の薬剤は、１日当たり約１回～約６回、一緒に投与される。別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続される。さらに別の実施形態では、投与は、約６日を超えて、約１０日を超えて、約１４日を超えて、約２８日を超えて、約２カ月を超えて、約６カ月を超えて、または約１年を超えて継続される。ある場合には、継続的投薬は、必要な限り達成され、維持される。
式ＩまたはＩＩの化合物の投与は、必要な限り継続することができる。一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、１日を超えて、２日を超えて、３日を超えて、４日を超えて、５日を超えて、６日を超えて、７日を超えて、１４日を超えて、または２８日を超えて投与される。一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、２８日未満、１４日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満、投与される。一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、慢性効果の処置のために、長期的に継続的に投与される。
有効量の式ＩまたはＩＩの化合物は、単回用量または複数回用量のいずれかで、類似の実用性を有する薬剤の許容される投与形式のいずれかによって投与することができ、それには、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、外用、または吸入剤としての投与が含まれる。
本明細書に記載される組成物は、含浸もしくはコーティングされたデバイス、例えばステントなど、または動脈挿入型円筒ポリマーを介して送達することもできる。式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは覆いから、局所送達によって投与することができる。一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させるように働くことができる。このような使用に適したポリマーマトリックスには、例えば、ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド（polycaprolactonglycolide）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル－エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、１つまたは複数の化合物を放出するのに、非分解性であってよく、または経時的に分解してもよい。式ＩまたはＩＩの化合物は、様々な方法、例えば浸漬／スピンコーティング、吹付けコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングによって、ステントの表面に適用することができる。化合物は、溶媒において適用することができ、溶媒は、蒸発させることができ、したがってステント上に化合物の層を形成することができる。あるいは、式ＩまたはＩＩの化合物は、ステントまたはグラフトの本体に、例えばマイクロチャネルまたはマイクロポア内に位置することができる。化合物は、埋め込まれる場合、ステント本体から広がって動脈壁と接触する。このようなステントは、このようなマイクロポアまたはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中の式ＩまたはＩＩの化合物の溶液に浸漬させ、続いて溶媒を蒸発させることによって、調製することができる。ステントの表面上の過剰の薬物は、溶媒のさらなる簡単な洗浄により除去することができる。さらなる他の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。ｉｎ ｖｉｖｏで分解して式Ｉの化合物を放出する、共有結合リンカーを使用することができる。このような目的では、エステル、アミドまたは無水物連結などの生体で不安定な任意の連結を使用することができる。式ＩまたはＩＩの化合物はさらに、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与することができる。再狭窄を低減するために、本明細書に記載される製剤の心膜または外膜への適用を介して、式ＩまたはＩＩの化合物の血管外投与を実施することもできる。
記載される通り使用することができる様々なステントデバイスが、例えば以下の参考文献、米国特許第５，４５１，２３３号、米国特許第５，０４０，５４８号、米国特許第５，０６１，２７３号、米国特許第５，４９６，３４６号、米国特許第５，２９２，３３１号、米国特許第５，６７４，２７８号、米国特許第３，６５７，７４４号、米国特許第４，７３９，７６２号、米国特許第５，１９５，９８４号、米国特許第５，２９２，３３１号、米国特許第５，６７４，２７８号、米国特許第５，８７９，３８２号、米国特許第６，３４４，０５３号に開示されており、それらすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
式ＩまたはＩＩの化合物は、投薬量で投与することができる。化合物の薬物動態の対象内変動に起因して、最適な治療には投薬レジメンの個別化が必要であることが、当業者に公知である。式ＩまたはＩＩの化合物のための投薬は、本開示に照らして日常的な実験によって見出すことができる。
式ＩまたはＩＩの化合物が、１種または複数種の薬剤を含む組成物で投与され、その薬剤が、式ＩまたはＩＩの化合物よりも短い半減期を有する場合、薬剤および式ＩまたはＩＩの化合物の単位剤形は、それに合うように調整され得る。
目的の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤もしくは懸濁液剤として経口投与に適した形態、滅菌溶液剤、懸濁液剤もしくは乳剤として非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリームとして外用投与に適した形態、または坐剤として直腸投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬品担体または賦形剤、および活性成分としての式ＩまたはＩＩの化合物を含む。さらに、他の薬または医薬品、担体、アジュバントなどを含むこともできる。
例示的な非経口投与形態には、滅菌水性溶液、例えば、プロピレングリコールまたはブドウ糖の水溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁液剤が含まれる。このような剤形は、所望に応じて適切に緩衝することができる。
キットも本明細書に記載される。キットは、適切な包装の本明細書に記載される式ＩまたはＩＩの１つまたは複数の化合物、および使用説明書、臨床研究の議論、副作用の一覧などを含むことができる資料を含む。このようなキットは、例えば、科学参考文献、添付文書、臨床試験結果、および／またはこれらの概要などの情報を含むこともでき、それらは、組成物の活性および／もしくは利点を示しもしくは確立し、かつ／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏモデルを伴う実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含有することができる。一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物および薬剤は、別個の組成物として、キット内の別個の容器で提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および薬剤は、単一組成物として、キット内の１つの容器で提供される。使用に適した包装および追加の物品（例えば、液体調製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイル包装材など）は、当技術分野で公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、調剤職員などを含む医療提供者に提供され、市販され、かつ／または販売促進され得る。キットはまた、一部の実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。
治療方法
治療有効量の前述の通りの本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、フェロトーシス関連疾患、例えば脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患を処置する方法において有用である。本明細書に記載される治療方法は、治療有効量の式Ｉの化合物
Figure 2022523860000043

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
を投与するステップを含む。
あるいは、本明細書に記載される治療方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物
Figure 2022523860000044

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（Ｎに結合しているＨを置き換える）、
Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択され、またはＲ５およびＲ６は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏとなり、またはＲ９およびＲ１０は、一緒になって＝Ｏとなり、
ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
を投与するステップを含む。
一実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流、心不全、アルツハイマー病、リウマチ性関節炎、サラセミア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢性黄斑変性症、老化、がん、および免疫学的障害からなる群から選択される疾患を処置するための方法において使用される。
前述の一態様では、疾患は、免疫学的障害である。例示的な免疫学的障害として、自己免疫疾患（例えば、真性糖尿病、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎を含む）、多発性硬化症、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、敗血症および敗血症ショック、炎症性腸障害、皮膚エリテマトーデス、強皮症、腟炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳症、特発性両側性進行性感音難聴、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、糸球体腎炎、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎、間質性肺線維症、移植片対宿主病、移植拒絶反応、ならびにアレルギー、例えばアトピー性アレルギーが挙げられる。
別の実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、てんかん、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、Ｉ型糖尿病、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、および脳室周囲白質軟化症（ＰＶＬ）からなる群から選択される疾患を処置するための方法において使用される。
さらに別の実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、運動失調症－毛細血管拡張症、レット症候群、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症、シャルコー－マリー－トゥース病、レビー小体認知症、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、前頭側頭認知症、アミロイドーシス、ティサックス病 脳室周囲白質軟化症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、および遺伝性痙性対麻痺からなる群から選択される疾患を処置するための方法において使用される。
さらに別の実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、細胞増殖の低減、細胞分化もしくは細胞内シグナル伝達の変化、望ましくない炎症、網膜神経細胞、心筋細胞もしくは免疫系細胞の細胞死、または腎不全と関連する細胞死、新生児呼吸促迫、呼吸停止、嵌頓ヘルニア、胎盤梗塞、鉄負荷合併症、子宮内膜症、先天性疾患、頭部外傷／外傷性脳傷害、肝損傷、環境放射線による傷害、熱傷、寒冷傷害、機械的損傷、減圧症、持続勃起症、ヘビ、サソリもしくはクモによる咬傷、皮膚のＵＶ損傷、皮膚の老化、および抜け毛からなる群から選択される疾患を処置するための方法において使用される。
さらなる実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、筋消耗疾患、筋ジストロフィーまたは関連疾患（例えば、ベッカー型筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、ランドゥジー－デジュリン筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（シュタイネルト病）、先天性筋強直症、トムゼン病、およびポンペ病）、虚血、コンパートメント症候群、壊疽、褥瘡、敗血症、変形性関節症、網膜壊死、心臓疾患、肝臓、胃腸管または膵臓壊死性疾患（例えば、急性壊死性膵炎）、無血管性壊死、糖尿病、鎌状赤血球症、血管変質、およびがん化学／放射線治療誘発性細胞死からなる群から選択される疾患を処置するための方法において使用される。
別の実施形態では、治療有効量の前述の化合物は、ウイルス、細菌、真菌または他の微生物による感染によって引き起こされる感染性疾患を処置するための方法において使用される。
前述の一態様では、感染性疾患は、ウイルスによって引き起こされる。例示的なウイルスとして、それに限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えば、ＣＭＶ５）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）（例えば、ＨＨＶ６、７または８）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ウシヘルペスウイルス（ＢＨＶ）（例えば、ＢＨＶ４）、ウマヘルペスウイルス（ＥＨＶ）（例えば、ＥＨＶ２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）５、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、パポバウイルス（ＪＣおよびＢＫ）、肝炎ウイルス（例えば、ＨＢＶまたはＨＣＶ）、粘液腫ウイルス、アデノウイルス、パルボウイルス、ポリオーマウイルス、インフルエンザウイルス、パピローマウイルスおよびポックスウイルス、例えばワクチニアウイルス、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ならびにリッサウイルスが挙げられる。ウイルス感染によって引き起こされる例示的な疾患として、それに限定されるものではないが、水疱、サイトメガロウイルス感染症、性器ヘルペス、Ｂ型およびＣ型肝炎、インフルエンザ、帯状疱疹、ならびに狂犬病が挙げられる。
前述の別の態様では、感染性疾患は、細菌によって引き起こされる。例示的な細菌として、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ ０１５７：Ｈ７）、Ａ群連鎖球菌、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、ＢｏｒｒｅｌｉａおよびＲｉｃｋｅｔｔｓｉａが挙げられる。細菌感染によって引き起こされる例示的な疾患として、炭疽病、コレラ、ジフテリア、食物由来疾病、ハンセン病、髄膜炎、消化性潰瘍疾患、肺炎、敗血症、敗血症ショック、梅毒、破傷風、結核、腸チフス、尿路感染症、ライム病およびロッキー山紅斑熱が挙げられる。
実験
全ての試薬は、商用供給業者から購入し、他に指示されない限り供給されたままの状態で使用した。反応は、他に指示されない限り空気中で実施した。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ ＡＳ ４００分光計で得た。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、ＪＥＯＬ ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＣ ＤＡＲＴ／ＡｃｃｕＴＯＦ質量分光計で得た。タンパク質凝集の逆転の測定は、例えばW. T. Chen et al., J. Biol. Chem, 2011, 286 (11), 9646に記載されるＢｉｓ－ＡＮＳ蛍光のようなアッセイを使用して実施されてもよい。
（実施例１）
縮合ピリミジンケトンの合成
縮合ピリミジンケトンに関する概略的な反応スキーム
Figure 2022523860000045
ステップ１． Ｃｌ置換中間体の合成
２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０４）。
Figure 2022523860000046

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（２０ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１．２５当量、２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（１当量、８５１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。反応混合物は即座に乳状の鮮黄色になり、撹拌を継続した。２時間後、反応を、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬとＨ２Ｏ ５０ｍＬとの間で分配し、水層を１×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０４）が粘性の黄色の油状物（２．４ｇ、９６．５％）として提供され、材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000047
注記：反応は、同じ結果をもたらす室温で一晩行うこともできる。
２－クロロ－４－ピロリジン－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（Ｋ－０５）。
Figure 2022523860000048

４０ｍＬのバイアルに、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（４ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１．２５当量、３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１当量、１４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。反応混合物は即座に暖かい乳状の黄色になり、素早く濃厚なスラリーに変化し、撹拌を継続した。２４時間後、反応を、ＥｔＯＡｃ ２５ｍＬとＨ２Ｏ ２５ｍＬとの間で分配し、水層を１×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－ピロリジン－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（Ｋ－０５）が黄色の固体（４２２ｍｇ、８９．９％）として得られ、材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000049
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０６）。
Figure 2022523860000050

４０ｍＬのバイアルに、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（４ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１．２５当量、３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．２５当量、３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。２４時間後、反応を、ＥｔＯＡｃ ２５ｍＬとＨ２Ｏ ２５ｍＬとの間で分配し、水層を１×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。油をジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０６）が黄色の固体（２４６ｍｇ、５２％）として得られ、材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000051
２－クロロ－Ｎ－（２－ピリジル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０８）。
Figure 2022523860000052

２５０ｍＬのＲＢＦに、２－アミノピリジン（１当量、５．０ｍｍｏｌ、４７１ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１．５当量、７．５ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）、次いで２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を投入した。反応を、室温で１６時間撹拌し、次いで５０ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２（４０ｇ、５～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）上で精製して、２－クロロ－Ｎ－（２－ピリジル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－０８）を淡黄色の固体（２８５ｍｇ、２２％）として得た。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
２－クロロ－Ｎ－プロパ－２－イニル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｋ－１３）。
Figure 2022523860000053

４０ｍＬのバイアルに、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（４ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１．５当量、０．５２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、プロパ－２－イン－１－アミン（１当量、１１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。反応混合物は、即座に暖かい乳状の黄色になり、濃厚なスラリーに素早く変化し、撹拌を継続した。２時間後、反応を、ＥｔＯＡｃ ５ｍＬとＨ２Ｏ ５ｍＬとの間で分配し、水層を１×５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３５０ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）。
２－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｎ－０７）
Figure 2022523860000054

１００ｍＬのＲＢＦに、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（２当量、１．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３－メチルテトラヒドロフラン－３－アミン（１当量、５０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を投入し、室温で撹拌した。１６時間後、反応を、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬとＨ２Ｏ ５０ｍＬとの間で分配し、水層を１×２５ｍＬ ＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン １．１３ｇを黄色の固体（８５％）として得た。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２． シアノ中間体の合成
４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（Ｃ－７３）。
Figure 2022523860000055

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液を、５回脱気し、次いで続けてシアン化亜鉛（０．９９３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２当量）で、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７３５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理した。反応混合物を、マイクロ波で１５０℃まで、３０分間温めた。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への変換および出発材料の完全な消費を示した。混合物を濾過し、１０ｇのシリカに吸着させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（Ｃ－７３）を黄色の固体（０．７８４ｇ、７７．６％）として得た。
Figure 2022523860000056
４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（Ｃ－８７）。
Figure 2022523860000057

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５回脱気し、次いで続けてシアン化亜鉛（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）で、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理した。反応混合物を、マイクロ波で１５０℃まで、３０分間温めた。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への変換および出発材料の完全な消費を示した。混合物を濾過し、１ｇのシリカに吸着させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（Ｃ－８７）を淡黄色の固体（０．１６７ｇ、８３．２％）として得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ５に関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：２２８．１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２２８．１。
ステップ３． ケトン中間体の合成
１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｃ－７６）。
Figure 2022523860000058

４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．５７４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却し、次いで水酸化ナトリウム（０．１３８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、混合物を３０分間撹拌したままにした。次いで混合物を、続けて臭化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）で、次いで臭化ブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理した。２０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと３０℃に温めた。４時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。次いで混合物を０℃に温めた。さらに４時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留油を、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｃ－７６）を黄色の油状物（０．６３０ｇ、８８．０％）として得た。
Figure 2022523860000059
１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタノン（Ｃ－８９）。
Figure 2022523860000060

（０．４０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃まで冷却した。１０分後、反応混合物を、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１．３ｍＬ、３．７ｍｏｌ、２．２当量）を滴下して処理し、添加が終了した後に、反応をさらに１０分間撹拌し、次いで０℃まで温めた。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料から所望の生成物への完全な変換を示した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで室温まで温めた。２相性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をさらに酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体を、フラッシュクロマトグラフィー（２ｇのシリカプレカラムに吸着、２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタノン（Ｃ－８９）をオフホワイトの固体（０．１３８ｇ、３１．３％）として得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：２５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２５７．０。
１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］プロパン－１－オン（Ｃ－９０）。
Figure 2022523860000061

４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２０３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。１０分後、反応混合物を臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍＬ、３．７ｍｏｌ、２．２当量）で滴下して処理し、添加が終了した後、反応をさらに１０分間撹拌し、次いで０℃に温めた。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料から所望の生成物への完全な変換を示した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に温めた。２相性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をさらに、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体を、フラッシュクロマトグラフィー（１ｇシリカプレカラムに吸着、２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］プロパン－１－オン（Ｃ－９０）をオフホワイトの固体（０．１４５ｇ、６３．２％）として得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：２７１．１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２７１．０。
［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノン（Ａ－０２）。
Figure 2022523860000062

４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。次いで１０分後、混合物を塩化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。１時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノン（Ａ－０２）を淡黄色の固体（０．２１ｇ、７５．２％）として得た。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：３１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：３１９．１。
［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノン（Ａ－０３）。
Figure 2022523860000063

４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。次いで１０分後、混合物を臭化４－フルオロフェニルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。１時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体を、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノン（Ａ－０３）を淡黄色の固体（０．２８７ｇ、９７．２％）として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：３３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：３３７．０。
１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ａ－０４）。
Figure 2022523860000064

４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。次いで１０分後、混合物を塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２．６当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。１時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、いくらかの残留出発材料と共に所望の生成物への変換を示した。２時間後、さらなる進行は示されず、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム溶液をさらに０．７ｍＬ添加した。２回目の添加から２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費およびビスｔｅｒｔ－ブチル付加生成物の形成を示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体を、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ａ－０４）を淡黄色の被膜（０．０８０ｇ、３２．３％）として得た。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：２９９．２［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２９９．１。
１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｃ－９９）。
Figure 2022523860000065

４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．１６７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。次いで１０分後、混合物を塩化ブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。１時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｃ－９９）を淡黄色の固体（０．１６７ｇ、７９．４％）として得た。
Figure 2022523860000066
１－（４－ピロリジン－１－イルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オン（Ａ－０１）。
Figure 2022523860000067

４－ピロリジン－１－イルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（０．１９０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、臭化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）で処理し、次いで－７８℃に冷却した。次いで１０分後、混合物を塩化ブチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと０℃に温めた。１時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）上に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ａ－０１）を淡黄色の固体（０．０７３ｇ、３０．４％）として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏに関するＭＳ（ＡＰＣＩ）；計算値：２８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］、実測値：２８５．０。
ステップ４． 環還元最終化合物の合成
１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｃ－８２）
Figure 2022523860000068

１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オールおよび１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（０．２０３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、デスマーチンペルヨージナン（０．３４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％アセトニトリル／酢酸エチル）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン、１７０ｍｇを、黄色の固体として得た。
Figure 2022523860000069
２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｃ－８０）
Figure 2022523860000070

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、次いで窒素で５サイクル、脱気した。次いで反応混合物を酸化白金（ＩＶ）（０．１６４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．３当量）で処理し、溶液に、バルーンを介して１０分間、水素ガスをバブリングした。針を溶液から除去し、反応混合物を、水素ガスのバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、主要生成物として望まれるものと少量の生成物として塩素の代わりに水素で置き換えられたテトラヒドロピリジン環との２種の生成物に対する、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、次いで０～１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．３４６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｃ－８４）
Figure 2022523860000071

Ｃ－８０から副生成物を単離した（８０ｍｇ）。
Figure 2022523860000072
１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール（Ｃ－７９）
Figure 2022523860000073

１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて塩化ニッケル（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）で、次いでゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。反応混合物はゆっくりと気体を放出し、色は茶色がかった黒に変化した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）上に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール、０．１５ｇを赤褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタノン（Ｃ－９２）
Figure 2022523860000074

１－［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタノン（０．１３８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（４０ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物を通してＮ２をバブリングすることによって脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出でＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応の上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費および所望の生成物への８０％の変換を示し、追加として、ケトンがアルコールにも還元される過還元生成物に２０％変換された。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇシリカプレカラムに混合物を吸着、１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタノン、０．１２３ｇを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール（Ａ－００）
Figure 2022523860000075

１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（３６ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物を通してＮ２をバブリングすることによって脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応から上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、ケトンがアルコールにも還元される過還元生成物への＞９０％の変換とを示した。粗製ＬＣ／ＭＳは、ケトン生成物に関して個別のピークを示さない。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール、０．１０７ｇを粘性の黄色の油状物として得た。さらに、ケトン１３ｍｇを黄色の固体（Ｄ－０６）として単離した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ａ－０６）
Figure 2022523860000076

１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（３６ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物にＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応から上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、ケトンがアルコールにも還元される過還元生成物への＞９０％の変換とを示した。粗製ＬＣ／ＭＳは、ケトン生成物に関して個別のピークを示さない。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、黄色の固体として単離されたケトン１３ｍｇを得た。さらに、１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール、０．１０７ｇを粘性の黄色の油状物として得た。（Ｄ－００）。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000077
１－［４－（２－ピリジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール（Ｇ－６３）
Figure 2022523860000078
１－［４－（２－ピリジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オール（Ｇ－６３）を、Ａ－００と同様の手順に従い調製して、２６ｍｇ（１８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［４－（２－ピリジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｇ－６５）
Figure 2022523860000079
１－［４－（２－ピリジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（Ｇ－６５）を、Ａ－０６と同様の手順に従い調製して、９ｍｇ（６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－（４－ピロリジン－１－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オール（Ａ－０９）
Figure 2022523860000080

１－（４－ピロリジン－１－イルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オン（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（１９ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物にＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（６ｍｇ、２６ｕｍｏｌ、０．１当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応の上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、所望の生成物への８０％の変換および追加としてケトンがアルコールにも還元される過還元生成物への２０％の変換を示した。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇシリカプレカラムに混合物を吸着、１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１－（４－ピロリジン－１－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オール、０．１２３ｇを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノール（Ａ－１０）
Figure 2022523860000081

［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノン（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（７６ｕＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物にＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応の上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、過還元生成物への変換とを示した。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇのシリカプレカラムに混合物を吸着、１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノール、０．１８５ｇを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノール（Ａ－１１）
Figure 2022523860000082

［４－（シクロペンチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノン（０．２８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（９８ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物にＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応の上方に持ち上げ、混合物を、バルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、アルコールへの変換とを示した。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（２ｇシリカプレカラムに混合物を吸着、１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノール、０．２４５ｇを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）。
［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－フェニル－メタノン（Ａ－１６）
Figure 2022523860000083

１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル－メタノール（０．０６９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に加えた混合物の溶液を、デスマーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％アセトニトリル／酢酸エチル）により精製して、１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル－メタノン、１７０ｍｇを黄色の固体として得た。
Figure 2022523860000084
［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノン（Ａ－１７）
Figure 2022523860000085

［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノール（０．０６９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に加えた混合物の溶液を、デスマーチンペルヨージナン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を乾燥し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～２０％アセトニトリル／酢酸エチル）により精製して、［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－（４－フルオロフェニル）メタノン、１７０ｍｇを黄色の固体として得た。
Figure 2022523860000086
１－（４－ピロリジン－１－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オール（Ａ－１８）
Figure 2022523860000087

１－（４－ピロリジン－１－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オール（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、続けてデスマーチン試薬（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望のケトンへの完全かつ完全な変換を示した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１－（４－ピロリジン－１－イル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ペンタン－１－オン、ｍｇを黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000088
１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（Ａ－３５）
Figure 2022523860000089

１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オール（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、デスマーチンペルヨージナン（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、反応を室温で撹拌した。１６時間後、反応を粗製ＬＣＭＳにより終了させた。反応混合物を、２０ｍＬのＤＣＭと２０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）との間で分配し、；１０分間撹拌した。水性層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（４０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、３０ｍｇの１－［４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン－１－オン（９１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－６３）
Figure 2022523860000090

１－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］ペンタン－１－オン（０．１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（３６ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで反応混合物にＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。１０分後、反応混合物をＰｔＯ２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理し、次いで反応を、針からの排出によるＨ２ガスのバブリングに供した。２０分後、Ｈ２ガスを導入する針を反応の上方に持ち上げ、混合物をバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費と、ケトンがアルコールにも還元される過還元生成物への＞９０％の変換と示した。粗製ＬＣ／ＭＳは、ケトン生成物に関して個別のピークを示さない。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。溶媒を真空除去し、残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～３０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－６３）、０．１０７ｇを粘性の黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（Ｆ－３８）
Figure 2022523860000091

２５ｍＬのマイクロ波バイアルにおいて、２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．７５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、２当量）、およびベンズアルデヒド（０．３３２ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、４×（バブリングがもはや生じなくなるまで）脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８６ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。反応混合物をマイクロ波で１５０℃に４５分間温めた。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への変換と、出発材料の完全な消費とを示した。混合物を濾過し、シリカに吸着させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（シクロペンチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル、０．６２ｇを黄色／ベージュの固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２）
縮合ピリミジンアルキンの合成
縮合ピリミジンアルキンに関する概略的な反応スキーム２
Figure 2022523860000092

最終化合物の合成
Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フェニルエチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｃ－９１）
Figure 2022523860000093

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．０ｍＬ）に加えたスラリーを、フェニルアセチレン（０．１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、次いで窒素のバブリングにより脱気した。１０分後、反応混合物を、続けて酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２５当量）で、次いでトリフェニルホスフィン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．５２当量）で処理した。次いで反応混合物を１００℃で１時間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物の約１０％が形成されたことを示した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フェニルエチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、６．２ｍｇを黄色がかった赤色の被膜として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－シクロペンチル－２－プロパ－１－イニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－１２）
Figure 2022523860000094

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．７５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて４，４，５，５－テトラメチル－２－プロパ－１－イニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（０．３８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、次いで窒素のバブリングにより脱気した。１０分後、反応混合物を、続けて酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、４０ｕｍｏｌ、０．１当量）およびトリフェニルホスフィン－３，３’，３”－トリスルホン酸三ナトリウム塩（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．４当量）で処理した。次いで反応混合物を、１６０℃で１時間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析は、５０％の生成物形成を示した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－プロパ－１－イニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、１４ｍｇを黄色の被膜として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－シクロペンチル－２－ペンタ－１－イニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－２７）
Figure 2022523860000095

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて４，４，５，５－テトラメチル－２－プロパ－１－イニル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．５当量）で処理し、次いで窒素のバブリングにより脱気した。１０分後、反応混合物を続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ、９５ｕｍｏｌ、０．２当量）で処理した。次いで反応混合物を、１６０℃で１時間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物の約１０％が形成されたことを示した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－（２－フェニルエチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、６．２ｍｇを黄色がかった赤色の被膜として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３）
縮合ピリミジン芳香族の合成
縮合ピリミジン芳香族に関する概略的な反応スキーム３
Figure 2022523860000096

最終化合物の合成
Ｎ－シクロペンチル－２－（４－フェニルトリアゾール－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－３１）
Figure 2022523860000097

２－アジド－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした溶液を、バルーンを介して２０分間、Ｎ２をバブリングすることにより脱気した。次いで反応混合物を、フェニルアセチレン（４８ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）で、次いでヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、５８ｕｍｏｌ、０．２当量）で処理し、次いで反応混合物を６０℃に温めた。１時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、混合物を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残留固体をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－（４－フェニルトリアゾール－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、４４ｍｇを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－シクロペンチル－２－（ｐ－トリル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－３２）
Figure 2022523860000098

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４当量）、ｐ－トリルボロン酸（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびトリフェニルホスフィン－３，３’，３”－トリスルホン酸三ナトリウム塩（０．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を含有するマイクロ波管を、Ｎ２ガスで２分間パージし、次いで密封した。次いで混合物を、水（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）で希釈した。次いで反応混合物を、１７５℃で２時間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物の約５０％が形成されたことを示した。反応混合物を、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性相を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－（ｐ－トリル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、１９．６ｍｇを黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000099
Ｎ－シクロペンチル－２－（４－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ａ－３４）
Figure 2022523860000100

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、４当量）、４－ピリジルボロン酸（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、７９ｕｍｏｌ、０．１当量）、およびトリフェニルホスフィン－３，３’，３”－トリスルホン酸三ナトリウム塩（０．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．４当量）を含有するマイクロ波管を、Ｎ２ガスで２分間パージし、次いで密封した。次いで混合物を、水（１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７５ｍＬ）で希釈した。次いで反応混合物を、１５０℃で２時間、マイクロ波処理した。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物の約５０％が形成されたことを示した。反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性相を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ－シクロペンチル－２－（４－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、４７．５ｍｇを黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000101
（実施例４）
ピリミジン芳香族の合成
ピリミジン芳香族に関する概略的な反応スキーム４
Figure 2022523860000102

ステップ１． Ｃｌ置換中間体の合成
Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（Ｋ－３９）。
Figure 2022523860000103

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ、０．１Ｍ）を投入し、乾燥氷浴内で－７８℃に冷却した。次いで冷却した反応混合物を、ＤｉＰＥＡ（３当量、７．７４ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）で慎重に処理した。次いで反応混合物を、固体としてＮ－ベンジルシクロペンタンアミン；塩酸塩（１当量、２．５８ｍｍｏｌ、５４６ｍｇ）で処理した。反応を、窒素でパージし、室温まで徐々に温めた。１６時間後、反応を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して赤色の油状物（８５０ｍｇ、９９％）を得、次のステップで直接使用した。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２． 最終類似体の合成
Ｎ４－シクロペンチル－２－（ｐ－トリル）－Ｎ５－ｓｅｃ－ブチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－６９）
Figure 2022523860000104

撹拌棒が取り付けられた４０ｍＬのバイアルに、Ｎ４－シクロペンチル－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－６８、０．０６５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＭＥＫ（１．３当量、０．０２８ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．０３６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（３．２５ｍＬ）を投入した。反応を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、Ｎ２でパージし、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ４（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）上で精製した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000105
Ｎ４－シクロペンチル－２－（３－ピリジル）－Ｎ５－ｓｅｃ－ブチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－７８）
Figure 2022523860000106

撹拌棒を取り付けた４０ｍＬのバイアルに、Ｎ４－シクロペンチル－２－（３－ピリジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－７６、０．１５０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＭＥＫ（３当量、０．１５８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．０８７３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（７．５ｍＬ）を投入した。反応を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、０．１３８ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、Ｎ２でパージし、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ４（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）上で精製した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000107
Ｎ４－シクロペンチル－２－ピリミジン－５－イル－Ｎ５－ｓｅｃ－ブチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－８１）
Figure 2022523860000108

撹拌棒を取り付けた４０ｍＬのバイアルに、Ｎ４－シクロペンチル－２－ピリミジン－５－イル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－７９、０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＭＥＫ（３当量、０．３１５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．１７４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）を投入した。反応を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、０．２７３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、Ｎ２でパージし、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ４（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）上で精製した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000109
Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ５－（オキセタン－３－イル）－２－ピリミジン－５－イル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－８２）
Figure 2022523860000110

撹拌棒を取り付けた４０ｍＬのバイアルに、Ｎ４－シクロペンチル－２－ピリミジン－５－イル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－７９、０．３００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、オキセタノン（３当量、０．２０６ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．１７４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）を投入した。反応を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、０．２７３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、Ｎ２でパージし、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ４（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２４ｇ、ＤＣＭ／メタノール）上で精製した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ４－シクロペンチル－２－（４－ピリジル）－Ｎ５－ｓｅｃ－ブチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－８８）
Figure 2022523860000111

撹拌棒を取り付けた４０ｍＬのバイアルに、Ｎ４－シクロペンチル－２－（４－ピリジル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－８４、０．１２３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＭＥＫ（３当量、０．１３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．０７２ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（６．５ｍＬ）を投入した。反応を、室温で１５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量、０．１１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、Ｎ２でパージし、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ４（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を、３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル（２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）上で精製した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000112
Ｎ４－シクロペンチル－２－メチル－６－（２－メチルプロパ－１－エニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－９９）
Figure 2022523860000113

撹拌棒を取り付けた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－クロロ－Ｎ４－シクロペンチル－２－メチル－ピリミジン－４，５－ジアミン（Ｆ－９８、１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ｎ－ブタノール（１２ｍＬ）、水（１．２ｍＬ）、２，２－ジメチルエテニルボロン酸（２．５当量、１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．５当量、１．５２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を投入した。次いでバイアルを空にし、窒素（２×）を逆充填し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１当量；３５ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）で処理し、バイアルを密封し、次いでマイクロ波で１５分間、１１０℃で加熱した。ＬＣは、微量の出発材料と共に主として所望の生成物を示す。反応混合物を、ＰＴＦＥ ０．４５ｕｍシリンジフィルターに通して２５０ｍｌのＲＢＦに濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を３ｍＬのＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸収させ、減圧下で濃縮し、固体材料を１００℃で一晩加熱した。固体をシリカゲル（５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル）上で直接精製して、所望の生成物（Ｆ－９９）を得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５）
ピリジン芳香族の合成
ピリジン芳香族に関する概略的な反応スキーム５
Figure 2022523860000114

ステップ１． Ｃｌ置換中間体の合成
６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｈ－４０）
Figure 2022523860000115

撹拌棒を備えた４０ｍＬバイアル内で、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（０．５００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ここに、ＤＩＥＡ（０．５５４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、その後、シクロペンチルアミン（０．２５６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応を、室温で２時間撹拌し、そのときのＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の形成を示唆した。反応混合物を水（約２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×約２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで沈降させた。得られた橙色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を介して精製した。所望の生成物の画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで沈降させ、真空下、４０℃で一晩乾燥させて、６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミンを橙色の油状物（３７５ｍｇ、６０．０％）として得た。
Figure 2022523860000116
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－５７）。
Figure 2022523860000117

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（２当量、１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－アミン（１当量、５．１８ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）を４ｍＬのＴＨＦ（１当量、５．１８ｍｍｏｌ、３８０ｍｇ）に加えたものを投入し、反応を、室温で一晩撹拌した。次いで反応を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによれば＞７０％純度の１．１５の油を得、シリカゲル（４０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、５５０ｍｇを黄色の油状物（４６％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－クロロ－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－５８）。
Figure 2022523860000118

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（８ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（２当量、１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、３－メチルオキセタン－３－アミンを２ｍＬのＴＨＦ（１当量、５．１８ｍｍｏｌ、４５１ｍｇ）に加えたものを投入し、反応を、室温で一晩撹拌した。次いで反応を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによれば＞７０％の純度である１．５の油を得、シリカゲル（８０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、７４０ｍｇを黄色の固体（５８％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－ベンジル－６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－６４）。
Figure 2022523860000119

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＤＭＦ（５ｍＬ、１Ｍ）、ＤｉＥＡ（３当量、３．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジルシクロペンタンアミン；塩酸塩（１．１当量、６．３７ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）を、８０℃で一晩、投入した。１６時間後、出発材料が消費され、所望の生成物が、粗製ＬＣＭＳで確認された。反応混合物を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、１．２ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－６０）。
Figure 2022523860000120

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＤＭＦ（５ｍＬ、１Ｍ）、ＤｉＥＡ（３当量、３．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフロオロシクロブタンアミン；塩酸塩（１当量、５．７９ｍｍｏｌ、９３７ｍｇ）を投入し、反応を、８０℃で一晩撹拌した。次いで反応を、２４時間、７５℃で加熱し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で直接精製して、１．２ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－８９）。
Figure 2022523860000121

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＤＭＦ（８ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（３当量、２．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブタンアミン；塩酸塩（１当量、５．１８ｍｍｏｌ、８１７ｍｇ）を投入し、反応を、室温で３日間撹拌した。次いで反応を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによれば＞７０％の純度である油を得、シリカゲル（８０ｇ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、１．０７ｇの６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミンを黄色の固体（７４％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－８６）。
Figure 2022523860000122

２５０ｍＬのＲＢＦに、２，６－ジクロロ－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（８ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（２当量、１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、３－メチルテトラヒドロフラン－３－アミンを２ｍＬのＴＨＦ（１当量、５．１８ｍｍｏｌ、５２４ｍｇ）に加えたものを投入し、反応を、室温で３日間撹拌した。次いで反応を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによれば＞７０％の純度である油を得、シリカゲル（８０ｇ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、７７０ｍｇを黄色の固体（４８％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２． スズキカップリング中間体の合成
Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２－アミン（Ｈ－５４）（このシリーズにおける全てのボロン酸カップリングに関して行われる概略的手順を表す）
Figure 2022523860000123

２．０～５．０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、６－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（０．７５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ここに、炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびｐ－トリルボロン酸（０．８４４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで混合物を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３８ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器内で２０分間、１２０℃で加熱した。次いで反応ミックスを濾過し、シリカ上にローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分１３～２１を合わせ、ロータリーエバポレーターで沈降させ、４０℃で一晩乾燥して、Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２－アミンを黄－橙色の固体（３５４ｍｇ、３８．３％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９８（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－６－（３－ピリジル）ピリジン－２－アミン（Ｍ－０３）。
Figure 2022523860000124

４０ｍＬのバイアル内で、６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（０．４００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３－ピリジルボロン酸（０．３５４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸カリウム（０．５９７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３当量）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６６ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、バイアルにキャップをし、６０℃で撹拌した。
一晩反応させた後、粗製反応混合物のＬＣＭＳ分析は、所望の生成物が主として形成されたことを示唆する。反応混合物を水（約２５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×約３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸Ｍｇ上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで沈降させることにより、深い赤色の油状物を得た。これを引き続き、真空下で約１時間、４０℃で乾燥した。得られた質量は、予測した収率よりも大きく、これはおそらく、テトラキス副生成物（複数可）の存在に起因する（ＬＣＭＳによっても示唆される）。この材料は、定量可能な収率を仮定しながら、さらに精製することなく次のステップ（Ｈ－７１）で使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－９９）。
Figure 2022523860000125

４０ｍＬのバイアルに、６－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５１８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２当量、５６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４当量、８５２ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を投入し、次いで撹拌棒および隔壁を取り付ける。溶液を、溶液中への直接の窒素の流れおよび出口針を使用して１０分間、脱気した。次いで反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、２３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素バルーンを取り付け、６０℃で撹拌した。２時間後、粗製ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を確認し、主要な生成物は、所望の生成物に関する正しいＭＳを示した。反応混合物を室温まで冷まし、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの水との間で分配した。水性層を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミンを、確認された黄色の固体（５００ｍｇ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ベンズアミド（Ｎ－０２）。
Figure 2022523860000126

４０ｍＬのバイアルに、６－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２当量、８２４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４当量、９０５ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を投入し、次いで撹拌棒および隔壁を取り付けた。溶液を、溶液中への直接的な窒素の流れおよび出口針を使用して１０分間、脱気した。次いで反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（０．１当量、２４７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素バルーンを取り付け、６０℃で撹拌した。４時間後、粗製ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を確認し、主要な生成物は、所望の生成物に関する正しいＭＳを示した。反応混合物を室温まで冷まし、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの水との間で分配した。水性層を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ベンズアミドを黄色の固体（７００ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
４－［６－［（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（Ｎ－０６）
Figure 2022523860000127

４０ｍＬのバイアルに、６－クロロ－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２当量、８９８ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４当量、９８６ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を投入し、次いで撹拌棒および隔壁を取り付けた。溶液を、溶液中への直接的な窒素の流れおよび出口針を使用して１０分間、脱気した。次いで反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（０．１当量、２６９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素バルーンを取り付け、６０℃で撹拌した。１６時間後、粗製ＬＣＭＳは、出発材料の完全な消費を確認し、主要な生成物は、所望の生成物に関する正しいＭＳを示した。反応混合物を室温に冷まし、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水との間で分配した。水性層を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、４－［６－［（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミドを黄色の固体（８３０ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３． ニトロ還元中間体の合成
Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－５９）（このシリーズにおける全てのニトロ還元反応に関して行われる概略的手順を表す）
Figure 2022523860000128

撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル内で、Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２－アミン（０．３５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０６３６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、および鉄粉（０．３３２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノール：水 ４：１中で撹拌した。バイアルを密封し、混合物を、反応ブロック内で、８０℃で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応を、室温まで冷却し、鉄を濾別した。濾液を水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、真空下、４０℃で一晩乾燥して、Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミンを暗褐色の固体（０．３０３２ｇ、９５．３％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｍ－０５）。
Figure 2022523860000129

撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル内で、Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－３－ニトロ－６－（３－ピリジル）ピリジン－２－アミン（Ｍ－０３、０．２９９ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４９９ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、および鉄粉（０．２６０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノール：水 ４：１中で撹拌した。バイアルを密封し、混合物を、反応ブロック内で、８０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が、終了まで進んだことを示唆する。反応を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで沈降させ、真空下、４０℃で一晩乾燥して、定量可能な収率を得た。材料を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
４－［５－アミノ－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（Ｎ－０３）
Figure 2022523860000130

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ベンズアミド（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（１．２５ｍＬ）、塩化アンモニウム（１当量、１．８９ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）、鉄屑（５当量、９．４５ｍｍｏｌ、５２８ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、窒素でパージし、密閉し、８０℃で撹拌した。１６時間後、反応を室温まで冷却し、湿潤Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＭｅＯＨ）を含むＩＳＣＯ試料カートリッジを使用して濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。黄色の溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８５０ｍｇを得た。残留物を、５０ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌおよび５０ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解した。水性層を、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を廃棄した。酸性層を、５Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ １２にし、次いで４×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５９０ｍｇの４－［５－アミノ－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（９１％）を薄緑色の固体として得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｎ－０１）
Figure 2022523860000131

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）、塩化アンモニウム（１当量、１．５８ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、鉄屑（５当量、７．８８ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、窒素でパージし、密閉し、８０℃で撹拌した。３時間後、反応を室温まで冷却し、湿潤Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＭｅＯＨ）を備えたＩＳＣＯ試料カートリッジを使用して濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。黄色の溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、９５０ｍｇを得た。残留物を５０ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌおよび５０ｍＬのＥｔＯＡＣに溶解した。水性層を２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を廃棄した。酸性層を、５Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ １２にし、４×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４２０ｍｇの６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（９２％）を灰色の固体として得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４． 最終化合物の合成
Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－６１）
Figure 2022523860000132

Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．３０３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、２－ブタノン（０．１１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＦＡ（０．１６８ｍＬ、２当量）および酢酸イソプロピル（４ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２８８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を約５分間にわたり添加した。さらに１ｍＬの酢酸イソプロピルを添加して、混合を容易にした。次いで反応を、室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで材料を、シリカ上にローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミンを赤褐色の油状物（４２．２ｍｇ、１１．５％）として得た。
Figure 2022523860000133
Ｎ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ａ－９８）
Figure 2022523860000134

Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）で、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。３時間撹拌後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換と、かなりの量の出発材料とを示した。反応混合物を、追加の量のｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）および三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への５０％の変換と、５０％の出発材料とを示した。シリカゲル上での精製は、２３ｍｇ（８％）のＮ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ａ－９８）を提供した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２－シクロペンチル－６－ペンチル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－７２）
Figure 2022523860000135

Ｎ２－シクロペンチル－６－ペンチル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．２６８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、２－ブタノン（０．１０７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＦＡ（０．１６１ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を約５分にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。４５分の反応時間の後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示唆する。反応を、濾過し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、シリカ上にローディングし、カラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－６－ペンチル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（４０．３ｍｇ、１２．３％）を得た。
Figure 2022523860000136
Ｎ２－シクロペンチル－６－（３－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－７４）
Figure 2022523860000137

Ｎ２－シクロペンチル－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．３１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、２－ブタノン（０．１２２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＦＡ（０．１８５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を約５分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。４５分後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示唆した。反応を濾過し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、シリカ上にローディングした。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－６－ペンチル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．１４４３ｇ、３７．４％）を薄茶色の固体として得た。
Figure 2022523860000138
Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－７５）
Figure 2022523860000139

Ｎ２－シクロペンチル－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．３１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、オキセタン－３－オン（０．０８７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＦＡ（０．１８５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を約５分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。４５分の反応時間の後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示唆した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、シリカ上にローディングし、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミンをオフホワイトの固体（８９ｍｇ、２３．１％）として得た。
Figure 2022523860000140
Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－７６）
Figure 2022523860000141

Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１３９１ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、２－ブタノン（０．１０８ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０８１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３９ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で一晩撹拌させた。次いで得られた反応混合物を、水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、シリカ上にローディングし、カラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミンを茶色の固体として得た（３９．６ｍｇ、２３．３％）。
Figure 2022523860000142
Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－７７）
Figure 2022523860000143

Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１３７５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、オキセタン－３－オン（０．０７６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０８０ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３７ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で一晩撹拌させた。得られた反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで沈降させ、シリカ上にローディングした。材料を、カラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミンを淡黄色の固体（８．４ｍｇ、５．０１％）として得た。
Figure 2022523860000144
Ｎ２－シクロペンチル－６－ピリミジン－５－イル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－８０）
Figure 2022523860000145

撹拌棒を備えた２．０～５．０ｍＬ容量のマイクロ波バイアル内で、６－クロロ－Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（副生成物をＨ－７２から回収、０．１５５９ｇ）、酢酸カリウム（０．１７１ｇ、３当量）、およびピリミジン－５－イルボロン酸（０．１５９ｇ、２．２当量）を、ｎ－ブタノール（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を、窒素でフラッシュ処理した。次いでジクロロビス｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル］ジ－ｔ－ブチルフェニルホスフィノ｝パラジウム（ＩＩ）（８．２ｍｇ、０．０２当量）を添加し、バイアルを密閉した。次いでバイアルを、マイクロ波反応器内に、１１０℃で２０分間置いた。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで材料を濾過し、濃縮し、シリカ上にローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－６－ピリミジン－５－イル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミンを薄茶色の固体（７３．８ｍｇ、４０．７％）として得た。
Figure 2022523860000146
Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－８１）
Figure 2022523860000147

Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２７８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、オキセタン－３－オン（０．１００ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＦＡ（０．１５４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで材料をシリカ上にローディングし、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミンを薄紫色の固体（５９．６ｍｇ、１７．７％）として得た。
Figure 2022523860000148
Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－ピリミジン－５－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－８４）
Figure 2022523860000149

Ｎ２－シクロペンチル－６－ピリミジン－５－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．２１３ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、オキセタン－３－オン（０．０８１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＦＡ（０．１２４ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で一晩撹拌させた。反応を停止させ、水に注ぎ、酢酸エチル（×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカ上にローディングした。材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ドライダウンして、Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）－６－ピリミジン－５－イル－ピリジン－２，３－ジアミンを黄色の油状物（２１．４ｍｇ、８．２４％）として得た。
Figure 2022523860000150
Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－８６）
Figure 2022523860000151

Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２５０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、および２－ブタノン（０．１１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌した。４５分後、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を添加し、有機層を単離し、シリカ上にローディングした。次いで材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで沈降させることにより、Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミンを、粘性の茶色の油（０．２５９４ｇ、８６．６％）として得た。
Figure 2022523860000152
Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｈ－８７）
Figure 2022523860000153

Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２５０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するバイアルに、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびオキセタノン（０．０８５１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を約２分にわたり添加した。次いで反応を、室温で３時間撹拌した。このとき、飽和炭酸水素ナトリウム（ａｑ）を添加し、有機層を単離し、シリカ上にローディングした。材料を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで沈降させ、真空下、４０℃で乾燥して、Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－メトキシフェニル）－Ｎ３－（オキセタン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミンを、ふわふわの褐色固体（１６９．３ｍｇ、５６．５％）として得た。
Figure 2022523860000154
Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ｐ－トリル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－０２）
Figure 2022523860000155

Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（３．０ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて２－ブタノン（６３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでＴＦＡ（８５ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。次いで３０分後、反応を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。１時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ２－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ｐ－トリル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．１５４ｇ、８６％）を青色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２，Ｎ３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－０３）
Figure 2022523860000156

Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）で、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。３時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換と、かなりの量の出発材料とを示した。反応混合物を、追加の量のｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）および三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への５０％の変換および５０％の出発材料を示した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への変換のごく僅かな増大を示した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ２，Ｎ３－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２２９ｇ、５６％）を青色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000157
Ｎ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－０４）
Figure 2022523860000158

Ｎ２－シクロペンチル－６－（ｐ－トリル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かした溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）で、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。３時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換と、かなりの量の出発材料とを示した。反応混合物を、追加の量のｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２当量）および三フッ化ホウ素エーテレート（２２ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への５０％の変換と、５０％の出発材料とを示した。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ 塩化メチレン）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。生成物を、未知の供給源からの不純物と共溶出した。生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより再精製して、Ｎ３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ２－シクロペンチル－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（７ｍｇ、４％）が赤色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－（２－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－Ｎ２－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－１９）
Figure 2022523860000159

６－（２－ピリジル）－Ｎ２－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（８７ｍｇ、０３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて２－ブタノン（３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）で、次いで酢酸（４０ｕＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。次いで３０分間撹拌した後、反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。さらに１．５当量の２－ブタノンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、生成物に向けて反応を推進させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、１２ｇのカートリッジに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－（２－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－Ｎ２－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．１０１ｇ、９５％）を橙色がかっている黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－（２－ピリジル）－Ｎ２，Ｎ３－ジ（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－２１）
Figure 2022523860000160

６－（２－ピリジル）－Ｎ２－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、続けてテトラヒドロフラン－３－オン（３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）で、次いで酢酸（３５ｕＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。次いで３０分間撹拌した後、反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。追加の１．５当量のテトラヒドロフラン－３－オンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応を、生成物に向けて推進させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、１２ｇのカートリッジに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－（２－ピリジル）－Ｎ２，Ｎ３－ジ（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．０４７ｇ、４８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000161
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－２２）
Figure 2022523860000162

Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、続けて２－ブタノン（buantone）（３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）で、次いで酢酸（３３ｕＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。３０分間撹拌した後、次いで反応混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。追加の１．５当量の２－ブタノンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応を生成物に向けて推進させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を１２ｇのカートリッジに吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．０７９ｇ、８３％）を橙色がかった黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000163
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－２３）
Figure 2022523860000164

Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（８３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、続けてテトラヒドロフラン－３－オン（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）で、次いで酢酸（３５ｕＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。３０分間撹拌した後、次いで反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。追加の１．５当量のテトラヒドロフラン－３－オンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、反応を生成物に向けて推進させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を１２ｇのカートリッジに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（２－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．０８２ｇ、７９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000165
Ｎ３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｍ－０９）
Figure 2022523860000166

４０ｍＬのバイアルに、Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２７１ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を投入した。撹拌棒、３，３－ジフルオロシクロブタノン（１．６当量、０．１５８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．２当量、０．０８３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（６ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、０．２９７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２５℃で一晩撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、材料の大部分が所望の生成物に変換されたことを示唆した。反応を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を単離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた濃縮物をシリカ上にローディングし、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｎ３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（５８．７ｍｇ、１６．５％）を、淡い桃色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000167
Ｎ３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｍ－１０）
Figure 2022523860000168

４０ｍＬのバイアルに、６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２００ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を投入した。撹拌棒、３，３－ジフルオロシクロブタノン（１．２当量、０．０８９ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．２当量、０．０６２ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（６ｍＬ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、０．２２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２５℃で一晩撹拌した。一晩の反応の後のＬＣＭＳは、所望の生成物への変換を示唆した。反応を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を単離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた濃縮物をシリカ上にローディングし、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、Ｎ３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（１０２ｍｇ、３８．８％）を淡い褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000169
４－［５－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（Ｎ－０４）
Figure 2022523860000170

４０ｍＬのバイアルに、４－［５－アミノ－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（２７９ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を投入し、３，３－ジフルオロシクロブタノン（１．２当量、１０４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．２当量、０．７４ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（５ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、２６１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を約２分間にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌した。１６時間後、反応を、ＬＣＭＳにより終了させ、２５ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（４０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、１１０ｍｇの４－［５－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（３１％）を黄色の被膜として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000171
（実施例６）
ｇｅｍ－ジメチルピリミジン化合物の合成
ｇｅｍ－ジメチルピリミジン化合物に関する反応スキーム６
Figure 2022523860000172
エチル２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－１９）。
Figure 2022523860000173

１００ｍＬの１４／２２ ＲＢＦに、エチル２，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）を投入し、窒素のバルーンを取り付け、－７８℃に冷却した。次いで反応を、ＤｉＰＥＡ（１．５当量、２．８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）で処理し、次いでシクロペンタンアミン（１．０当量、１．８８ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液で、１５分の期間にわたり滴下して処理した。反応混合物を、一晩かけて室温まで徐々に温めた。１６時間後、反応を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬのＨ２Ｏとの間で分配し、水層を、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、エチル２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－１９）を粘性の黄色の油状物（４５０ｍｇ、７６％）として得、材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000174
エチル６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－２０）。
Figure 2022523860000175

４０ｍＬのバイアルに、クロロピリミジン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、ｐ－トリルボロン酸（２当量、４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４当量、６７４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を投入し、次いで撹拌棒および隔壁を取り付けた。溶液を、溶液への直接的な窒素の流れおよび出口針を使用して２０分間脱気した。次いで反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素バルーンを取り付け、６０℃で撹拌した。０．５時間後、ＬＣＭＳは、出発材料の完全な変換を確認し、主要な生成物は、所望の生成物に関する正しいＭＳを示した。反応混合物を室温まで冷まし、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの水との間で分配した。水性層を、２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（４０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、エチル６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－２０）を黄色の固体（４００ｍｇ、６８％）として得た。
Figure 2022523860000176
エチル５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－３３）。
Figure 2022523860000177

４０ｍＬのバイアルに、エチル６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、塩化アンモニウム（１当量、１．４ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、鉄粉（５当量、７ｍｍｏｌ、３９２ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、窒素でパージし、密閉し、８０℃で撹拌した。１６時間後、反応を室温に冷却し、シリンジフィルターを使用して濾過した。反応残留物を３×５ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、沈降させ、濾過した。黄色の溶液を減圧下で濃縮して、エチル５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（Ｋ－３３）（２７０ｍｇ、５５％）を茶色の粉末として得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、加水分解ステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボン酸（Ｋ－３５）。
Figure 2022523860000178

２０ｍＬのバイアルに、エチル５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．９３４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．５当量、０．５２ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、室温で撹拌した。３日後、粗製ＬＣＭＳは、出発時のエチルエステルの完全な消費を確認した。反応混合物を、２５ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出したが、水層は、ｐＨ＝８で黄色のままであった。水層を、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理し、沈殿物が形成された、ｐＨ＝４であった。酸性水性層を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボン酸（Ｋ－３５）を赤味がかった固体（４０ｍｇ、３７％）として得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、アミドカップリングステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｋ－３１）。
Figure 2022523860000179

４ｍＬのバイアルに、５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ １ｍＬ）、ＤｉＰＥＡ（３当量、０．３８４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．５当量、０．１９２ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）を投入し、反応を、室温で２０分間撹拌した。次いで反応を、メチルアミン塩酸塩（１．５当量、０．１９２ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）で処理し、反応を室温で撹拌した。１６時間後、粗製ＬＣＭＳは、出発時のカルボン酸の消費を完了した。反応混合物を、２ｍＬの水で処理し、５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキサミド（Ｋ－３１）がオフホワイトの沈殿物として得られ、これを濾過によって単離した（４０．０ｍｇ、９６％）。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、結晶化ステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２． 最終化合物の合成
９－シクロペンチル－Ｎ，８，８－トリメチル－２－（ｐ－トリル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（Ｋ－３４）。
Figure 2022523860000180

２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、５－アミノ－６－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリミジン－４－カルボキサミドをアセトンに溶かした溶液、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２５当量、１９０．２２ＭＷ、０．０３１ｍｍｏｌ、６９ｍｇ）、氷酢酸（１ｍＬ）を投入し、密閉し、７０℃で加熱した。１６時間後、出発材料は消費され、正しいＭ＋Ｈ＋を持つ大量および少量の生成物が粗製ＬＣＭＳにおいて観察された。反応混合物を室温に冷却し、１５ｍＬの水と１５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層内には沈殿物があった。水性層を、２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥することなく減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮して４５ｍｇの黄色の固体を得た。固体を５×３ｍＬのエーテルで粉砕して、黄色の粉末を得、これを減圧下で乾燥して９－シクロペンチル－Ｎ，８，８－トリメチル－２－（ｐ－トリル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－プリン－６－カルボキサミド（Ｋ－３４）（２３．０ｍｇ、５０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。エーテル層をさらに、Ｋ－３６に関して記述したように精製した。
８－（シクロペンチルアミノ）－２，２，３－トリメチル－６－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（Ｋ－３６）。
Figure 2022523860000181

Ｋ－３４からの、合わせたエーテル層を、減圧下で濃縮して、Ｋ－３４からの大量および少量の生成物の１：１混合物を１２ｍｇ得た。５インチのピペットに、コットンで栓をし、３／４をシリカゲルで充填した。シリカゲルを３カラム体積の１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。粗製残留物を、可能な限り最小量のＤＭＣに溶解し、カラムにローディングした。材料を、ピペットバルブを介して１２カラム体積の１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して溶出し、カラム体積当たり２画分を収集し、次いで８カラム体積の５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを、カラムを通してフラッシュ処理し、その結果、残留物（２ｍｇ、３．７％）として８－（シクロペンチルアミノ）－２，２，３－トリメチル－６－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－オン（Ｋ－３６）の溶出がもたらされた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７）
ピリジンケトンの合成
ピリジンケトンに関する概略的な反応スキーム７
Figure 2022523860000182

ピリジンケトン類似体１の合成
Ｎ－ベンジル－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－６４）。
Figure 2022523860000183

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＤＭＦ（５ｍＬ、１Ｍ）、ＤｉＥＡ（３当量、３．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジルシクロペンタンアミン：塩酸塩（１．１当量、６．３７ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）を、８０℃で一晩、投入した。１６時間後、出発材料が消費され、所望の生成物が粗製ＬＣＭＳで確認された。反応混合物を、７５ｍＬの水と７５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物を、シリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、１．２ｇのＮ－ベンジル－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（Ｌ－２０）。
Figure 2022523860000184

Ｎ－ベンジル－Ｎ－シクロペンチル－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、二酸化セレン（０．３７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、次いで１００℃に温めた。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への部分変換を示した。追加の二酸化セレンを添加し、反応をさらに８時間進行させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応のさらなる進行を示さなかった。混合物をシリカ（１０ｇ）上で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、０～５０％塩化メチレン／ヘキサン）により精製して、６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（０．４９８ｇ、６９％）を橙色がかった黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（Ｌ－２４）。
Figure 2022523860000185

６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（０．２４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却し、次いで続けてアリルトリメチルシラン（０．１４２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、次いで四塩化チタン（４０ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）を滴下した。１時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、２つのピークとして所望の生成物への完全かつ完全な変換を示し、１つはＴｉ複合生成物でありその他は非複合生成物であることと一致した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をさらに、塩化メチレン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（０．２０ｇ、７３％）を２つの異なるピークで、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［５－アミノ－６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オール（Ｌ－２６）。
Figure 2022523860000186

１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、１５分間、窒素バルーンで脱気した。次いで反応混合物をＰｄ／Ｃ（５８ｍｇ、５４ｕｍｏｌ、０．１当量）で処理し、次いでバルーンを介して水素を投入した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、ニトロおよびオレフィンの低減のみ示し、ベンジル部分は保持された。試料を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、１－［５－アミノ－６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オール（０．１６ｇ、８７％）を、それ以上のさらなる精製もなしに、次に進めた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オール（Ｌ－２９）。
Figure 2022523860000187

１－［５－アミノ－６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オール（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、２－ブタノン（６８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）で、次いで酢酸（５７ｕＬ、０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。１時間後、反応を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への変換を示した。さらに、混合物は、アセトンおよびアセトアルデヒドからの生成物の形成に一致した２つのピークを有した。混合物を、シリカ上で溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オール（４４ｍｇ、２４％）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オン（Ｌ－３２）。
Figure 2022523860000188

１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オール（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、デスマーチン試薬（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望のケトンへの完全な変換を示した。反応混合物を、シリカのプラグ（１ｇ、酢酸エチル）に通して濾過し、濾液を真空中で乾燥した。残留物を、これ以上さらなる精製なしに、先に進めた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［６－（シクロペンチルアミノ）－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オン（Ｌ－３４）。
Figure 2022523860000189

１－［６－［ベンジル（シクロペンチル）アミノ］－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オール（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ２バルーンで脱気した。１５分後、反応を、炭素（５０％湿潤、３２ｍｇ、２３ｕｍｏｌ、０．２当量）上２０％水酸化パラジウムで処理した。次いで反応混合物を、バルーンを介したＨ２のバブリングに供し、次いで反応させた。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への変換と、いくらかの副生成物の形成とを示した。試料をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、真空乾燥した。次いで試料を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、１－［６－（シクロペンチルアミノ）－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－２－ピリジル］ブタン－１－オン（５．５ｍｇ、１６％）を黄色の被膜として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
ピリジンケトン類似体２の合成
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（Ｋ－８７）。
Figure 2022523860000190

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＤＭＦ（５ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（２当量、０．８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ベンジル－３，３－ジフルオロ－シクロブタンアミン（２当量、４．６４ｍｍｏｌ、０．９１４ｇ）を投入し、８０℃で７２時間撹拌した。粗製ＬＣＭＳは、反応が終了したことを確認した。反応混合物を、５０ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、７００ｍｇのＮ－ベンジル－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（Ｋ－９１）。
Figure 2022523860000191

４０ｍＬのバイアルに、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．４Ｍ、５ｍＬ）、ＳｅＯ２（２当量、４．２ｍｍｏｌ、４６６ｍｇ）を投入し、窒素でパージし、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応は、粗製ＬＣＭＳにより終了し、シリカゲル（４０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で直接精製して、５４０ｍｇの６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（７４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（Ｋ－９２）。
Figure 2022523860000192

６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（５４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ、０．２５Ｍ）に溶かした溶液を、－７８℃に冷却し、次いで続けてアリルトリメチルシラン（０．２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、次いで四塩化チタン（８５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ、０．５当量）を滴下した。２時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全かつ完全な変換を２つのピークとして示し、１つはＴｉ複合生成物でありその他は非複合生成物であることと一致した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（０．３２０ｇ、５２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
最終化合物の合成
１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オン（Ｋ－９６）。
Figure 2022523860000193

４０ｍＬのバイアルに、１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オール（３２０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ、０．１Ｍ）、炭酸水素ナトリウム（１０当量、８．２２ｍｍｏｌ、６９０ｍｇ）を投入し、５分間撹拌した。次いで反応混合物を、デスマーチンペルヨージナン（１．５当量、１．２３ｍｍｏｌ、５２３ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。３時間後、反応は５０％終了した。反応を、デスマーチンペルヨージナン（１．５当量、１．２３ｍｍｏｌ、５２３ｍｇ）で処理し、室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応を、粗製ＬＣＭＳにより終了した。反応混合物を、２０ｍＬのＤＣＭと２０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）との間で分配し；１０分間撹拌した。水性層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（４０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、１５６ｍｇの１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オン（３１８ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
１－［５－アミノ－６－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オン（Ｐ－４６）。
Figure 2022523860000194

１５６ｍｇの１－［６－［ベンジル－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－５－ニトロ－２－ピリジル］ブタ－３－エン－１－オン（Ｋ－９６）を、１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。溶液を脱気し、窒素でフラッシュ処理した。溶液に、５０ｍｇの炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２を、その後、水素バルーンを投入した。反応を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の質量を持つ１つのピークを示した。いかなる出発材料の証拠もなかった。反応を、濾過によって後処理した。ＭｅＯＨを蒸発させて、９７ｍｇ（９０％）の茶色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳおよびＮＭＲは、構造および純度を確認する。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000195
１－［５，６－ビス［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オン（Ｐ－４７）。
Figure 2022523860000196

１－［５，６－ビス［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］－２－ピリジル］ブタン－１－オン（Ｐ－４７）を、標準的な還元的アミノ化条件（Ｌ－２９と同様）を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000197
（実施例８）
ヘテロシクロアルキル芳香族化合物の合成
中間体１： ２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミン
Figure 2022523860000198

２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦに溶解した。ＢＨ３－ＴＨＦ複合体（１０．０当量）の１Ｍ溶液を、ゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として）により精製して、表題の化合物を固体（３５０ｍｇ、６７．１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．１；ｔＲ ＝２．２３分。
中間体２、ステップ１： エチル８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022523860000199

エチル８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（７ｍｌ）に加えた混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。全ての出発材料が生成物に変換されたら、混合物を冷まし、濃縮し、次いで得られた残留物を、砕いた氷に注ぎ、１５分間撹拌した。水性混合物のｐＨを、飽和炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加することにより、０℃で塩基性化してｐＨ８にした。生成物を、ＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）により、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配０～５０％を使用して精製した。所望の生成物を、５８％の収率（１８９ｍｇ）で単離した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．１；（Ｂ０５）ｔＲ＝１．９９分。
中間体２、ステップ２： ２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2022523860000200

ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１ｇ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）、およびＰＣｌ５（５．１１ｇ）の混合物を、アルゴン下、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭに吸収させた。氷および水を添加し、混合物を０℃に冷まし、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加することによって８に調節した。水性相をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、次いで続けて水およびブラインで洗浄した。有機相を濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配０～２０％を使用して精製し、２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを４２％の収率（５１０ｍｇ）で得た。
Figure 2022523860000201
最終化合物の合成
４－［（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－［（１Ｅ）－ペンタ－１－エン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（Ｂ－６０３）
Figure 2022523860000202

２－クロロ－４－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（４５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］ボロン酸（５６．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８．９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８００ｍＬ）、エタノール（０．２０ｍｌ）、および水（０．２０ｍｌ）に加えたものからなる混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．４ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を分離し、水性相をさらに、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配０～１０％を使用して精製することにより、表題の化合物（２３．０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．２，ＬＣＭＳ；ｔＲ＝４．１４分（１０分 実行）。
Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４－アミン（Ｂ－６０１）
Figure 2022523860000203

アルゴン下、４－（シクロペンチルアミノ）－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（１５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（０．４０５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで混合物を１時間、室温で撹拌し、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中酢酸エチルの勾配０～１００％を使用して精製して、表題の化合物（１０２ｍｇ、７１％）を得た。
Figure 2022523860000204
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２；ｔＲ＝３．７０分。
４－（シクロペンチルアミノ）－２－［（１Ｅ）－ペンタ－１－エン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（Ｂ－６００）
Figure 2022523860000205

２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（２５０ｍｇ）、１－ペンテニルボロン酸（１００ｍｇ）、および炭酸カリウム（３６４ｍｇ）をトルエン（１．５ｍｌ）、エタノール（０．７ｍｌ）、および水（０．７ｍｌ）に加えた混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間、脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、バイアルを密閉し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配した。分離された有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０～１００％を使用して精製することにより、表題の化合物（１５５ｍｇ、５６％）が得られた。
Figure 2022523860000206
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．２；ｔＲ＝４．８２分。
１－｛８－［（ピリジン－２－イル）アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル｝ペンタン－１－オン（Ｂ－２４９）
Figure 2022523860000207

１－［１－ベンジル－８－（２－ピリジルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］ペンタン－１－オンを無水ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｐｄ－Ｃを慎重に添加した。フラスコを、Ｈ２バルーンに接続した。得られた懸濁液を室温で６時間撹拌し、この時間の後、反応を停止させ、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、反応粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。
Figure 2022523860000208
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．２、ｔＲ：３．２９分。
ヘテロシクロアルキル芳香族に関する追加の合成スキーム
Figure 2022523860000209

Figure 2022523860000210
（実施例９）
ピリジン芳香族の合成
ＣＦ３－ピリジンに関する概略的な反応スキーム９
Figure 2022523860000211
Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（Ｋ－６１）。
Figure 2022523860000212

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（３ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（２当量、０．８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミンを２ｍＬのＴＨＦ（１当量、２．２１ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）に加えたものを投入し、反応を、室温で撹拌した。２時間後、反応をＬＣＭＳにより終了させ、次いで反応を、５０ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＬＣＭＳによる＞９０％の純度の、３７０ｍｇの油（６０％）を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ： （ＡＰＣＩ） ｍ／ｅ ２７６．０ （Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（Ｋ－６３）。
Figure 2022523860000213

４０ｍＬのバイアルに、２－クロロ－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、撹拌棒、ＴＨＦ（３ｍＬ、０．５Ｍ）、ＤｉＥＡ（２当量、０．８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、３－メチルテトラヒドロフラン－３－アミンを２ｍＬのＴＨＦ（１．１当量、２．４３ｍｍｏｌ、２４６ｍｇ）に加えたものを投入し、反応を、室温で撹拌した。２４時間後、反応は約６０％終了し、追加の０．５当量のアミンを添加した（１．２２ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）。４８時間後、反応をＬＣＭＳにより終了させ、次いで反応を、５０ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の残留物を得、これをシリカゲル（８０ｇ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、４１０ｍｇのＮ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを黄色の油状物（６３％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２９２．０ （Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２－シクロペンチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｋ－６２）。
Figure 2022523860000214

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ－シクロペンチル－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、塩化アンモニウム（１当量、１．３４ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）、鉄屑（５当量、６．７２ｍｍｏｌ、３７５ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、窒素で１０分間バブリングし、密閉し、８０℃で撹拌した。４時間後、反応を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＭｅＯＨ）を備えたＩＳＣＯ試料カートリッジを使用して濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。黄色の溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３２０ｍｇ（９７％）の黄色の油状物を得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｋ－６６）。
Figure 2022523860000215

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－３－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、塩化アンモニウム（１当量、１．４１ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）、鉄屑（５当量、７．０４２ｍｍｏｌ、３９３ｍｇ）を投入し、撹拌棒を取り付け、窒素でパージし、密閉し、８０℃で撹拌した。３時間後、反応を室温まで冷却し、湿潤Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ＭｅＯＨ）を持つＩＳＣＯ試料カートリッジを使用して濾過し、ＭｅＯＨで数回洗浄した。黄色の溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３５０ｍｇ（９５％）のＮ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミンを橙色の被膜として得た。材料は、ＬＣＭＳによれば純粋であり、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ２－シクロペンチル－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｋ－６５）。
Figure 2022523860000216

４０ｍＬのバイアルに、Ｎ２－シクロペンチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（３２０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および撹拌棒を投入し、２－ブタノン（１．１当量、１０３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．１９４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（４ｍＬ、０．３Ｍ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、３３２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を約２分にわたり添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。２時間後、反応はＬＣＭＳにより終了し、２５ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２７６ｍｇ（７０％）の黄色の油状物として得た。
Figure 2022523860000217
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｋ－６７）。
Figure 2022523860000218

４０ｍＬのバイアルに、Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミン（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を投入し、テトラヒドロフラン－３－オン（１．１当量、１２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２当量、０．３０６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（４ｍＬ、０．３Ｍ）を添加した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量、３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。１時間後、反応をＬＣＭＳにより終了させ、２５ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（４０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２７０ｍｇ（６１％）のＮ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２，３－ジアミンを、橙色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ：（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）；
Figure 2022523860000219
（実施例１０）
中間体の合成
中間体１： ２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミン
Figure 2022523860000220

アルゴン下、２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２０．５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０～１００％を使用して精製することにより、表題の化合物（３５０ｍｇ、６７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１；ｔＲ＝２．２３分。
中間体２、ステップ１： エチル８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート
Figure 2022523860000221

エチル８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（７ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温で冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、砕いた氷に注ぎ、１５分間撹拌した。ｐＨを、水性飽和炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加することにより、０℃で８に調節した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０～５０％を使用して精製することにより、表題の化合物（１８９ｍｇ、５８％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000222
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１；（Ｂ０５）ｔＲ＝１．９９分。
中間体３、ステップ１： ２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
Figure 2022523860000223

ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、およびＰＣｌ５（５．１１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１２０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、氷および水を添加し、混合物を０℃に冷却した。ｐＨを、水性飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加することにより、８に調節した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０～２０％を使用して精製することにより、表題の化合物（５１０ｍｇ、４２％）を固体として得た。

Figure 2022523860000224
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２００．１； ｔＲ ＝ ２．００分。
（実施例１１）
Ｂ－６４７の合成
Figure 2022523860000225
ステップ１： Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000226

３－メチルピリジン－２－カルボニトリル（１０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（３０ｍＬ）に７０℃で懸濁した懸濁液に、硫酸（１０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を、７５℃で３０分間撹拌し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を蒸発させ、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０．５％のＥｔＯＡｃを使用して精製することにより、表題の化合物（１０．４４ｇ、６４％）を固体として得た。
Figure 2022523860000227
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．２；ｔＲ＝２．００分。
ステップ２： エチル３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－３－ピリジル］－２－オキソ－プロパノエートの合成
Figure 2022523860000228

ｎ－ＢｕＬｉをヘキサンに溶かした溶液（１．６Ｍ、ヘキサン中、２３．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチルピリジン－２－カルボキサミド（３．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、アルゴン下、－７８℃で１滴ずつ添加した。次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（２．５７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。シュウ酸ジエチル（４．６５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）に溶かした溶液を、反応混合物に１滴ずつ添加し、得られた溶液を－７８℃で１時間、撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（５．５ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２；ｔＲ＝２．４５分。
ステップ３： エチル８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000229

エチル３－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）－３－ピリジル］－２－オキソ－プロパノエート（５．３０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．８８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２．１７ｇ、５５％、２ステップで）を固体として得た。
Figure 2022523860000230
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．１；ｔＲ＝１．６５分。
ステップ４： エチル８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000231

エチル８－ヒドロキシ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（７ｍＬ）に加えた混合物を、１１０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで砕いた氷に注ぎ、１５分間撹拌した。水性混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加することによって、０℃でｐＨ８に塩基性化した。水性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１８９ｍｇ、５８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１；ｔＲ＝１．９９分。
ステップ５： エチル８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000232

アルゴン下、エチル８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（１２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４８２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物を、密閉し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２５５ｍｇ、５４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２；ｔＲ＝２．２４分。
ステップ６： ８－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000233
Ａ） エチル８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、３：１：１）からなる混合物に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水性層をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、次いでｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加することによって２に調節した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１；ｔＲ＝１．６１分。
Ｂ） 上記材料（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、続けてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１４ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および０．１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配０～６０％を使用して精製することにより、表題の化合物（１９０ｍｇ、８２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２；ｔＲ＝１．９５分。
ステップ７： １－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000234

８－（シクロペンチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７０ｍｇ、５０％）が油として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２、ｔＲ＝２．８３分。
ステップ８： １－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000235

１－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１滴）に加えた混合物を、室温で６時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２２ｍｇ、５４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000236
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３、ｔＲ＝３．６３分。
（実施例１２）
Ｓ－１６８の合成
Figure 2022523860000237
ステップ１： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000238

エチル８－クロロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）、および２－メチルプロパン－２－アミン（３．２ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波中、１７０℃で２時間加熱した。注記：反応は、合計４．５ｇに関して５回行った。バイアルを合わせ、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次いでさらに精製することなく次のステップで使用した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２５ｍＬ、３：１：１）の混合物中の上記材料に室温で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次いで水（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、次いで水性層をＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料をエーテル（２５ｍＬ）で粉砕し、得られた沈殿物を濾過し、次いで乾燥して、表題の化合物（２ｇ、４３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．１．ｔＲ＝１．６３分。
ステップ２： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000239

室温で、８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ－メトキシメタンアミン；塩酸塩（０．４３７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および０．１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６５２ｍｇ、５６％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．５。ｔＲ＝２．３１分。
ステップ３： １－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000240

８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド３（４５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｎ、３．１４ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、１Ｎ水性ＨＣｌを使用して３に調節した。水性層をＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物４（２９０ｍｇ、６５％）を固体として得た。
Figure 2022523860000241
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．８。ｔＲ＝２．９４分。
ステップ４： １－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000242

１－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１４．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．００ｍＬ）に溶かした溶液を、水素雰囲気下、室温で３時間、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ Ｃ１８ ３０×１００；６６～８６％の１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液およびＭｅＣＮを使用）により精製して、表題の化合物（３１．０ｍｇ、１７％）を固体として得た。
Figure 2022523860000243
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．３。ｔＲ＝１．８９分。
（実施例１３）
Ｒ－８３０の合成
Figure 2022523860000244
ステップ１： エチル２－シアノ－２－［２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセテートの合成
Figure 2022523860000245

０℃で、ＮａＨ（６０．０％、９．２８ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０．０ｍＬ）に加えた混合物に、エチル２－シアノアセテート（１７．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくり添加し、混合物を１５分間撹拌した。３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（２５．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくり添加し、次いで反応混合物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（３３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３１．０ｇ、９１％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ－［Ｍ－Ｈ］－＝２８２．６；ｔＲ＝２．３８分。
ステップ２： ３－（シアノメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000246

エチル２－シアノ－２－［２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセテート（３１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００．０ｍＬ）に溶かした溶液に、硫酸リチウム（２０．１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４３８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を水（２８．０ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、得られた混合物を１３５℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００．０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：６）の混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（９．６０ｇ、４２％）を油として得た。
Figure 2022523860000247
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：ＥＳ－［Ｍ－Ｈ］－＝２１０．１；ｔＲ＝２．２１分。
ステップ３： ８－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－アミンの合成
Figure 2022523860000248

０℃で、３－（シアノメチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＢｒ（５．００Ｍ、１１．４ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、ＡｃＯＨ中３０％）を１滴ずつ添加し、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、１５分間、激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題の化合物（４．５０ｇ、８２％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．０；ｔＲ＝２．４１分。
ステップ４： ６，８－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジンの合成
Figure 2022523860000249

８－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－アミン（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、０℃で、濃ＨＣｌ（１２．０Ｍ、３．３９ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＮａＮＯ２（０．１７０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物をさらに１０分間、０℃で撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で、０℃で希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×）で抽出し、有機物の合わせた層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１０５ｍｇ、３２％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000250
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．６１分。
ステップ５： Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミンの合成
Figure 2022523860000251

６，８－ジクロロ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン（２．１０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．６９０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６２ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．２ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波で１時間、１７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）およびブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＤＣＭの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２．０５、８６％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000252
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１；ｔＲ＝３．３６分。
ステップ６： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000253

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン（１．７５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．５７９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３．１ｍＬ）に加えた混合物を、１０分間、アルゴンでバブリングすることにより脱気した（注記：混合物は、アルゴン下で３つのマイクロ波バイアルに移した。各バイアルを、下記の通り処理した：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を後で５分間脱気し、次いでバイアルを密閉し、マイクロ波で１時間、１６０℃で加熱した）。混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＤＣＭの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１．６５ｇ、９２％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000254
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．５６分。
ステップ７： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000255

８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボニトリル（１．５４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５．００Ｍ、４１．９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、次いで水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（約２５０ｍＬ）をゆっくり添加することにより、ｐＨ２～４に酸性化した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（１．０３ｇ、６３％）を固体として得た。
Figure 2022523860000256
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．５６分。
ステップ８： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000257

８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸（１０３０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（４１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．１２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、酸化白金（ＩＶ）（０．２２４ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で１０時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（９７６ｍｇ、９４％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000258
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝１．９１分。
ステップ９： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000259

８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７．６ｍＬ）に溶かした溶液に、モルホリン（０．３４１ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）、次いでビス（ジメチルアミノ）、メチレン－（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）オキソニウム；ヘキサフルオロリン酸塩（１．４８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８５０ｍｇ、６８％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000260
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．４８分。
ステップ１０： ３－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000261

０℃で、［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３９．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．７６７ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５０Ｍ、０．１２１ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで水（０．３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）、および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～１００％のアセトニトリルの勾配を使用して精製し、さらにシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（９．５ｍｇ、２７％）を固体として得た。
Figure 2022523860000262
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝６．２０分（１０分 実行）。
（実施例１４）
Ｒ－８１２の合成
Figure 2022523860000263
ステップ１： ８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド
Figure 2022523860000264

８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボン酸（０．８８０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、続けてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８５０ｍｇ、８５％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２；ｔＲ＝２．６９分。
ステップ２： １－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン（aphthyridin）－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000265

－７８℃で、８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（８５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ｎ－ブチルマグネシウム（２．００Ｍ、４．７７ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で、－７８℃で希釈し、室温に温め、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＤＣＭの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３５０ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２；ｔＲ＝３．４３分。
ステップ３： １－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オールの合成
Figure 2022523860000266

１－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン（６０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．０４１６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および３滴のＴＦＡを添加し、反応混合物を、水素雰囲気下で５０分間、水素化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、材料を、Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィーにより、水中１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６１ｍｇ、２５％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000267
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３；ｔＲ＝２．３７分。
（実施例１５）
Ｂ－９１７の合成
Figure 2022523860000268
ステップ１： エチル（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタ－２－エノエートの合成
Figure 2022523860000269

室温でアルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１，１－ジメチル－２－オキソ－エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフェニルカルボエトキシメチレンホスホラン（５５８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１７３ｍｇ、８４％）が油として得られた。
Figure 2022523860000270
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２８０．１； ｔＲ ＝ ２．４２分。
ステップ２： エチル（Ｅ）－４－アミノ－４－メチル－ペンタ－２－エノエート；２，２，２－トリフルオロ酢酸の合成
Figure 2022523860000271

エチル（Ｅ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メチル－ペンタ－２－エノエート（５１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（６３７μＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮して、表題の化合物（５３８ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000272
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５８．５；ｔＲ＝０．８６分。
ステップ３： エチル（Ｅ）－４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］－４－メチル－ペンタ－２－エノエートの合成
Figure 2022523860000273

室温でアルゴン下、エチル（Ｅ）－４－アミノ－４－メチル－ペンタ－２－エノエート；２，２，２－トリフルオロ酢酸（４．１４ｇ；８．０６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２－ブロモ酢酸エチル（１．３４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（０．８７４ｇ、４５％）が油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．７；ｔＲ＝１．４４分。
ステップ４： エチル（Ｅ）－４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］－４－メチル－ペンタ－２－エノエートの合成
Figure 2022523860000274

０℃のアルゴン下、エチル（Ｅ）－４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）アミノ］－４－メチル－ペンタ－２－エノエート（０．８７８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ））を無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、無水ピリジン（３．８１ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロ酢酸無水物（０．７５２ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせた層を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６０％、７３３ｍｇ）を油として得た。
Figure 2022523860000275
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．７；ｔＲ＝２．６２分。
ステップ５： エチル４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエートの合成
Figure 2022523860000276

エチル（Ｅ）－４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］－４－メチル－ペンタ－２－エノエート（０．７４３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２３３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題の化合物（０．７８７ｇ、１００％）を油として得、これをさらに精製することなく次に使用した。
Figure 2022523860000277
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．８；ｔＲ＝２．７０分。
ステップ６： エチル６，６－ジメチル－３－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000278

０℃で、エチル４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］－４－メチル－ペンタノエート（０．４５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（６１．２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（０．１１５ｇ、２９％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１；ｔＲ＝２．７１分。
ステップ７： ６，６－ジメチル－２－ペンチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オールの合成
Figure 2022523860000279

エチル６，６－ジメチル－３－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペリジン－２－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヘキサンアミジン；塩酸塩（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２３ｍｇ、１１％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000280
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．２；ｔＲ＝１．６７分。
ステップ８： Ｎ－シクロペンチル－６，６－ジメチル－２－ペンチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000281

４－クロロ－６，６－ジメチル－２－ペンチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１１．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（１６．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ｎ－ブタノール（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃に１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、材料を、Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～６０％のアセトニトリルの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１．８ｍｇ、１４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000282
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１７．３；ｔＲ＝３．３１分。
（実施例Ｂ－６４７）
ステップｘ： １－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン
Figure 2022523860000283

アルゴン下、１－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン（４０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、酸化白金（０．０１８９ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および１滴のＴＦＡを添加し、水素雰囲気下で６時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２２ｍｇ、５４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000284
ＬＣＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝３．６６分。
（実施例Ｂ－６２６）
ステップｘ： １－［８－（シクロペンチルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オン
Figure 2022523860000285

Ｂ－６２６、ＦＥＲ－１は、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＷＺ９３３９から購入した。
（実施例１６）
Ｂ－６０４の合成
Figure 2022523860000286
ステップ１： ２，６－ジクロロ－５－ニトロ－Ｎ－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000287

－７８℃でアルゴン下、２，４，６－トリクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、テトラヒドロフラン－３－アミン（３８．１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を、１５分にわたり添加し、反応混合物を－７８℃で３０分、撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８０ｍｇ、６６％）を固体として得た。
Figure 2022523860000288
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．５；ｔＲ＝２．２７分。
ステップ２： メチル２－［２－クロロ－５－ニトロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシアセテートの合成
Figure 2022523860000289

０℃のアルゴン下、２，６－ジクロロ－５－ニトロ－Ｎ－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリミジン－４－アミン（０．２０５ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）および２－ヒドロキシ酢酸メチル（９９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（８．０ｍＬ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．００Ｍ、０．４０４ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に加えたものを添加し、反応混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５８ｍｇ、６４％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１、ｔＲ：２．２７分。
ステップ３： ２－クロロ－４－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オンの合成
Figure 2022523860000290

メチル２－［２－クロロ－５－ニトロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシアセテート（１５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）および１０％ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｚｎ（８８．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に３０分間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（５０．０ｍｇ、４１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１、ｔＲ：１．８０分。
ステップ４： ４－［（オキソラン－３－イル）アミノ］－２－［（１Ｅ）－ペンタ－１－エン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オンの合成
Figure 2022523860000291

２－クロロ－４－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（４５．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］ボロン酸（５６．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８．９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８０ｍＬ）、エタノール（０．２０ｍＬ）、および水（０．２０ｍＬ）に加えた混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．４ｍｇ、０．０３３２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、次いで１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２３．０ｍｇ、４６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝４．１４分（１０分 実行）。
ステップ５： ２－ペンチル－Ｎ－テトラヒドロフラン－３－イル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000292

０℃で、２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－４－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－６－オン（１９．０ｍｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．００Ｍ、０．６２４ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を温め、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８．０ｍｇ、４４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000293
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．９６分。
（実施例１７）
Ｂ－３２２の合成
Figure 2022523860000294
ステップ１： ２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000295

２，４－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロペンタンアミン（６２μＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．０５１３ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を水（３×）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（１３０ｍｇ、８４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000296
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１；ｔＲ＝２．４４分。
（実施例１８）
Ｂ－４５６の合成
Figure 2022523860000297
ステップ１： ２－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000298

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１－シクロペンチルボロン酸（１２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．３５ｍＬ）、および水（０．３５ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴンをバブリングすることによって１０分間、脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３５ｍｇ、３５％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000299
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２．；ｔＲ＝１．９１分。
ステップ２： Ｎ，２－ジシクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000300

アルゴン下、２－（シクロペンテン－１－イル）－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰｔＯ２（７．２ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３滴のＴＦＡを添加し、反応混合物を、水素雰囲気下で２時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３０ｍｇ、９７％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000301
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３；ｔＲ＝３．４５分。
（実施例１９）
Ｂ－３４９の合成
Figure 2022523860000302
ステップ１： Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000303

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、１－ペンテニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．３５ｍＬ）、および水（０．３５ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴンをバブリングすることにより１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２１ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３５ｍｇ、６２％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．３；ｔＲ＝２．００分。
ステップ２： Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000304

Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（７ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（１５．６μＬ、０．０２１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下で２時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３０ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000305
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．３；ｔＲ＝３．８９分（１０分 実行）。
（実施例２０）
Ｂ－３２３の合成
Figure 2022523860000306
ステップ１： ２－ブトキシ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000307

アルゴン下、０℃で、１－ブタノール（５５ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～３０％のメタノールの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７３ｍｇ、５０％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２．；ｔＲ＝１．７８分。
ステップ２： ２－ブトキシ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000308

アルゴン雰囲気下、２－ブトキシ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３．９７ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に加えた混合物には、ＴＦＡ（１３μＬ、０．０１７５ｍｍｏｌ）であり、得られた混合物を、水素雰囲気下で６時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～３０％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５ｍｇ、３０％）を固体として得た。
Figure 2022523860000309
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．３；ｔＲ＝３．５９分。
（実施例２１）
Ｂ－４３３の合成
Figure 2022523860000310
ステップ１： Ｎ２－ブチル－Ｎ４－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022523860000311

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ブチルアミン（５２μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～２５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４２ｍｇ、３７％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000312
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．３；ｔＲ＝１．８７分。
ステップ２： Ｎ２－ブチル－Ｎ４－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022523860000313

Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に加えた混合物に、３滴のＴＦＡを添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下で２時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000314
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．３．；ｔＲ＝３．４５分。
（実施例２２）
Ｂ－４３４の合成
Figure 2022523860000315
ステップ１： Ｎ２－ブチル－Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022523860000316

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶かした溶液に、Ｎ－メチルブチルアミン（５２．６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２をバブリングすることによって５分間、脱気した。次いでキサントホス（４１．９ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２ｄｂａ３（６９．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５分間脱気し、次いで１００℃に１２時間加熱した。混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（９０ｍｇ、４９．８％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．３、ｔＲ＝１．９０分。
ステップ２： Ｎ２－ブチル－Ｎ４－シクロペンチル－Ｎ２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022523860000317

２－ブトキシ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（３．８０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に加えた混合物に、３滴のＴＦＡを添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下で６時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５ｍｇ、２９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000318
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３；ｔＲ＝３．６２分。
（実施例２３）
Ｂ－４９５の合成
Figure 2022523860000319
ステップ１： Ｎ－シクロペンチル－２－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000320

０℃で、２－メトキシエタノール（０．０５９４ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（６０％の油分散体、７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～３０％のメタノールの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１３０ｍｇ、９０％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２．；ｔＲ＝１．７３分。
ステップ２： Ｎ－シクロペンチル－２－（２－メトキシエトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000321

Ｎ－シクロペンチル－２－（２－メトキシエトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（７．１ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加えた混合物に、ＴＦＡ（１．５５μＬ、０．０２０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下で２時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３０ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000322
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２．；ｔＲ＝２．７２分。
（実施例２４）
Ｂ－７１０の合成
Figure 2022523860000323
ステップ１： １－［８－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000324

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、１－ペンテニルボロン酸（６７．１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）に加えた混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２５ｍｇ、１５％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000325
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２；ＱＣ ｔＲ＝３．６３分。
（実施例２５）
Ｂ－７１１の合成
Figure 2022523860000326
ステップ１： Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000327

Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０％ｗｔ、５５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下で２時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５５ｍｇ、９９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000328
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２；ｔＲ＝１．９４分。
（実施例２６）
Ｂ－７６３の合成
Figure 2022523860000329
ステップ１： ４－（シクロペンチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000330

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．１３８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンをバブリングすることにより５分間、脱気し、次いで１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１００ｍｇ、６９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６．１；ｔＲ＝２．２３分。
ステップ２： １－［４－（シクロペンチルアミノ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000331

４－（シクロペンチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］オキサジン－２－カルボニトリル（４０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化ｎ－ブチルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２．５ｍｇ、５％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２；ｔＲ＝４．７４分。
（実施例２７）
Ｂ－６０２の合成
Figure 2022523860000332
ステップ１： ２，６－ジクロロ－Ｎ－シクロペンチル－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000333

－７８℃で、２，４，６－トリクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロペンタンアミン（４３μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を１５分にわたり添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１００ｍｇ、８３％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000334
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．５．；ｔＲ＝２．７２分。
ステップ２： メチル２－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－ピリミジン－４－イル］スルファニルアセテートの合成
Figure 2022523860000335

０℃で、２，６－ジクロロ－Ｎ－シクロペンチル－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、チオグリコール酸メチル（０．１９２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４０３ｍｇ、６５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１；ｔＲ＝２．９５分。
ステップ３： メチル２－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－ピリミジン－４－イル］スルファニルアセテートの合成
Figure 2022523860000336

メチル２－［２－クロロ－６－（シクロペンチルアミノ）－５－ニトロ－ピリミジン－４－イル］スルファニルアセテート（２５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）１０％ＨＣｌ水溶液（３．０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、亜鉛（１４１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を、７０℃に３０分間加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくり希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１００ｍｇ、４９％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８５．１；ｔＲ＝２．３６分。
ステップ４： ４－（シクロペンチルアミノ）－２－［（１Ｅ）－ペンタ－１－エン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（Ｂ－６００）の合成
Figure 2022523860000337

２－クロロ－４－（シクロペンチルアミノ）－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１－ペンテニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．７ｍＬ）、および水（０．７ｍＬ）に加えた混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５５ｍｇ、５６％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000338
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２；ｔＲ＝４．８２分。
ステップ５： Ｎ－シクロペンチル－２－ペンチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４－アミン（Ｂ－６０１）の合成
Figure 2022523860000339

４－（シクロペンチルアミノ）－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－６－オン（１５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；４．７１ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１０２ｍｇ、７１％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000340
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２；ｔＲ＝３．７０分。
ステップ６： Ｎ－シクロペンチル－８，８－ジオキソ－２－ペンチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000341

Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］チアジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１３１ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２（３１μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ；３０％溶液）をゆっくり添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１９ｍｇ、４３％）を固体として得た。
Figure 2022523860000342
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２；ｔＲ＝５．０１分。
（実施例２８）
Ｂ－１００の合成
Figure 2022523860000343
ステップ１： ２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000344

４－アミノベンゾニトリル（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（５．２９ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴンを５分間バブリングし、次いでＣｕＣｌ２（５７０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（４１９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（８０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４．６５ｇ、６０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000345
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１．ｔＲ＝２．５０分。
ステップ２： ２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000346

２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボニトリル（２．０６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（２５．０ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いで０℃に冷却した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加することによって３に調節した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（１．９４ｇ、８６％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．１；（Ｂ０５）ｔＲ＝２．２０分。
ステップ３： Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000347

２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸（１．５４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（３．４６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８９ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（８０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１．９ｇ、３８％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000348
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４７．２； ＱＣ ｔＲ ＝ ４．２８分。
ステップ４： １－（２，２－ジメチル－１，２－ジヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000349

－１０℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５０Ｍ、１．８９ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７．ａｍＬ）に溶かした－１０℃の溶液を添加し、得られた混合物を－１０℃で１５分撹拌した。混合物をブラインで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（９５ｍｇ、１４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000350
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２；ＱＣ ｔＲ＝５．０分。
（実施例２９）
Ｂ－１０１の合成
Figure 2022523860000351
ステップ１： Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000352

Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（２１９ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（０．２８１ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１６２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を続けて１Ｍ ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２５５ｍｇ、８４％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２；ｔＲ＝２．７３分。
ステップ２： エチル２，２－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２－ジヒドロキノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000353

室温で、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１２μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中１０～１００％のＭｅＣＮ（０．１％のギ酸を含有する）の勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１１０ｍｇ、５５％）を固体として得た。
Figure 2022523860000354
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１；ＱＣ ｔＲ＝５．８１分。
（実施例３０）
Ｂ－２５１の合成
Figure 2022523860000355
ステップ１： メチル８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000356

室温で、メチル１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレート（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（９４５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製し、表題の化合物（１．１２ｇ、８６％）を固体として使用して精製した。
Figure 2022523860000357
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．１；ｔＲ＝２．６０分。
ステップ２： ８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000358

メチル１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－ブロモ－６－カルボキシレート（２．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、ＭｅＯＨ、およびＨ２Ｏ（３：１：１；３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（８５１ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液中で約２に調節し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０；ｔＲ＝２．２０分。
ステップ３： ８－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（etrahydroquinoline）－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000359

８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン；塩酸塩（４１１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８９５ｍｇ、８５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１；ｔＲ＝２．３２分。
ステップ４： １－ベンジル－８－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000360

８－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８７１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化ベンジル（１５４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（７５ｍｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１；ｔＲ＝２．７４分。
ステップ５： １－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000361

０℃で、１－ベンジル－８－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、次いで６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６００ｍｇ、収率７３％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．７０分。
ステップ６： １－（８－アミノ－１－ベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000362

１－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（７０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、２，４－ペンタンジオン（５．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８．６０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加して希釈した。有機層を、水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７．０ｍｇ、１２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２；ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．９７分。
ステップ７： Ｎ－（１－ベンジル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－イル）－２－メチル－プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2022523860000363

０℃で、１－（８－アミノ－１－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（３０ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１４．２μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）と、塩化イソブタンスルホニル（１４．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液とを添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（７ｍｇ、１７％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２、ｔＲ＝３．０７分。
ステップ８： ２－メチル－Ｎ－（６－ペンタノイル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2022523860000364

Ｎ－（１－ベンジル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－イル）－２－メチル－プロパン－１－スルホンアミド（１０．０ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた混合物に、室温で６時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４ｍｇ、５３％）を固体として得た。
Figure 2022523860000365
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２、ｔＲ＝５．５８分。
（実施例３１）
Ｂ－０５９の合成
Figure 2022523860000366
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000367

８－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキサミド（９００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７８８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、６８℃に１２時間加熱した。反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題の化合物（１．０２ｇ、８５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ－Ｂｏｃ］：３９９．１；ｔＲ＝２．７２分。
ステップ２： ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000368

ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（２Ｍ、０．９５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４００ｍｇ、８０％）が油として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ－Ｂｏｃ］：２９６．１、ｔＲ＝２．９０分。
ステップ３： １－（８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000369

ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２．３４ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を２ｍＬの水に溶解し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを７に調節した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題の化合物（３４５ｍｇ、９２％）が油として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１；ｔＲ＝２．８６分。
ステップ４： １－［８－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000370

０℃で、１－（８－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、連続してトリエチルアミン（３４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４１２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．３０７ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（５４５ｍｇ、８２％）が油として得られた。
Figure 2022523860000371
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１、ｔＲ＝２．９３分。
ステップ５： １－（８－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000372

１－［８－ブロモ－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］ペンタン－１－オン（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ペンタン－２，４－ジオン（１１．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４０ｍｇ、４５％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000373
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１；ｔＲ＝３．８２分。
（実施例３２）
Ｂ－０６０の合成
Figure 2022523860000374
Figure 2022523860000375
０℃で、１－（８－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブタンスルホニル（７．４１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（８ｍｇ、４４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000376
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２；ｔＲ＝５．２３分。
（実施例３３）
Ｂ－０３５の合成
Figure 2022523860000377
ステップ１： １－（８－ブロモクロマン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000378

－１０℃で、塩化バレリル（５６２μＬ、５５９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＡｌＣｌ３（６１９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで混合物を、８－ブロモクロマン（９８９ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に添加し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を、氷と１２Ｎ ＨＣｌとの混合物中に注いだ。水性層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～４５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８０１ｍｇ、５８％）を固体として得た。
Figure 2022523860000379
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１；ｔＲ＝３．００分。
ステップ２： １－［８－（シクロペンチルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000380

１－（８－ブロモクロマン－６－イル）ペンタン－１－オン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｄ－プロリン（３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（６０．０μＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に加えた混合物を、５分間、アルゴンをバブリングすることによって脱気した。次いでＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、一晩、１２０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（１５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％のギ酸を含有する）１５～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４０ｍｇ、４０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000381
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３；ＱＣ ｔＲ＝６．８０分。
（実施例３４）
Ｑ－９８０の合成
Figure 2022523860000382
ステップ１： ８－フルオロキノリン－６－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000383

６－ブロモ－８－フルオロ－キノリン（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンをバブリングすることによって５分間、脱気し、次いで１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１．２ｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．１；ｔＲ＝２．２３分。
ステップ２： ８－フルオロキノリン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000384

８－フルオロキノリン６－カルボニトリル（１．２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（２５．０ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、０℃に冷却し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ３）を添加することにより３に調節した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（１．０ｇ、７５％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．０２；ｔＲ＝１．５４分。
ステップ３： ８－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－キノリン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022523860000385

８－フルオロキノリン－６－カルボン酸（７００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７５０ｍｇ、８７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１；ｔＲ＝２．３１分。
ステップ４： １－（８－フルオロ－６－キノリル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000386

０℃で、８－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－キノリン－６－カルボキサミド（７５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めて２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（５６５ｍｇ、６５％）を固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．１、ｔＲ＝２．８３分。
ステップ５： １－［８－（シクロペントキシ）－６－キノリル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000387

ＮａＨ（６０％油分散体、１５１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、０℃でシクロペンタノール（０．２９４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで（８－フルオロ－６－キノリル）ペンタン－１－オン（２３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に４時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１９５ｍｇ、６５％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１；ｔＲ＝２．１５分。
ステップ６： １－［８－（シクロペントキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000388

室温で、１－［８－（シクロペントキシ）－６－キノリル］ペンタン－１－オン（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（ＣｌＯ４）２（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｈａｎｔｚｓｃｈエステル（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題化合物（３５ｍｇ、２４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000389
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２；ｔＲ＝３．８８分。
（実施例３５）
Ｑ－９５０の合成
Figure 2022523860000390
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル６－ペンタノイル－８－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000391

ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、４－ピリジニルボロン酸（７４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴンをバブリングすることによって１０分間、脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で５分間脱気し、得られた混合物を１１０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、ｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、材料を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１１０ｍｇ、５５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１；ｔＲ＝２．５３分。
ステップ２： １－［８－（４－ピリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000392

ｔｅｒｔ－ブチル６－ペンタノイル－８－（４－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３８ｍｇ、６３％）を固体として得た。
Figure 2022523860000393
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１、ＱＣ ｔＲ＝３．７４分。
（実施例３６）
Ｂ－００６の合成
Figure 2022523860000394
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル８－イミダゾール－１－イル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000395

ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ－ブトキシド（１９３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に加えた混合物に、窒素で１０分間脱気し、得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、材料を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１３３ｍｇ、３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２；ｔＲ＝２．４８分。
ステップ２： １－（８－イミダゾール－１－イル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000396

ｔｅｒｔ－ブチル８－イミダゾール－１－イル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液中に希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１１．５ｍｇ、４０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000397
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．１、ＱＣ ｔＲ＝３．６２分。
（実施例３７）
Ｑ－９７９の合成
Figure 2022523860000398
ステップ１： ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000399

ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、２－ピロリジノン（４３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に加えた混合物に、一晩、１１０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８１ｍｇ、４０％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２；ｔＲ＝２．４４分。
ステップ２： １－（６－ペンタノイル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2022523860000400

ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－オキソピロリジン－１－イル）－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（４８ｍｇ、８０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000401
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２；ｔＲ＝３．８８分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１、ＱＣ ｔＲ＝３．５８分。
（実施例３８）
Ｂ－２７３の合成
Figure 2022523860000402
ステップ１： エチル２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000403

４－アミノ安息香酸エチル（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－オール（０．７６ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５分間、アルゴンをバブリングすることにより曝気した。ＣｕＣｌ２（８１ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＣｕＣｌ（６０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカ（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７２７ｍｇ、５２％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000404
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．２；（Ｂ０５）ｔＲ＝２．６０分。
ステップ２： エチル２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000405

エチル２，２－ジメチル－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（７２７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、３３５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下で１時間、水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６１５ｍｇ、８４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000406
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２；ｔＲ＝２．６５分。
ステップ３： エチル２，２－ジメチル－８－ニトロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000407

ＨＮＯ３（０．０２８４ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で、エチル２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１．５０ｍＬ）に溶かした溶液に１滴ずつ添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、砕いた氷にゆっくり添加し、形成された、得られた固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥して、表題の化合物（１４６ｍｇ、７４％）を固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２；ｔＲ＝２．６９分。
ステップ４： エチル８－アミノ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成。
Figure 2022523860000408

粗製エチル２，２－ジメチル－８－ニトロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ギ酸アンモニウム（２９７ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％、５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％ギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２０ｍｇ、１８％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000409
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２；ＱＣ ｔＲ＝４．９９分。
ステップ５： エチル８－シクロペンチルアミノ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成。
Figure 2022523860000410

エチル８－アミノ－２，２－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２１μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に加えた混合物に、続けてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．３μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、Ｃ１８（５．５ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％ギ酸を含有する）１０～１００％のＭｅＣＮの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（６５ｍｇ、５１％）を固体として得た。
Figure 2022523860000411
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３；ＱＣ ｔＲ＝６．８３分。
（実施例３９）
Ｂ－２５０の合成
Figure 2022523860000412
ステップ１： １－［１－ベンジル－８－（２－ピリジルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000413

１－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－アミノピリジン（１２．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４．３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴンをバブリングすることによって５分間脱気した。キサントホス（９．０ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１４．９ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（２０ｍｇ、４０％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３、ｔＲ＝２．１７分。
ステップ２： １－［８－（２－ピリジルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000414

１－［１－ベンジル－８－（２－ピリジルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル］ペンタン－１－オン（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、４５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下で６時間、室温で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用して精製することにより、表題の化合物（９ｍｇ、７０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000415
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２、ＱＣ ｔＲ＝３．２９分。
ステップ３： １－［８－（２－ピリジルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オールの合成
Figure 2022523860000416

０℃で、１－［８－（２－ピリジルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オン（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（４．８９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中、１～５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１２ｍｇ、６０％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000417
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２、ｔＲ：３．０８分。
（実施例４０）
Ｂ－３０８の合成
Figure 2022523860000418

１－［８－（２－ピリジルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オール（１６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｅｔ）３ＳｉＨ（０．０１７ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＦＡ（７．６μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１～５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１２ｍｇ、７６％）を固体として得た。
Figure 2022523860000419
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．３、ＱＣ ｔＲ：３．８３分。
（実施例４１）
Ｂ－３９７の合成
Figure 2022523860000420
ステップ１： １－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オールの合成
Figure 2022523860000421

０℃で、１－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（３５０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（６８．６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（３００ｍｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１、ｔＲ：３．０１分。
ステップ２： １－ベンジル－８－ブロモ－６－（１－メトキシペンチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリンの合成
Figure 2022523860000422

０℃で、１－（１－ベンジル－８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オール（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（６０％の油の分散体、４４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、２０分間撹拌した。次いで０℃でＭｅＩ（９６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（５００ｍｇ、８５％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．１、ｔＲ＝２．４６分。
ステップ３： １－ベンジル－６－（１－メトキシペンチル）－Ｎ－（２－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－アミンの合成
Figure 2022523860000423

１－ベンジル－８－ブロモ－６－（１－メトキシペンチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン（２００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、２－アミノピリジン（４６．９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、アルゴンをバブリングすることにより５分間脱気した。キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（５７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気し、次いで反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（９０ｍｇ、４４％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３、ｔＲ＝２．２５分。
ステップ４： ６－（１－メトキシペンチル）－Ｎ－（２－ピリジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－アミンの合成
Figure 2022523860000424

１－ベンジル－６－（１－メトキシペンチル）－Ｎ－（２－ピリジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－アミン（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、２．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた混合物を、室温で６時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２５ｍｇ、６４％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000425
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３２６．３， ＱＣ ｔＲ ＝ ３．５６分。
（実施例４２）
Ｂ－１４８の合成
Figure 2022523860000426
ステップ１： ８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000427

０℃で、ＨＮＯ３（３．８０ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）の混合物を、３－メチル－４－（プロパノイルアミノ）安息香酸（２．５０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）に溶かした溶液に１滴ずつ添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄した。材料をＭｅＯＨから再結晶して、表題の化合物（８１０ｍｇ、２９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000428
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１、ＱＣ ｔＲ＝３．３７分。
ステップ２： ８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸の合成
Figure 2022523860000429

８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、続けてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（２２７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８１０ｍｇ、９９％）が固体として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝１．９１分。
ステップ３： メチル８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000430

硫酸（１９３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、室温で添加した。３時間還流後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２００ｍｇ、３５％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝２．３０分。
ステップ４： エチル８－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000431

室温で、エチル８－ニトロ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）を添加し、その後、亜鉛（２９７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間、激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物（２５０ｍｇ、６４％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝１．９４分。
ステップ５： エチル８－（シクロペンチルアミノ）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022523860000432

室温で、エチル８－アミノ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（１８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加えた混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を５分間、穏やかに撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１５ｍｇ、２２％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000433
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３０３．２， ｔＲ ＝ ４．９１分。
（実施例４３）
Ｂ－０９９の合成
Figure 2022523860000434
ステップ１： １－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－２，４（１２），５，７－テトラエン－６－イル］ペンタン－１－オン
Figure 2022523860000435

室温で、１－（８－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（２５．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（２．００ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（２４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで４０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、層を分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２０ｍｇ、６０％）を固体として得た。
Figure 2022523860000436
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３１１．２ ， ｔＲ ＝ ２．６０分。
（実施例４４）
Ｂ－２４８の合成
Figure 2022523860000437
ステップ１： Ｎ－（１－ベンジル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－イル）－Ｎ－イソブチルスルホニル－２－メチル－プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2022523860000438

０℃で、１－（８－アミノ－１－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－６－イル）ペンタン－１－オン（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）、次いで塩化イソブタンスルホニル（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を続けて添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃの混合物を使用して精製することにより、表題の化合物（７ｍｇ、１６％）が油として得られた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２、ｔＲ＝３．０７分。
ステップ２： Ｎ－イソブチルスルホニル－２－メチル－Ｎ－（６－ペンタノイル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure 2022523860000439

Ｎ－（１－ベンジル－６－ペンタノイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－８－イル）－Ｎ－イソブチルスルホニル－２－メチル－プロパン－１－スルホンアミド（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上１０％、３２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加えた混合物を、室温で６時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（７ｍｇ、４９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000440
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２、ＱＣ ｔＲ：６．２９分。
（実施例４５）
Ｂ－３８８の合成
Figure 2022523860000441
ステップ１： ２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000442

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰｔＯ２（１．８３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＦＡ（０．６μＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、６時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグフラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（８ｍｇ、３９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000443
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１；ＱＣ ｔＲ＝３．６７分。
ステップ２： Ｎ－シクロペンチル－２－［（Ｅ）－ペンタ－１－エニル］－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022523860000444

２－クロロ－Ｎ－シクロペンチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１－ペンテニルボロン酸（３５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）に加えたものから構成される混合物を、アルゴンをバブリングすることによって１０分間、脱気した。次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（４ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（３５ｍｇ、５２％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000445
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２；ｔＲ＝２．０５分。
（実施例４６）
Ｑ－８７９の合成
Figure 2022523860000446
ステップ１： １－［８－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－６－キノリル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000447

室温で、１－（８－フルオロ－６－キノリル）ペンタン－１－オン（９２ｍｇ、３９９μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン－３－アミン（３４３μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、７９７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で４０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（１２ｇカートリッジ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、さらに、Ｃ１８（１２ｇ）上での逆相クロマトグラフィーにより、水中（０．１％ギ酸を含有する）５０～１００％のＭｅＣＮを使用して精製することにより、表題の化合物（６５ｍｇ、５５％）が油として得られた。
Figure 2022523860000448
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．９２；（Ａ０５）ｔＲ＝１．８９分。
ステップ２： １－［８－（テトラヒドロフラン－３－イルアミノ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル］ペンタン－１－オンの合成
Figure 2022523860000449

室温で、１－［８－（シクロペンチルアミノ）－６－キノリル］ペンタン－１－オン（６５ｍｇ、２１８μｍｏｌ）およびＨａｎｔｚｓｃｈエステル（２７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｆｅ（ＣｌＯ４）２（１１．１ｍｇ、４４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、材料を、シリカゲル（１２ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、さらに、分取ＨＰＬＣ（ＢＥＨ ５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ；４２～６２％ＭｅＣＮおよび１０ｍＭギ酸アンモニウムを使用、ｐＨ３．８）により精製して、表題の化合物（１２．０ｍｇ、１８％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000450
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．７０；（Ａ０５）ｔＲ＝１．７３ｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．６２；（Ｂ０５）ｔＲ＝１．８８分。
（実施例４７）
Ｑ－９１２の合成
Figure 2022523860000451
ステップ１： ２，２，３－トリメチル－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000452

４－フルオロ－３－ニトロ－ベンゾニトリル（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）および２－メチルブタ－３－イン－２－アミン（６．３ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．２ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈した。水を添加し（２０ｍＬ）、水性層をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過することにより、表題の化合物（１２．５ｇ、９１％）が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022523860000453
ステップ２： ２，２，３－トリメチル－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000454

４－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニルアミノ）－３－ニトロ－ベンゾニトリル（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２０．０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に、ＡｃＯＨ（６．２ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（７．１３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（６０ｍＬ）で希釈し、水性層をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１．７０ｇ、３９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000455
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．０６；（Ｂ０５）ｔＲ＝１．６８分。
ステップ３： ２，２，３－トリメチル－１Ｈ－キノキサリン－６－カルボニトリルの合成
Figure 2022523860000456

３－アミノ－４－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニルアミノ）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｕＣｌ（８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間、窒素で脱気し、次いで６時間還流した。混合物を室温で冷却し、水（３．５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。材料を、シリカゲル（２４ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（１３５ｍｇ、３９％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000457
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．０５；（Ｂ０５）ｔＲ＝１．５４分。
（実施例４８）
Ｓ－１０１の合成
Figure 2022523860000458
ステップ１： Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミンの合成
Figure 2022523860000459

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２７ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を続けて添加した。得られた混合物を、撹拌しながら５分間、アルゴンをバブリングすることによって脱気し、次いで２，２，２－トリフルオロエタノール（０．０４３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、次いでマイクロ波炉内で、１６０℃で１時間、撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０～１００％ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３５ｍｇ、３３％）を油として得た。
Figure 2022523860000460
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝３．０６分。
ステップ２： Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－８－アミンの合成
Figure 2022523860000461

室温で、アルゴン下、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．６５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＰｔＯ２（１３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１０時間、水素雰囲気下で水素化した。混合物を窒素で脱気し、次いでｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ゲルカラムクロマトグラフィーＣ１８（５．５ｇ）により、水中（０．１％ギ酸を含有）１０～１００％のアセトニトリルの勾配を使用して精製することにより、表題の化合物（２２ｍｇ、６６％）が固体として得られた。
Figure 2022523860000462
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１、ＬＣＭＳ；ｔＲ＝３．１６分。
（実施例４９）
追加の合成
下記の合成された化合物の構造は、上記表１に示される。
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（３－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－４２）の合成
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（３－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．２２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、続けてテトラヒドロフラン－３－オン（０．１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）で、次いで氷酢酸（９３ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。２０分後、反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（３－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．２６ｇ、理論値０．２７７ｇ、９３％）を茶色の粘性油として得た。
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（４－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｌ－４５）の合成
Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（４－ピリジル）ピリジン－２，３－ジアミン（０．１５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、続けてテトラヒドロフラン－３－オン（０．１０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）で、次いで酢酸（６６ｕＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。次いで１０分後、反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をシリカ（４ｇ）に吸着させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－６－（４－ピリジル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（０．１１５ｇ、理論値０．１９５ｇ、５８％）が、赤味がかった茶色の固体として得られた。
Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（２－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｌ－４６）の合成
Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（２－ピリジル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、ＴＦＡ（３６ｕＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）で処理し、次いで溶液を通してバブリングすることにより窒素で脱気した。次いで反応混合物をＰｔ（ＩＶ）酸化物（２３ｍｇ、９８ｕｍｏｌ、０．２当量）で処理し、溶液を、バルーンを介して１０分間、水素ガスでバブリングした。針を溶液から取り出し、反応混合物を、水素ガスのバルーン圧力下で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の部分的な完全消費を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０～１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（２－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．１５ｇ、理論値０．１５２ｇ、９９％）を、赤味がかった茶色の固体として得た。
２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｍ－１４）の合成
４０ｍＬのバイアル内で、２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｍ－１３、０．２４５ｇの所望の材料を含有することが推定される）を、エタノール（５ｍＬ）中で撹拌した。ここに０．０５６ｍＬのＴＦＡを添加した。溶液を撹拌し、混合物を通してＮ２ガスをバブリングすることにより脱気した。１０分後、ＰｔＯ２（０．０３４３ｇ、０．２当量）を添加した。反応混合物を再び窒素でパージした。次いで水素のバルーンを付加し、反応を、室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳにより、反応は見られなかった。４．５時間後に最小反応。ＬＣＭＳは、週明けに完全な反応を示す。反応ミックスを濾過し、精製のためにシリカ上にローディングされた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃでの初期精製では、所望の生成物のほとんどがカラムに留まったままであった。所望の生成物を溶出するために、ＤＣＭ／メタノールで精製を再び実行した。画分１２～１４を、画分１５～１７とは別に乾燥した。画分１２～１４：橙色の固体０．０９７９ｇ；画分１５～１７：黄色のガラス状固体０．１５６８ｇ。
Figure 2022523860000463
６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ３－テトラヒドロフラン－３－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｍ－２３）の合成
バイアルに、６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｎ－０１、０．０６ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を投入した。撹拌棒、テトラヒドロフラン－３－オン（２当量、０．０３６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および酢酸（２当量、０．０２４ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、０．０１９７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で一晩撹拌した。このときのＬＣＭＳは、主要なピークが望ましい生成物であり、少量の不純物のピークが存在することを示唆する。反応混合物を、シリカのプラグ上に直接ローディングし、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（０～１００％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。２つの主要なピークはそれぞれ、所望の生成物を微量の不純物と共に含有する。乾燥した画分２２～２５（４２ｍｇ）および２６～２８（３２ｍｇ）は合計で７４ｍｇであった。
Figure 2022523860000464
６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ３－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｎ－５３）の合成
４０ｍＬのバイアルに、６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および撹拌棒を投入し、テトラヒドロピラン－４－オン（１．２５当量、１３１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５当量、０．１９４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸イソプロピル（３ｍＬ、０．３Ｍ）を添加した。ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量、５５３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応を、室温で撹拌させた。２０分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の慎重な添加により塩基性にし、次いで２５ｍＬの水と２５ｍＬのＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。有機層を濃縮して、灰色の固体を得、これをＭｅＯＨから再結晶させて、白色の固体６０ｍｇを得た。残りのＭｅＯＨを濃縮した。残留物を、シリカゲル（２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、合計２２０ｍｇの６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチル－テトラヒドロフラン－３－イル）－Ｎ３－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリジン－２，３－ジアミン（理論値３８８ｍｇ、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：３７２．１ Ｍ＋Ｈ＋。
Figure 2022523860000465
Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ３－ｓｅｃ－ブチル－ピリジン－２，３－ジアミン（Ｐ－５２）の合成
Ｎ２－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（１６３ｍｇ）を、酢酸イソプロピル１０ｍｌに溶解した。４８ｍｇのブタン－２－オンを添加し、その後、８２ｕＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で１０～１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ）を２回に分けて添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残留物を、ヘキサン中ＤＣＭの勾配を持つ２４ｇシリカカラム内に流した。ＬＣ－ＭＳは、透明な生成物を示したが、材料は暗青色のタールである。材料を、少量のジオキサンに溶解し、０．５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌをジオキサンに溶かしたものを添加し、沈殿は認められなかった。混合物を蒸発させて、灰色の固体を得た。ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳは、良好な純度を持つ所望の生成物を示す。
４－［５－（シクロブチルアミノ）－６－［（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ］－２－ピリジル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（Ｐ－５３）の合成
１００ｍｇのＮ－０３を、１０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解した。２５ｍｇのシクロブタノンを添加し、混合物を室温で１０から１５分間撹拌した。４４ｕＬのＴＦＡを添加し、撹拌し、さらに１０から１５分間継続した。８１ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを２回に分けて添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了したことを示す。反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を蒸発させ、１２ｇシリカカラム内に流した。生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、６９ｍｇ（６０％）の淡黄色の固体を得た。
Ｎ３－シクロブチル－６－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン－２，３－ジアミン（Ｐ－５４）の合成
１００ｍｇのＮ－０１を、１０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解した。３１ｕＬのシクロブタノンを添加し、混合物を室温で１０から１５分間撹拌した。５２ｕＬのＴＦＡを添加し、撹拌をさらに１０から１５分間継続した。９６ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを２回に分けて添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残留物を、２４ｇシリカカラム内に流した。生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、７０ｍｇ（５９％）の白色の固体を得た。
Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（４－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｐ－７１）の合成
２－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２０ｍｇ）および４－ピリジルボロン酸（８２ｍｇ）を、ジオキサン１０ｍｌおよび水２ｍｌの混合物中に溶解した。混合物を、１５分間、溶液内に窒素をバブリングすることによって脱気通気した。１４２ｍｇの炭酸ナトリウムを添加し、その後、３３ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭを添加した。混合物を、マイクロ波で、１００℃で１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が約５０％終了したことを示した。反応は、溶媒を蒸発させることによって後処理した。残留物を、２４ｇシリカカラム内に流し、生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出して、３２ｍｇの最終生成物を得た。
Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２－（３－ピリジル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｐ－７２）の合成
２－クロロ－Ｎ－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２０ｍｇ）および３－ピリジルボロン酸（８９ｍｇ）を、ジオキサン１０ｍｌおよび水２ｍｌの混合物に溶解した。混合物を、１５分間、溶液内に窒素をバブリングすることによって脱気通気した。１５４ｍｇの炭酸ナトリウムを添加し、その後、４０ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭを添加した。混合物を、マイクロ波で、１００℃で１時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が約５０％終了したことを示した。さらに３０分間加熱した後、ＬＣ－ＭＳは、反応が約６０％終了したことを示した。反応混合物は、溶媒を蒸発させることによって後処理し、２４ｇシリカカラム内に残留物を流した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出して、３７ｍｇの最終生成物を得た。
（実施例５０）
Ｎ２７ラットドーパミン作動性神経細胞におけるＭＴＴアッセイ
Ｎ２７ラットドーパミン作動性神経細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＣＣ０４８）を、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｇｉｂｃｏ、３５０５０－０６１）、１０％ＦＢＳ（定性済みの胚性幹細胞；Ｗｉｓｅｎｔ、９２０－０４０）、および１Ｘペニシリン－ストレプトマイシン（Ｗｉｓｅｎｔ、４５０－２０１）が補われたＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｗｉｓｅｎｔ、３５０－０００）で培養した。細胞を、加湿した組織培養インキュベーター内で、５％ＣＯ２を含む３７℃で、１０継代まで成長させた。ＲＳＬ３－誘発性細胞死を阻害する試験化合物の能力を評価するために、Ｎ２７細胞を、透明な９６ウェル組織培養プレート（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、８３．３９２４）に、１５，０００細胞／ウェルの密度で播いた。翌日、培地を、新鮮な完全ＲＰＭＩ－１６４０に交換した。８点希釈系列の試験化合物を細胞に添加した。次いでフェロトーシスを、０．５μＭ ＲＳＬ３（ビヒクル処理された細胞は、対照として働く）の添加によって誘発させた。フェロスタチン－１（Ｆｅｒ－１）は、フェロトーシスの対照阻害剤として各アッセイに含まれた。プレートを、組織培養インキュベーター内で、３７℃で２４時間インキュベートし、次いで細胞生存率をＭＴＴアッセイにより決定した。簡単に言うと、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミドまたは「ＭＴＴ」］（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ中、濾過により滅菌）を、完全成長培地で１：１に希釈し、細胞に添加して、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬにした。細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中、光から保護された状態で、ＭＴＴで４時間、３７℃でインキュベートした。次いで培地を、穏やかに吸引することによってウェルから完全に除去し、変換されたＭＴＴフォルマザン結晶を、１５０μＬのＤＭＳＯに溶解した。変換された色素の吸光度を、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ５マイクロプレートリーダーを使用して、背景差分６９０ｎｍで、５９５ｎｍで測定した。ブランクの読取り（培地を含有するウェル、ビヒクルのみのウェル、細胞を含まないウェルからの吸光度）を、全試料のウェルから除去した。生存率は、対照細胞のパーセンテージとして計算した（ビヒクルで処理した細胞は、１００％の生存率であると設定した）。用量反応曲線を描き、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン７を使用して計算した。

Claims (13)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2022523860000466

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（前記Ｎに結合しているＨを置き換え）、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
    ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］。
  2. Ｙが、－Ｎ－である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、－Ｎ－である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式ＩＩの化合物
    Figure 2022523860000467

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（前記Ｎに結合しているＨを置き換え）、
    Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって＝Ｏであり、
    ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
    Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］。
  5. ＸおよびＹが、－ＣＨ－であり、Ｚが、－ＣＨ２－である、請求項４に記載の化合物。
  6. ＸおよびＹが、－ＣＨ－であり、Ｚが、Ｏである、請求項４に記載の化合物。
  7. 表１に列挙される化合物からなる群から選択される、化合物。
  8. 治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. 治療有効量の請求項２に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. フェロトーシス関連疾患の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物
    Figure 2022523860000468

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（前記Ｎに結合しているＨを置き換え）、
    Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが互いに結合しているＮと一緒になって、置換または非置換Ｃ４～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
    ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択される］
    を投与するステップを含む、方法。
  11. フェロトーシス関連疾患の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物
    Figure 2022523860000469

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ１およびそれが結合しているＮは、一緒になって、置換または非置換Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し（前記Ｎに結合しているＨを置き換え）、
    Ａは、結合、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｓ－、およびＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルコキシ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノ、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、－ＣＮおよびハロからなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１０直鎖または分岐アルキニル、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アリールアルキル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐アルキルアミノ、および置換または非置換Ｃ１～Ｃ１０直鎖または分岐ジアルキルアミノからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒になって＝Ｏであり、
    ＸおよびＹは、独立に、－ＣＨ－および－Ｎ－からなる群から選択され、
    Ｚは、Ｃ＝Ｏ、－ＣＲ９Ｒ１０－、－ＮＲ９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－および－ＳＯ２－からなる群から選択される］
    を投与するステップを含む、方法。
  12. 前記フェロトーシス関連疾患が、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  13. 前記フェロトーシス関連疾患が、脂質過酸化関連変性疾患、興奮毒性疾患、神経変性疾患、非アポトーシス制御細胞死疾患、消耗または壊死関連疾患、中毒関連疾患、および感染性疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

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