JP2008519059A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロ[1,5−α]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼ、特に、Tecファミリーキナーゼ、Aurora−キナーゼおよびc−Metのインヒビターとして有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。さらに本発明は、本発明の化合物を製造する方法も提供する。
非レセプターチロシンキナーゼのTecファミリーは、TCR、BCRおよびFcεレセプターのような抗原レセプターによる情報伝達においてある役割を果し、T細胞活性に関して必要不可欠である。マウスにおけるItkの欠損により、T細胞レセプター(TCR)−誘発性増殖が減少し、サイトカインIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およびIFN−γの分泌を起こす。Itkは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎に関連している。
今や、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして効果的であることが発見された。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、Tecファミリー(たとえば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)、プロテインキナーゼ、Auroraファミリーキナーゼおよび/またはc−Metのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式I、I’、II、IIIまたはIVで表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明は、式I:
(式中、
Rは、必要に応じて置換されている−(C=Q)R2aまたは必要に応じて置換されているYであり;
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2aはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、OR5またはN(R5)2であり;
R1は、HまたはC1−6脂肪族であり;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の少なくとも2個のメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて、R8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデンであり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR5−、−NR5CO−、−NR5C(O)O−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−C(O)NR5NR5−、−NR5C(O)NR5−、−OC(O)NR5−、−NR5NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;
R5は、H、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;あるいは2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員炭素環またはヘテロ環を形成し;
R8は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
ただし、
Zが結合である場合、Rは、フェニルが必要に応じて置換されている2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルではなく;
Zが結合である場合、Rは、−(C=O)N(Ra)2でも、−(C=O)Rbでも−(C=O)ORbでもなく;(ここでRaは、H、C1−6脂肪族、C3−10脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SORb、C0−6アルキル−SO2Rb、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−OH、C0−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORbまたはC0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHであり;そしてRbは、C1−6脂肪族、C3−10環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである);
Zが結合である場合、Rは、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SOnRb、C0−6アルキル−SOnH、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C1−6アルキル−ORb、C1−6アルキル−OH、C1−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHで置換されず;(ここで、nは0、1または2であり;RaおよびRbは先に規定した通りである);
Zが結合である場合、R3は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく;
Zが結合である場合、Rは、必要に応じて置換されているフェニルではない)。
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R7は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
R2bは、炭素、またはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2bおよびQは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の3−7員環の単環式環;またはO、NまたはSから選択される0〜6個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の8−10員環の二環式環を形成する)。さらなる実施形態では、R2bは炭素である。
(式中、
Rは、−(C=Q)R2a、CNまたはYであり;
(ここで
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;各Yは、独立してそして必要に応じて0〜5個のJYで置換されている;
Qは、O、NH、NR’またはSであり;
R’は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2で置換されているC1−6アルキルであり;
R2aは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、5〜10員環ヘテロシクリル、OR5またはN(R5)2であり;各R2aは、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ2aで置換されている);
R1は、H、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、またはC1−6脂肪族であり;各R1は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OHまたは−O(C1−6アルキル)で置換されている;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式、5〜10員環ヘテロシクリルまたはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて0〜4個のR8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHNH−、−NHNR5−、−NR5NR5−、−NR5NH−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;Uは、必要に応じて0〜6個のJuで置換されている;
R5は、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR”−、−NR”CO−、−NR”C(O)O−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−C(O)NR”NR”−、−NR”C(O)NR”−、−OC(O)NR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられており;各R5は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR5で置換されている;または2個のR基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ’で置換されている;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;各R6は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR6で置換されている;または2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ”で置換されている;
R8は、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)R6、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;各R8は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR8で置換されている;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、JR8、J’およびJ”は、独立して、N(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され;
Xは、C1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NH−、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR”−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR”CO−、−NHC(O)O−、−NR”C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR”−、−NHSO2−、−NR”SO2−、−NHC(O)NH−、−NR”C(O)NH−、−NHC(O)NR”−、−NR”C(O)NR”、−OC(O)NH−、−OC(O)NR”−、−NHNH−、−NHNR”−、−NR”NR”−、−NR”NH−、−NHSO2NH−、−NR”SO2NH−、−NHSO2NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”で置き換えられており;ここでR”はHまたはC1−6脂肪族であり;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、J’およびJ”は、必要に応じてそして独立して、0〜4個のN(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている;
R9は、H、C1−6脂肪族、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXであり、または2個のR9は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のハロ、CN、NO2、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−C(O)H、SO2H、SO2(C1−6アルキル)、C1−6ハロ脂肪族、NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている)。
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプル中のTecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、式I’、II、IIIまたはIV、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、Itk活性を抑制する工程を含む。
カラム:Ace5C8,15cm×4.6mm id
勾配:0−100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(pH7.0の20mMのトリスリン酸塩)
流速:1.5ml/分
検出:225nm。
トルエン(500mL)中のジイソプロピルアミン(15.3mL、109mmol)に、1.6MnBuLi/THF(68.5mL、109mmol)を、0〜5℃で窒素下〜1/2時間かけて滴下した。2−ピリジルアセトニトリル(5.55mL、49.6mmol)を1時間かけて滴下する前に、反応混合物をさらに15分撹拌した。次いで、Schlesinger J.Am.Chem.Soc.1954,76,585による文献に記載される2−クロロベンジルチオシアネート(20.0g、109mmol)を、トルエン(100mL)溶液中で1時間かけて添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。水を加え、該層を分離した。有機相を、2NのNaOH200mLで2回抽出した。組み合わせた水相を、0℃に冷却し、〜pH1に酸性化した。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を、薄黄褐色固体(4.50g、収率63%)として得た。
EtOH(5mL)中の2−ピリジン−2−イル−マロノニトリル(0.65g、4.59mmol)とヒドラジン水和物(225μL、4.59mmol)との混合物を、加熱還流し、16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。得られた個体をEt2Oで洗浄し、標題の化合物を淡褐色固体(0.42g、52%)を得た。ろ液を蒸留し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってNH4OH:MeOH:CH2Cl2(0.5:5:95)で溶離し、さらに63.3mg(8%)の目的生成物を得た。
4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(290mg、1.66mmol)と2−ピリジン−4−イル−マロンアルデヒド(247mg、1.66mmol)との混合物を、触媒量(6滴)の酢酸を含むエタノール(5mL)中に置いた。反応混合物を、140℃で15分のマイクロ波照射に供した。粗混合物を室温まで冷却し、得られた析出物をろ過し、さらなるエタノールで洗浄し、標題化合物を黄金色固体(295mg、62%)として得た。
4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(2.54g、14.51mmol)および2−ブロモ−マロンアルデヒド(2.41g、15.97mmol)を、乾燥エタノール(35mL)中に懸濁した。少量(30滴)の氷酢酸を加え、混合物を3時間加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた個体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、2%NH3水溶液を含むEtOAcで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た(0.82g、収率19%)。
6−ブロモ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−α]ピリミジン−2−イルアミン(50mg、0.17mmol)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg、0.35mmol)を乾燥DMF(1.4ml)中に懸濁した。2MのNa2CO3水溶液(0.346mL、0.69mmol)を加え、反応混合物を脱ガスした。ジクロロメタン(1:1比、8mg、0.010mmol)中の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体を加え、混合物を120℃、20分間、マイクロ波中で加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた個体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、EtOAcで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た(35mg、収率67%)。
6−ブロモ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−α]ピリミジン−2−イルアミン(0.52g、3.01mmol)および3−ジメチルアミノ−1−フェニル−プロパン−1−オン塩酸塩(0.64g、3.01mmol)を、乾燥DMF(10mL)中に懸濁した。混合物を、撹拌しながら、160℃で3時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を冷水に注ぎ入れた。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を黄色固体として得た(0.79g、収率93%)。
5−フェニル−3−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−α]ピリミジン−2−イルアミン(0.297g、1.03mmol)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−l,4−ベンゾキノン(0.256g、1.13mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(10mL)中に懸濁した。混合物を、110℃で90分、加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた個体を、酢酸エチルと2MのNa2CO3水溶液との間で分割した。有機層をさらに2MのNa2CO3水溶液(2×20mL)、H2O(1×20)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。EtOAc/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た(0.15g、収率51%)。
1−プロパノール(3mL)中の4−(ピリジン−2−イル)−lH−ピラゾール−3,5−ジアミン(0.10g、0.57mmol)、(エトキシカルボニル)マロンジアルデヒド(0.084g、0.57mmol)および2滴の酢酸の混合物を、撹拌しながら、180℃で15分、マイクロ波中で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄し、60℃で3日間真空乾燥し、標題の化合物を茶色の固体として得た(0.098g,収率61%)。
2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−α]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(1.58g、5.58mmol)および水酸化カリウム(0.95g、16.7mmol)のエタノール(30mL)溶液を3時間還流し、次いで、室温に冷却した。析出物をろ取し、エーテルで洗浄し、エーテル中に懸濁し、2MのHCl/Et2O(15mL、30mmol)で処理し、0.5時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、標題の化合物のHCl塩を茶色の固体として得た(0.88g、収率54%)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−アミノ−3−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−α]ピリミジン−6−カルボン酸(0.06g、0.20mmol)、モルホリン(0.02mL、0.25mmol)およびHBTU(0.09g、0.25mmol)の混合物を、窒素下、室温で24時間撹拌した。析出物をろ取し、NH4OH:メタノール:ジクロロメタン(0.5:5:95)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物(0.02g、収率35%)を得た。
4,6ジクロロピリミジン(15.4g、0.10mol)を、THF(120mL)中に室温で溶解し、NaSMe(8.5g、0.12mol)を固体として加えた。反応混合物を、60℃で16時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで酢酸エチル(300mL)および水(300mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油状物に濃縮し、これをヘキサンから再結晶して、淡黄色固体,9.85g、0.061mol、61%を得た。H NMR(500MHz、CDCl3)8.74(s,1HH)、7.23(s,1H)、2.58(s,3H)。
水素化ナトリウム(10.8g、0.27mol)を0℃でTHF(100mL)中に懸濁した。この懸濁液にマロニトリル(8.0g、0.122mol)の50mLのTHF溶液を滴下した。添加が終了した後、反応混合物さらに10分撹拌し、次いで4−クロロ−6−(メチルチオ)ピリミジン(9.85g、0.61mol)を50mLのTHFに加えた。窒素を10分間反応混合物に吹き込み、Pd(PPh3)4(3.3g、3.0mmol)を固体として加え、反応混合物を60℃に加熱した。4時間加熱した後、反応混合物を室温まで放冷し、注意深く水で急冷した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣とし、100mLの水を加え、次いで、6NのHClをpH=1になるまで加えた。ろ過して形成した析出物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル(100mL)中に懸濁し、再びろ過した。この固体を乾燥して、11.4g、0.06mol、98%)とした。H NMR(500MHz、DMSO−d6)8.28(s,1HH)、6.47(s,1H)、2.58(s,3H)。
2−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)マロノニトリル(11.4g、0.06mol)を、150mLのEtOHに懸濁し、ヒドラジン水和物(3mL、0.06mol)を加えた。反応混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を固体に濃縮し、これを酢酸エチル(100mL)に懸濁し、ろ過した。この固体を乾燥して生成物10.4g、46.8mmol、78%、約80%純粋)を得た。
4−(6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(1.0g、4.5mmol)をイソプロパノール(12mL)中で、3−エトキシ−2−メチルアクリルアルデヒド(0.63g、5.3mmol)と混合した。酢酸(0.1mL)を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波容器中に密封し、160℃で15分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および1NのNaOH(60mL)で希釈し、該層を分離し、有機層を60mLに濃縮した。この溶液を0℃に冷却し、77%m−クロロ過安息香酸(1.9g、8.5mmol)を加えた。1時間後、黄色の析出物が形成し、これをろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、生成物0.39g、収率30%を得た。
6−メチル3−(6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピラゾロ[l,5−α]ピリミジン−2−アミン(60mg、0.21mmol)を、ニペコタミド(100mg、0.78mmol)を含むNMPに溶解し、マイクロ波で200℃20分加熱した。反応混合物をRP HPLC(C18、CH3CN/H2O、0.1%TFA)で精製し、純粋な画分を酢酸エチル/0.5NのNaOHに注ぎ入れた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体とし、これをMeOH中の1NのHClに溶解し、濃縮して、HCl塩を黄色固体として、20mg、0.052mmol、26%得た。LC/MS MH+353.4。
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物のItk抑制能力の検査を行う。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%のBSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmolのATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μMのペプチド(SAM68タンパク質D332−443)である。アッセイは、30nMのItk存在下、25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。50μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物(普通、2倍段階希釈で最終濃度15μMから始める)を含む1.5μLのDMSOストックの添加(最終DMSO濃度:1.5%)を2回行う。プレートを25℃で10分プレインキュベートし、50μL[γ−33P]ATP(最終濃度:15μM)の添加によって反応を開始する。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、化合物のItk抑制能力の検査を行う。
化合物のBtk抑制能力を、Vertex Pharmaceuticals、放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して検査する。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、[γ−33P]ATPが50μM(200mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK/Sigma Chemicals)およびペプチドが2μM(SAM68 D332−443)である。アッセイは、25nMのBtkの存在下25℃で行う。ATPおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。75μLのストック溶液を、96穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物(普通、最終濃度15μMから始める)を含む2μLのDMSOストック(最終DMSO濃度:2%)の添加を2回行う。プレートを25℃で15分間プレインキュベートし、25μLペプチド(最終濃度:2μM)の添加によって反応を開始する。100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEENの添加によって、バックグラウンドカウントを測定し、アッセイストックバッファーおよびDMSOを含むウェルを調整し、その後ペプチドで開始する。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物のRIk抑制能力の検査を行う。アッセイは、20mMのMOPS(pH7.0)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび1mMのDTT混合物中で行う。
JAKの化合物抑制を、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,第10巻、575−579頁に記載の以下の方法で分析する。先に4℃でポリ(GIu、Ala、Tyr)6:3:1を被覆し、次いでリン酸塩緩衝食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレートに、2μMのATP、5mMのMgCl2および化合物のDMSO溶液を添加する。JAK酵素および30℃で60分インキュベートしたプレートで反応を開始する。次いで、プレートを、PBSTで洗浄し、100μLのHRP−結合4G10抗体を加え、プレートを30℃で90分インキュベートする。再びプレートをPBSTで洗浄し、100μLのTMB溶液を加え、さらにプレートを30℃で30分インキュベートする。硫酸(1Mを100μL)を加えて反応を停止し、450nmでプレートの値を読み、Ki値を測定する分析の光学的濃度を得る。
25mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、0.1%BSAおよび10%グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。また、1.7mMのDTTおよび1.5mMのKemptide(LRRASLG)を含む22nMのAurora−B溶液を、アッセイ緩衝液中で調製する。96−穴プレート中の22μLAurora−B溶液に、DMSO中の2μl化合物ストック溶液を加え、該混合物を、25℃10分間平衡化する。アッセイ緩衝液中で調製した、16μlストック[γ−33P]−ATP溶液(〜20nCi/μL)を、最終アッセイ濃度が800μMとなるように添加することによって、酵素反応を開始する。3時間後、16μLの500mMリン酸を添加することによって反応を停止し、ペプチド基質への33Pの取り込み濃度を以下の方法によって測定する。
標準結合酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物のAurora−2抑制能力の検査を行う。アッセイは、100mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、25mMのNaCl、2.5mMのエノルピルビン酸二リン酸塩、300μMのNADH、30μg/mlのピルベートキナーゼおよび10μg/mlのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが400μM(Sigma Chemicals)およびペプチドが570μM(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)である。アッセイは、40nMのAurora−2の存在下、30℃で行う。
標準結合酵素系(Foxら,Protein Sci,(1998)7,2249)を使用して、化合物のc−Metキナーゼ活性抑制能力の検査を行う。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、300μMのNADH、1mMのDTTおよび1.5%DMSOを含む溶液中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ATPが200μM(Sigma Chemicals,St Louis,MO)およびポリGluTyrが10μM(Sigma Chemical Company,St.Louis)である。反応は、80nMのc−Metで、30℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、エノルピルビン酸二リン酸塩が2.5mM、NADHが300μM、ピルベートキナーゼが30μg/mlおよびラクテート脱水素酵素が10μg/mlである。
Claims (121)
- 式I:
(式中、
Rは、必要に応じて置換されている−(C=Q)R2aまたは必要に応じて置換されているYであり(ここで、
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2aはC1−6脂肪族、アリール、ヘテロアリール、OR5またはN(R5)2である);
R1は、HまたはC1−6脂肪族であり;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて、R8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR5−、−NR5CO−、−NR5C(O)O−、−SO2NR5−、−NR5SO2−、−C(O)NR5NR5−、−NR5C(O)NR5−、−OC(O)NR5−、−NR5NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;
R5は、H、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;あるいは2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員炭素環またはヘテロ環を形成し;
R8は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
ただし、
Zが結合である場合、Rは、フェニルが必要に応じて置換されている2−(フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルではなく;
Zが結合である場合、Rは、−(C=O)N(Ra)2でも、−(C=O)Rbでも−(C=O)ORbでもなく;(ここでRaは、H、C1−6脂肪族、C3−10脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SORb、C0−6アルキル−SO2Rb、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−OH、C0−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORbまたはC0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHであり;そしてRbは、C1−6脂肪族、C3−10脂環式、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである);
Zが結合である場合、Rは、C0−6アルキル−(C=O)N(Ra)2、C0−6アルキル−SOnRb、C0−6アルキル−SOnH、C0−6アルキル−CO2Rb、C0−6アルキル−CO2H、C1−6アルキル−ORb、C1−6アルキル−OH、C1−6アルキル−N(Ra)2、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−ORb、C0−6アルキル−(C=O)−C0−6アルキル−OHで置換されず;(ここで、nは0、1または2であり;RaおよびRbは先に規定した通りである);
Zが結合である場合、R3は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく;
Zが結合である場合、Rは、必要に応じて置換されているフェニルではない)、
化合物。 - Zが結合である、請求項1記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが以下に示す式:
Qは、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
R7は、ハロゲン、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;
R2bは、炭素、またはO、NもしくはSから選択されるヘテロ原子であり;
R2bおよびQは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される0〜4個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の3−7員環の単環式環;またはO、NまたはSから選択される0〜6個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の8−10員環の二環式環を形成する)
で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - RがYである、請求項4記載の化合物。
- Yが、5〜10員環のヘテロアリールである、請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが、NまたはOである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- QがOである、請求項8記載の化合物。
- QがNである、請求項8記載の化合物。
- Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項1〜4、6または8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2bが炭素である、請求項4または6〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、必要に応じてR7で置換されているピリジン環である、請求項11または12記載の化合物。
- Yが、必要に応じてR7で置換されている2−ピリジン環である、請求項13記載の化合物。
- R7が、ハロゲン、OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−OC(O)R6、−NR6C(O)R6、−SO2N(R6)2または−NR6SO2−である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれ独立してUm−Vである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Vが、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてR8で置換されているヘテロシクリルである、請求項16記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がUm−Vであり;Uが−C(O)NR5であり;mが1である、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、請求項19記載の化合物。
- Vが置換されていないフェニルである、請求項20記載の化合物。
- VがR8で置換されているフェニルである、請求項20記載の化合物。
- VがR8で置換されているヘテロアリールである、請求項20記載の化合物。
- VがR8で置換されているピリジルである、請求項23記載の化合物。
- R8が、ハロゲン、OH、CN、NH2、OR6またはC1−12脂肪族である、請求項20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、C1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)NR6−、−NR6CO−またはO、NおよびSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項20または22〜24のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が−C(O)OR6または−C(O)N(R6)2である、請求項26記載の化合物。
- R6が、H、C1−6アルキル−ヘテロシクリル、C1−6アルキル−ヘテロアリール、C1−6アルキル−アリールまたはC1−6アルキル−脂環式である、請求項27記載の化合物。
- Zが、C1−6アルキルであり、0個のメチレン単位がO、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1または3〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CH2−である、請求項29記載の化合物。
- 表1〜4のいずれか1つから選択される、化合物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
- さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、請求項32記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。 - 前記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、請求項34記載の方法。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患の重篤度を治療または軽減する方法であって、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記方法が、さらに、前記患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、あるいは移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される、請求項36記載の方法。 - 疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、請求項36または37記載の方法。
- 式I’:
(式中、
Rは、−(C=Q)R2a、CNまたはYであり;
(ここで
Yは、5〜10員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり;各Yは、独立してそして必要に応じて0〜5個のJYで置換されている;
Qは、O、NH、NR’またはSであり;
R’は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2で置換されているC1−6アルキルであり;
R2aは、C1−6脂肪族、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、5〜10員環ヘテロシクリル、OR5またはN(R5)2であり;各R2aは、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJ2aで置換されている);
R1は、H、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)O(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、またはC1−6脂肪族であり;各R1は、必要に応じて、0〜4個のハロ、C1−6ハロアルキル、C1−6脂肪族、NO2、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OHまたは−O(C1−6アルキル)で置換されている;
Zは、結合、またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;
R3およびR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−6アルコキシ、N(R5)2、CN、NO2またはUm−V(ここでmは0または1である)であり;
Vは、H、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式、5〜10員環ヘテロシクリルまたはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;Vは、必要に応じて0〜4個のR8で置換されている;
Uは、C1−12アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHNH−、−NHNR5−、−NR5NR5−、−NR5NH−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR5−で置き換えられており;Uは、必要に応じて0〜6個のJuで置換されている;
R5は、C1−4ハロアルキル、−C(O)COR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NR”−、−NR”CO−、−NR”C(O)O−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−C(O)NR”NR”−、−NR”C(O)NR”−、−OC(O)NR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられており;各R5は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR5で置換されている;または2個のR5基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ’で置換されている;
R6は、H、C1−6アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C0−6アルキル−ヘテロシクリル、C0−6アルキル−ヘテロアリール、C0−6アルキル−アリール、C0−6アルキル−脂環式またはC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており;各R6は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR6で置換されている;または2個のR6基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環の炭素環式または複素環式環を形成し;該環は、必要に応じて、0〜4個のJ”で置換されている;
R8は、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−OC(O)R6、−NR6C(O)O−R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2、−NR6C(O)N(R6)2、−OC(O)N(R6)2、−NR6N(R6)2、−NR6SO2N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位は、必要に応じて、−C(O)R6、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断されうる;各R8は、独立してそして必要に応じて、0〜5個のJR8で置換されている;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、JR8、J’およびJ”は、独立して、N(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され;
Xは、C1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NH−、−NR”−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(O)NH−、−C(O)NR”−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR”CO−、−NHC(O)O−、−NR”C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR”−、−NHSO2−、−NR”SO2−、−NHC(O)NH−、−NR”C(O)NH−、−NHC(O)NR”−、−NR”C(O)NR”、−OC(O)NH−、−OC(O)NR”−、−NHNH−、−NHNR”−、−NR”NR”−、−NR”NH−、−NHSO2NH−、−NR”SO2NH−、−NHSO2NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’’で置き換えられており;ここでR”はHまたはC1−6脂肪族であり;
各JY、J2a、Ju、JR5、JR6、J’およびJ”は、必要に応じてそして独立して、0〜4個のN(R9)2、SR9、OR9、ハロ、CN、NO2、COOR9、C(O)R9、SO2R9、SOR9、−X−CF3、−X−SH、−X−OH、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている;
R9は、H、C1−6脂肪族、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXであり、または2個のR9は、それらが結合する原子と一緒になって、5〜10員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、0〜4個のハロ、CN、NO2、−COOH、−COO(C1−6アルキル)、−C(O)H、SO2H、SO2(C1−6アルキル)、C1−6ハロ脂肪族、NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、SH、−S(C1−6アルキル)、OH、−O(C1−6アルキル)、−C(O)(C1−6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−6アルキル)または−C(O)N(C1−6アルキル)2、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、−X−(C6−10アリール)、5〜10員環ヘテロアリール、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、−X−(C3−10脂環式)、5〜10員環ヘテロシクリル、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXで置換されている)、
化合物。 - R4がHの場合、R3はH以外である、請求項39記載の化合物。
- R4がHであり、R3がH以外である、請求項39記載の化合物。
- Zが結合である、請求項39〜41のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- QがNまたはOである、請求項44記載の化合物。
- QがNである、請求項45記載の化合物。
- QがOである、請求項46記載の化合物。
- R2aがOR5、N(R5)2または5〜8員環ヘテロシクリルである、請求項44〜47のいずれか1項に記載の化合物。
- 5〜8員環ヘテロシクリルが、1、2個の窒素原子を含む、請求項48記載の化合物。
- 5〜8員環ヘテロシクリルが、必要に応じて、0〜4個のC1−6脂肪族、C1−4ハロアルキル、CN、ハロ、OH、O−(C1−6脂肪族)、NH2、NH(C1−6脂肪族)、N(C1−6脂肪族)2、ベンジル、−CH2−(ピリジル)または−CH2−ピロリジニルで置換されている、請求項49記載の化合物。
- R2aがN(R5)2である、請求項39記載の化合物。
- R5は、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、5〜6員環ヘテロアリール−(C1−6アルキル)−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、−(C1−6アルキル)−(フェニル)、C3−10脂環式、−(C1−6アルキル)−(C3−10脂環式)およびC1−6脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、請求項51記載の化合物。
- R5が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、フェニル、ベンジルおよびC1−6脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、請求項52記載の化合物。
- JR5が、ハロ、CN、C1−4ハロアルキルまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、フェニル、ベンジル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、CH2−(5〜8員環ヘテロシクリル)およびC1−6脂肪族から選択され、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられている、請求項53記載の化合物。
- JR5が、ハロ、CN、フェニル、ベンジル、CH2−(ピリジル)、CH2−(ピロリジニル)またはC1−6脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−または−S−で置き換えられている、請求項54記載の化合物。
- RがYである、請求項39記載の化合物。
- Yが、必要に応じて置換されている5〜10員環ヘテロアリールである、請求項56記載の化合物。
- Yが、必要に応じて置換されている5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルである、請求項56記載の化合物。
- Yが、必要に応じて0〜4個のJYで置換されているピリジン環である、請求項58記載の化合物。
- Yが、必要に応じて0〜4個のJYで置換されている2−ピリジン環である、請求項59記載の化合物。
- JYが、ハロ、CN、NO2、C1−6ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、5〜6員環ヘテロアリール、C1−6アルキル−(5〜6員環ヘテロアリール)、C3−10脂環式、(C1−6アルキル)−(C3−10脂環式)、5〜8員環ヘテロシクリル、C1−6アルキル−(5〜8員環ヘテロシクリル)またはC1−12脂肪族であり、該アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−NR−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられている、請求項56〜60のいずれか1項に記載の化合物。
- JYが、ハロ、CN、NO2、CF3、C1−6脂肪族、フェニル、ベンジル、−O−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−NR(C1−6アルキル)、−O(C1−6アルキル)、−S(C1−6アルキル)、OH、SHまたはNH2である、請求項62記載の化合物。
- R3およびR4が、それぞれ独立して、Um−Vである、請求項39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- Vが、H、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式または必要に応じて0〜4個のR8で置換されている5〜10員環ヘテロシクリルである、請求項63記載の化合物。
- Vが、フェニル、5〜6員環ヘテロアリールまたは5〜8員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、請求項64記載の化合物。
- Vが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である、請求項65記載の化合物。
- Vが、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項66記載の化合物。
- R3がUm−Vであり、mが1であり、そしてUがC1−6脂肪族であり、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−C(O)−、−C(O)NR5−または−C(O)O−で置き換えられている、請求項39〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- Uが、−C(O)NR5−である、請求項68記載の化合物。
- Vが、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項69記載の化合物。
- mが0であり、Vがアリールまたはヘテロアリールである、請求項39〜67のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、フェニル、5〜8員環ヘテロシクリル、5〜6員環ヘテロアリール、−OR6、−N(R6)2、−SR6、NO2、CN、−COOR6、−C(O)N(R6)2、−SO2R6、−SO2N(R6)2、−NR6C(O)R6、−C(O)R6、−NR6SO2−R6、−C(O)NR6N(R6)2またはC1−12脂肪族であり、該脂肪族鎖の3個までのメチレン単位が、必要に応じて、−C(O)R6、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)N(R6)−、−NR6CO(R6)−、−O−、−NR6−または−S−で中断され得る、請求項39〜71のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、−OR6、−N(R6)2、C(O)R6、−C(O)N(R6)2または5〜7員環ヘテロシクリルである、請求項72に記載の化合物。
- R8が、−C(O)N(R6)2またはC(O)R6である、請求項73に記載の化合物。
- R6が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロシクリル)、ベンジル、−(C1−6アルキル)−(5〜8員環ヘテロアリール)およびC1−6脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項39〜74のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、Hまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、5〜8員環ヘテロシクリルおよびC1−6脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項75記載の化合物。
- JR6が、C1−6アルキル、ハロ、CN、OH、−O(C1−6アルキル)、NH2、−N(C1−6アルキル)および−N(C1−6アルキル)2から選択される、請求項39〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- J”が、C1−6脂肪族、ハロ、CN、OH、−O(C1−6アルキル)、NH2、−N(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(C1−6アルキル)、5〜6員環ヘテロアリール、−CH2−(5〜6員環ヘテロアリール)、5〜6員環ヘテロシクリル、−CH2−(5〜6員環ヘテロシクリル)およびC1−6脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項39〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- JYが、−X−(C6−10アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C3−10脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択される、請求項79〜81のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、アルキリデン鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−、−O−、−S−、−C(O)−、−SO−または−SO2−で置き換えられているC1−12脂肪族である、請求項82に記載の化合物。
- Xが、1個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−NR”−で置き換えられているC1−12脂肪族である、請求項83記載の化合物。
- 少なくとも1つの−NR”−が直接Rに結合する、請求項83または84記載の化合物。
- JYが必要に応じて置換されている基であり、該基は、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式および5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、請求項79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- JYが、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”またはN(R”)2である、請求項79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが2個のJYで置換されており、一方のJYが、−X−(C6−10アリール)、−X−(5〜10員環ヘテロアリール)、−X−(C3−10脂環式)、−X−(5〜10員環ヘテロシクリル)またはXから選択され、他方のJYが、H、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”、N(R”)2、C6−10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3−10脂環式または5〜10員環ヘテロシクリルから選択される、請求項79〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが2個のJYで置換されており、一方のJYがXであり、他方のJYが、H、ハロ、CN、NO2、CF3、OR”、SR”またはN(R”)2から選択される、請求項88に記載の化合物。
- R4がHであり、R3がH以外である、請求項90記載の化合物。
- Z2がCHである、請求項95記載の化合物。
- Z1がNである、請求項96記載の化合物。
- R3が、C1−6脂肪族である、請求項90〜98のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、C1−3アルキルである、請求項98記載の化合物。
- JYが、必要に応じて置換されている−N(R9)2である、請求項95記載の化合物。
- JYが、必要に応じて置換されている−NHR9である、請求項100記載の化合物。
- JYが、必要に応じて置換されている−N(R9)2(式中、2個のR9が5〜8員環ヘテロシクリルを形成する)である、請求項99記載の化合物。
- 表5から選択される化合物。
- 請求項39〜103のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
- さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、請求項104記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル中の
Tecファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
請求項39〜103のいずれか1項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。 - 前記方法が、Itk活性を抑制する工程を含む、請求項106記載の方法。
- 自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患の重篤度を治療または軽減する方法であって、請求項39〜103のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記方法が、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群(AIDS)を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており;
該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される、請求項108記載の方法。 - 前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病;血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶(これに限定されない)を含む)後の再狭窄;ならびに慢性対宿主性移植片病である、請求項108または109記載の方法。
- 患者のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 治療または軽減を必要とする患者の癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 生物学的サンプル中のc−Metプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルと、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む、方法。
- 前記方法が、化学療法剤から選択される追加治療剤を、前記患者に投与する追加の工程を含み、該追加治療剤は、単一の投与形態で前記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として該組成物とは別々に投与される、請求項111〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 治療または軽減を必要とする患者の、多形グリア芽腫、胃癌、あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌から選択される疾患または状態の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または状態が胃癌である、請求項116記載の方法。
- 前記疾患または状態が、多形グリア芽腫、あるいは乳癌、結腸癌または肝臓癌から選択される癌である、請求項116記載の方法。
- 患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 治療を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系癌(CNS)、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌または膵臓癌から選択される癌を治療する方法であって、該患者に、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
- 治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項39〜103のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物で、Aurora−Bを抑制することによって、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、方法。
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