JP2011522870A - 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

およびそれらの塩類、医薬組成物、使用方法、ならびにそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、骨髄増殖性障害および癌の処置を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規化合物、それらの医薬組成物、それらを製造するための方法、およびそれらの使用方法に関する。さらに、本発明は癌を治療および予防するための療法、ならびに骨髄増殖性障害および癌を治療および予防する際に使用するための、この化合物の使用に関する。

ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ、ヤーヌス関連キナーゼ）／ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達因子・転写活性化因子）シグナル伝達経路は、細胞周期の進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、および免疫系の回避を含めた多様な過増殖プロセスおよび癌関連プロセスに関係する(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。

ＪＡＫファミリーは４種類の非受容体型チロシンキナーゼＴｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３からなり、これらはサイトカイン仲介および増殖因子仲介シグナル伝達において重要な役割を果たす。サイトカインおよび／または増殖因子が細胞表面受容体（単数または複数）に結合すると、受容体の二量体化が促進され、自己リン酸化により受容体会合ＪＡＫの活性化が促進される。活性化したＪＡＫは受容体をリン酸化し、ＳＨ２ドメインを含むシグナル伝達タンパク質、特にＳＴＡＴファミリーのタンパク質（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂおよび６）のためのドッキング部位を作り出す。受容体に結合したＳＴＡＴはそれら自体がＪＡＫによりリン酸化されて、受容体からのそれらの解離、続いて二量体化、および核へのトランスロケーションが促進される。核に入ると、ＳＴＡＴはＤＮＡを結合し、他の転写因子と協同して多数の遺伝子の発現を調節する；これには、アポトーシス阻害因子（たとえば、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）および細胞周期調節因子（たとえば、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をコードする遺伝子が含まれるが、これらに限定されない(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)。

この十年にわたって、構成性ＪＡＫおよび／またはＳＴＡＴシグナル伝達と過増殖性障害および癌を関連づけるかなりの量の科学文献が公表された。ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５の構成性活性化が、広範な癌および過増殖性障害において検出された(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324)。さらにＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、その構成性活性化が多様な癌および過増殖性障害における鍵となる駆動力であると示唆されている多数のキナーゼ（たとえば、Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ）の下流で、重要な増殖駆動および／または抗アポトーシス駆動をもたらす(Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167)。さらに、負の調節タンパク質、たとえばサイトカインシグナル伝達サプレッサー（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）（ＳＯＣＳ）タンパク質の欠陥も、疾患におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化状態に影響を及ぼしている可能性がある(JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575)。

幾つかの変異型ＪＡＫ２が多様な疾患状況で同定されている。たとえば、ＪＡＫ２キナーゼドメインとオリゴマー化ドメインの融合、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２およびＰＣＭ１−ＪＡＫ２をもたらすトランスロケーションが、多様な血液悪性疾患の発病に関連すると示唆されている(SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582)。より最近になって、ＪＡＫ２のバリンからフェニルアラニンへ（Ｖ６１７Ｆ）の置換をコードするユニークな獲得変異が、著しい数の真正赤血球増加症、本態性血小板血症および特発性骨髄線維症患者において、またそれより少ない程度で他の幾つかの疾患において検出された。この変異型ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激なしに下流のシグナル伝達を活性化することができ、その結果、自律増殖および／またはサイトカインに対する過敏性をもたらし、これらの疾患の駆動において決定的な役割を果たすと考えられる(MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93)。

ＪＡＫ（特にＪＡＫ３）は免疫抑制の領域で重要な生物学的役割を果たし、したがってＪＡＫキナーゼ阻害薬を臓器移植拒絶の阻止のためのツールとして使用することが報告されている(Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878)。Ｍｅｒｃｋ(Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223)およびＩｎｃｙｔｅ（ＷＯ２００５／１０５８１４）は、一桁ｎＭレベルで酵素力価をもつイミダゾールベースのＪＡＫ２／３阻害薬を報告した。ＶｅｒｔｅｘのＰＣＴ公報を含めた公報類に、ＪＡＫ阻害薬としてのアザインドール類が記載されている（ＷＯ２００５／９５４００）。

ＷＯ２００５／１０５８１４ ＷＯ２００５／９５４００

Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324 Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434 Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384 Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99 Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167 JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575 SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582 MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93 Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878 Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223

本発明により、本発明者らは式（Ｉ）の新規化合物：

およびその医薬的に許容できる塩類を見いだした。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、有益かつ有効な代謝特性および／または薬物動態特性をもつと考えられる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、ＪＡＫキナーゼ阻害活性をもち、したがってそれらの抗増殖および／またはアポトーシス促進活性がヒトまたは動物の身体を処置する方法に有用であると考えられる。本発明は、それらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を製造するための方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトなどの温血動物において抗増殖作用および／またはアポトーシス促進作用を発生させる際に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。本発明者らは、本発明によりこれらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌の処置に使用する方法をも提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害により骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するのに有用であると期待される。多様な骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌関連プロセスに関係する標的チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、殊にＪＡＫ２活性を処置する方法。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害薬は、骨髄増殖性障害、たとえば慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。

さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群から選択される骨髄増殖性障害、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌；特に骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌および前立腺癌に対する治療または予防に有用であると期待される。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその医薬的に許容できる塩に関する；
式中：
環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−ＳＲ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）ＯＲ^１ａ、−ＯＮ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）（ＯＲ^１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１＊は、Ｈ、−ＣＮ Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^２ａ、−ＳＲ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）ＯＲ^２ａ、−ＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）（ＯＲ^２ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（Ｒ^２ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、独立して、場合により炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
Ｒ^２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
Ｒ^２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３ａ、−ＳＲ^３ａ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）−ＯＲ^３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）（ＯＲ^３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（Ｒ^３ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^４ａ、−ＳＲ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）−ＯＲ^４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）（ＯＲ^４ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（Ｒ^４ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
Ｒ^４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
Ｒ^４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１０ａ、−ＳＲ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）−ＯＲ^１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）（ＯＲ^１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
Ｒ^１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
Ｒ^１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
Ｒ^１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
Ｒ^１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
Ｒ^２０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^２０ａ、−ＳＲ^２０ａ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）−ＯＲ^２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）（ＯＲ^２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（Ｒ^２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
Ｒ^２０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（Ｒ^２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
Ｒ^２０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
Ｒ^２０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
Ｒ^２０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
Ｒ^３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３０ａ、−ＳＲ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）−ＯＲ^３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）（ＯＲ^３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
Ｒ^３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
Ｒ^３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
Ｒ^３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
Ｒ^３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
Ｒ^４０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^４０ａ、−ＳＲ^４０ａ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）−ＯＲ^４０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）（ＯＲ^４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（Ｒ^４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
Ｒ^４０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（Ｒ^４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
Ｒ^４０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
Ｒ^４０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
Ｒ^４０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^ｍ、−ＳＲ^ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）−ＯＲ^ｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）（ＯＲ^ｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（Ｒ^ｍ）、および−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（ＯＲ^ｍ）から選択され；
Ｒ^ａ＊、Ｒ^ｂ＊、Ｒ^ｃ＊、およびＲ^ｄ＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（Ｒ^ｍ）、および−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（ＯＲ^ｍ）から選択され；
Ｒ^ｍは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^ｎは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^ｏは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｎは、１、２、３、および４から選択される。

本明細書において、Ｃ_ｘ−ｙアルキルなどの用語中に用いる接頭辞Ｃ_ｘ−ｙ（ｘおよびｙは整数である）は、その基に存在する炭素原子の数値範囲を示す：たとえばＣ_１−４アルキルには、Ｃ_１アルキル（メチル）、Ｃ_２アルキル（エチル）、Ｃ_３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）、Ｃ_４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、およびｔ−ブチル）、およびＣ_１−３アルキルが含まれる。

アルキル−本明細書中で用いる用語“アルキル”は、特定した個数の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖両方の飽和炭化水素基を表わす。個々のアルキル基の表記、たとえば“プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の表記、たとえば“イソプロピル”は分枝鎖形のみに特定される。１観点において、“Ｃ_１−６アルキル”はＣ_１−３アルキルであってもよい。他の観点において、“Ｃ_１−６アルキル”はメチルであってもよい。

アルケニル−本明細書中で用いる用語“アルケニル”は、特定した個数の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝鎖両方の炭化水素基を表わす。たとえば“Ｃ_２−６アルケニル”には、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルなどの基が含まれる。

アルキニル−本明細書中で用いる用語“アルキニル”は、特定した個数の炭素原子をもち、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝鎖両方の炭化水素基を表わす。たとえば“Ｃ_２−６アルキニル”には、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、および５−ヘキシニルなどの基が含まれる。

カルボサイクリル−本明細書中で用いる用語“カルボサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の、単環式または二環式炭素環であって、３〜１２個の環原子を含み、それらのうち１以上の−ＣＨ_２−基が場合により対応する個数の−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。“カルボサイクリル”の具体例には、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、およびテトラリニルが含まれるが、これらに限定されない。１観点において、“カルボサイクリル”はシクロプロピルであってもよい。他の観点において、“カルボサイクリル”はフェニルであってもよい。

３〜６員カルボサイクリル−１観点において、“カルボサイクリル”は“３〜６員カルボサイクリル”であってもよい。用語“３〜６員カルボサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の単環式炭素環であって、３〜６個の環原子を含み、それらのうち１以上の−ＣＨ_２−基が場合により対応する個数の−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。“３〜６員カルボサイクリル”の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびフェニルが含まれる。１観点において、“カルボサイクリル”はシクロプロピルであってもよい。他の観点において、“カルボサイクリル”はフェニルであってもよい。

ハロ−本明細書中で用いる用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。１観点において、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、およびブロモを表わすことができる。他の観点において、用語“ハロ”は、フルオロおよびクロロを表わすことができる。さらに他の観点において、用語“ハロ”は、フルオロを表わすことができる。

ヘテロサイクリル−本明細書中で用いる用語“ヘテロサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の、単環式または二環式の環であって、４〜１２個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それらは別途特定しない限り炭素結合または窒素結合することができ、それの−ＣＨ_２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルおよびキノリン−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これらに限定されない。

４〜６員ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”は“４〜６員ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜６員ヘテロサイクリル”は、飽和、部分飽和、または不飽和の単環式環であって、４〜６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ_２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“４〜６員ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。“４〜６員ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジン−１−イル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、およびピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれるが、これらに限定されない。

６員ヘテロアリール−１観点において、“ヘテロサイクリル”および“４〜６員ヘテロサイクリル”は“６員ヘテロアリール”であってもよい。用語“６員ヘテロアリール”は、６個の環原子を含む単環式芳香族ヘテロサイクリル環を表わすものとする。別途特定しない限り、“６員ヘテロアリール”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“６員ヘテロアリール”の具体例には、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。

４〜８員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”は“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”は、単環式または二環式の飽和環であって、４〜８個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、それの−ＣＨ_２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わすものとする。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。

４〜６員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”および“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”は、“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”は、飽和単環式環であって、４〜６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ_２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”の具体例には、アゼチジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。

６員飽和ヘテロサイクリル−１観点において、“ヘテロサイクリル”、“４〜８員飽和ヘテロサイクリル”および“４〜６員飽和ヘテロサイクリル”は、“６員飽和ヘテロサイクリル”であってもよい。用語“６員飽和ヘテロサイクリル”は、飽和単環式環であって、６個の環原子を含み、それらのうち少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄、および酸素から選択され、それの−ＣＨ_２−基が場合により−Ｃ（Ｏ）−基で交換されていてもよいものを表わす。別途特定しない限り、“６員飽和ヘテロサイクリル”基は炭素結合または窒素結合することができる。環窒素原子は場合により酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“６員飽和ヘテロサイクリル”の具体例には、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。

特定のＲ基（たとえば、Ｒ^１ａ、Ｒ^１０など）が式（Ｉ）の化合物中に１個より多く存在する場合、そのＲ基についてのそれぞれの選択は、それぞれの場所において、他のいずれかの場所における選択とは独立しているものとする。たとえば、−Ｎ（Ｒ^２５）_２基と表示する基は下記を包含するものとする：１）両方のＲ^２５置換基が同一である−Ｎ（Ｒ^２５）_２基、たとえば両方のＲ^２５置換基がたとえばＣ_１−６アルキルであるもの；および２）各Ｒ^２５置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ^２５）_２基、たとえば一方のＲ^２５置換基がたとえばＨであり、かつ他方のＲ^２５置換基がたとえばカルボサイクリルであるもの。

特に述べない限り、基の結合原子はその基のいずれか適切な原子であってよい；たとえばプロピルはプロパ−１−イルおよびプロパ−２−イルを含む。

有効量−本明細書中で用いる“有効量”という句は、処置すべき症状および／または状態を有意かつプラスに改変する（たとえばプラスの臨床応答をもたらす）のに十分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物中に使用するための有効成分の有効量は、処置すべき個々の状態、その状態の重症度、処置の期間、併用療法の性質、使用する個々の有効成分（単数または複数）、使用する医薬的に許容できる個々の賦形剤（単数または複数）／キャリヤー（単数または複数）など、担当医の知識および経験の範囲内の要因に伴って異なるであろう。

特に、癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、温血動物、たとえばヒトにおいて癌および骨髄増殖性疾患の症状を軽減し、癌および骨髄増殖性疾患の進行速度を低下させ、または癌および骨髄増殖性疾患の症状を伴う患者において増悪のリスクを減らすのに十分な量である。

脱離基−本明細書中で用いる“脱離基”という句は、求核試薬、たとえばアミン系の求核試薬、およびアルコール系の求核試薬、またはチオール系の求核試薬によって容易に置換できる基を意味するものとする。適切な脱離基の例には、ハロ、たとえばクロロおよびブロモ、ならびにスルホニル基、たとえばメタンスルホニルオキシおよびトルエン−４−スルホニルオキシが含まれる。

場合により置換された−本明細書中で用いる“場合により置換された”という句は、置換が随意であり、したがって表示した基が置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよいことを示す。置換を希望する場合、個々の置換基上の原子の普通の原子価を超えることがなくかつ置換によって安定な化合物が生成する限り、表示した基上の任意数の水素を、指示した置換基から選択したもので置き換えることができる。

１観点において、ある特定の基が、場合により“１個以上の”置換基で置換されていると表示されるとき、その特定の基は置換されていなくてもよい。他の観点において、その特定の基は１個の置換基をもつことができる。他の観点において、その特定の置換基は２個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は３個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は４個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は１または２個の置換基をもつことができる。さらに他の観点において、その特定の基は置換されていなくてもよく、あるいは１または２個の置換基をもつことができる。

医薬的に許容できる−本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であって、適当なリスク／ベネフィット比と相応する、化合物、材料、組成物、および／または剤形を表わす。

保護基−本明細書中で用いる用語“保護基”は、選択した反応性基（たとえばカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびメルカプト基）が目的外の反応を受けるのを防ぐために用いる基を表わすものとする。

ヒドロキシ基に適切な保護基の具体例には、アシル基；アルカノイル基、たとえばアセチル；アロイル基、たとえばベンゾイル；シリル基、たとえばトリメチルシリル；およびアリールメチル基、たとえばベンジルが含まれる。上記のヒドロキシ保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアロイル基は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、シリル基、たとえばトリメチルシリルは、たとえばフッ化物または水性酸により除去でき；あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、触媒、たとえばカーボン上パラジウムの存在下での水素化により除去できる。

アミノ基に適切な保護基の具体例には、アシル基；アルカノイル基、たとえばアセチル；アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニル；アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル；ならびにアロイル基、たとえばベンゾイルが含まれる。上記のアミノ保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、触媒、たとえばカーボン上パラジウム上での水素化により、またはルイス酸、たとえば三塩化ホウ素で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンもしくは２−ヒドロキシエチルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。アミンに適切な他の保護基は、たとえば環状エーテル、たとえばテトラヒドロフランであり、これは適切な酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる。

保護基は、合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去することができ、あるいはそれらを後の反応工程または仕上げ処理に際して除去することができる。

式（Ｉ）の化合物、および本明細書に開示するいずれかの例または態様は、それらに含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。たとえば、Ｈ（または水素）には、 ^１Ｈ、^２Ｈ（ジュウテリウム）、および^３Ｈ（トリチウム）を含めたいずれかの同位体形態の水素が含まれる；Ｃには、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃを含めたいずれかの同位体形態の炭素が含まれる；Ｏには、^１６Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏを含めたいずれかの同位体形態の酸素が含まれる；Ｎには、^１３Ｎ、^１４Ｎおよび^１５Ｎを含めたいずれかの同位体形態の窒素が含まれる；Ｐには、^３１Ｐおよび^３２Ｐを含めたいずれかの同位体形態のリンが含まれる；Ｓには、^３２Ｓおよび^３５Ｓを含めたいずれかの同位体形態の硫黄が含まれる；Ｆには、^１９Ｆおよび^１８Ｆを含めたいずれかの同位体形態のフッ素が含まれる；Ｃｌには、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌおよび^３６Ｃｌを含めたいずれかの同位体形態の塩素が含まれる；など。本発明はＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害に有用なそのような同位体形態をすべて包含すると理解すべきである。

たとえば置換基Ｒ^１に関しては、下記の置換基の定義は指示した構造を表わす：

本明細書中に述べる化合物は、多くの場合、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）(Ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０４）により命名され、またはそれと照合された。

式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容できる安定な酸塩または塩基塩を形成する可能性があり、そのような場合、塩としての化合物の投与が適切な可能性がある。酸付加塩の例には、下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩の例には、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばアルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩；有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンとの塩などが含まれる。同様に、塩基性窒素を含む基をたとえば下記のもので四級化することができる：ハロゲン化低級アルキル、たとえばハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフェート、たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルスルフェート；ジアミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、たとえばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、たとえば臭化ベンジルなど。無毒性の生理的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば生成物の単離または精製に際して使用できる。

塩類は常法により形成できる：たとえば、遊離塩基形の生成物と１当量以上の適切な酸を、その塩が不溶性である溶媒または媒質中で、または水などの溶媒中で反応させ、それを真空中で、または凍結乾燥により分離する；または適切なイオン交換樹脂上で既存の塩の陰イオンを他の陰イオンに交換する。

用語“塩”の使用は、本発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ体の塩類にも同様に適用されるものとする。

式（Ｉ）のある化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）をもつ場合があり、本発明はそのような光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および／または幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。本発明はさらに、いずれかおよびすべての互変異性体形の式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の特定の化合物が、溶媒和されていない形のほか、溶媒和された形、たとえば水和形で存在しうることも理解すべきである。本発明はそのような溶媒和形をすべて包含すると理解すべきである。

本発明のさらに他の態様は下記のものである。これら他の態様は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩類に関する。このような具体的な置換基は、適切な場合には、前記もしくは後記に定めるいずれかの定義、特許請求の範囲、または態様について使用できる。これらの他の態様は説明のためのものであって、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。

環Ａ
１観点において、環Ａは、

から選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ^１０ａから選択され；
Ｒ^１０ａは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキルから選択される。

１観点において、環Ａは、

から選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^１＊は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立して３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、およびハロから選択される。

他の観点において、環Ａは、

から選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１＊は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０は、カルボサイクリルである。

さらに他の観点において、環Ａは、

であり；
Ｒ^１＊は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０は、カルボサイクリルである。

さらに他の観点において、環Ａは、

であり；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０は、カルボサイクリルである。

さらに他の観点において、環Ａは、

であり；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、

から選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびメチルから選択され、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１＊はメチルおよびエチルから選択され、その際、メチルおよびエチルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０はフェニルである。

さらに他の観点において、環Ａは、

から選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびメチルから選択され；
Ｒ^１＊はメチルおよびエチルから選択され、その際、メチルおよびエチルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１０はフェニルである。

さらに他の観点において、環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、および１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。

環Ｂ、Ｒ ^２ 、およびｍ
１観点において、環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、および−ＯＲ^２ａから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ^２０で置換されており；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１、２から選択される。

他の観点において、環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ^２０で置換されており；
Ｒ^２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、および−ＯＲ^２ａから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ^２０で置換されており；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２０は、−ＯＨであり；
ｍは、０、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリニルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂは、モルホリン−４−イルであり；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｂ、Ｒ^２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成している。

さらに他の観点において、環Ｂ、Ｒ^２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成している。

環Ｃ、Ｒ ^４ 、およびｎ
１観点において、環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
ｎは、１および２から選択される。

他の観点において、環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^４は、ハロであり；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｃは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^４は、ハロであり；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^４は、フルオロであり；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｃは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^４は、フルオロ、クロロ、および−ＣＮから選択され；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｃは、ピリジン−２−イルおよびピリミジン−２−イルから選択され；
Ｒ^４は、フルオロであり；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成している。

１観点において、環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルおよび５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成している。

他の観点において、環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に３，５−ジフルオロピリジン−２−イルを形成している。

さらに他の観点において、環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に５−フルオロピリミジン−２−イルを形成している。

Ｒ ^３
１観点において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは場合により１個以上のＲ^３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０＊は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルである。

他の観点において、Ｒ^３はＣ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルである。

さらに他の観点において、Ｒ^３はメチルであり、その際、メチルは場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルである。

さらに他の観点において、Ｒ^３はメチルであり、その際、メチルは場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、メチルである。

さらに他の観点において、Ｒ^３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。

さらに他の観点において、Ｒ^３は、メチルおよびメトキシメチルから選択される。

さらに他の観点において、Ｒ^３はメチルである。

Ｒ ^４
１観点において、Ｒ^４はハロである。

他の観点において、Ｒ^４はフルオロである。

ｍ
１観点において、ｍは、０、１、および２から選択される。

ｎ
１観点において、ｎは、１および２から選択される。

環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、ｍ、およびｎ
１観点において、環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−ＳＲ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）ＯＲ^１ａ、−ＯＮ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）（ＯＲ^１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^１＊は、Ｈ、−ＣＮ Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^２ａ、−ＳＲ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）ＯＲ^２ａ、−ＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）（ＯＲ^２ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（Ｒ^２ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２ａ）から選択され；
Ｒ^２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３ａ、−ＳＲ^３ａ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）−ＯＲ^３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）（ＯＲ^３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（Ｒ^３ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^４ａ、−ＳＲ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）−ＯＲ^４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）（ＯＲ^４ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（Ｒ^４ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４ａ）から選択され；
Ｒ^４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１０ａ、−ＳＲ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）−ＯＲ^１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）（ＯＲ^１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され；
Ｒ^１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され；
Ｒ^１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され^＊；
Ｒ^１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３０ａ、−ＳＲ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）−ＯＲ^３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）（ＯＲ^３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され；
Ｒ^３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され；
Ｒ^３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
Ｒ^３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。

他の観点において、環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、および−ＯＲ^２ａから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により、独立して１個以上のＲ^２０で置換されており；
Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ^１０ａから選択され；
Ｒ^１０ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２０は、−ＯＨであり；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０＊は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、６員飽和ヘテロサイクリルであり；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１＊は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^４は、ハロであり；
Ｒ^１０は、カルボサイクリルであり；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１＊は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキルであり、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^４は、ハロであり；
Ｒ^１０は、カルボサイクリルであり；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、

から選択され；
環Ｂは、モルホリニルおよびピペリジニルから選択され；
環Ｃは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
Ｒ^１は、−ＣＮおよびメチルから選択され、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^１＊は、メチルおよびエチルから選択され、その際、メチおよびエチルは、場合により１個以上のＲ^１０で置換されており；
Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してフルオロおよびメチルから選択され；
Ｒ^３は、メチルであり、その際、メチルは、場合により１個以上のＲ^３０で置換されており；
Ｒ^４は、フルオロであり；
Ｒ^１０は、フェニルであり；
Ｒ^３０は、−ＯＲ^３０ａであり；
Ｒ^３０ａは、メチルであり；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１および２から選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択され；
環Ｂ、Ｒ^２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
Ｒ^３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される。

さらに他の観点において、環Ａは、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、および１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルルから選択され；
環Ｂ、Ｒ^２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルおよび５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
Ｒ^３は、メチルおよびメトキシメチルから選択される。

さらに他の観点において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物：

またはその医薬的に許容できる塩類であってもよく、式中の環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎは前記に定めたものである。

１観点において、本発明は実施例により示す式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類を提供し、それらはそれぞれ本発明のさらに他の独立した観点を提供する。

他の観点において、本発明は以下より選択される化合物を提供する：
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
２−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（^２Ｈ_８）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
｛４−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
［（３Ｒ）−４−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メタノール；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｓ）２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート；
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−１，３−チアゾール−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
またはその医薬的に許容できる塩類。

用途
ＪＡＫ１
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１の阻害のために有用であると考えられる。

ＪＡＫ１活性は、ヒトの多様な癌、たとえば急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、炎症性肝細胞腺腫、および癌関連プロセスに関係する。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１の阻害薬は、新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。

チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ１阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。

式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ１を阻害するのに有望な医薬の能力を判定する際の標準品および試薬としても有用なはずである。これらは、本発明化合物を含む市販キットにおいて提供されるであろう。

方法１（ＪＡＫ１）
Ｊａｎｕｓキナーゼ１（ＪＡＫ１）活性は、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙ）により測定することによって判定できる；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。

ＪＡＫ１キナーゼ活性を測定するために、市販の精製酵素を使用できる。この酵素は、昆虫細胞において発現した組換えヒト、触媒ドメイン（アミノ酸８６６−１１５４）、ＧＳＴ−タグ付きであってもよい（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）。このキナーゼをＦＩＴＣ標識ＪＡＫ１基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ_２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ Ｒｅａｄｅｒにより検出することができる。

上記の方法１（ＪＡＫ１）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ_５０値で測定された。

ＪＡＫ２
式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害のために有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害により、骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するために有用である。多様な骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌関連プロセスに関係する標的チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、殊にＪＡＫ２活性を処置する方法。したがって、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡＫ２の阻害薬は、骨髄増殖性障害、たとえば慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに新生物性疾患、たとえば乳腺、卵巣、肺、結腸、前立腺その他の組織の癌、ならびに白血病、骨髄腫およびリンパ腫、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、ならびに他の腫瘍タイプ、たとえば黒色腫、線維肉腫および骨肉腫に対して有効であると期待される。チロシンキナーゼ阻害薬、特にＪＡＫファミリー阻害薬、殊にＪＡＫ２阻害薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および心血管疾患（これらに限定されない）を含めた他の増殖性疾患の処置にも有用であると期待される。

式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、殊にＪＡ２を阻害するのに有望な医薬の能力を判定する際の標準品および試薬としても有用なはずである。これらは、本発明化合物を含む市販キットにおいて提供されるであろう。

方法１（ＪＡＫ２）
ＪＡＫ２キナーゼ活性は、このキナーゼが一般のポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化する能力を、増幅発光近接アッセイ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９ Ａｌｂａｎｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）により測定することによって判定できる。

ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、市販の精製酵素を使用できる。この酵素は、Ｓｆ２１細胞（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＭＡ）においてバキュロウイルスにより発現したＣ末端Ｈｉｓ６タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８−末端（Ｇｅｎｂａｎｋ寄託番号ＮＭ ００４９７２）であってもよい。このキナーゼをビオチニル化基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と共に室温で６０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、ストレプトアビジンで被覆したドナービーズおよびホスホチロシン特異的抗体で被覆したアクセプタービーズを添加し、室温で一夜インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒにより反応生成物を検出することができる。

式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、一般に式（Ｉ）の化合物がもつ活性は１０μＭ未満のＩＣ_５０濃度（５０％阻害を達成するための濃度）または用量で証明できると考えられる。

上記の方法１（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ_５０値で測定された。

方法２（ＪＡＫ２）
あるいは、Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）活性は、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイにより測定することによって判定できる；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。

ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、自家精製酵素を使用できる。この酵素は、昆虫細胞において発現したＮ末端ＧＳＴ−タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２、ＰＬＡＺＡデータベースｐＡＺＢ０３５９）であってもよい。このキナーゼをＦＡＭ標識ＳＲＣｔｉｄｅ基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ_２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させることができる。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ Ｒｅａｄｅｒにより検出することができる。

上記の方法２（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ_５０値で測定された。

方法３（ＪＡＫ２）
Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）活性を、このキナーゼがペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化する能力をＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ ｒｅａｄｅｒ（Ｃａｌｉｐｅｒ、マサチュセッツ州ホプキントン）における移動度シフトアッセイにより測定することによって判定した；これは、リン酸化された基質およびリン酸化されていない基質の蛍光を測定し、比率値を計算して代謝回転率を決定するものである。

ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、自家精製酵素を使用した。この酵素は、昆虫細胞において発現したＮ末端ＧＳＴ−タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２、ＰＬＡＺＡデータベースｐＡＺＢ０３５９）であった。このキナーゼをＦＡＭ標識ＳＲＣｔｉｄｅ基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、およびＭｇＣｌ_２と共に室温で９０分間インキュベートした後、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を停止させた。反応を３８４ウェルマイクロタイタープレート内で実施し、反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ Ｒｅａｄｅｒにより検出した。

上記の方法３（ＪＡＫ２）に関して記載したものに基づくインビトロアッセイで試験した場合、下記の実施例のＪＡＫ阻害活性が表に示したＩＣ_５０値で測定された。

１観点においては、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療または予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

さらに他の観点においては、ＪＡＫ阻害作用を発生させるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

さらに他の観点においては、癌を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

１観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させるための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてＪＡＫ阻害作用を発生させるための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌を処置するための方法であって、動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群および癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

１観点においては、ヒトなどの温血動物において骨髄増殖性障害、脊髄形成異常症候群、および癌（充実性および血液学的腫瘍）、線維増殖性障害および分化障害、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、先端肥大症、急性および慢性炎症、骨疾患、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において慢性骨髄性白血病、真正赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様異形成、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および過好酸球症候群、脊髄形成異常症候群、ならびに食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫および白血病から選択される癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてＪＡＫ阻害作用を発生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

さらに他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

さらに他の観点において、癌の治療（または予防）と記載した場合、それは特に中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン治療抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭状甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含む線維肉腫、ならびに骨肉腫の治療（または予防）を表わす。殊に、それは前立腺癌を表わす。さらに、殊にそれはＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を表わす。さらに他の観点において、それはホルモン治療抵抗性前立腺癌を表わすことができる。

さらに他の観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

１観点においては、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

本発明の組成物は、経口用（たとえば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として）、局所用（たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与用（たとえば、微細に分割した散剤もしくは液状エアゾール剤として）、吹入による投与用（たとえば、微細に分割した散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与のための坐剤として）に適切な剤形であってもよい。

本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な方法で般的な医薬用賦形剤を用いて得ることができる。たとえば、経口用として使用するための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。

錠剤配合物のための医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよい；あるいは、消化管内でのそれらの崩壊およびそれに続く有効成分の吸収を調節するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングされてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤およびコーティング方法が用いられる。

経口用組成物は、硬ゼラチンカプセル剤の剤形であってもよく、その場合は有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する；あるいは軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、その場合は有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する。

水性懸濁液剤は、一般に有効成分を微粉末状またはナノ粒子もしくはマイクロ粒子の形で、下記のものと共に含有する：１種類以上の懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピル；抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸；着色剤；着香剤；および／または甘味剤、たとえばショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームをも含有することができる。

油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより配合できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンもしくはセチルアルコールをも含有することができる。甘味剤、たとえば前記に述べたもの、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。

水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記に述べたものにより例示される。さらに他の賦形剤、たとえば甘味剤、着色剤および着香剤が存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤をも含有することができる。

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有することができる。

医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、それらは既知の方法に従って、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合することができる。無菌の注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。

吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエアゾールとして有効成分を分配するように調整した一般的な加圧エアゾール剤の形であってもよい。一般的なエアゾール噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾール器具は計量された量の有効成分を分配するように調整することが好都合である。

配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.2, Pergamon Press 1990を参照されたい。

１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば、適切かつ好都合な量の賦形剤を配合した０．５ｍｇから４ｇまでの有効薬剤を含有するであろう；賦形剤は全組成物の約５重量％から９８重量％まで変更できる。投与単位剤形は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇまでの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与計画に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990を参照されたい。

前記のように、個々の疾患状態の治療または予防に必要な投与量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量が用いられる。したがって、最適量は個々の患者を処置している医師が決定することができる。

本発明に定める抗癌処置を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１種類以上を含むことができる：
（ｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類：５−フルオロウラシルおよびテガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）およびヒドロキシ尿素を含む）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））；抗有糸分裂薬（たとえばビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（ｔａｘｏｌ）およびタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ））；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）およびカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ））；およびプロテオソーム阻害薬（たとえばボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；ならびに薬剤アネグリリド（ａｎｅｇｒｉｌｉｄｅ）［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；および薬剤アルファ−インターフェロン；
（ｉｉ）細胞増殖抑制物質、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）および酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、および５α−レダクターゼの阻害薬、たとえばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、たとえばそれらの阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、ならびにたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害薬、ならびにたとえばマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害薬、ならびにたとえばプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害薬、たとえばＳｒｃチロシンキナーゼファミリーおよび／またはＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害薬、たとえばＡＺＤ０５３０およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５）およびメシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））；ならびにＳＴＡＴシグナル伝達を調節するいずれかの薬剤；
（ｖ）抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ビバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、たとえば国際特許出願ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６およびＷＯ ９８／１３３５４に開示される化合物）、および他の機序により作動する化合物（たとえば（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））；
（ｖｉ）血管傷害薬、たとえばコンブレタスチチンＡ４（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４）、ならびに国際特許出願ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４およびＷＯ ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的に対するもの、たとえばＩＳＩＳ ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法；たとえば下記を含む：異常な遺伝子、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を交換する方法、ＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）方法、たとえばサイトカインデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；
（ｉｘ）免疫療法；たとえば下記を含む：患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法、ならびに免疫調節薬サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）およびレナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を用いる方法；ならびに
（ｘ）他の処置計画：デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）を含む）、イソトレチノイン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（１３−シス−レチノイン酸）、サリドマイド、レボミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキサマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、ＡＬＩＭＴＡ、Ｃｅｐｈａｌｏｎキナーゼ阻害薬ＣＥＰ−７０１およびＣＥＰ−２５６３、抗−Ｔｒｋまたは抗−ＮＧＦモノクローナル抗体を含むもの；１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）を用いる標的放射線療法；化学療法を伴う抗−Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を用いるもの、または用いないもの。

そのような併用処置は、処置の各成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記の用量範囲の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類、および承認された用量範囲の他の医薬有効物質を使用する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、療法医薬としての使用のほかに、新規療法薬の探索の一部として、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおいてＪＡＫ２阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的ツールとしても有用である。

前記の本発明の医薬組成物、プロセス、方法、使用、医薬、および製造のいずれの面でも、本明細書に記載する本発明化合物の別態様がいずれも適用される。

１観点において、ＪＡＫ活性の阻害は特にＪＡＫ１活性の阻害を表わす。

他の観点において、ＪＡＫ活性の阻害は特にＪＡＫ２活性の阻害を表わす。

方法
本明細書に記載する合成方法のための出発物質の多くは市販されており、および／または科学文献に広く報告されており、または市販化合物から科学文献に報告された方法を応用して製造できることを指摘する。熟練した化学者には、反応条件および試薬に関する全般的な指針として、さらにAdvanced Organic Chemistry, 5^th Edition, Jerry March and Michael Smith著, John Wiley & Sons出版 2001が参照される。

本明細書に記載する方法などに必要な出発物質が市販されていない場合、標準的な有機化学的手法、既知の構造類似化合物の合成に類似する手法、または記載された方法もしくは実施例に記載する方法に類似する手法から選択される方法により製造することができる。熟練した化学者は、前記の参考文献および付随する例、ならびに本明細書中の実施例、方法およびスキームに記載および引用された情報を利用および応用して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。

本明細書に述べるある反応において化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、およびそのような保護に適切な方法は、当業者に既知である。標準的慣例（たとえばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons出版, 1991を参照）および前記に従った一般的な保護基を使用できる。

式（Ｉ）の化合物は、多様な方法で製造できる。以下に示すスキームおよび方法は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の合成に使用できる中間体を合成するための、幾つかの方法を示す（式中の環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、およびｎは、別途規定しない限り、前記に定めたものである）。特定の溶媒または試薬をスキームもしくは方法に示した場合、または付随する文中に述べた場合、この分野の通常の技術をもつ化学者が必要に応じてその溶媒または試薬を変更できると理解すべきである。これらのスキームおよび方法は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法の完全なリストを提示するためのものではない；むしろ、熟練した化学者が知る他の手法もこれらの化合物の合成に使用できる。特許請求の範囲は方法およびスキームに示す構造に限定されないものとする。

１観点において、式（Ｉ）の化合物は下記により製造できる：
１）方法Ａ−式（Ａ）の化合物：

を式（Ｂ）の化合物：

と反応させる；
２）方法Ｂ−式（Ｃ）の化合物：

を式（Ｄ）の化合物：

と反応させる；
３）方法Ｃ−式（Ｅ）の化合物：

を式（Ｆ）の化合物：

と反応させる；
４） 方法Ｄ−式（Ｇ）の化合物：

を式（Ｈ）の化合物：

と反応させる；
その後、適切であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；および／または
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；
式中のＬは、それぞれの場所において、同一でも異なってもよく、前記に述べた脱離基である。

より詳細には、方法Ａに関して、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、適切な溶媒の存在下で互いに反応させることができ、その例には、ケトン類、たとえばアセトン、アルコール類、たとえばエタノールおよびブタノール、ならびに芳香族炭化水素、たとえばトルエンおよびＮ−メチルピロリド−２−オンが含まれる。そのような反応は、有利には適切な塩基の存在下で行なうことができ、その例には、無機塩基、たとえば炭酸カリウムおよび炭酸セシウム、有機塩基、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが含まれる。この反応は、有利には０℃から還流までの範囲の温度で実施される。

他の観点において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で(たとえば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066を参照)、適切な塩基を用いて互いに反応させることができる。適切な塩基の例には、無機塩基、たとえば炭酸セシウム、および有機塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。そのような反応は、有利には酢酸パラジウムの存在下で行なうことができる。そのような反応に適切な溶媒には、芳香族溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、またはキシレンが含まれる。

方法Ｂ、ＣおよびＤはそれぞれ、方法Ａの式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物の反応について記載した条件下で実施できる。

１観点において、式（Ｌ）の化合物（これは、指示した立体化学構造をもつ式（Ｈ）の化合物である）は、スキーム１に従ってキラル合成により製造できる：

化合物（Ｊ）と有機金属試薬Ｒ^４−Ｍ（ここで、Ｒ^４はアルキル基、たとえばメチルであり、Ｍは金属種、たとえば−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−Ｌｉである）の反応を用い、続いて反応停止することにより、式（Ｈ）の化合物を得ることができる。オメガトランスアミナーゼの存在下での式（Ｋ）の化合物とアミン供与体Ｒ^７−ＮＨ_２（ここで、Ｒ^７はイソプロピルまたはメチルベンジルなどの基である）の反応を用いて、式（Ｌ）の化合物を得ることができる。適切なアミン供与体は、アラニン（ピルビン酸デヒドロゲナーゼの存在下）、ベンジルアミン、Ｓ−メチルベンジルアミンおよびイソプロピルアミンを含むことができる。適切なオメガトランスアミナーゼには、ビブリオ−フルバリス（Ｖｉｂｒｉｏ ｆｌｕｖａｌｉｓ）由来のもの、熱安定トランスアミナーゼＣＮＢ０５−０１、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ（登録商標）１０１、１０２、１０３、１１０、１１１、１１４、１１５が含まれる。これらの生物触媒は、遊離酵素または適切な全細胞調製物であってもよい。式（Ｋ）の化合物との反応の前に、オメガトランスアミナーゼおよびＲ^７−ＮＨ_２を、水性緩衝液、たとえば水性リン酸カリウムまたは水性ＨＥＰＥＳ緩衝液を含む溶液中で混合し、続いてリン酸ピリドキシルを添加することが有利である。非混和性物質の場合、有利には有機溶媒（たとえば、トルエン、ＢｕＯＡｃまたはフタル酸ジイソオクチル）を添加してもよく、または添加しなくてもよい。Ｒ選択的トランスアミナーゼ、たとえばＢｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ（登録商標）１１７の使用により、このアミンの立体選択性をＳからＲへ切り換えることができる。

下記の具体的な実施例を参照して本発明を以下にさらに記載する。実施例において別途記載しない限り、下記のとおりである：
（ｉ）温度を摂氏（℃）で示す；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施される；
（ｉｉ）別途記載しない限り、有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）一般に、反応経過をＴＬＣまたは液体クロマトグラフィー／質量分析により追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータをもつ；
（ｖｉ）収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合には製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、それは主診断プロトンに関するデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、別途記載しない限り３００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ_６中において測定された；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；
（ｉｘ）溶媒比を体積：体積（ｖ／ｖ）で示す；
（ｘ）“ＩＳＣＯ”は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ、４７００ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｓｔｒｅｅｔ Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡから入手したプレパックされたシリカゲルカートリッジ（１２ｇ、４０ｇなど）を製造業者の指示に従って用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを表わす；
（ｘｉ）“Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム”は、寸法２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを表わし、別途記載しない限り、移動相としてのＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％ ＴＦＡを含む）中で、製造業者の指示に従って用いられた；Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標），Ｉｎｃ．、３０００ Ｐａｒｍｅｎｔｅｒ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ ５３５６２−００２７ Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手；
（ｘｉｉ）“ＳＦＣ（ｓｕｐｅｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、超臨界液体クロマトグラフィー）”は、分析用ＳＦＣ（ＡＳＣ−１０００ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ、ダイオードアレイ検出器付き）および／または調製用ＳＦＣ（ＡＰＳ−１０００ ＡｕｔｏＰｒｅｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ）を表わし、製造業者の指示に従って用いられた；ＳＦＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．、７０７５ Ｓａｍｕｅｌ Ｍｏｒｓｅ Ｄｒｉｖｅ Ｃｏｌｕｍｂｉａ ＭＤ ２１０４６，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手；
（ｘｉｉｉ）Ｐａｒｒ ＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒまたはＰａｒｒシェーカータイプの水素化装置は、化学物質を触媒の存在下で最高５気圧（６０ｐｓｉ）の圧力において６０℃で水素により処理するためのシステムである；
（ｘｉｖ）下記の略号を用いた：
ａｔｍ 気圧
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ_２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルフミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｅ．ｅ． 鏡像異性体過剰率
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標） ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。

実施例は説明のためのものであり、特許請求の範囲により定める本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。

中間体１
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．３２７ｍＬ，２１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで６５℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると赤橙色固体（３．２１４ｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（２．０５８ｇ）；
LCMS: 128 [M+H]⁺。

中間体２
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，５００ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（７．８６８ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），１０５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１気圧の水素を３時間付与した。反応混合物を濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（５８０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９７ｍＬ，７．８７ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物を一夜かけて２５℃に高めた。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を黄褐色固体として得た（５７２ｍｇ）；
LCMS: 246 [M+H]⁺。

中間体３
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン

ＴＨＦ中の３，５−ジフルオロピリジン（５．０ｇ，４３．４５ｍｍｏｌ）を−７２℃（外部−８０℃）に冷却した。添加中に内部温度が３℃を超えないように、ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）を滴加した。反応混合物は濃褐色の粘稠な相に変化した。反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＭＳ−Ｃｌ（４３．４ｍＬ，４３．４５ｍｍｏｌ）を比較的速やかに添加した。反応物は透明な淡黄色の溶液になった。ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）をより速やかに滴加し、反応混合物を２時間撹拌した。２−メトキシ酢酸メチル（５．５９ｍＬ，５６．４８ｍｍｏｌ）を注射器で速やかに添加した。２０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加することにより、反応混合物を−７８℃で反応停止した。有機抽出液を減圧下で蒸発させると着色残留物が得られた。ＩＳＣＯ（０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を得た（３ｇ）；
LCMS: 188 [M+H]⁺。

中間体４
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミン

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン（中間体３）をエタノール（２５５ｍｌ，１０ｖｏｌ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（１４．２２ｇ，２０４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（２８．５ｍｌ，２０４．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた着色混合物を５０℃に２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２５５ｍｌ）と酢酸エチル（２５５ｍｌ）の間で分配した。分離した水層をさらに２回、酢酸エチル（２５５ｍｌ）中へ抽出した。有機抽出液を合わせて水（２５５ｍｌ）、飽和ブライン（２５５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると、４２ｇの褐色の油が得られた。カラムクロマトグラフィー（２５−４０％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製して、３２ｇの表題生成物を黄色の油性固体として得た（約３：１の異性体混合物）。ＭＴＢＥ中で摩砕処理して、表題生成物（１２．３ｇ，６０．８４ｍｍｏｌ，４４．６％，単一異性体）を白色固体として得た。液体を減圧下で蒸発させ、残留物を先の条件で再びカラム処理し、続いてＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで摩砕処理して、さらに１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシムを得た（７．２ｇ，３５．６２ｍｍｏｌ，２６．１％）；
LCMS: 203 [M+H]⁺。

中間体５
（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミン（中間体４）をＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ）に溶解し、次いでＰａｒｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ（圧力５バール，４０℃）で１時間、接触水素化した（カーボン上Ｐｄ）。触媒をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン（０．４Ｍ，酢酸エチル中，１８０ｍＬ，７２．００ｍｍｏｌ）の濾液を（Ｒ）−マンデル酸（５．８１ｇ，３８．１６ｍｍｏｌ）で処理した。ほぼ直ちに沈殿がみられ、生じた混合物を一夜撹拌した。（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン（Ｒ）−マンデル酸塩を濾過により採集した（８．５ｇ，６９．４％）。母液を蒸発させた後、他方の鏡像異性体（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩を回収した；
¹H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.23 (s, 3H)．
LCMS: 188 [M-H]⁺。

中間体６
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体５，８７４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．３０１ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５７２ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、灰白色固体（６９８ｍｇ）を採集した。この物質をＩＳＣＯ（２−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（５５４ｍｇ）；
LCMS: 397 [M+H]⁺。

中間体７
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル

１０ｍｌマイクロ波バイアルに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５４９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）、および亜鉛末（０．２３７ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを排気し、Ｎ_２および無水ジメチルアセトアミドを再充填した。バイアルをＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波反応器に取り付け、１００℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでブラインで３回洗浄した。層を分離し、有機層を蒸発乾固した。乾固した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより、濃度勾配ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用）により精製して、表題生成物をクリーム状固体として得た（１．５０ｇ，８０％）；
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.80 (s, 2H).
GC-MS: 123 [M]。

中間体８
Ｎ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エテニル］アセトアミド

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体７，１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、エーテル中のＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温にまで高め、室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１時間、および４０℃で１時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（２．５：１ ｖ／ｖ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（０．３８ｇ，２６％）；
¹H NMR (400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
LCMS: 182 [M+H]⁺。

中間体９（方法Ａ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド

Ｎ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エテニル］アセトアミド（中間体８，０．１０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中における溶液に、Ｎ_２下で、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ，０．００５５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を高圧ボンベに移し、１５０ｐｓｉのＨ_２を装填した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（０．０９６ｇ，９５％）；
¹H NMR (400 MHz) δ 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H).
LCMS: 184 [M+H]⁺．
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ；９５：５ ＣＯ_２／ＭｅＯＨ）により測定した鏡像異性体過剰率，＞９９％ ｅｅ。

中間体９（方法Ｂ）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド

ＭｅＭｇＣｌ（２６８ｍｌ，０．８１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中における溶液を、５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体７，８２．５ｇ，０．６５ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）中における溶液に−４０℃で添加した。反応が終了した時点で反応混合物を−２５℃にまで高め、塩酸水溶液（４７５ｍｌ，１．９８ｍｏｌ）中へ移した。反応が終了した時点で相を分離し、水相をさらに２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を合わせて蒸発により濃縮した後、ヘプタンを添加すると、生成物が黄褐色の結晶質固体として結晶化した（７３．２ｇ，８０％）；
¹H NMR (400MHz) δ: 9.08 (d, 2H), 2.68 (s, 3H).
LCMS: 141 [M+H]⁺。

（Ｓ）−メチルベンジルアミン（２４．２ｍｌ，０．１９ｍｏｌ）を、一塩基性リン酸カリウム（４．７ｇ，０．３４ｍｏｌ）の水（３６０ｍｌ）中における溶液に添加した。溶液のｐＨを酢酸の添加によりｐＨ７．５に調整した。リン酸ピリドキサール（０．２３ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−アセチル−５−フルオロピリミジン（２４．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）、緩衝化したオメガトランスアミナーゼ（Ｖｉｂｒｉｏ ｆｌｕｖａｌｉｓから，４８ｍｌ，９．３ＫＵ）およびトルエン（１２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を炭酸カリウムでｐＨ７．５に調整し、次いで２９℃に１８時間保持した。反応混合物を濾過し、有機層を廃棄した。炭酸カリウム（４５．４ｇ，０．３３ｍｏｌ）を水相に添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．９ｇ，０．１９ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１９２ｍｌ）中における溶液を添加した。混合物を濾過し、水層をさらに２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を合わせて蒸発乾固した。残留物をＭＴＢＥ（９６ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール中の５〜６Ｎ塩酸溶液（７８ｍｌ，０．４３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱して生成物を沈殿させ、これを結晶質固体として単離した（２４．３ｇ，７９％）；
¹H NMR (400MHz) δ: 9.02 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 1.58 (d, 3H).
LCMS: 142 [M+H]⁺.
鏡像異性体過剰率をキラルＨＰＬＣにより測定した（ＣｒｏｗｎＰａｋ ＣＲ＋，過塩素酸水溶液，＞９９％ ｅｅ Ｓ−鏡像異性体）。

中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド（中間体９，０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．６０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中において５０℃で４０時間撹拌した。室温に冷却した後、水酸化リチウム・１水和物（０．０９４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、表題生成物を淡黄色の油として得た（０．２１ｇ，８０％）；
¹H NMR (400 MHz) δ 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
LCMS: 242 [M+H]⁺。

中間体１１
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバメート（中間体１０，０．２１ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中における溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題生成物を固体として得た（定量的）；
LCMS: 142 [M+H]⁺。

中間体１２
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，７７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を０℃でトリエチルアミン（０．１５１ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を１０分間撹拌した時点で、４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１０６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を一夜かけて室温にまで高めた。揮発性成分を減圧下で蒸発させると、油が得られた。ＩＳＣＯにより精製して、表題生成物を得た（１５０ｍｇ）。

中間体１３
４−ニトロ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．４６ｍＬ，３９．８０ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（０．８６ｍｇ）；
LCMS: 218 [M+H]⁺。

中間体１４
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン

４−ニトロ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体１３，０．８６ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ金属（１．１０５ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４２４ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに装入し、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間加熱した時点で、それを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、沈殿を濾過により除去し、減圧下で蒸発させると油が得られた。この油をエタノール（１０．００ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（５８０ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０９７ｍＬ，７．８７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を一夜かけて２５℃に高めた。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を得た（２５０ｍｇ）；
LCMS: 336 [M+H]⁺。

中間体１５
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体１４，２２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，１１７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、中間体１２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（３５０ｍｇ）。

中間体１６
２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル

乾燥したフラスコに窒素下でアセトニトリル（７．９９０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（６４５ｍｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃の浴内に保持し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１２ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。さらに１０分後、２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空濃縮するとさび色の油が得られ、これはフラスコ内で徐々に結晶化し始めた。この物質をＩＳＣＯ（１００％ ＤＣＭ 無勾配）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色の結晶質固体として得た（３７２ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 8.07 (s, 1 H)。

中間体１７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７．３２ｍｌ）中における溶液に、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，１．０７７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．１１７ｍｌ，１２．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌した時点で、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブライン、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させた。揮発性成分を減圧下で蒸発させて、表題生成物（１．６ｇ）を白色固体として得た；
LCMS: 270 [M+H]⁺。

中間体１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１７，０．８１７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０６ｍｌ）中における溶液に、モルホリン（０．７９２ｍｌ，９．０９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５２９ｍｌ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると黄色の油が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を得た（６７５ｍｇ）；
LCMS: 321 [M+H]⁺。

中間体１９
４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−アミン

エタノール（８０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３．６９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。別個のフラスコ内で、エタノール（２０ｍｌ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３．５５ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（６．９９ｍｌ，４０．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した時点で、それを、−７８℃に予冷したエタノール（８０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３．６９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、エタノール（１０ｍｌ）中のモルホリン（１．７４２ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４９ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）を注射器で滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で一夜、撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏの間で分配した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、表題生成物を得た；
LCMS: 340 [M+H]⁺。

中間体２０
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン

臭化メチルマグネシウム（３６．８ｍｌ，１１７．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中における溶液をＮ_２下で撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロピコリノニトリル（１５．０ｇ，１０７．０７ｍｍｏｌ）を、内部温度が−４℃より低く維持される速度で添加ろうとにより滴加した。添加が終了した時点で、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ，氷浴内で冷却）に注入した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加して生成物を抽出した。水相をＮａＨＣＯ_３でｐＨ９に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて揮発性成分を減圧下で除去した。ＩＳＣＯ（０−１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
LCMS: 158 [M+H] ⁺。

中間体２１
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体２０，１２．９１ｇ，８２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６４ｍｌ）中における溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．５６ｇ，１２３．２５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（１７．１８ｍｌ，１２３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させた。橙黄色固体が得られ、ＩＳＣＯ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物（９．７３ｇ，６８．８％）を黄色固体として得た；
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 7.98 (ddd, J=10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 11.70 (s, 1 H).
LCMS: 173 [M+H] ⁺。

中間体２２
（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（中間体２１，９．７３ｇ，５６．５３ｍｍｏｌ）を水（１１３ｍｌ）に添加して懸濁液を調製した。水酸化アンモニウム（２２．０１ｍｌ，５６５．２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、続いて酢酸アンモニウム（５．２３ｇ，６７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで亜鉛（１４．７９ｇ，２２６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その間、内部温度を６５℃より低く維持した。添加が終了した後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加して反応を停止した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を５ｍｌの２．５％ ＮａＯＨ（水溶液）、続いて１０ｍｌのＮＨ_４ＯＨで洗浄した。有機層を次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H)．
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン（０．８３ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−マンデル酸（０．３９９ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、５０℃に加熱した。数分間加熱した後に固体が生じた。５０℃で１時間、攪拌を続けた。反応混合物を次いで周囲温度に冷却した。固体を重力濾過（真空なし）により採集し、橙色が消失するまで酢酸エチルで洗浄した。この固体（２６５ｍｇ）は表題生成物と同定された（ｅ．ｅ ＞９８％）。

中間体２３
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体２２，６２７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．０２４ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，４５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を次いで濾過して、表題生成物を灰白色固体として得た（５２７ｍｇ）；
LCMS: 367 [M+H]⁺。

中間体２４
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（中間体２１，９．７３ｇ，５６．５３ｍｍｏｌ）を水（１１３ｍｌ）に添加して懸濁液を調製した。水酸化アンモニウム（２２．０１ｍｌ，５６５．２６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、続いて酢酸アンモニウム（５．２３ｇ，６７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、次いで亜鉛（１４．７９ｇ，２２６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その間、内部温度を６５℃より低く維持した。添加が終了した後、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加して反応を停止した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を５ｍｌの２．５％ ＮａＯＨ（水溶液）、続いて１０ｍｌのＮＨ_４ＯＨで洗浄した。有機層を次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、表題生成物を淡黄色の油として得た；
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1 H), 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
この油を無水メタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、溶液を１時間撹拌し、次いで揮発性成分を減圧下で蒸発させることにより、塩酸塩を調製した。この塩酸塩はさらに精製せずに後続工程に使用できる。

中間体２５
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１４９０μｌ）中における溶液に、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体２４，１０３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２７８μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で乾燥させた後、表題生成物を得た。この表題生成物をさらに精製せずに後続工程に用いた；
LCMS: 367 [M+H]⁺。

中間体２６
１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ）とＣＤ_３Ｉ（０．３ｍｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（３８２ｍｇ）；
LCMS: 131[M+H]⁺。

中間体２７
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（^２Ｈ_３）メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体２６，２６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（３．４３９ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標））（５３．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を付与した。３時間後、出発物質が消費されたことがＴＬＣにより確認されたので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５５７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物を濾過して、表題生成物を黄褐色固体として得た（２１１ｍｇ）；
LCMS: 249 [M+H]⁺。

中間体２８
６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体２４，５８０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．６０９ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（１．２７２ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２７，５６６ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過して、表題生成物を灰白色固体として得た（１．３２０ｇ）；
LCMS: 369 [M+H]⁺。

中間体２９
（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトニトリル（１．３３５ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中における混合物を、６５℃で一夜加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをＤＣＭと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濾過した後、揮発性成分を減圧下で除去して、表題生成物を得た（１．８９ｇ，７０％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.55 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H).
LCMS: 153 [M+H]⁺。

中間体３０
｛４−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル

（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（中間体２９，３０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），５３．２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を一夜付与した。反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（３６９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。濾過した後、表題生成物を得た（４４３ｍｇ，８２％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.56 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 5.41 (s, 2 H).
LCMS: 271 [M+H]⁺。

中間体３１
｛４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル

｛４−［（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル（中間体３０，０．４２３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３０６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６８４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中における混合物を、室温で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨ、ＤＣＭ中）により精製して、表題生成物を得た（３２３ｍｇ，５５％）；
LCMS: 375 [M+H]⁺。

中間体３２
１−（メトキシメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と１−クロロ−２−メトキシメタン（２．８５ｇ，３５．３７ｍｍｏｌ）を、中間体２９の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を黄色固体として得た（１．３６ｇ，４８％）；
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H)。

中間体３３
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（メトキシメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体３２，０．３１４ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），０．０５３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を３時間付与した。ＴＬＣは反応が終了したことを示したので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６９ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物をそのまま次の工程に用いた；
LCMS: 276 [M+H]⁺。

中間体３４
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体３３，０．５５０ｇ，２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３５５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５２５ｍｇ，６１％）；
LCMS: 380 [M+H]⁺。

中間体３５
１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（３．０１ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）を、中間体２９の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（２．１２ｇ，７７％）；
¹H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) d ppm 7.82 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 6H).
LCMS: 156 [M+H]⁺。

中間体３６
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体３５，０．３２６ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），０．０５３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に１気圧の水素を３時間付与した。ＴＬＣは反応が終了したことを示したので、反応混合物をケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、濾液を０℃に冷却した。２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６９ｇ，２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を一夜かけて徐々に室温にまで高めた。反応混合物をそのまま次の工程に用いた；
LCMS: 274 [M+H]⁺。

中間体３７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体３６，０．５４６ｇ，２ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，０．３５５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 378 [M+H]⁺。

中間体３８
５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび／または４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール

５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中における溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．２１５ｇ，２７．８６ｍｍｏｌ，６０％ ｗ／ｗ、鉱油中）を添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した時点で、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．１７ｍＬ，２９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温にまで高め、さらに１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させると残留物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、表題生成物を得た（２．７５ｇ）。

中間体３９
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンおよび／または１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン

５−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールおよび／または４−ニトロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（中間体３８，２．７５ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（０．５５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

中間体４０
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび／または４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンおよび／または１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体３９，６９４ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（６００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を、中間体３０の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製した後、表題生成物を得た（１７３ｍｇ）。

中間体４１
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンおよび／または６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，８５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンおよび／または４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４０，１７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→８０％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、表題生成物を得た（２２４ｍｇ）；
LCMS: 467 [M+H]⁺。

中間体４２
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート

４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２７７μｌ）中における溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチルカルバメート（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７１μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた着色溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を後続工程に用いた；
LCMS: 463 [M+H]⁺。

中間体４３
６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，１２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２７７μｌ）中における溶液に、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタナミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１７１μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた着色溶液を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を後続工程に用いた；
LCMS: 415 [M+H]⁺。

中間体４４
６−クロロ−Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メタナミン（３８７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，４９０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５６４ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 10.09 (s, 2 H), 7.34-7.55 (m, 3 H), 7.07-7.19 (m, 3 H), 4.71 (q., 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.12 (m, 1H), 1.40-2.38 (m, 8 H).
LCMS: 402 [M+H]⁺。

中間体４５
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル

（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（２２４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，３００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（９０ｍｇ）；
LCMS: 355 [M+H]⁺。

中間体４６
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタナミン（３１８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（７４３ｍｇ）；
LCMS: 365 [M+H]⁺。

中間体４７
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタナミン（２８４ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体２，５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（７０９ｍｇ）；
LCMS: 348 [M+H]⁺。

中間体４８
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中における混合物に、ヨードエタン（１．７１３ｍＬ，２１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６５℃に一夜加熱し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると残留物が得られた（１．２ｇ）。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製すると、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．９５５ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）が得られ、これをエタノール（３５ｍＬ）に再溶解した。カーボン上パラジウム（０．１９１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で水素雰囲気下に３時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発性成分を減圧下で蒸発させ（水浴＜３０℃）、表題生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。

中間体４９
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（中間体４８，３６２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）中における溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．６８０ｍＬ，４．８８ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（６００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一夜かけて室温にまで高めた。表題生成物が濾過により得られ、これをＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブン内で一夜、乾燥させた。生成物（８１０ｍｇ）をさらに精製せずに後続工程に用いた；
LCMS: 260 [M+H]⁺。

中間体５０
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタナミン，（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体２２，６６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４９，１０９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 381 [M+H]⁺。

中間体５１
１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル １−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバメート（ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００８００５９５６を参照して製造，６７０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解したものを、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ，２．２５１ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で５時間撹拌した時点で、揮発性成分を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

中間体５２
４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体５１，０．３６９ｇ，３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中における溶液に、０℃で、トリエチルアミン（６．２７ｍＬ，４５．００ｍｍｏｌ）、続いて２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５５３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一夜かけて室温にまで高めた。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→６０％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製して、表題生成物を得た（５７９ｍｇ）；
LCMS: 271 [M+H]⁺。

中間体５３
６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３７９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体５２，５７９ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１００％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（３９６ｍｇ）；
LCMS: 376 [M+H]⁺。

中間体５４
３−（２−ブロモエチル）チオフェン

ポリマー支持されたトリフェニルホスフィン（４．０９ｇ，１５．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中における混合物に、０℃で、臭素（０．８０４ｍＬ，１５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１５分間撹拌し、２，６−ルチジン（２．１８１ｍＬ，１８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３−（２−ヒドロキシエチル）チオフェンを添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物（少量の２，６−ルチジンが混入）が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

中間体５５
４−ニトロ−１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１．３１３ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）と３−（２−ブロモエチル）チオフェン（中間体５４，２．４４ｇ，１２．７７ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→５０％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（２．２１ｇ）；
LCMS: 224 [M+H]⁺。

中間体５６
１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン

４−ニトロ−１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体５５，１．６７６ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３７ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（０．３４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた；
LCMS: 194 [M+H]⁺。

中間体５７
４，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体５６，７３９ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（７０４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、中間体５２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、反応混合物を濾過した後、生成物を得た（１．０７７ｇ）；
LCMS: 342 [M+H]⁺。

中間体５８
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−チエン−３−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，２６０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体５７，５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％→１００％ ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）の後、表題生成物を得た（１３０ｍｇ）；
LCMS: 447 [M+H]⁺。

中間体５９
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール

４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．８３０ｍＬ，１８．５７ｍｍｏｌ）を、中間体１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）の後、表題生成物を得た（０．９６８ｇ）。

中間体６０
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン

４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体５９，９６０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、カーボン上パラジウム（１９２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

中間体６１
４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン

１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体６０，５００ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５５８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を、中間体５２の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、反応混合物を濾過した後、生成物を得た（８４０ｍｇ）。

中間体６２
６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，２８４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体６１，５００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 419 [M+H]⁺。

中間体６３
６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタナミン塩酸塩（中間体１１，３４３ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体４９，５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、中間体３１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た；
LCMS: 365 [M+H]⁺。

実施例１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

シス−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで８０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、白色固体（１９５ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（３−１２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（１１５．３ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 5.57 - 5.83 (m, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 3.65 - 3.88 (m, 6 H), 3.40 - 3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.49 (t, 2 H), 1.20 (d, 7 H).
LCMS: 476 [M+H]⁺。

実施例２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−メチルモルホリン（２８．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１１２．４ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.54 - 5.86 (m, 1 H), 4.35 - 4.61 (m, 2 H), 3.90 (d, 1 H), 3.63 - 3.84 (m, 5 H), 3.39 - 3.63 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.76 - 3.06 (m, 1 H), 2.44 - 2.75 (m, 1 H), 1.05 - 1.26 (m, 3 H).
LCMS: 462 [M+H]⁺。

実施例３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−６−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルモルホリン，ＨＣｌ（４２．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１０８．８ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.45 - 7.70 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.52 - 5.85 (m, 1 H), 3.42 - 3.90 (m, 11 H), 3.34 (s, 3 H), 0.96 - 1.27 (m, 6 H).
LCMS: 476 [M+H]⁺。

実施例４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に８０℃で溶解し、モルホリン（０．７６８ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いでこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を次いで真空濃縮すると、白色固体（３３３ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（３−１２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を淡黄色固体として得た（１１２．５ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.67 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 5.58 - 5.83 (m, 1 H), 3.51 - 3.89 (m, 15 H), 3.34 (s, 3 H).
LCMS: 448 [M+H]⁺。

実施例５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

エタノール（２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，０．１５０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２ｍｌ，２２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると油が得られた。Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題生成物を得た（７８．２ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 2H), 7.47 (s., 1 H), 5.35 (q, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.61-3.84 (app. m, 8 H), 1.65 (d, 3 H).
LCMS: 401 [M+H]⁺。

実施例６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１５，３１０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例５の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（２０５．０ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 7.44 (br.s., 1 H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 5.31 (q, 1 H), 4.41-4.56(m, 2H), 3.3.56-3.85 (m, 10 H), 1.63 (d, 3 H)．
LCMS: 491 [M+H]⁺。

実施例７
２−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１８，１６６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（中間体１６，５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（２０．０１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５．８３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内で混和し、真空パージした。この管に次いで窒素を装填し、ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。管を再び排気し、窒素バルーン下に置き、９５℃で８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると緑褐色固体が残った。この物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空濃縮すると橙褐色固体が得られた。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（１２７．９ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 12.58 (br. s., 1 H), 9.30 (br. s., 1 H), 8.43 - 8.75 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 5.34 - 5.59 (m, 1 H), 3.49 - 4.10 (m, 8 H), 1.66 (d, 3 H).
LCMS: 429 [M+H]⁺。

実施例８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（中間体１９，１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、５−メチルチアゾール−２−アミン（５０．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１８．３３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．４８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管内で混和し、真空パージした。反応管に次いで窒素を装填し、ジオキサン（０．５８９ｍＬ）を添加した。反応管を再び排気し、９５℃で８時間、窒素バルーン下に置いた。反応混合物を真空濃縮すると褐色固体（４７２ｍｇ）が残った。この物質を次いでＥｔＯＡｃに再溶解し、ケイソウ土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））により濾過し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空濃縮するとさび色の固体が得られた。この物質をＩＳＣＯ（５５−９５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た（２５．４ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz,クロロホルム-d) δ ppm 11.87 (br. s., 1 H), 9.48 (br. s., 1 H), 8.58 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 5.35 (app. q, 1 H), 3.28 - 4.23 (m, 8 H), 2.38 (s, 3 H), 1.59 (d, 3H).
LCMS: 418 [M+H]⁺。

実施例９
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と４，４−ジフルオロピペリジン，ＨＣｌ（４７．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（１０１．６ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.47 - 7.67 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.06 - 7.30 (m, 1 H), 5.37 - 5.69 (m, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.87 (app. m., 4 H), 3.71 (s, 3 H), 1.89 (app m, 4 H), 1.51 (d, 3 H).
LCMS: 452 [M+H]⁺。

実施例１０
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２５，２５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２１５３μｌ）中における溶液を、７０℃に加熱し、モルホリン（１１９μｌ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が２時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。ＭｅＯＨを添加し、沈殿した表題生成物（７５ｍｇ，２６．４％）を濾過によりラセミ混合物として白色固体状で採集した；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H), 3.44 - 3.81 (m, 11 H), 5.15 - 5.52 (m, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 367 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法： ２５×２ｍｍ，１０μ
移動相： １００％ １：１ エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）： ２０
検出（ｎｍ）： ２５４
装填量： ４０ｍｇ／ｍｌ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法： ２５０×２０ｍｍ，１０μ
移動相： １００％ １：１ エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）： １
検出（ｎｍ）： ２５４。

実施例１０（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）

第１溶出化合物は約８分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H) 3.47 - 3.75 (m, 11 H) 5.21 - 5.62 (m, 1 H) 7.08 (br. s., 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 418 [M+H]⁺。

実施例１０（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）

第２溶出化合物は約１４分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3 H) 3.41 - 3.73 (m, 11 H) 5.27 - 5.59 (m, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
LCMS: 418 [M+H]⁺。

実施例１０（ｂ）の化合物は、キラル合成により製造することもできる：
実施例１０（ｂ）（キラル合成による）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７．５５ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７．９３ｍｌ，２０５．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を白色固体として得た（６．２３５ｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.05 - 7.30 (m, 1 H), 5.33 - 5.68 (m, 1 H), 3.49 - 3.91 (m, 11 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 418 [M+H]⁺。

実施例１１
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２５，４００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．６０８ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、モルホリン−ｄ８、ＨＣｌ（２８７ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体（１９８ｍｇ）が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（１１０ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H) 7.54 (t, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.03 - 7.28 (m, 1 H) 5.30 - 5.67 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法： ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）： ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法： ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速： １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ。

実施例１１（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．２５５分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.05 - 7.29 (m, 1 H), 5.34 - 5.68 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]⁺。

実施例１１（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．８７５分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.43 - 7.69 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.07 - 7.28 (m, 1 H), 5.33 - 5.70 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]⁺。

実施例１２
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２８，５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に８０℃で懸濁し、モルホリン（０．４７１ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（２７３ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H) 7.44 - 7.69 (m, 1 H) 7.32 (d, 1 H) 7.05 - 7.28 (m, 1 H) 5.32 - 5.70 (m, 1 H) 3.56 - 3.89 (m, 8 H) 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 421 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法： ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）： ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法： ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速： １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ。

実施例１２（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．２０２分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.04 - 7.28 (m, 1 H), 5.30 - 5.71 (m, 1 H), 3.53 - 3.87 (m, 8 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 42１ [M+H]⁺。

実施例１２（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．６３０分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.44 - 7.66 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.29 (m, 1 H), 5.30 - 5.71 (m, 1 H), 3.51 - 3.89 (m, 8 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 421 [M+H]⁺。

実施例１３
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２８，５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ＴＥＡ（０．７５４ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、モルホリン−ｄ８，ＨＣｌ（３５６ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過すると白色固体が残った。この物質をＤＣＭと水の間で分離し、有機層を真空濃縮して、表題生成物をラセミ混合物として白色固体状で得た（２６８ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.07 - 7.28 (m, 1 H), 5.31 - 5.69 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 429 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により分離した；
カラム寸法： ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）： ２０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ
精製後の純度検査
試料純度をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）により検査した：
カラム寸法： ４．６×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １：１ メタノール：エタノール，０．１％ジエチルアミン
流速： １．０ｍＬ／分
検出（ｎｍ）： ２２０ｎｍ。

実施例１３（ａ）、第１溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ａ）
第１溶出化合物は８．１８１分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 5.31 - 5.68 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H).
LCMS: 429 [M+H]⁺。

実施例１３（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（ ^２ Ｈ _３ ）メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−（ ^２ Ｈ _８ ）モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
第２溶出化合物は１４．４６７分の保持時間をもっていた。＞９８％ ｅｅ．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 1 H), 5.26 - 5.68 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H)．
LCMS: 429 [M+H]⁺。

実施例１４
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン，ＨＣｌ（３７．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると白色の半固体（１８２ｍｇ）が残った。この物質をＩＳＣＯ（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。当該画分を真空濃縮して、表題生成物を白色固体として得た（７１．１ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2 H), 6.97 - 7.51 (m, 2 H), 5.11 - 5.45 (m, 1 H), 3.61 - 4.05 (m, 7 H), 1.90 (br. s., 4 H), 1.55 (d, 3 H).
LCMS: 435 [M+H]⁺。

実施例１５
｛４−［（４−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル

｛４−［（４−クロロ−６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトニトリル（中間体３１，３２３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）中における溶液に、モルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中）により精製して、表題生成物を得た（３０２ｍｇ，８２％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.80 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 7.42 - 7.58 (m, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 5.20 - 5.35 (m, 1 H), 3.64 (br. s., 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 1.53 (d, 3 H).
LCMS: 426 [M+H]⁺。

実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体３４，７６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（５２５ｍｇ，６１％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.77 (s, 2 H), 8.53 (br, 1H), 7.51 (d, 1 H), 7.26 (br, 2 H), 5.12 - 5.34 (m, 3H), 3.59 (app.m, 8 H), 3.04 (s, 3 H), 1.53 (d, 3 H).
LCMS: 431 [M+H]⁺。

実施例１７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体３７，７５６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とモルホリン（１７４２ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させて、表題生成物を得た（４７６ｍｇ，５６％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.76 - 8.81 (m, 2H), 8.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1 H), 6.92 (br, 1H), 5.26 (br m, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 3.59 (app m, 8H), 1.53 (d, 3H), 1.44 (dd, 6H).
LCMS: 429 [M+H]⁺。

実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（９２８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１０９μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、続いて３−フルオロアゼチジン（２３．１１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（４２．０ｍｇ，５０．０％）；
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.45 (d, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 4.04 (m, 2 H), 4.18 - 4.51 (m, 2 H), 5.34 (m, 1.5 H), 5.47 - 5.64 (m, 0.5 H), 6.94 (br. s., 0.5 H), 7.21 - 7.44 (m, 1.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 7.71 - 8.03 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 9.04 (br. s., 0.5 H).
LCMS: 406 [M+H]⁺。

実施例１９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（９２８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１０９μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシアゼチジン（２５．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）ＨＣｌを添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（４５．０ｍｇ，５２．０％）
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.53 (d, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.73 (br. s., 3 H), 3.82 - 3.98 (m, 2 H), 4.13 - 4.48 (m, 3 H), 5.37 - 5.68 (m, 1 H), 7.21 (br. s., 0.5 H), 7.35 (br. s, 1.5 H), 7.48 - 7.71 (m, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H).
LCMS: 418 [M+H]⁺。

実施例２０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１２，３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４４８μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（５２．４μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシアゼチジン，ＨＣｌ（１２．３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをＧｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ，１５分間の溶離，３００μＬの注入）により精製して、表題生成物（１５．００ｍｇ，２９．１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.61 (d, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.89 (s, 1.5 H), 3.97 (s, 1.5 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.19 - 4.52 (m, 2 H), 5.35 (q, 1 H), 7.12 (s, 0.5 H), 7.30 (s, 0.5 H), 8.14 (br. s., 0.5 H), 8.48 (br. s., 0.5 H), 8.75 (d, 2 H).
LCMS: 401 [M+H]⁺。

実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，９５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１１５９μｌ）中における溶液を７０℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（１３６μｌ，０．７８ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロピペリジン（３６．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を室温に放冷した。表題生成物を濾過により白色固体として単離した（５５．０ｍｇ，４９．０％）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3 H), 1.61 - 2.03 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 - 3.94 (m, 4 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 5.28 - 5.64 (m, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 8.34 (d, 1 H).
LCMS: 434 [M+H]⁺。

実施例２２
［（３Ｒ）−４−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン−３−イル］メタノール

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体２３，６６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（８３７μｌ）中における溶液を１００℃に加熱し、ＤＩＰＥＡ（６２．９μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（２７．６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。最初の混濁溶液が１時間後に透明になった。混合物を１００℃で加熱し続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０％／５％／１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題生成物を白色固体として得た（７４．０ｍｇ，９２％）；
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3 H), 3.44 - 3.60 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.72 (br. s., 3 H), 3.77 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.11 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 5.36 - 5.79 (m, 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.56 (br. s., 1 H), 8.35 (d, 1 H).
LCMS: 448 [M+H]⁺。

実施例２３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンおよび／または６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４１，２２４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍｌ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、ＳＥＭ保護された生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン中）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した時点で、揮発性成分を減圧下で除去した。Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、水中，５％→７０％）により精製して、表題生成物を得た（２３．６ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.34 (s,1H), 7.02 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.58-3.84 (m, 8H), 1.61 (d, 3H).
LCMS: 387 [M+H]⁺。

実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体４２，２２７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中における溶液に、モルホリン（４２．７μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混濁溶液を８０℃に２時間加熱した（外部温度が７０℃に達した時点で固体は溶解する）。混合物を室温に放冷し、表題生成物（１６．９０ｍｇ，６．７２％）を真空濾過により採集した。濾液を減圧下で蒸発させると表題生成物がラセミ混合物として着色半固体状で得られれた。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，５％−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、さらに表題生成物を得た；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 3.36 (s, 3 H), 3.58 - 3.88 (m, 10 H), 5.08 - 5.37 (m, 1 H), 6.93 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 - 7.61 (m, 4 H).
LCMS: 514 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムＨＰＬＣシステムによりキラル分離した；
カラム寸法： ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １００％ １：１ エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）： ２０
検出（ｎｍ）： ２２０
装填量： ２２ｍｇ／注入
濃度： １１ｍｇ／ｍｌ。

実施例２４（ａ）、第１溶出化合物
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、鏡像異性体（Ａ）
収量：（１６．９０ｍｇ，６．７２％）
第１溶出化合物は７．０５分の保持時間をもっていた；
LCMS: 514 [M+H]⁺．
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 3.21 (s, 3 H), 3.45 - 3.75 (m, 10 H), 4.95 - 5.29 (m, 1 H), 6.65 - 7.56 (m, 6 H)。

実施例２４（ｂ）、第２溶出化合物
ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（４−フルオロフェニル）−２−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、鏡像異性体（Ｂ）
収量：（１９．７０ｍｇ，７．８３％）
第２溶出化合物は１２．３５分の保持時間をもっていた；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 3.21 (s, 3 H), 3.44 - 3.71 (m, 10 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 6.85 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.42 (m, 4 H).
LCMS: 514 [M+H]⁺。

表題生成物のｅｅをＣｈｉｒａｌ ＳＦＣにより測定した：
カラム： Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ−Ｈ
カラム寸法： ４．６×１００ｍｍ，５μ
移動相： ４０％ ＭｅＯＨ／ＤＭＥＡ
溶離時間： ５ｍｌ／分
流速（ｍｌ／分）： ５
オーブン（℃）： ３５℃
出口圧力（バール）： １２０
検出： ２５４ ｎｍ
実施例２４（ｂ）に関する鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）は、２５４および２１０ｎｍにおける面積パーセントを用いて＞９８％であった。実施例２４（ａ）に関するｅｅは測定しなかった。

実施例２５
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４３，２０３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中における溶液に、モルホリン（０．０６４ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混濁溶液を８０℃に２時間加熱すると透明になった。混合物を室温に放冷すると固体が沈殿し始めた。混合物を濾過し、濾液を真空乾燥した。固体はラセミ混合物としての表題生成物と同定された（１７．００ｍｇ，７．４７％）。濾液を減圧下で蒸発させると黄色の半固体が得られ、これをＩＳＣＯ（２％−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、さらに表題生成物を得た（１７．００ｍｇ，７．４７％）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (app. s, 3H), 3.65 (s, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 5 H), 3.72 - 3.78 (m, 3 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 6.41 - 6.60 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.03 - 7.18 (m, 3 H), 7.23 - 7.48 (m, 3 H), 8.54 (s, 1 H).
LCMS: 465 [M+H]⁺。

カラムおよび溶媒の条件
表題生成物のＲおよびＳ鏡像異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムＨＰＬＣシステムによりキラル分離した；
カラム寸法： ２０×２５０ｍｍ，１０μ
移動相： １００％ １：１ エタノール：メタノール，０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ／ｖ）
流速（ｍｌ／分）： ２０
検出（ｎｍ）： ２２０。

実施例２５（ａ）、第１溶出化合物
第１溶出化合物は分離されなかった；
LCMS: 465 [M+H]⁺。

実施例２５（ｂ）、第２溶出化合物
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン、鏡像異性体（Ｂ）
収量：（１７．００ｍｇ，７．４７％）
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 7 H), 3.60 - 3.72 (m, 4 H), 6.27 - 6.53 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.89 - 7.05 (m, 3 H), 7.15 - 7.38 (m, 3 H).
LCMS: 465 [M+H]⁺．
表題生成物のｅｅは測定しなかった。

実施例２６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−１，３−チアゾール−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

スクリューキャップ付きバイアルに、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体１８，２３４ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモチアゾール（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（４９７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（３５．３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２７．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを窒素でフラッシし、ジオキサン（３０４８μｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に１２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で蒸発させると残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１０％−２０％−５０％−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題生成物を得た（２０．００ｍｇ，８．１３％）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, 3 H), 3.38 - 3.73 (m, 8 H), 5.04 - 5.36 (m, 1 H), 7.37 (br. s., 0.5 H), 7.56 (br. s., 0.5 H), 8.59 (s, 2 H), 8.64 (br. s., 1 H).
LCMS: 404 [M+H]⁺。

実施例２７
Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

６−クロロ−Ｎ−［シクロペンチル（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４４，４０２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％ ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１３０ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.38 (m, 2 H), 7.36 (br.s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 4.76 (d., 1 H), 3.56-3.90 (m, 11 H), 2.36 (m, 1 H), 1.02-1.98 (m, 8 H).
LCMS: 453 [M+H]⁺。

実施例２８
４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩

４−［（１Ｓ）−１−（｛４−クロロ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イル｝アミノ）エチル］ベンゾニトリル（中間体４５，９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％ ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１１１．７ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (brs. 1H), 7.71 (d., 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.26 (brs, 1 H), 5.18 (q., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56-3.78(m, 8H), 1.57 (d, 3 H).
LCMS: 406 [M+H]⁺。

実施例２９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４６，７４３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％ ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（２３５．５ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs.1H), 7.20-7.42 (m, 5 H), 5.14 (q., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.56-3.79(m, 8H), 1.58 (d, 3 H).
LCMS: 416 [M+H]⁺。

実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン，トリフルオロ酢酸塩

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体４７，７０９ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→８５％ ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ中）により精製した後、表題生成物を得た（１６３．３ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs., 1H), 7.41 (t, 2 H), 7.08(t, 2H), 5.16 (q., 1 H), 3.56-3.87(m, 11H), 1.56 (d, 3 H).
LCMS: 399 [M+H]⁺。

実施例３１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５０，０．４２ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ，２２．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）カラム（５％→６０％ ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、Ｈ_２Ｏ中）により精製し、次いで蒸発させた画分をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理した後、生成物が得られた。揮発性成分を減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た（１３９．４ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.87 (brs., 1H), 8.39 (d, 1 H), 7.64(ddd, 1H), 7.50(brs, 1H), 5.54 (q., 1 H), 4.26(q, 2H), 3.64-3.91(m, 8H), 1.55-1.59 (m, 6 H).
LCMS: 432 [M+H]⁺。

実施例３２
Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５３，３９６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（５５ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s.1H), 8.77 (d, 2 H), 7.64(d, 1H), 5.34 (q., 1 H), 3.60-3.93(m, 9H), 1.65(d, 3H), 1.27(d, 4H).
LCMS: 427 [M+H]⁺。

実施例３３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−｛１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−チエン−３−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体５８，０．１３０ｇ，０．２９μｍｏｌ）とモルホリン（４ｍｌ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（４１．３ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.40 (m, 1 H), 7.20(brs, 1H), 7.05(brs, 1H), 6.92(d, 1H), 5.25 (q, 1 H), 4.23(t, 2H), 3.56-3.76(m, 8H), 3.16(m, 2H), 1.58(d, 3H).
LCMS: 497 [M+H]⁺。

実施例３４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６２，６６８ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とモルホリン（４ｍＬ，４５．９１ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（２２０．８ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.37(brs, 1H), 5.26 (q, 1 H), 4.85(m, 2H), 3.56-3.76(m, 8H), 1.56(d, 3H).
LCMS: 469 [M+H]⁺。

実施例３５
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−モルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン

６−クロロ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ’−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（中間体６３，７０２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）とモルホリン（５ｍＬ，５７．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に関して記載したものと同様な方法により反応させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，０→１００％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した後、生成物を得た（３４４．２ｍｇ）；
¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.22(brs, 1H), 5.29 (q, 1 H), 4.04(q, 2H), 3.53-3.81(m, 8H), 1.56 (d, 3H), 1.47(t, 3H).
LCMS: 415 [M+H]⁺。

Claims (12)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   またはその医薬的に許容できる塩
   ［式中：
   環Ａは、
   

   

   から選択され；
   環Ｂは、４〜８員飽和ヘテロサイクリルであり；
   環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−ＳＲ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）ＯＲ^１ａ、−ＯＮ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）（ＯＲ^１ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ａ、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
   Ｒ^１ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
   Ｒ^１ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
   Ｒ^１ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
   Ｒ^１＊は、Ｈ、−ＣＮ Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^１０＊で置換されており；
   Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^２ａ、−ＳＲ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）ＯＲ^２ａ、−ＯＮ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）（ＯＲ^２ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２ａ、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２ｂ、−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（Ｒ^２ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
   Ｒ^２ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
   Ｒ^２ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^２０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^２０＊で置換されており；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３ａ、−ＳＲ^３ａ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）−ＯＲ^３ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）（ＯＲ^３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３ｂ、−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（Ｒ^３ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
   Ｒ^３ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
   Ｒ^３ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^３０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
   Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^４ａ、−ＳＲ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）−ＯＲ^４ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）（ＯＲ^４ａ） −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４ａ、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４ｂ、−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（Ｒ^４ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、場合により炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
   Ｒ^４ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
   Ｒ^４ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^４０で置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^４０＊で置換されており；
   Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^１０ａ、−ＳＲ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）−ＯＲ^１０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）（ＯＲ^１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ａ、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
   Ｒ^１０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（Ｒ^１０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^１０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
   Ｒ^１０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
   Ｒ^１０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
   Ｒ^１０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ａで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ａ＊で置換されており；
   Ｒ^２０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^２０ａ、−ＳＲ^２０ａ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）−ＯＲ^２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）（ＯＲ^２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ａ、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^２０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（Ｒ^２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
   Ｒ^２０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（Ｒ^２０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^２０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
   Ｒ^２０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
   Ｒ^２０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
   Ｒ^２０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｂで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｂ＊で置換されており；
   Ｒ^３０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^３０ａ、−ＳＲ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）−ＯＲ^３０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）（ＯＲ^３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ａ、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^３０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
   Ｒ^３０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^３０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（Ｒ^３０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^３０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
   Ｒ^３０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
   Ｒ^３０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
   Ｒ^３０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｃで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｃ＊で置換されており；
   Ｒ^４０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^４０ａ、−ＳＲ^４０ａ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）−ＯＲ^４０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）（ＯＲ^４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ａ、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^４０ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（Ｒ^４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
   Ｒ^４０＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^４０ａ）_２、−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（Ｒ^４０ａ）、および−Ｃ（Ｒ^４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ^４０ａ）から選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
   Ｒ^４０ａは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
   Ｒ^４０ｂは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
   Ｒ^４０ｃは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、炭素において１個以上のＲ^ｄで置換されており、ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^ｄ＊で置換されており；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−ＯＲ^ｍ、−ＳＲ^ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）−ＯＲ^ｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）（ＯＲ^ｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｍ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（Ｒ^ｍ）、および−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（ＯＲ^ｍ）から選択され；
   Ｒ^ａ＊、Ｒ^ｂ＊、Ｒ^ｃ＊、およびＲ^ｄ＊は、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｍ）_２、−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（Ｒ^ｍ）、および−Ｃ（Ｒ^ｍ）＝Ｎ（ＯＲ^ｍ）から選択され；
   Ｒ^ｍは、それぞれの場所において、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
   Ｒ^ｎは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
   Ｒ^ｏは、それぞれの場所において、独立してＣ_１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択され；
   ｍは、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
   ｎは、１、２、３、および４から選択される］。
2. 環Ａは、
   

   

   から選択され；
   Ｒ^１は、−ＣＮおよびＣ_１−６アルキルから選択され；
   Ｒ^１＊は、３〜６員カルボサイクリルおよびＣ_１−６アルキルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、場合により炭素において１個以上のＲ^１０で置換されており；
   Ｒ^１０は、それぞれの場所において、独立してハロ、−ＣＮ、３〜６員カルボサイクリル、４〜６員ヘテロサイクリル、および−ＯＲ^１０ａから選択され；
   Ｒ^１０ａは、Ｃ_１−６アルキルである、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
3. 環Ｂは、４〜６員飽和ヘテロサイクリルであり；
   Ｒ^２は、それぞれの場所において、独立してハロ、Ｃ_１−６アルキル、および−ＯＲ^２ａから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは、それぞれの場所において、場合により、独立して、１個以上のＲ^２０で置換されており；
   Ｒ^２ａは、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^２０は、−ＯＨであり；
   ｍは、０、１、２から選択される、
   請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
4. 環Ｃは、フェニルおよび６員ヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^４は、それぞれの場所において、独立してハロおよび−ＣＮから選択され；
   ｎは、１および２から選択される、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
5. Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、３〜６員カルボサイクリル、および４〜６員ヘテロサイクリルから選択され、その際、Ｃ_１−６アルキルは場合により１個以上のＲ^３０で置換されており、４〜６員ヘテロサイクリルのいずれかの−ＮＨ−部分は場合によりＲ^３０＊で置換されており；
   Ｒ^３０は、それぞれの場所において、独立して−ＯＲ^３０ａから選択され；
   Ｒ^３０＊は、Ｃ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^３０ａは、Ｃ_１−６アルキルである、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
6. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   またはその医薬的に許容できる塩
   ［式中：
   環Ａは、１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１−［２−（３−チエニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択され；
   環Ｂ、Ｒ^２、およびｍは、一緒に、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−メチルモルホリン−４−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびモルホリン−４−イルから選択される基を形成しており；
   環Ｃ、Ｒ^４、およびｎは、一緒に、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリジン−２−イル、４−フルオロフェニル、および５−フルオロピリミジン−２−イルから選択される基を形成しており；
   Ｒ^３は、シクロペンチル、メトキシメチル、メチル、および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルから選択される］。
7. 医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
8. 癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
9. ヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、動物に有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
10. ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法であって、下記から選択される方法：
    方法Ａ−式（Ａ）の化合物：
    

    

    を式（Ｂ）の化合物：
    

    

    と反応させる；
    方法Ｂ−式（Ｃ）の化合物：
    

    

    を式（Ｄ）の化合物：
    

    

    と反応させる；
    方法Ｃ−式（Ｅ）の化合物：
    

    

    を式（Ｆ）の化合物：
    

    

    と反応させる；
    方法Ｄ−式（Ｇ）の化合物：
    

    

    を式（Ｈ）の化合物：
    

    

    と反応させる；
    その後、適切であれば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
    ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；および／または
    ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；
    式中のＬは、それぞれの場所において、同一でも異なってもよく、脱離基である。