TW201006830A - Chemical compounds - Google Patents

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TW201006830A
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Lynsie Almeida
Claudio Edmundo Chuaqui
Stephanos Ioannidis
Bo Peng
Mei Su
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Astrazeneca Ab
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Description

201006830 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎化合物、其醫藥組合物及其使用方 法。此外，本發明係關於治療及預防癌症之治療方法且係 關於此化合物在製造用於治療及預防骨髓增生病症及癌症 之藥物中的用途。 【先前技術】 多種增生及癌症相關過程中涉及JAK(Janus相關激 酶）/STAT(轉錄之信號轉導因子及活化因子）信號傳輸路 徑，該等過程包括細胞週期進程、細胞凋亡、血管生成、 侵襲、轉移及免疫系統逃避（Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324 ; Verna 等人’ Cancer and Metastasis Reviews, 2003，22，423-434) ° JAK家族由4種非受體酪胺酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2及 JAK3組成，其在細胞因子及生長因子介導之信號轉導中 起關鍵作用。細胞因子及/或生長因子與細胞表面受體結 合，促進受體二聚且助長藉由自體磷酸化使受體相關JAK 活化。經活化之JAK使受體磷酸化，形成含SH2域之信號 傳輸蛋白（尤其蛋白質STAT家族（STAT1、2、3、4、5a、5b 及6))之對接位點。受體結合之STAT藉由JAK使其自身磷 酸化’促進其自受體解離，且隨後二聚且移位至細胞核。 進入細胞核中之後，STAT結合DNA且與其他轉錄因子合 作調控多種基因之表現’包括（但不限於）編碼細胞凋亡抑 制因子之基因（例如，Bcl-XL、Mel-Ι)及細胞週期調控因子 140781.doc 201006830 之基因（例如，細胞週期素D1/D2、c-myc)(Haura等人， Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324 ； Verna 等人，Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22，423-434)。 過去十年來，已公開大量將組成型JAK及/或STAT信號 傳輸與增生病症及癌症關聯之科學文獻。已在廣泛範圍之 癌症及增生病症中偵測到STAT家族（尤其STAT3及STAT5) 之組成型活化（Haura 等人，Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6)，315-324)。此外，JAK/STAT路徑之 異常活化提供許多激酶（例如，Flt3、EGFR)下游之重要增 生及/或抗細胞凋亡驅動，該等激酶之組成型活化已作為 關鍵驅動因素牽涉於多種癌症及增生病症中（Tibes等人， Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384 ；
Choudhary 等人，International Journal of Hematology 2005, 82(2)，93-99 ; Sordella等人，Science 2004，305, 1163-1167)。此外，負調控蛋白（諸如，細胞因子信號傳輸 (SOCS)蛋白之抑制因子）障礙亦可影響疾病中JAK/STAT信 號傳輸路徑的活化狀態（JC Tan及Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575) ° 已在多種疾病環境中鑑別出JAK2之若干突變形式。舉 例而言，產生JAK2激酶域與寡聚域之融合體TEL-JAK2、 Bcr-JAK2及PCM1-JAK2的移位已牽涉於多種血液科惡性疾 病的發病機理中（SD Turner 及 Alesander DR, Leukemia， 2〇〇6，20, 572_582)。最近，在大量真性紅血球增多症、原 發性血小板增多症及特發性骨髓纖維化患者中偵測到編碼 140781.doc 201006830 JAK2中纈胺酸至苯丙胺酸（V617F)取代之唯一獲得性突變 且在若干其他疾病中亦以較低程度測得。突變型jAK2蛋白 能夠在不存在細胞因子刺激之情況下活化下游信號傳輸，導 致自主生長及/或對細胞因子過敏且咸信在驅動此等疾病中 起關鍵作用（MJ Percy 及 McMullin MF，Hematological Oncology 2005，23(3-4)，91-93) ° JAK(尤其JAK3)在免疫抑制領域中起重要生物學作用且 存在使用JAK激酶抑制劑作為手段來預防器官移植排斥的 報導（Changelian, P.S. #A，Science，2003，302，875-878)。Merck(Thompson，J. Ε·等人則〇(^呂.]\46〇1.^16111· Lett. 2002，12，1219-1223)及 Incyte(WO 2005/105814)報導 在幾奈莫耳濃度層面具有酶效力的基於咪唑之JAK2/3抑制 劑。新近Vertex PCT公開案已描述作為JAK抑制劑之氮雜 吲哚（WO 2005/95400)。AstraZeneca 已公開作為 JAK3抑制 劑之喹啉-3-曱醯胺（WO 2002/92571)。 【發明内容】 根據本發明，申請者已藉此發現新穎式⑴化合物：
140781.doc 201006830 或其醫藥學上可接受之鹽。 咸信式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有有益功 效、代謝及/或藥效學特性。 咸信式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有JAK激酶 抑制活性且…其抗增生及/或促細胞計活性而適用 且適用於人體或動物體的治療方法。本發明亦係關於製造 該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的#法、纟有其之醫藥 組合物及其在製造用於在溫血動物（諸如，人類）中產生抗 增生及/或促細胞〉周亡作用之藥物中的用冑。申請者亦根 據本發明提供該化合物或其醫藥學上可接受之鹽.在骨髓增 生病症骨趙發育不良症候群及癌症治療中的使用方法。 預期式（I)化合物或其s藥學上可接受之鹽的特性在藉由 抑制絡胺酸激酶（尤其JAK家族及更特定言之jak2)治療骨 趙增生病症、骨趙發育不良症候群及癌症中有價值。治療 方法乾向多種骨趙增生病症、骨趙發育不良症候群及癌症 相關過程中所涉及之酪胺酸激酶活性(尤其JAK家族活性及 ^特定言之JAK2活性）。因此，預期酪胺酸激酶（尤其jak 家族及更特定言之jAK2)之抑制劑具有對抗骨髓增生病症 (諸如慢性骨髓白血病、真性紅血球增多症、原發性血小 夕症伴有骨趙纖維化之骨髓細胞化生、特發性骨趙 纖維化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜伊紅血球增多症 、群）月髓發育不良症候群及贅生性疾病（諸如乳癌、卵 巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其他組織之癌瘤，以及 白血病、讀瘤及淋巴瘤、巾拖及周邊m统腫瘤及其 140781 .doc 201006830 他類型之腫瘤，諸如黑素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤）之活性。 亦預期絡胺酸激酶抑制劑（尤其ίΑΚ家族抑制劑及更特定言之 JAK2抑fij劑）適用於治療其他增生疾㉟，包括（但不限於）自 體免疫疾病、發炎性疾病、神經學疾病及心血管疾病。 此外，預期式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在對抗 以下疾病的治療或預防中有價值：骨髓增生病症，選自慢 性骨髓白血病、真性紅血球增多症、原發性血小板增多 症、伴有骨髓纖維化之骨髓細胞化生、特發性骨髓纖維 化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜伊紅血球增多症候 群；骨髓發育不良症候群；及癌症，選自食道癌、骨髓 瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤（Ewings ma)神經母細胞瘤、卡波氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)、 印巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素 瘤、肺癌（非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌（SCLC))、 胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血病；尤其骨 趙瘤、白血病、卵巢癌、乳癌及前列腺癌。 【實施方式】 本發明係關於式（I)化合物：
140781.doc 201006830 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
環B為4至8員飽和雜環基； 環C係選自苯基及6員雜芳基；
R1係選自Η、鹵基、-CN、Cb6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、 碳環基、雜環基、-ORla、- SRla、-N(Rla)2、 N(Rla)C(0)Rlb、-N(Rla)N(Rla)2、-N02、-N(Rla)ORla、 -〇N(Rla)2、-C(0)H、-C(0)Rlb、-C(〇)2Rla、 -C(0)N(Rla)2、-C(0)N(Rla)(〇Rla)、_〇c(〇)N(Rla)2、 -N(Rla)C(0)2Rla、-N(Rla)C(0)N(Rla)2、-〇C(0)Rlb ' -S(0)Rlb、-S(〇)2Rlb、-S(0)2N(Rla)2、-N(Rla)S(0)2Rlb、 -C(Rla)=N(Rla)及，其中該Cl_6烷基、該c26 烯基、該C2.6炔基、該碳環基及該雜環基視情況在碳上經 一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何_NH4p分視情 況經R1G*取代；
Rla在每次出現時係獨立地選自H、Ci6烷基、碳環基及雜 環基，其中該<^-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rl〇取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經rig*取代；
Rlb在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該C16烷基、該c26烯基、該 140781.doc 201006830 C：2·6炔基及碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經Rio *取代； R1*在每次出現時係獨立地選自Η、_CN、Cl_6烷基、碳環 基、雜環基、-ORh、_C(〇)H、_c(〇)Rlb、_c(〇)2Rlc、 -C(0)N(R )2 . -S(0)Rlb . -S(0)2Rlb . -S(0)2N(Rla)2 ^ 及 _C(Ru)=N(〇Rla)，其中該ci6烧基、該 碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經 一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何_NH-部分視情 鲁 況經R1G*取代； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Ci6烷基、 烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2a、_SR2a、 N(R2a)2、_N(R2a)C(0)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-N02、 -N(R2a)OR2a、_〇N(R2a)2、_c(〇)H、_c(〇)R2b、_c(〇)2R2a 、-C(0)N(R2a)2、_c(〇)N(R2a)(〇R2a)_〇c(〇)N(R2a)2、 -N(R2a)C(〇)2R2a . -N(R2a)C(0)N(R2a)2 > -0C(0)R2b x -S(0)R2b . -S(0)2R2b , -S(0)2N(R2a)2 ^ -N(R2a)S(0)2R2b > _ -哪23)，!^)及 _C(R2>N(〇R2a)，其中該c] 6烧基、該 q 6 稀基、該C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時獨 立地且視情況在碳上經一或多個R20取代，且其令該雜環 基之任何-NH-部分視情況經R2〇*取代； R *在每次出現時係獨立地選自C1 6烷基、碳環基、雜環 基、-C(〇)H、-C(〇)R2b、_c(〇)2R2c、-C(0)N(R2a)2、 S(0)R2b、_S(〇)2R2b、_S(〇)2N(R2a)2、-C(R2a)=N(R、及 140781.doc 10- 201006830 l (〇R ) ’其中該Ci-6烷基、該碳環基及該雜環基 、，久出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個“ο取 代2二其中該雜環基之任何.部分視情況經r2。*取代； 在每人出現時係獨立地選自H、q•成基、碳環基及雜 裒土 - t該Cu院基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時，情況且獨立地在碳上經一或多個r2。取代，且其中該 雜環基之任何_NH_部分視情況經R2G*取代，· R在每次出現時係獨立地選自Ci_6烷基、c2 6烯基、Cw 炔基、碳職及雜環基，其巾該Ci 6絲、該一烯基、該 Cw炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個R2〇取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經R2。*取代； R c在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基，其中該C κ烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個R2〇取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經r2G*取代； R3係選自Η、鹵基、-CN、C〗_6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、 碳環基、雜環基、-OR3a、-SR3a、-N(R3a)2、-N(R3a)C(0)R3b 、_N(R3a)N(R3a)2、-N02、-N(R3a)-〇R3a、_〇_N(R3a)2、 -C(0)H、-C(0)R3b、-C(0)2R3a、-C(0)N(R3a)2、 -C(0)N(R3a)(OR3a)、-〇C(0)N(R3a)2、-N(R3a)C(0)2R3、 -N(R3a)C(0)N(R3a)2、-〇C(0)R3b、-S(〇)R3b、-S(0)2R3b、 -S(0)2N(R3a)2、-N(R3a)S(0)2R3b、-C(R3a) = N(R3a)及 -C(R3a)=N(OR3a) ’其中該Cw烷基、該C2_6烯基、該（：2.6块 140781.doc • 11 - 201006830 基 4兔環基及該雜環基視情況在碳上經—或多個R3〇取 代，且其中該雜環基之任何·ΝΗ-部分視情況經R3〇*取代； R3a在每次出現時係獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及雜 環基，其中該Cl·6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個R3〇取代且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經r3g*取代； R3b在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、q 6烯基、c2 6 . 炔基、碳環基及雜環基，其中該(：1·6烷基、該C2 6烯基、該 Cw炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 _ 立地在碳上經一或多個r3〇取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經取代； R4在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl 6燒基、C2 6 稀基 〇2-6块基、碳環基、雜環基、_〇R4a、_sR4a、 -N(R4a)2、-N(R4a)C(〇)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-N02、 -N(R4a)-〇R4a > -〇-N(R4a)2 . -C(0)H ^ -C(0)R4b ^ -C(0)2R4a 、-C(0)N(R4a)2、-C(〇)N(R4a)(〇R4a)_〇c(〇)N(R4a)2、 _N(R“)C(0)2R4a、_N(R4a)c(〇)N(R4a)2、_〇c(〇)R4b、❹ -S(〇)R4b、-S(0)2R4b、-S(〇)2N(R4a)2、-N(R4a)S(0)2R4b、 -C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(〇R4a)，且其中該Cu烷基、該 . Cw烯基、該C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個r4〇取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經R4。*取代； R4*在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(0)R4b、_C⑼2r“、_c(〇)N(R4”2、 140781.doc ·12· 201006830 ^Nr〇SL〇)2R4b ' ·δ(〇)2Ν(Κ4&)2 ' -C(R4>N(R-)a R )，其中該Ci·6烷基、該碳環基及該雜環基 、母次出現時視情況獨立地在碳上經—或多個r4。取 ❿ 代4a’且—其中該雜環基之任何·ΝΗ_部分視情況經尺4。*取代； 每人出現時係獨立地選自H、Ci_6烧基、碳環基及雜 裒基其中該Cl 6貌基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視It况且獨立地在碳上經—或多個r4。取代，且其中該 雜環基之任何·ΝΗ部分視情況經R4。*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、c2_6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6烧基、該一烯基該 C2-6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個！^〇取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經R4。*取代； R在每次出現時係獨立地選自Ci e烷基、碳環基及雜環 基，其中該<^_6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個R4〇取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經R4〇*取代； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Ci6烷基、Cw 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、-ORlGa、_SRl0a、 -N(R10a)2、-N(R10a)C(〇)R10b、_N(R10a)N(R10a)2、-N02、 1 Ob :0a， -N(R10a)-〇R10a . -〇-N(R10a)2 . -C(0)H ' -C(0)R -C(O)2R10a ^ -C(O)N(R10a)2 . -C(O)N(R10a)(〇R -〇C(O)N(R10a)2 > -N(R10a)C(〇)2R10a ^ -N(R10a)C(O)N(R10a)2 ' -OC(O)R10b > -S(O)R10b > -S(O)2R10b ' -S(O)2N(R10a)2 . 14078I.doc -13· 201006830 -N(R10a)S(O)2R10b、_c(R10a)=N(R10a)及-C(R10a)=N(OR10a) ’ 其中該Cw烷基、該C2_6烯基、該c2_6炔基、該碳環基及該 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra 取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經取 代；
Rle*在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(O)R10b、-C(O)2R10c、-C(O)N(R10a)2、 -S(〇)R10b - -S(O)2R10b > -S(O)2N(R10a)2 ' -C(R10a)=N(R10a) 及-C(R1Ga)=N(OR1Ga)，且其中該Cl.6烷基、該碳環基及該 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra 取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Ra*取 代； R1〇a在每次出現時係獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及雜 環基，其中該Ci-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經Ra*取代； R1Gb在每次出現時係獨立地選自C"烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基，其中^Ci·6烷基、該C2 6烯基、該 C2-6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經Ra*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基及雜環 基，其中該(^_6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環 140781.doc •14- 201006830 基之任何-NH-部分視情況經Ra*取代； R20在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、ei_6烷基、c2-6 稀基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2Ga、_SR20a、 -N(R20a)2 . -N(R20a)C(〇)R2〇b . -N(R20a)N(R20a)2 > -N02 ^ -N(R20a)-〇R20a . -〇-N(R20a)2 > -C(0)H ' -C(O)R20b ' -C(O)2R20a . -C(O)N(R20a)2 . -C(O)N(R20a)(〇R20a) ' -〇C(O)N(R20a)2 ^ -N(R20a)C(〇)2R20a x -N(R20a)C(O)N(R20a)2 -〇C(O)R20b ^ -S(O)R20b . -S(O)2R20b > -S(O)2N(R20a)2 ' -N(R20a)S(O)2R20b、_c(R20a)=N(R20a)及-C(R20a)=N(OR2°a)， 其中该C!·6燒基、該C2·6烯基、該c2.6炔基、該碳環基及該 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb 取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Rb*取 代； R *在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(〇)H、-C(O)R20b、_c(〇)2R20c、-C(0)N(R2°a)2、 -S(O)R20b > -S(O)2R20b , -S(O)2N(R20a)2 ' -C(R20a)=N(R20a) 及-C(R2Ga)=N(〇R2Ga)，其中該Cl6烷基、該碳環基及該雜 環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個…取 代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Rb*取代； R在每次出現時係獨立地選自H、Cw烷基、碳環基及雜 環基’其中該Ci_6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經Rb*取代； R2〇b在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、C2.6烯基、c2_6 140781.doc -15- 201006830 块基、碳環基及雜環基，其巾就ι成基 '該q 6稀基該 c2-6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個…取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經Rb*取代； r20c在每次出現時係獨立地選自Ci 6院基、碳環基及雜環 基，其中該(^-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb取代，且其中該雜環 基之任何-NH-部分視情況經取代； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Ci 6烷基、G 6 ⑩ 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R30a、_SR3〇a、 N(R30a)2、_N(R3°a)c(〇)R3°b、-N(R3〇a)N(R3〇a)2、_N〇2、 -N(R30a)-〇R30a . -〇-N(R30a)2 . -C(0)H ' -C(O)R30b . -C(O)2R30a、_c(O)N(R30a)2、_c(O)N(R30a)(〇R30a)、 -〇C(O)N(R30a)2 > -N(R30a)C(〇)2R30a . -N(R30a)C(O)N(R30a)2 、-OC(O)R30b、_s(〇)R30b、_s(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、 -N(R30a)S(O)2R30b、_c(R30a)=N(R30a)及-C(R30a)=N(OR30a)， 其中該Cw垸基、該c2_6烯基、該c2_6炔基、該碳環基及該 馨 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個RC 取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經R。*取 代； . R3e*在每次出現時係獨立地選自Cl 6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(0)R3°b、_c(O)2R30c、-C(O)N(R30a)2、 -S(O)R30b > -S(O)2R30b . -S(O)2N(R30a)2 ' -C(R30a)=N(R30a) 及-C(R3Ga)=N(OR3Ga)，其中該Cl_6烷基、該碳環基及該雜 140781.doc • 16·
201006830 環基在每次出現時視 代，且其中該雜产1 獨立地在碳上經-或多個心 R30a . ^ . 之任何_NH_部分視情況經Rc*取代； 母-人出現時係獨立地選自Η、q 6烷美、f p A 環基，其中該c μ $目Ll-6烷基、碳環基及雜 t 1-6基、該碳環基及該雜環基在每次 時視情況且獨立地扃俨μ 你母人出現 u 厌上經一或多個RC取代，且其中該雜 環基之任何-NH_部分視情況經R。*取代； R、每次出現時係獨立地選自Ci 6烧基、&烯基、c“ 快基、碳環基及_基，其中該CW基、就2_6縣、該 C2_6快基該碳環基及該雜環基在每次ώ現時視情況且獨 立地在碳上經-或多個Re取代，且其巾該雜環基之任何 -NH-部分視情況經取代； R30e在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基，其中該Cw烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個RC取代，且其中該雜環 基之任何-NH-部分視情況經Re*取代； R4e在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cw烷基、c2_6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4Ga、_SR40a、 N(R4°a)2、-N(R4Qa)C(0)R4°b、-N(R4°a)N(R4°a)2、·Ν02、 -N(R40a)-OR40a、-〇-N(R40a)2、-C(0)H、-C(O)R40b、 •C(O)2R40a、-C(O)N(R40a)2、-C(O)N(R40a)(OR40a)、 -0C(0)N(R4°a)2、-N(R40a)C(O)2R4°a、_N(R4°a)C(O)N(R40a)2 ' -OC(O)R40b、-S(0)R4°b、-S(O)2R40b、-S(O)2N(R40a)2、 -N(R4°a)S(0)2R4〇b、-C(R40a)=N(R4°a)及-C(R40a)=N(OR40a)， 其中該Cw烷基、該C2_6烯基、該C2_6炔基、該碳環基及該 140781.doc •17- 201006830 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rd 取代’且其中該雜環基之任何-NH-部分視情況經Rd*取 代； R *在每次出現時係獨立地選自Cl 6烷基、碳環基、雜環 基、_C(〇)H、-C(〇)R40b、_C(〇)2R4〇c、_C(〇)N(R40a)2、 -S(O)R40b . -S(O)2R40b . -S(O)2N(R40a)2 ' -C(R40a)=N(R40a) ' 及-C(R4Ga)=N(OR4〇a)，其中該^ 6烷基、該碳環基及該雜 . 環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個“取 代，且其中該雜環基之任何-NH-部分視情況經Rd*取代； _ R40a在每次出現時係獨立地選自H、ei_6烷基、碳環基及雜 環基，其中該。!-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個“取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經Rd*取代； R 〇b在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、c2-6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該(：14烷基、該烯基、該 C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個Rd取代，且其中該雜環基之任何 ❹ -NH-部分視情況經取代； r40<:在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、碳環基及雜環 基，其中該(^-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現時 視情況且獨立地在碳上經一或多個Rd取代，且其中該雜環 - 基之任何-NH-部分視情況經Rd*取代； R、Rb、Rc&Rd在每次出現時係獨立地選自鹵基-⑶、
Cl·6烷基、C2-6烯基、ο。炔基、碳環基、雜環基、_〇Rm、 140781.doc •18_ 201006830 -SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)C(0)Rn、-N(Rm)N(Rm)2、·Ν02、 -N(Rm)-ORm、-0-N(Rm)2、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2Rm、 -C(0)N(Rm)2、-C(0)N(Rm)(0Rm)、-〇C(0)N(Rm)2、 -N(Rm)C(0)2Rm、-N(Rm)C(0)N(Rm)2、-0C(0)Rn、-S(0)Rn 、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、-N(Rm)S(0)2Rn、-C(Rm)=N(Rm) 及-C(Rm)=N(ORm);
Ra*、Rb*、RC*及Rds|!在每次出現時係獨立地選自a 6烷 基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-CC〇)Rn、-C(：C〇2Il。、 -C(0)N(Rm)2、-S(〇)Rn、_S(0)2Rn、_s(〇)2N(Rm)2、 -C(Rm)=N(Rm)及 _C(Rm)=N(0Rm);
Rm在每次出現時係獨立地選自H、Ci_6烷基、碳環基及雜 環基； R在每次出現時係獨立地選自Gw烷基、C2_6烯基、Cw炔 基、碳環基及雜環基； R。在每次出現時係獨立地選自Ci 6烧基、破環基及雜環 基；且 m係選自1、2、3、4、5及6;且 η係選自1、2、3及4。 在本发月書中，諸如虎基及其類似術語之術語中所 用之前綴Cx.y(其中x及y為整數）指示基團中所存在之碳原 子的數值範圍，例如’ Cl-4烷基包括。烷基(甲基)、。2烷 基（乙基）、C3院基（丙基及異丙基）、C4烧基（丁基、i甲基 丙基、2-甲基丙基及第三丁基)及3烷基。 烧基如本文所用之術語「烧基」係指具有指定碳原子 140781.doc -19· 201006830 數之直鏈及支鏈飽和烴基。對個別烷基（諸如，「丙基」）之 提及僅特指直鏈型式且對個別支鏈烷基（諸如，「異丙基」） 之提及僅特指支鏈型式。 稀基-如本文所用之術έ吾「豨基」係指具有指定碳原子 數且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及支鏈烴基。舉例而 5 ’「C2_6烯基」包括諸如c2_6稀基、c2_4稀基、乙烯基、2_ 丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4_戊烯基及5_己烯 基之基團。 块基-如本文所用之術語「块基」係指具有指定碳原子 數且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈及支鏈烴基。舉例而 言，「C2·6炔基」包括諸如C2·6炔基、C2 4炔基、乙炔基、2_ 丙炔基、2-曱基-2-丙炔基、丁炔基、4·戊炔基及5己炔 基之基團。 碳環基-如本文所用之術語「碳環基」係指含有3至12個 環原子之飽和、部分飽和或不飽和、單環或雙環碳環，其 中一或多個-CH2·基團可視情況經相應數目之_c(〇)_基團置 換。「碳環基」之說明性實例包括（但不限於）金剛烷基、環 丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、 茚滿基、萘基 '側氧基環戊基、κ側氧基茚滿基、苯基及 萘滿基。在一態樣中，「碳環基」可為環丙基。 3至6貝碳環基-在一態樣中，「碳環基」可為「3至6員碳 環基」。術語「3至6員碳環基」係指含有3至6個環原子之 飽和、部分飽和或不飽和單環碳環，其中一或多個 基團可視情況經相應數目之_C(〇)_基團置換。「3至6員碳 140781.doc -20- 201006830 環基」之說明性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、側氧 基環戊基、環戊烯基、環己基及苯基。 由基-如本文所用之術語「画基」係指氟、氣、溴及 碘。在一態樣中，術語「画基」係指氟、氣及溴。在另一 態樣中，術語「鹵基」係指氟及氯。在另一態樣中，術語 「鹵基」係指氟。 雜環基-如本文所用之術語「雜環基」係指含有4至12個 環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其中至少 一個環原子係選自氮、硫及氧，且除非另外說明，否則其 ~Τ經奴或氮連接’且其中_CH2_基團可視情況經_c(〇)·置 換。環硫原子可視情況經氧化形成s_氧化物。環氮原子可 視情況經氧化形成N-氧化物。術語「雜環基」之說明性實 例包括（但不限於）吖丁啶基、丨，卜二氧離子基硫代嗎啉 基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯基、3，5_二側氧基哌啶基、 吱喃基、σ米。坐基、叫丨η朵基、異喧琳基、異嘆β坐基、異β惡嗤 基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、噁唑基、 氧雜環丁烷基、側氧基哌嗪基、2·側氧基。比咯啶基、側氧 基-1，3-噻唑啶基' 哌嗪基、哌啶基、2丑_哌喃基、吡唑 基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基、4-吡啶酮基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻 唑基、噻二唑基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、噻吩基、吡 咬氧基及喹啉-iV-氧基。 4至6員雜環基-術§#「4至6員雜環基」係指含有4至6個 環原子之飽和、部分飽和或不飽和單環’其中至少一個環 14078l.doc -21 · 201006830 原子係選自氮、硫及氧，曰甘 且其中-ch2-基團可視情況經 -C(O)-基團置換。除非另外苟 π B丨Γ ^ F力外說明，否則「4至6員雜環基」 可經碳或氮連接。環氡原不7、a & 展氮原子可視情況經氧化形成N-氧化 物。環硫原子可視情況經氧化形成s氧化物。「山員雜 環基」之說明性實例包括竹料基四氯嘴 吩基、2,4-二侧氧基啼哇咬基、3,5_二側氧基娘咬基、吱 嗔基K基、異—基、㈣錢、嗎淋基…惡嗤基、 氡雜環丁烧基、側氧基㈣D定基、3_侧氧基]士秦基、2_ 側氧基吡咯啶基、2_側氧基四氫呋喃基、側氧基]，3_噻唑 咬基纟秦基派咬基、27/.痕„南基、嗤基、吼咬基、 «比洛基、㈣。定基、㈣基、対基、対基、料基、 4-吡啶酮基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、u，4 噻二唑基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、噻吩基、4好丨，2,4_三 唑基及吡啶-TV-氧基。 6員雜芳基-在一態樣中，「雜環基」可為「6員雜芳 基」。術語「6員雜芳基」意欲指含有6個環原子之單環芳 族雜環基環。除非另外說明，否則「6員雜芳基」可經碳 或氮連接。環氮原子可視情況經氧化形成N_氧化物。環硫 原子可視情況經氧化形成S_氧化物。術語「6員雜芳基」 之說明性實例包括（但不限於）吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及 °比咬基。 4至8貝飽和雜環基·在另一態樣中，「雜環基」可為「4 至8員飽和雜環基」。術語「4至8員飽和雜環基」意欲指含 有4至8個環原子之單環或雙環飽和環，其中至少一個環原 14078I.doc -22- 201006830 自li 4及氧’且除非另外說明，否則其可經碳或 虱，且其中-CH2_基團可視情況經-C(〇)_置換。環硫原 子可視情況經氧化形成S_氧化物。環氮原子可視情況經氧 〜形成N氧化物。術語「雜環基」之說明性實例包括〇丫丁 唆基、U·二氧離子基硫代嗎琳基、嗎録、2_氧雜-5·氮 雜雙環[2.2.1]庚_5_基、氧雜環丁燒基、側氧基料基、2_ 側氧基比咯啶基、側氧基-1，3_噻唑啶基、哌嗪基、哌啶
基、料絲、四氫吱喃基m喃基、嗟㈣基及硫 代嗎啉基。 4至6員飽和雜環基_術語「4至6員飽和雜環基」係指含 f 4至6個環原子之飽和單環’其中至少-個環原子係選自 氮硫及氧，且其t -CH2-基團可視情況經/⑴)·基團置 換。除非另外說明’否則「4至6員飽和雜芳基」可經碳或 氣連接。環氮原子可視情況經氧化形成N·氧化物。環硫原 子可視情況經氧化形成S-氧化物。「4至6員飽和雜環基」 之》兒明性實例包括π丫丁咬基、Μ二氧離子基硫代嗎琳 基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、側氧基哌嗪基、2-側氧基吡 咯啶基、侧氧基十弘噻唑啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶 基四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗟唑啶基及硫代嗎琳基。 當特定R基團（例如，Rla、Rl〇等）在式⑴化合物中出現一 人以上時’彼R基團之每一選擇意欲在每次出現時獨立於 任何其他出現時之任何選擇。舉例而言，-N(R)2基團意欲 涵蓋：1)兩個R取代基相同之彼等_N(R)2基團，諸如兩個R 取代基皆為（例如）C〗-6烷基之彼等-N(R)2基團；及2)各R取 140781.doc -23· 201006830 代基不同之彼等-N(R)2基團，諸如一個尺取代基為（例如）H 且另一 R取代基為（例如）碳環基之彼等_N(R)2基團。 除非明確說明，否則基團之結合原子可為彼基團之任何 合適原子；例如丙基包括丙-丨_基及丙_2_基。 有效量-如本文所用，短語「有效量」意謂足以顯著且 積極改良待治療之症狀及/或病狀（例如，提供陽性臨床反 應）的化合物或組合物之量。用於醫藥組合物中之活性成 . 份的有效量將隨正治療之特定病狀、病狀嚴重程度、治療 持續時間、並存療法之性質、所採用之特定活性成份、所 ❹ 利用之特定醫藥學上可接受之賦形劑/載劑及在主治醫師 的知識及專業技能範圍内的類似因素而變化。 詳吕之，用於治療癌症之式⑴化合物之有效量為足以在 症狀上使溫血動物（諸如，人類）的癌症及骨髓增生疾病之 症狀減輕、使癌症及骨髓增生疾病之進展減緩或使患者的 癌症及骨髓增生疾病之症狀惡化的風險減小之量。 離去基·如本文所用之短語「離去基」意欲指可由諸如 胺親核試劑及醇親核試劑或硫醇親核試劑之親核試劑容肖參 地置換之基團。合適離去基之實例包括_基（諸如，氣及 溴）及％醯基氧基（諸如，甲烷磺醯基氧基及甲苯_4_磺醯基 氧基）。 視情況經取代·如本文所用之短語「視情況經取代」指 示取代為可選的且因此指定之基團可能經取代或未經取 代在需要取代之事件中，指定基團上任何數目之氫可經 來自指定取代基之選擇置換，只要不超過特定取代基上原 140781.doc •24· 201006830 子的正常價數，且取代產生穩定化合物。 在一態樣中，當特定基團經指定為視情況經「一或多 個」取代基取代時，該特定基團可未經取代。在另一態樣 中，該特定基團可攜帶一個取代基。在另一態樣中，該特 冑取代基可攜帶兩個取代基H態樣中，該特定基團 可攜帶二個取代基。在另一態樣中，該特定基團可攜帶四 個取代基。在另一態樣中，該特定基團可攜帶一個或兩個 取代基。在另一悲樣中，該特定基團可未經取代或可攜帶 一個或兩個取代基。 醫藥學上可接受-如本文所用之術語「醫藥學上可接 受」係指在正確醫學判斷範疇内，適用於與人類及動物組 織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發 症、與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合 物及/或劑型。 保護基-如本文所用之術語「保護基」意欲指用於防止 • 所選反應性基團（諸如，羧基、胺基、羥基及疏基）經歷非 所要反應之彼等基團。 經基之合適保護基的說明性實例包括醯基；烷醯基，諸 如乙醯基；芳醯基’諸如苯甲醯基；矽烷基，諸如三甲基 . 矽烷基；及芳基甲基，諸如苄基。上述羥基保護基之去保 護條件必然將隨保護基之選擇而變化。因此舉例而言，諸 如烷酿基或芳醯基之醯基可（例如）藉由以諸如鹼金屬氫氧 化物（例如’氫氧化鋰或氫氧化鈉）之合適驗水解移除。或 者，諸如三甲基矽烷基之矽烷基可（例如）藉由氟化物或藉 140781.doc -25· 201006830 由酸水溶液移除；或諸如节基之芳基f基可（例如）藉由在 催化劑（諸如，碳上鈀）存在下氫化移除。 胺基之合適保護基之說明性實例包括醯基；烷醯基，諸 如乙醯基’·烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基及 第三丁氧基幾基’ ·芳基F氧基幾基，諸如节氧基幾基；及 芳醯基，諸Μ甲醯I。上述胺基保護基之去保護條件必 Μ保護基之選擇而變化。因此舉例而言’諸如院酿基或 芳醯基之醯基可（例如）藉由以諸如鹼金屬氫氧化物（例如， 氫氧化鋰或氫氧化鈉）之合適鹼水解移除。或者，諸如第參 一 丁氧基羰基之醯基可（例如）藉由以合適酸（如鹽酸、硫 酸、磷酸或三氟乙酸）處理移除且諸如苄氧基羰基之芳基 甲氧基幾基可（例如）藉由在諸如碳上纪之催化劑上氮化或 藉由以路易斯酸（Lewis acid)(例如三氣化硼）處理移除。第 一胺基之合適替代保護基（例如）為酞醯基，其可藉由以烷 基胺（例如，二曱基胺基丙基胺或2_羥基乙基胺）處理或以 肼處理移除。胺之另一合適保護基為（例如）環醚（諸如，四 氫呋喃），其可藉由以諸如三氟乙酸之合適酸處理移除。 ❿ 保護基可在合成中在任何適宜階段使用化學技術中熟知 的習知技術移除，或其可在隨後反應步驟或處理期間移 除。 應瞭解式（I)化合物及本文揭示之實例或實施例中之任一 者的原子意欲涵蓋原子的所有同位素。舉例而言，h(或 氫）包括氫的任何同位素形式，包括、2H(氘）及3叫氚” C包括碳的任何同位素形式，包括12C、13c及; 〇包括 140781.doc -26- 201006830 氧的任何同位素形式，包括16〇、17〇及18〇 何同位素形式’包括％、、及, ’ I括亂的任 素形式，包括、及、 ，G括鱗的任何同位 328及4 ; F包括敦的… 何同位素形式，包括 匕括氟的任何同位素形式， 包括氯的任何同位素 35 ，C1 似情形。在:包括Μ C1及I及其類 豐度之量㈣ 合物包括對應於天时在之 豐度之虿的其所涵蓋之原子的同。 下，可能需要使一或多種原 甬： ”些狀況 Ο種原子田含通常將以較低豐度存在 的特疋同位素。舉例而言，，H通常將以大於W之豐度 存在而，在―隸中，本發明化合物可在—或多個存 在Η之位置富含2Η^Ηβ在另一態樣中，當本發明化合物 昌含放射性同位素（例如3H&〗4C)時，該化合物可適用於藥 物及/或受質組織分布檢定。應瞭解，本發明涵蓋適用於 治療細菌感染之所有該等同位素形式。 田出於說明性目的提及取代基尺1時，以下取代基定義具 有所指示含義： R1a -N(R1a)2 = 、/N、R1a -N(R1a)C(0)R1b = R，a 0 N_iLRib -N(Ria)C(0)N(R1a)2 = R，a〇 R1a :卜i丄“ -N(R1a)C(0)2R1a = R,a〇 ' —N—JJ—〇R1a 140781.doc -27- 201006830
R1a O > ! II 1b
-N(R1a)S(0)2R1b = N—S-R
O R1a R1a -N(R1a)N(R1a)2 = 、—N—N—R1a
O -C(0)R1b = i—LL-R«b -C(0)2R1a = -C(0)N(R1a)2 = -0C(0)N(R1a)2 = -0C(0)R1a = -S(0)R1b = -S(0)2R1b = -S(0)2N(R1a)2 = -C(R1a)=N(OR1a) -C(R1a)=N(R1a)
140781.doc -28 201006830 在許多狀況下本文論述之化合物以ACD/Labs®之 ACD/Name命名及/或檢驗。 式（I)化合物可形成穩定的醫藥學上可接受之酸鹽或鹼 鹽，且在該等狀況下以鹽形式投與化合物可為適當的。酸 加成鹽之實例包乙酸鹽、已二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸 鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、 二乙二胺、乙烷磺酸鹽、反丁稀二酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙 酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、葡曱胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過氧硫酸鹽、 苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙 酸鹽、奎尼酸鹽（quinate)、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸 鹽、胺基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺 酸鹽（對甲苯磺酸鹽）、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。鹼鹽之 實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土 金屬鹽，諸如鋁鹽、鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼之鹽，諸如二 環己胺鹽及N-甲基-D-葡萄胺鹽；及與諸如精胺酸、離胺 酸、鳥胺酸之胺基酸之鹽；等等。同樣，鹼性含氮基團可 經以下試劑季銨化，諸如：低碳烷基鹵化物，諸如甲基鹵 化物、乙基鹵化物、丙基i化物及丁基鹵化物；硫酸二烷 基酯，諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸 二戊酯；長鏈i化物，諸如癸基函化物、月桂基鹵化物、 140781.doc -29- 201006830 肉；蓋基齒化物及硬脂醯基齒化物；芳基烷基函化物，諸 如节基漠’等等。儘管其他鹽亦可用於（諸如）分離或純化 產物，但生理學上可接受之無毒鹽較佳。 該等鹽可藉由習知方式形成，諸如使產物之游離驗形式 與一或多個當量的適當酸在鹽不可溶之溶劑或介質中或在 可在真空中移除或藉由冷凍乾燥移除之溶劑（諸如，水）中 反應形成，或#由在合適離子交換樹脂上將王見有鹽之陰離 . 子交換為另一陰離子形成。 一些式（I)化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心 ❹ (E及Z異構體），且應瞭解本發明涵蓋所有該等光學異構 體、對映異構體、非對映異構體及/或幾何異構體。本發 明進步係關於式⑴化合物之任何及所有互變異構形式。 亦應瞭解某些式（I)化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式 存在，諸如水合形式。應瞭解’本發明涵蓋所有該等溶劑 化形式。 本發明之其他實施例如下。此等其他實施例係關於式（1) 化合物及其醫藥學上可接受之鹽。適當時，該等特定取代 ® 基可與上文或下文定義之任何定義、申請專利範圍或實施 例一起使用。該等其他實施例為說明性的且不應理解為限 ， 制本發明之範疇，該範疇由申請專利範圍界定。
環A 在一態樣中，環A係選自 140781.doc -30- 201006830
Rl係選自-cn&cN6烧基； R *在每次出現時為Ci 6烷基，其中該Ci 6烷基在每次出現 %視情況且獨立地在碳上經一或多個rIG取代；且 R在每次出現時係選自3至6員碳環基、4至6員雜環基及 鹵基。
在一態樣中，環A係選自
R1係選自-01^及(：1.6烷基，其中該〇1 6烷基視情況經一或多 個R1G取代；
R1*為C〗·6烷基，其中該C!·6烷基視情況經一或多個Rio取 代；且 RU為碳環基。 在另一態樣中，環A為
V* R*為Ci-6烧基’其中該Ci·6烧基視情況經一或多個r10取 代；且 R1()為碳環基。 140781.doc •31 - 201006830 在另一態樣中，環A為
R1係選自烷基，其中該c16烷基視情況經一或多 個R1Q取代；且 R1()為碳環基。 在另一態樣中，環A為
R1係選自-CN及Cb6烷基。 在另一態樣中，環A係選自：
R1係選自-CN及曱基，其中該曱基視情況經一或多個Rio取 代； R1*係選自曱基及乙基’其中該甲基及該乙基視情況經一 或多個R1G取代；且 R1()為笨基。 在另一態樣中，環A係選自： 140781.doc -32- 201006830
R1係選自-CN及甲基； R *係選自甲基及乙基，其中該甲基及該乙基視情況經一 或多個R1Q取代；且 R1()為苯基。 在另-態樣中’環A係選自5_氰基·Μ士坐冬基、卜甲
基-Ι/f-咪唑-4-基、5-甲基_1，3_噻唑_2基及卜…苯基乙基)_ 1 if-味》坐-4-基。 環Β、R2及m 2在一態樣中，環B為4至6員飽和雜環基； R2在每次出現時係獨立地選自_基、Cm炫基及_〇R2a，其 中該C!_6；^基在每次出現時視情況且獨立地經—或多個r2。 取代； 烷基； R20在每次出現時係獨立地選自_0H;且 m係選自〇、1、2。 在-態樣中，環B為6員飽和雜環基； R2係選自齒基及C!·6烷基；且 m係選自〇、1及2。 嗎啉基及哌啶基； 在另一態樣中，環B係選自 R2係選自_基及Cl.6烷基；且 m係選自〇、1及2。 140781.doc •33- 201006830 在另一態樣中，環B係選自嗎啉基； R2係選自鹵基及C〗-6烷基；且 m係選自〇、1及2。 在另一態樣中，環B係選自嗎啉基及哌啶基； R2係選自氟及曱基；且 m係選自〇、1及2。 在另一態樣中，環B係選自嗎啉基； r2係選自氟及甲基；且 m係選自〇、1及2。 在另一態樣中’環B係選自嗎啉_4_基及哌啶_丨_基； R2係選自鹵基及Ch6烷基；且 m係選自〇、1及2。 在另一態樣中，環B為嗎啉-4-基及哌啶-1-基； R2係選自氟及甲基；且 m係選自0、1及2。 在一態樣中，環B為嗎啉_4_基； R2係選自氟及曱基；且 m係選自〇、1及2。 在另一態樣中’環B係選自4,4-二氟哌啶-1-基、2,2-二甲 基嗎 - 4 - 、〇 a 一 土 二甲基嗎啉-4-基、2-甲基嗎啉-4-基及嗎 琳-4-基。 環C、&4及„ 4在一態樣中’環€係選自苯基及6員雜芳基； 在每-人出現時係獨立地選自鹵基及-CN ;且 140781.doc 201006830 η係選自1及2。 在一態樣中’環C係選自π比啶基及嘧啶基； R4為鹵基；且 η係選自1及2。 在另一態樣中’環C係選自吡啶基及嘧啶基； R4為氟；且 η係選自1及2。 在另一態樣中’環C係選自吡啶_2_基及嘧啶_2_基； R4為氟；且 η係選自1及2。 在另一態樣中，環C係選自3,5·二氟吡啶_2-基及5-二氟 嘧啶-2-基》 在另一態樣中，環C為3,5_二氟吼啶_2_基。 在另一態樣中，環C為5-氟嘧啶-2-基。 R3 在一態樣中’ R3係選自Cl_6烷基、3至6員碳環基及4至6 員雜環基，其中該Ci-6烷基視情況經一或多個R30取代，且 其中該4至6員雜環基之任何以仏部分視情況經R3〇*取代； R在每次出現時係獨立地選自_〇R30a ; R3®*為Cu烷基；且 R 為Ck烧基。 在態樣中，尺3為c!·6烷基，其中該c16烷基視情況經 一或多個R30取代； R30為 _OR30a ;且 140781.doc •35· 201006830 烷基。 在另-態樣中，R3為曱基，其中該甲基視情況經一或多 個R3Q取代； R3°為-OR3Ga ;且 R 為C 1.6烧基。 在另—態樣中’r3為甲基，其中該甲基視情況經-或多' 個R3Q取代； R30為-OR3Ga ;且 RW為甲基。 ^ 在另一態樣中’ R3係選自甲基及甲氧基甲基。 在另一態樣中，R3為甲基。 R4 在一態樣中，R4為鹵基。 在另一態樣中，R4為氟。 m 在一態樣中’ m係選自〇、1及2。 η Ο 在一態樣中，η係選自1及2。 環A、環Β、環C、R2、r3、r4、m&n 在一態樣中，環A係選自：
為4至8員飽和雜環基； 140781.doc • 36 · 201006830 環C係選自苯基及6員雜芳基； R1係選自Η、鹵基、-CN、Ck烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、 碳環基、雜環基、-ORla、-SRla、-N(Rla)2、-N(Rla)C(0)Rlb 、-N(Rla)N(Rla)2、·Ν02、-N(Rla)ORla、-ON(Rla)2、 -C(0)H、-C(0)Rlb、-C(0)2Rla、-C(0)N(Rla)2、 -C(0)N(Rla)(〇Rla)、-〇C(0)N(Rla)2、-N(Rla)C(〇)2Rla、 -N(Rla)C(0)N(Rla)2、-〇C(0)Rlb、-S(0)Rlb、-S(0)2Rlb、 -S(0)2N(Rla)2、-N(Rla)S(0)2Rlb、-C(Rla) = N(Rla)及 -C(Rla)=N(ORla) ’其中該Cl_6烷基、該c2-6烯基、該c2 6炔 基、該碳環基及該雜環基視情況在碳上經一或多個Rio取 代，且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經R1G*取代； Rla在每次出現時係獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基及雜 環基’其中該Cm烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Ri〇取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經r1g*取代； R在每次出現時係獨立地選自Gw烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、碳％基及雜環基，其中該（^·6烷基、該烯基、該 C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個Rl〇取代，且其中該雜環基之任何 -NH-部分視情況經Rio*取代； R1*在每次出現時係獨立地選自H、_CN、Cw烷基、碳環 基、雜環基、-〇Rh、_C(〇)H、_c(〇)Rlb、_c(〇)2Rlc、 •C(〇)N(Rla)2、_S(〇)R]b、_s(〇)2Rlb ' _s(〇)2n(r、2、 -C(R】〇a)=N(R，_C(Rl>N(〇Rla)，其中該k燒基 2該 140781.doc -37- 201006830 碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經 一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何·ΝΗ·部分視情 況經R1G*取代； R2在每次出現時係獨立地選自齒基、_CN、基、c 烯基、CM炔基、碳環基、雜環基、SR2a、 N(R2a)2、_N(R2a)C(〇)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-Ν02、 ‘ _N(R )OR2a、_〇N(R2a)2、_c(0)H、-C(0)R2b、-C(0)2R2a -C(0)N(R2a)2 . -C(0)N(R2a)(〇R2a)-〇C(0)N(R2a)2 > -N(R2a)C(0)2R2a , -N(R2a)C(0)N(R2a)2 ' -0C(0)R2b , · S(〇)R2b、-S(〇)2R2b、-S(0)2N(R2a)2、-N(R2a)S(0)2R2b、 -C(R2a)=N(R2a)及.C(R2a)=N(〇R2a); R *在每次出現時係獨立地選自Cl·6烷基、碳環基、雜壤 基、-C(0)H、-C(〇)R2b、_C(〇)2r2c、_C(〇)N(R2a)2、 _S(0)R2b、-S(0)2R2b、_S(〇)2N(R2a)2、-C(R2a)=N(R2a)及 -C(R2a)=N(OR2a); R2a在每次出現時係獨立地選自H、Cl.6烷基、碳環基及雜 環基； _ R2b在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、c2_6烯基、c2_6 炔基、碳環基及雜環基； . R在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基； R3係選自Η、鹵基、a、匕6烧基、C2 6稀基、C2 6快基、 碳環基、雜環基、_〇R3a、_SR3a、_N(R3a)2、_N(R3a)c(〇)R3b 、-N(R3a)N(R3a)2、_N〇2、_N(R3a)_〇R3a、_〇_N(R3a)2、 140781.doc -38 - 201006830 -C(0)H、-C(0)R3b、_C(0)2R3a、_c(〇)N(R3a)2、 -C(0)N(R3a)(〇R3-) . -〇C(0)N(R3a)2 ^ -N(R3a)C(0)2R3 ' -N(R3a)C(0)N(R3a)2、-〇c(〇)R3b、_S(〇)R3b、.s(〇)2R3b、 -S(0)2N(R3a)2、、_c(R3a) = N(R3a)及 •C(R3a)=N(〇R3a)，其中該C]_6烷基、該c2_6烯基、該c2_6炔 基、該碳環基及該雜環基視情況在碳上經一或多個R3〇取 代’且其中該雜環基之任何-NH-部分視情況經r3g*取代； R3a在每次出現時係獨立地選自Η、Cl 6烷基、碳環基及雜 環基’其中該Cw烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個r3〇取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經r3Q*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cl-6烷基、c2.6烯基、C2-6 炔基、碳環基及雜環基，其中該Cl6烷基、該c26烯基、該 C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在碳上經一或多個R3〇取代，且其中該雜環基之任何 _NH•部分視情況經R3Q*取代； R4在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl.6烷基、c2.6 烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、·ΟΙι“、_SR“、 -N(R4a)2、-N(R4a)C(0)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、·Ν02、 -N(R4a)-〇R4a . -〇-N(R4a)2 ^ -C(0)H > -C(0)R4b . -C(0)2R4a ' -C(0)N(R4a)2 . -C(0)N(R4a)(〇R4a)-〇C(〇)N(R4a)2 . -N(R4a)C(0)2R4a、_N(R4a)C(0)N(R4a)2、-〇C(〇)R4b、 -S(0)R4b . -S(0)2R4b . -S(0)2N(R4a)2 > -N(R4a)S(0)2R4b . -C(R4>N(R4a)及-C(R“)=N(〇R4a); 140781.doc •39· 201006830 R *在每次出現時係獨立地選自Cl6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-c(〇)R4b、_c(〇)2R4c、-C(0)N(R4a)2、 -S(0)R4b、-S(〇)2R4b、_s(〇)2N(R4a)2、c(R4a) = N(R4a)及 -C(R4a)=N(OR4a)； R4a在每次出現時係獨立地選自H、Cl_6烷基、碳環基及雜 環基； R4b在每次出現時係獨立地選自Cl 6烷基、c2_6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基； R在每次出現時係獨立地選自C w烷基、碳環基及雜環 基； R10在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、C2_6 烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R10a、_SRl〇a、 -N(R10a)2 ' -N(R10a)C(〇)R10b . -N(R10a)N(R,0a)2 ' -N02 ' -N(R10a)-〇R10a、_〇_N(Ri〇a)2、_c(〇)H、_c(〇)Ri〇b、 -C(O)2R10a、-C(〇)N(R10a)2、_c(〇)N(R10a)(OR10a)、 -OC(O)N(R10a)2、_N(R10a)c(〇)2R1()a、 ' -OC(O)R,0b ^ -S(O)R10b . -S(O)2R10b ' -S(O)2N(R10a)2 > -N(R1Qa)S(0)2R1Qb、-C(R1{)a)=N(Ri〇a)&_c(Rn)a)=N(〇Ri〇a); R10*在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(O)R10b、_C(〇)2Ri〇c、_C(0)N(Ri〇a)2、 -S(O)R10b ' -S(O)2R10b , -S(O)2N(R10a)2 ' -C(R10a)=N(R10a) 及-C(R1Qa)=N(OR1()a); R1()a在每次出現時係獨立地選自H、cN6烷基、碳環基及雜 環基； 140781.doc -40- 201006830 R在母次出現時係獨立地選自Cw烧基' c2_6稀基、c2 6 炔基、碳環基及雜環基* ; R在每次出現時係獨立地選自Ci_6烷基、碳環基及雜環 基； R在每-人出現時係獨立地選自鹵基、-CN、C!.6烷基、C2_6 稀基、c2_6块基、碳環基、雜環基、_〇R3Ga、_SR30a、 _N(R )2、_N(R3Ga)c(〇)R3°b、-N(R3Ga)N(R3°a)2、-N〇2、 -N(R )-〇R3〇a、_〇 N(R3〇a)2、_c(〇)H、c(〇)R3〇b、 -C(O)2R30a . -C(〇)N(R30a)2 , -C(O)N(R30a)(OR30a). -〇C(O)N(R30a)2 ^ -N(R30a)C(O)2R30a > -N(R30a)C(O)N(R30a)2 、-〇C(〇)R3〇b、_s(〇)R3°b、-S(O)2R30b、-S(O)2N(R30a)2、 -N(R 0a)S(〇)2R3°b、_C(R3〇a)=N(R3〇a)及-c(R3〇a)=N(〇R30a); R *在每次出現時係獨立地選自c〗_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(〇)R30b、_C(0)2R3°C、-C(O)N(R30a)2、 -S(O)R30b、-S(〇)2R30b、_s(〇)2N(R3°a)2、-C(R3°a)=N(R30a) 及-C(R3°a)=N(〇R30a); R3ea在每次出現時係獨立地選自H、Cl.6烷基、碳環基及雜 環基； R3Gb在每次出現時係獨立地選自Cl.6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、碳環基及雜環基； R3Ge在每次出現時係獨立地選自C,.6烷基、碳環基及雜環 基； m係選自〇、1及2 ;且 η係選自1及2。 14078〗.doc 41 · 201006830 在另一態樣中，環A係選自：
-N
環B為6員飽和雜環基； 環C係選自吡啶基及嘧啶基； R1係選自-CN及Cb6烷基，其中該(^.6烷基視情況經一或多 個R1Q取代； R1*為Cw烷基，其中該cN6烷基視情況經一或多個r1g取 代； R係選自齒基及Ci.6烧基； r3*為Cw烷基’其中該Cw烷基視情況經一或多個r3〇取 代； R4係選自鹵基； R1(>為碳環基； R30為-OR30a ; 以“為匚“烷基； m係選自〇、1及2 ;且 η係選自1及2。 在另一態樣中，環Α係選自：
環B係選自嗎啉基及哌啶基； I40781.doc •42· 201006830 環c係選自吡啶基及嘧啶基； R1係選自-匸^^及匸丨-6烷基，其中該匚,-6烷基視情況經一或多 個R1G取代； R1*為Cw烷基，其中該C!·6烷基視情況經—或多個R10取 代； R2係選自鹵基及Cw烷基； R3為Cw烷基，其中該CN6烷基視情況經一或多個R3G取 代；
R4係選自ifi基； R1()為碳環基； R30為-OR30a ; 以心為匚^烷基； m係選自〇、1及2 ;且 η係選自1及2。 在另一態樣中，環Α係選自：
環B係選自嗎啉基及哌啶基； 環C係選自吡啶基及嘧啶基； R1係選自-CN及甲基，其中該甲基視情況經一或多個R1G取 代； R1*係選自甲基及乙基，其中該甲基及該乙基視情況經一 或多個R1g取代； 140781.doc -43- 201006830 R2係選自氟及曱基； R3為曱基，其中該曱基視情況經一或多個r30取代； R4係選自氟； R1()為苯基； R30為-OR30a ; R3<)a為曱基； m係選自〇、1及2 ;且 η係選自1及2。 在另一態樣中，環Α係選自5-氰基-1，3-噻唑-2-基、1-曱 基-1丑-咪唑-4-基、5-甲基-1，3·噻唑-2-基及1-(2-苯基乙基）-1//-咪"坐-4-基； 環B係選自4,4-二氟哌啶-1-基、2,2-二甲基嗎啉-4-基、2,6-一曱基嗎琳-4 -基、2-曱基嗎淋-4 -基及嗎琳-4 -基； 環C係選自3,5-二氟"比咬-2-基及5-二氟喊嚏-2-基；且 R3係選自曱基及曱氧基曱基。 在另一態樣中’式（I)化合物可為式（Ia)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環人、環B、環c'R2 140781.doc • 44- 201006830 R、R、m及n係如上文所定義。 在一態樣中，本發明提供式⑴化合物或其醫藥學上可接 又之爲如實例所說明，該等實例各自提供本發明之另一 獨立態樣。 在另態樣中’本發明提供選自以下各物之化合物： #_[(1Λ)_1·(3’5·二氣吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基]_6_ [(2 及，6lS)·2,6·二甲基嗎啉-4-基]-ΛΓ，·(1-甲基咪唑 _4_ 基）_ 1，3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[(1外1-(3,5-二氟吡啶_2基）_2_甲氧基乙基]|(1_曱 基_-1/ί 味 |·4-基）·6_(2_ 曱基嗎啉_4_ 基）_135_ 三嗪 _2,4二 胺； #-[(1及）-1-(3,5-二氟π比啶_2_基）_2甲氧基乙基卜6_(22·二 甲基瑪淋-4-基甲基 二胺； #-[(1幻-1-(3,5-二氟吼啶_2_基）_2_甲氧基乙基]_#，_(1_甲 φ 基_1//_咪唑基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[(15)·1-(5-氟嘧啶 _2_基）乙基]_#，·〇 甲基咪唑 _4_ 基）冬嗎淋_4·基]，3,5-三嗪-2,4-二胺； 氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-#，-[1-(2-苯 基乙基）-1丹-咪唾、心基^^三嗪心二胺； 2-[(4-{[(IQ-Kk氟嘴咬_2_基）乙基]胺基卜6•嗎啉_4_基_ 1，3,5-二°秦-2-基）胺基卜1,3_噻唑_5_曱腈； 仏[(15<)-1-(5-氟嘧啶_2-基）乙基]-iV，-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基）-6-嗎 K基]，35jb秦 _24 二胺； 140781.doc • 45- 201006830 6-(4,4-二氟哌啶-1-基）-#-[(1幻-1-(3,5-二氟°比啶-2-基）乙 基]曱基-1//-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-从-(1-甲基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎琳-4-基-1,3,5-二 °秦-2,4-二胺， #-[(li〇-l-(3,5-二氟《比啶-2-基）乙基]-iV，-(l -甲基-1//-咪 唾-4 -基）-6 -嗎嚇· - 4 -基-1，3，5 - ^ 17秦-2，4 -二胺， #-[(l*S)-l-(3,5-二氟。比啶-2-基）乙基]曱基-1//-咪 。坐-4 -基）-6 -嗎嚇· - 4 -基-1，3，5 -二唤-2，4 -二胺， 7V-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]甲基-1丑-咪唑-4-基）-6-(2118)嗎琳-4-基-1，3,5-二11秦-2,4-二胺， #-[(li?)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-7V'-(1-甲基-1//-咪 唑-4-基）-6-(2H8)嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； 7V-[(15>l-(3,5-二氟。比啶-2-基）乙基]-7V’-(1-甲基-1//-咪 唑-4-基）-6-(2118)嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； iV-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-iV'-[l-(2H3)曱基-1//-咪 唑-4-基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； 7V-[( 1^)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-7V-[1-(2H3)曱基-1 //- °米 α坐-4 -基]-6 -嗎琳-4 -基-1，3，5 - ^ 11秦-2，4 -二胺， #-[(1(5)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-#'-[1-(2113)曱基-1丑-咪唑-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； 7V-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-iV'-[l-(2H3)曱基-1//-咪 〇坐-4-基]-6-(2118)嗎琳-4-基-1，3,5-二喚-2,4-二胺， iV-[(li〇-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-iV'-[l-(2H3)甲基-1孖-咪唑-4-基]-6-(2：«8)嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； 140781.doc -46 - 201006830 iV-[(l«S)-l-(3,5-二氟吡啶_2_基）乙基pjv，-[l-(2H3)曱基-1孖-咪唑-4-基]-6-(2H8)嗎琳 _4_基-1，3,5-三°秦-2,4-二胺； 6-(4,4-一氟派咬-1_基）__^-[(151)_1_(5-氟痛咬-2-基）乙基]-曱基米峻-4-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； {4-[(4-{[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基）胺基]-1丑-咪唑-l-基}乙腈； #-[(1<5)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-#|-[1-(甲氧基甲基）-1好-咪唾-4-基]-6-嗎淋-4-基-1,3,5-三嗪-2,4·二胺； ΛΓ-[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-妒-(1-異丙基-17/-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[( 15)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-6-(3-氟吖丁啶-1-基）-iV'-(l -甲基-1//·咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[( 15)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基）乙基]-6-(3-甲氧基吖丁啶-1_基）_妒_(1_甲基_1丑-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； iV-[(l 5*)-1-(5 -氟嘴咬-2-基）乙基]-6-(3 -甲氧基0丫丁咬·ι_ 基甲基-17/•咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #-(:(15)-1-(3,5-二氟 β比啶-2-基）乙基]-6·(4-氟哌啶-1-基）_ iV'-(卜曱基-1//-咪唑-4·基l·1，3,5·三嗪-2,4_二胺； [(3/2)-4-(4-{[(1幻-1-(3,5-二氟《比啶-2-基）乙基]胺基}-6-[(1 -甲基-1汉米°坐-4-基）胺基]-1，3,5-三嗪-2-基）嗎淋-3-基] 甲醇； ^[(1^-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]U丑-咪唑-4-基-6-嗎 啉 _4_ 基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； [2-(4·氟苯基）-2-({4-[(卜甲基-1H-咪唑·4·基）胺基]-6-嗎 140781.doc • 47- 201006830 啉-4-基-1，3,5-三嗪-2-基}胺基）乙基]胺基甲酸第三丁酯； [(2/〇-2-(4-氟笨基）-2-({4-[(1-甲基-Ι/f-咪唑-4-基）胺基]· 6_嗎啉_4_基-1，3,5-三嗪-2-基}胺基）乙基]胺基甲酸第三丁 酯； [(25)2-(4-氟苯基）-2-({4-[(1-甲基-1//-咪唑-4-基）胺基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2-基}胺基）乙基]胺基甲酸第三丁 酯； #-[(4-氟苯基）（1-甲基-1//-咪唑-2-基）甲基]曱基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-1,3，5-三嗪-2,4-二胺； #-[00-(4-氟苯基）（1-曱基-1//-咪唑-2-基）甲基]-炉-(1-甲 基-1//-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[(5)-(4·氟苯基）（1-曱基-1//-咪唑-2-基）甲基]-#'-(1-甲 基-Ι/f-咪唑_4_基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #_[(l*S>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-#'-l，3-噻 嗤-4-基-i，3,5-三嗪 _2,4_ 二胺； [環戊基（4-氟苯基）甲基]甲基-1丑-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5_三嗪_2,4_二胺，- ^ΐΧΐ^-Ι-ί^-Ιχΐ- 甲基-1//-咪唑-4-基）胺基]_6· 嗎啉_4· 基_ 1，3,5-三嗪_2_基}胺基）乙基]苯甲腈； #-[(15>1-(4-氣苯基）乙基]甲基-1开-咪唑-4-基）-6-嗎啉-4-基_1，3,5_三嗪-2,4-二胺； #-[(l*S)-l-(4-氟苯基）乙基]甲基-1H-咪唑-4·基）-6-嗎琳-4-基-i，3,5-三嗪-2,4-二胺； W-[(15>l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基hW1·乙基·1开-咪 J40781.doc • 48 · 201006830 嗤-4-基）-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三唤-2,4_二胺； #-(1-環丙基-1开-咪唑-4-基）-#，-[(1幻-1-(5_氟嘧啶_2-基） 乙基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺； #-[(l<S>l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉·4_ 基-(3-噻吩基）乙基]_1//-咪唑_4-基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺； #4(15^-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-#'-[1-(2,2,2-三氟乙基）-1付-咪唑_4-基]-1，3,5-三嗪-2,4-二胺；及 #·( 1 -乙基-1 η米 β坐-4-基-氣0^ 咬-2-基）乙 基]-6-嗎嚇·_4-基-1，3,5-三唤-2,4-二胺’ 或其醫藥學上可接受之鹽。 效用 JAK1 式⑴化合物適用於抑制酪胺酸激酶，尤其JAK家族及更 特定言之JAK1。 多種人類癌症中涉及JAK1活性，諸如急性淋巴母細胞 白血病、急性骨髓白血病、發炎性肝細胞腺瘤及癌症相關 過程。因此，預期酪胺酸激酶（尤其JAK家族及更特定言之 JAK1)之抑制劑具有對抗以下疾病之活性：贅生性疾病， 諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其他組織之 癌瘤，以及白血病、骨链瘤及淋巴瘤，中柩及周邊神經系統 腫瘤及其他類型之腫瘤，諸如黑素瘤、纖維肉瘤及骨肉瘤。 亦預期赂胺酸激酶抑制劑（尤其JAK家族抑制劑及更特定 言之JAK1抑制劑）適用於治療其他增生疾病，包括（但不限 於）自體免疫疾病、發炎性疾病、神經學疾病及心血管疾 140781.doc •49· 201006830 病。 式（i)化合物亦應適用作測定潛在醫藥品抑制酪胺酸激酶 (尤其JAK家族及更特定言之JAK1)之能力的標準及試劑。 其將提供於包含本發明化合物之商業套組中。 方法 1(JAK1) 可藉由使用遷移率變動檢定（mobility shift assay)在 Caliper LC3000讀取器（Caliper，Hopkinton，ΜΑ)上量測 Janus激酶1(JAK1)使肽受質中之酪胺酸殘基磷酸化之能力 測定該激酶之活性，該檢定量測磷酸化及未磷酸化受質之 螢光且計算比值（ratiometric value)從而測定轉換百分比。 可使用市售經純化酶量測JAK1激酶活性。該酶可為經 GST標記、於昆蟲細胞中表現之重組人類催化域（胺基酸 866-1154)(Invitrogen，Carlsbad，CA)。在室溫下將激酶與 經FITC標記之JAK1受質、三磷酸腺苷（ATP)及MgCl2—起 培育90分鐘之後，可藉由添加36 mM乙二胺四乙酸（EDTA) 使激酶反應停止。反應可在3 84孔微量滴定盤中進行且可 使用Caliper LC3000讀取器偵測反應產物。 肽受質 FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2 (Intonation, Boston, ΜΑ) ATPKm 55 μΜ 檢定條件 3.5 ηΜ JAK1酶、5 mM ATP、1 μΜ JAK1 受質、10 mM MgCl2、50 mM HEPES緩衝液(pH 7.3)、1 mM DTT、0.01% Tween 20、50 pg/ml BSA 培育 90分鐘，室溫 終止/偵測條件 65 mM HEPES、36 mM EDTA、0.2% Coatin試劑3 (Caliper, Hopkinton，MA)、0.003% Tween 20 Caliper LC3000 設定 -1·2 PSI、-2100 V下游電壓、-1000 V上游電壓、0.2 秒樣本吸啜時間、50秒吸嘴後時間、10%雷射強度。 140781.doc •50· 201006830 當在基於針對上文方法1(JAK1)所述之活體外檢定中測 試時，在指定IC5G值下量測以下實例之JAK抑制活性。
實例 Ι〇〇(μΜ) 11a 0.78 lib 0.015 24a 0.083 24b 1.02 25b 30 27 1.98 29 0.51 30 0.065 JAK2 式⑴化合物適用於抑制酪胺酸激酶，尤其jAK：家族及更 特定言之JAK2。
式⑴化合物適用於藉由抑制酪胺酸激酶（尤其jAK家族 及更特定言之JAK2)治療骨魏增生病症、骨髓發育不良症 候群及癌症。治療方法針對涉及多種骨髓增生病症、骨髓 發育不良症候群及癌症相關過程之酪胺酸激酶活性（尤其 JAK家族活性及更特定言之JAK2活性）。因此，預期酪胺 酸激酶（尤其JAK家族及更特定言之JAK2)之抑制劑具有對 抗骨髓增生病症（諸如慢性骨髓白血病、真性紅血球增多 症、原發性血小板增多症、伴有骨髓纖維化之骨髓細胞化 生、特發性骨髓纖雉化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜 伊紅血球增多症候群）、骨髓發育不良症候群及贅生性疾 病（諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌或其他 組織之癌瘤，以及白血病、骨髓瘤及淋巴瘤、中樞及周邊 140781.doc -51 - 201006830 神經系統腫瘤及其他類型之腫瘤，諸如黑素瘤、纖維肉瘤 及骨肉瘤）之活性。亦預期酪胺酸激酶抑制劑（尤其JAK家 族抑制劑及更特定言之JAK2抑制劑）適用於治療其他增生 疾病，包括（但不限於）自體免疫疾病、發炎性疾病、神經 學疾病及心血管疾病。 式（I)化合物亦應適用作測定潛在醫藥品抑制酪胺酸激酶 (尤其JAK家族及更特定言之JAK2)之能力的標準物及試 劑。其將提供於包含本發明化合物之商業套組中。 方法 1(JAK2) 可藉由使用放大發光親近檢定（Amplified Luminescent Proximity Assay)(Alphascreen)技術（PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA}量測JAK2激酶使通用多狀受質 内之合成酪胺酸殘基磷酸化之能力，來測定該激酶之活 性。 可使用市售經純化酶量測JAK2激酶活性。酶可為由Sf2 1 細胞中之桿狀病毒（Upstate Biotechnology ΜΑ)表現之C末 端經His6標記之重組人類JAK2(胺基酸808至末端， Genbank寄存編號NM 004972)。在室溫下將激酶與經生物 素標記之受質及三磷酸腺苷（ATP) —起培育60分鐘之後， 可藉由添加30 mM乙二胺四乙酸（EDTA)使激酶反應停止。 反應可在384孔微量滴定盤中進行，且可在室溫下培育隔 夜後，添加經抗生蛋白鏈菌素塗覆之供體珠粒及經磷酸化 酪胺酸特異性抗體塗覆之受體珠粒下，使用EnVision多標 記培養盤讀取器偵測反應產物。 140781.doc -52- 201006830 肽受質 TYK2 (Tyr 1054/1055生物素標記肽）Cell Signaling Technology #2200B 〇 402 μΜ儲備液。 ATPKm ' 30 μΜ 檢定條件 150 pM JAK2酶、5 mM ATP、80 nM Tyk2、10 mM MgCl2、50 mM Hepes緩衝液(pH 7.5)、1 mM DTT、 0.025% Tween 20。 培育 60分鐘，室溫 終止/彳貞測條件 6.3 mM HEPES > 30 mM EDTA ' 525 μ^ιηΐ BSA ' 40 mM Naa、0.007% Triton® X-100、12 ng/ml供體珠 粒、12ng/ml受體珠粒 偵測培育 隔夜，室溫 Fluometer 設定 激發=680.nm，發射=570 nm，激發時間=180 ms，總 量測時間=550 ms 儘管式（i)化合物之藥理學特性隨結構改變而變化，但咸 信一般可在IC 5G濃度（實現5 0%抑制之濃度）或低於10 μΜΙ 含量之劑量下證明式⑴化合物所具有之活性。 當在基於針對上文方法UJAK2)所述之活體外檢定中測 試時，在指定IC5Q值下量測以下實例之JAK抑制活性。
實例 Ι<：50(μΜ) 1 0.018 2 0.011 3 0.009 4 0.004 5 0.009 6 0.283 7 3.167 8 0.004 9 0.004 10 0.004 10(a) 0.190 10(b) <0.008 14 0.007 15 0.873 16 2.874 140781.doc -53- 201006830 17 2.875 18 0.013 19 0.003 20 0.007 21 0.004 22 0.004 23 0.086 26 0.219 28 0.798 29 0.004 30 <0.003 31 0.234 32 0.393 33 0.998 34 8.319 35 0.023 方法 2(JAK2) 或者，可藉由使用遷移率變動檢定在Caliper LC3000讀 取器（Caliper, Hopkinton, MA)上量測 Janus激酶 2(JAK2)使 肽受質中之酪胺酸殘基磷酸化之能力來測定該激酶之活 性，該檢定量測磷酸化及未磷酸化受質之螢光且計算比值 (ratiometric value)從而測定轉換百分比。 可使用自製（in-house)純化酶量測JAK2激酶活性。該酶 可為在昆蟲細胞中表現之N末端經GST標記之重組人類 JAK2(胺基酸 831-1 132，PLAZA 資料庫 pAZB0359)。在室 溫下將激酶與FAM標記之SRCtide受質、三磷酸腺苷（ATP) 及MgCl2 —起培育90分鐘之後，可藉由添加36 mM乙二胺 四乙酸（EDTA)使激酶反應停止。反應可在384孔微量滴定 盤中進行且可使用Caliper LC3000讀取器偵測反應產物。 140781.doc -54- 201006830 肽受質 SRCtide (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2)(Anaspec, San Jose, CA) ATPKm 10 μΜ 檢定條件 0.3 nM JAK2酶、5 mM ATP、1.5 μΜ SRCtide、10 mM MgCl2、50 mM HEPES緩衝液(pH 7.3)、1 mM DTT、0.01% Tween 20、50 pg/ml BSA 培育 90分鐘，室溫 終止Αί貞測條件 65 mM HEPES、36 mM EDTA、0.2% Coatin試劑3 (Caliper, Hopkinton, MA) ' 0.003% Tween 20 Caliper LC3000 叹疋 -1.7 PSI、-2000 V下游電壓、-400 V上游電壓、0.2秒 樣本吸啜時間、45秒吸啜後時間、10%雷射強度。
當在基於針對上文方法2(JAK2)所述之活體外檢定中測 試時，在指定IC5G值下量測以下實例之JAK抑制活性。 實例 Ι05〇(μΜ) 11a 0.986 lib 0.021 24a 0.073 24b 1.71 25b >30 27 0.966 方法 3(JAK2) 藉由使用遷移率變動檢定在Caliper LC3000讀取器 (Caliper, Hopkinton，MA)上量測 Janus激酶 2(JAK2)使肽受 質中之酿胺酸殘基構酸化之能力測定該激酶之活性，該檢 定量測磷酸化及未磷酸化受質之螢光且計算比值 (ratiometric value)從而測定轉換百分比。 使用自製（in-house)純化酶量測JAK2激酶活性。該酶為 在昆蟲細胞中表現之N末端經GST標記之重組人類JAK2(胺 基酸831-1132，PLAZA資料庫pAZB0359)。在室溫下將激 140781.doc -55- 201006830 酶與FAM標記之SRCtide受質、三磷酸腺苷（ATP)及MgCl2 一起培育90分鐘之後，藉由添加36 mM乙二胺四乙酸 (EDTA)使激酶反應停止。反應在384孔微量滴定盤中進行 且使用Caliper LC3000讀取器偵測反應產物。 肽受質 SRCtide (5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) (Anaspec, San Jose, CA) ATPKm 10 μΜ 檢定條件 0·5 nMJAK2酶、15 μΜ ATP、1.5 μΜ SRCtide、10 mM MgCl2、50 mM HEPES緩衝液(pH 7.3)、1 mM DTT、0.01% Tween 20、50 pg/ml BSA 培育 90分鐘，室溫 終止/偵測條件 65 mM HEPES、36 mM EDTA、0.2% Coatin試劑3 (Caliper, Hopkinton, MA)' 0.003% Tween 20 Caliper LC3000 設定 -1.7 PSI、-2000 V下游電壓、-400 V上游電壓、0.2 秒樣本吸啜時間、45秒吸啜後時間、10%雷射強 度。 當在基於針對上文方法3(JAK2)所述之活體外檢定中測 試時，在指定IC5G值下量測以下實例之JAK抑制活性： 實例 «：50(μΜ) 12a 0.138 12b <0.003 13a 0.180 13b <0.003 在一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用作藥物。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造用以治療或預防溫血動物（諸如，人類）中之骨髓 增生病症、骨髓發育不良症候群及癌症之藥物中的用途。 140781.doc -56- 201006830 在另一態'樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造治療或預防溫血動物（諸如，人類）中之以下疾病 之藥物中的用it :骨趙增生病症、㈣發育不良症候群及 癌症（實體腫瘤及血液科腫瘤）、纖維增生及分化病症、牛 皮癬、類風濕性關節炎、卡波氏肉瘤、也管瘤、急性及慢 性腎病、動脈粥樣化變、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自 體免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性發炎、骨骼疾病及 伴有視網膜血管增生之眼病。 在另一，嗤樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造用以治療溫血動物（諸如，人類）中之以下疾病之 藥物中的用途：慢性骨髓白血病、真性紅血球增多症、原 發性血小板增多症、伴有骨髓纖維化之骨髓細胞化生、特 發性骨髓纖維化、慢性骨趙單核細胞性白血病及嗜伊紅血 球增多症候群、骨髓發育不良症候群及選自食道癌、骨髓 瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、神經母 細胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列 腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌（非小細胞肺癌（NSClc)及小 細胞肺癌（SCLC))、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴 瘤及白血病之癌症。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造用於在溫血動物（諸如，人類）中產生抗增生作用 之藥物中的用途。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造用於產生JAK抑制作用之藥物中的用途。 140781.doc •57- 201006830 在另一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽在製造用於治療癌症之藥物中的用途。 在心樣中，提供治療溫血動物（諸如，人類）中之骨髓 增生病症、骨髓發育不良症候群及癌症之方法，該方法包 含向該動物投與有效量之式⑴化合物或其醫藥學二可接= 之鹽。
在另一態樣中，提供治療溫血動物（諸如，人類）中之以 下疾病之方法：骨趙增生病症、骨趙發育不良症料及癌 症(實體腫瘤及血液科腫瘤）、纖維增生及分化病症、牛皮 癖、類風濕性關節炎、卡波氏肉瘤、灰管瘤、急性及慢性 腎病、動脈粥樣化變、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體 免疫疾病、肢端肥大症、急性及慢性發炎、骨骼疾病及 有視網膜血管增生之眼病，該方法包含向該動物投與有效 量之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供治療溫血動物（諸如，人類）中之以 下疾病之方法：慢性骨髓白血病、真性紅也球增多症、原 發性血小板增多症、伴有骨趙纖維化之骨髓細胞化生、特 發性骨趙纖維化、慢性骨趙單核細胞性白血病及嗜伊紅血 球增多症候群、骨趙發育不良症候群及選自食道癌、骨趙 瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤文氏肉，廇神經母 細胞瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列 腺癌、膀胱癌、黑t瘤、肺癌（非小細胞肺癌（nsclc)及小 細胞肺癌（SCLC))、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴
瘤及白血病之癌症’該方法句冬!W 匕含向該動物投與有效量之式 140781.doc -58- 201006830 (i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另t樣中，提供在溫血動物^ 增生作用之方法，該方法勺各 ）中產生抗 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 量之式⑴ 在另’態樣中’提供在溫金動物(諸如 JAK抑制作用之方法，該方法包含 類)中產生 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽。又、有效量之 _ 在另態樣中’提供治療溫血動物(諸如，人類之 ==方法包含向該動物投與有效量之式⑴化合物 或其醫樂學上可接受之鹽。 在另-態樣中’提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係m療溫血動物（諸如，人類）中之_增生病 症、骨髓發育不良症候群及癌症。 曰 在一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用於治療溫企動物（諸如，人類）中之以下疾病： • 骨駿增生病症、骨趙發育不良症候群及癌症（實體踵瘤及 血液科遽瘤）、纖維增生及分化病症、牛皮癬、類風濕性 關節炎、卡波氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、動脈粥 樣化變、動脈粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、肢 ‘ ⑽大症、急性及慢性發炎、μ疾病及伴有視網膜血管 增生之眼病。 在另一態樣中，提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用於治療溫血動物（諸如，人類）中之以下疾病·· 慢性骨髓白血病、真性紅血球增多症、原發性血小板增多 I407Sl.doc -59· 201006830 症、伴有骨髓纖維化之骨髓細胞化生、特發性骨髓纖維 化、慢性骨髓單核細胞性白血病及嗜伊紅血球增多症候 群、骨趙發育不良症候群及選自食道癌、骨髓瘤、肝細胞 癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤文氏肉瘤、神經母細胞瘤、卡 波氏肉瘤、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱 癌、黑素瘤、肺癌（非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌 (SCLC))、胃癌、頭頸癌、間皮瘤、腎癌、淋巴瘤及白血 病之癌症。 在另一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用於在溫血動物（諸如，人類）中產生抗增生作 用。 在另一態樣中，《供式⑴化合物或纟醫藥學上可接受之 鹽，其係用於在溫血動物（諸如，人類）中產生jak抑制作 用0 在另一態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其係用於治療溫血動物（諸如，人類）中之癌症。 在另態樣中，當提及治療（或預防）癌症時，尤其可指 治療（或預防）中胚層腎瘤、間皮瘤、急性骨趙母細胞白血 病、急性淋巴球性白血病、多發性骨趙瘤、食道癌、骨趙 瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、尤文氏肉冑、神經母 細胞瘤、卡波氏肉冑，癌、包括分泌性乳癌之乳癌、 結腸直腸癌、包括激素難治性前列腺癌之前列腺癌、膀脱 癌、黑素瘤、肺癌（非小細胞肺癌（NSCLC)及小細胞肺癌 (SCLC))、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、包括乳頭狀甲 140781.doc -60· 201006830 狀腺癌之甲狀腺癌、間皮瘤、白血病、中樞及周邊神經系 統腫瘤、黑素瘤、包括先天性纖維肉瘤之纖維肉瘤及骨肉 瘤。更特疋S之，其係指前列腺癌。此外，更特定言之其 係指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌及/或乳癌。在 另一態樣中’其可指激素難治性前列腺癌。 在另一態樣中，提供包含式⑴化合物或其醫藥學上可接 又之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦 形劑之醫藥組合物。 在一態樣中，提供包含式⑴化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 劑之醫藥組合物。 本發明之組合物可呈適於口服使用（例如作為錠劑、口 含劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分 散性散劑或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作為乳 膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、吸入投藥 (例如作為細粉狀散劑或液體氣溶膠）、吹入投藥（例如作為 細粉狀散劑）或非經腸投藥（例如作為供靜脈内、皮下、肌 肉内或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或作為供直腸給 藥之栓劑）之形式。 本發明組合物可藉由習知程序，使用此項技術中熟知之 習知醫藥賦形劑獲得。因此，意欲口服使用之組合物可含 有（例如）一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。 用於鍵劑調配物之瑪合醫藥學上可接受之賦形劑包括 (例如）：諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣之惰性稀釋 H0781.doc -61 - 201006830 劑；諸如玉米澱粉或褐藻酸之成粒劑及崩解劑；諸如澱粉 之黏合劑；諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉之潤滑劑；諸 如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯之防腐劑；及諸 如抗壞血酸之抗氧化劑。錠劑調配物可未經包衣或經包衣 以改進其纟胃腸道内之崩解及隨後活性成份之吸收或改良 其穩定性及/或外觀，其中在每一狀況下使用此項技術中 熟知之習知包衣劑及程序來包衣。 口服使用之組合物可呈活性成份與例如碳酸鈣、磷酸鈣 或尚嶺土之惰性固體稀釋劑混合之硬明膠膠囊形式，或呈 活性成份與水或諸如花生油、液體石蝶或撖欖油之油混合 之軟明膠膠囊形式。 水性懸浮液一般含有呈細粉狀形式或奈米或微米尺寸化 粒子形式之活性成份以及一或多種懸浮劑，諸如羧曱基纖 維素納、甲基纖維素、㈣基甲基纖維素 '褐藥酸納、聚 乙烯-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑， 諸如卵磷酯或氧化烯與脂肪酸之縮合產物（例如，聚氧乙 烯硬脂酸酯）或環氡乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如， 十七伸〔氧基十六燒醇）或縣乙烧與衍生自月旨月方酸及己 糖醇之^醋的縮合產物（諸如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸 酯）或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如，十七伸乙 氧基十六烷醇）或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏 酯的縮合產物（諸如，聚氡乙烯山梨糖醇單油酸酯）或環氧 乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例 如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。該等水性懸浮液亦 140781.doc -62- 201006830 可3有一或多種防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基 苯甲3文丙s曰）、抗氧化劑（諸如抗壞血酸）、著色劑、調味劑 或甜味J (諸如庶糖、糖精或阿斯巴甜糖（aspartame))。 油性懸汗液可藉由將活性成份懸浮於植物油（諸如，花 • 生油、撖欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如，液體 石蠟)中來調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂 蠟、固體石蟻或錄犧醇。可添加甜味劑（諸如上文所述者） • &調味劑以提供可口的口服製劑。可藉由添加諸如抗壞血 酸之抗氧化劑來保存此等組合物。 二於藉由添加水來製備水性懸浮液的可分散性散劑及顆 f一般含有活性成份以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或 ㈣腐#卜合適分散劑或濕_及懸浮劑由上文所述者 ^亦可存在諸如甜味劑、調味鼓著色狀其他賦形 本發明之醫藥組合物亦可 或姑此 至水包油乳液之形式。油相可 瞻為植物油，諸如橄欖油或 土 化生油，或礦物油，諸如液體石 蠟次其中任一者的混合物。 存在之豚#你β σ適礼化劑可為（例如）天然 仔隹之膠狀物，諸如阿拉伯
It , ^ , , _ , ^ 蓍膠，天然存在之磷 偏萨1 自月曰肪酸與己糖醇酐之酯哎 偏S曰（例如，脫水山梨糖 町 嬌之絵人η 早/由酸醋）及該等偏醋與氧化乙 席之縮合產物，諸如聚氧化乙缔脫水 j化乙 乳液亦可含有甜味劑、 八知早油酸8曰。 味劑及防腐劑。 糖聚及酿劑可以甜味劑（諸 醇、阿斯巴甜糖或廉糖)來調配，且丙二醇、山梨糖 且亦可含有緩和劑、防 140781.doc -63· 201006830 腐劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形 式，其可根據已知程序使用已於上文所述之適當分散劑或 濕潤劑及懸浮劑中之一或多者來調配。無菌可注射製劑亦 可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射 溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。 用於吸入投藥之組合物可呈經配置以將活性成份以含有 細粉狀固體或液體小液滴之氣溶膠形式分配的習知加壓氣 溶膠之形式。可使用諸如揮發性氟化烴或烴之習知氣溶膠 推進劑且氣溶膠裝置便利地經配置以分配經計量之量的活 性成份。 關於調配物之其他資訊，讀者請參看Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990之第 5卷之第 25.2章0 與一或多種賦形劑組合以產生單一劑型之活性成份之量 必需視所治療之主體及特定投藥途徑而改變。舉例而言， 欲經口投與人類之調配物一般將含有（例如）0.5 mg至4 g活 性劑，該活性劑係與適當及適宜量之賦形劑（其可自全部 組合物之約5重量％至約98重量％變化）混配。單位劑型一 般將含有約1 mg至約5 00 mg活性成份。關於投藥途徑及給 藥方案之其他資訊，讀者請參看Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第 5卷第 25.3 章。 如上文所述，特定疾病病況之治療性或預防性治療所需 140781.doc -64- 201006830 的劑量大小將必要地視所治療主體、投藥途徑及所治療疾 病之嚴重程度而改變。較佳採用U〇 mg/kg範圍内之每曰 劑量。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之從業者確 定。 本文所定義之抗癌治療可作為單一療法應用，或者除本 發明化合物外亦可包括習知外科手術或放射療法或化學療 法。該化學療法可包括以下抗腫瘤劑類別中之一或多者： ⑴如醫學腫瘤學中所用之抗增生/抗贅生藥物及其組合， 諸如烧基化劑（例如順翻（cis-platin)、卡銘（carboplatin)、·環 麟酿胺（cyclophosphamide)、氮芬（nitrogen mustard)、 美法舍（melphalan) ' 苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、白消 安（busulphan)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如抗葉酸 物，諸如氟嘧啶（包括5-氟尿嘧啶）及喃氟啶（tegafur)、 雷替曲嚷（raltitrexed)、曱胺嗓吟（methotrexate)、胞0^ 啶阿拉伯糖苷及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環黴 素（anthracycline)，諸如阿德力徽素（adriamycin)、博 來黴素（bleomycin)、小紅莓（doxorubicin)、道諾黴素 (daunomycin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素（idarubicin)、 絲裂徽素-C(mitomycin-C)、放線菌素（dactinomycin)及 光神黴素（mithramycin));抗有絲分裂劑（例如長春花 生物驗（諸如長春新驗（vincristine)、長春驗（vinblastine)、 長春地辛（vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine))及紫杉 醇（tax〇id)(諸如紫杉盼（taxol)及泰索帝（taxotere)));及 拓撲異構酶抑制劑（例如鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)(諸 140781.doc -65- 201006830 如依託泊苦（etoposide)及替尼泊武（teniposide))、安〇丫 咬（amsacrine)、拓朴替康（topotecan)及喜樹驗 (camptothecin));及蛋白酶體抑制劑（例如，蝴替佐米 (bortezomib)[Velcade®]); 及藥劑阿尼格立德 (anegrilide)[Agrylin®];及藥劑α干擾素； (ii) 細胞生長抑制劑，諸如抗雌激素（例如他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)及艾多昔芬 (iodoxyfene))、雌激素受體下調劑（例如氟維司群 (fUlvestrant))、抗雄激素（例如比卡魯胺（bicalutamide)、 氣他胺（flutamide)、尼魯米特（nilutamide)及乙酸環扭 酮（cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑 (例如戈舍瑞林（goserelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)及布 舍瑞林（buserelin))、助孕素（例如乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如安美達疑 (anastrozole)、來曲《^(letrozole)、維拉0坐（vorazole)及 依西美坦（exemestane))及5α-還原酶抑制劑（諸如非那 雄安（finasteride)); (iii) 抑制癌細胞侵襲之藥劑（例如金屬蛋白酶抑制劑（諸如 馬立馬司他（marimastat))及尿激酶纖維蛋白溶酶原4 化因子受體功能抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑，例如該等抑制劑包括生長因子 抗體、生長因子受體抗體（例如，抗erbb2抗體曲妥珠 單抗（trastuzumab)[HerceptinTM]及抗 erbbl 抗體西妥昔 140781.doc • 66 · 201006830 單抗（cetuximab)[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酿胺 酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮 生長因子家族抑制劑（例如，EGFR家族酪胺酸激酶抑 制劑，諸如Ν·(3-氯-4-氟苯基）-7-曱氧基-6-(3-嗎啉基 丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替尼（gefitinib)，AZD1839)、 N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼（erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-iV-(3-氣-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉-4-胺（CI 10 3 3 ))，例如jk小板衍化生長因子家族抑制劑及例如 肝細胞生長因子家族抑制劑，例如磷脂酿肌醇3激酶 (PI3K)抑制劑及例如有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK1/2)抑制劑及例如蛋白激酶B(PKB/Akt)抑制劑， 例如Src酷胺酸激酶家族及/或Abelson(Abl)路胺酸激酶 家族抑制劑，諸如AZD0530及達沙替尼（dasatinib) (BMS-354825)及甲石黃酸伊馬替尼（imatinib mesylate) (Gleevec™);及改變STAT信號傳輸之任何藥劑； (v) 抗血管生成劑，諸如彼等抑制血管内皮生長因子之效 應者，（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)[AvastinTM]，諸如在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354 中揭示之彼等化合物）及藉由其它機制起作用之化合物 (例如雷諾麥德（linomide)、整合素ανβ3功能之抑制劑 及血管抑制素（angiostatin)); (vi) jk管損傷劑，諸如康柏斯他汀A4(Combretastatin A4) 140781.doc -67- 201006830 及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213 中所揭示之化合物； (vii) 反義療法，例如針對上文所列之目標者，諸如ISIS 2503，其為一種抗ras反義藥物； (viii) 基因療法，包括例如置換諸如異常p53或異常BRCA1 或BRCA2之異常基因之方法、GDEPT(基因定向酶前 藥療法）方法（諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶 或細菌硝基還原酶之方法）及增強患者對化學療法或放 射療法之耐受性之方法（諸如多藥物抗性基因療法）； (ix) 免疫療法，包括（例如）增強患者腫瘤細胞免疫原性之 離體及活體内方法（諸如以細胞因子（諸如介白素2、介 白素4或顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子）轉染）、減少T 細胞乏力之方法、使用諸如經細胞因子轉染之樹突狀 細胞之經轉染免疫細胞的方法、使用經細胞因子轉染 之腫瘤細胞株之方法及使用抗獨特型抗體之方法及使 用免疫調節藥物沙立度胺（thalidomide)及來那度胺 (lenalidomide)[Revlimid®]之方法；及 (X)其他治療方案，包括··地塞米松（dexamethasone)、蛋 白酶體抑制劑（包括棚替佐米）、異維甲酸（isotretinoin) (13 -順視黃酸）、沙立度胺、瑞複美特（revemid)、利妥 昔單抗、ALIMTA、Cephalon之激酶抑制劑CEP-701及 CEP-2563、抗Trk或抗NGF單株抗體、利用1311_間碘苄 基胍（131I-MIBG)之靶向放射療法、繼化學療法之後使 140781.doc -68· 201006830 用或不使用顆粒球-巨嘴纟田睑教++ t, Α 巫細胞群洛刺激因子（GM-CSF) 之抗G(D2)單株抗體療法。 可藉助於同時、依序或單獨給^個別治療組份來實現該 結合治療。該等組合產品採用上文所述之劑量範圍内的本 發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及已獲准劑量範圍内 的其他醫藥活性劑。 ，除用於治療藥物中之外，式⑴化合物及其醫藥學上可接 受之鹽亦適用作作為新治療劑研究之一部分的在實驗動物 (諸如，貓、犬、豕兔、猴、大鼠及小鼠）中評估jak2抑制 劑作用之活體外及活體内測試系統之發展及標準化中的藥 理學工具。 在上述本發明之醫藥組合物、製程、方法、用途'藥物 及製造特徵中之任一者中，本文所述之本發明化合物之替 代實施例中之任一者亦適用。 在一態樣中，抑制JAK活性尤其指抑制JAK2活性。 方法 應注意用於本文所述之合成方法的許多起始物質可蹲得 及/或在科學文獻中廣泛報導，或可自市售化合物使用科 學文獻中所報導之方法的修改形式來製備。關於反應條件 及試劍之一般指南’讀者可進一步參看jerry March及
Michael C/iew/i/，}，第 5版，由
John Wiley & Sons 2001 出版。 若不可購得，則可藉由選自以下程序之程序製備用於諸 如本文所述之彼等程序的程序之必要起始物質：標準有機 140781.doc • 69- 201006830 化學技術、與已知結構上類似化合物之合成類似之技術或 與上文所述程序或實例中所述之程序類似的技術。熟習化 學技術者將能夠使用及改適上述參考案中所含及提及之資 訊及其中之隨附實例以及本文之實例、程序及流程，從而 獲得必要起始物質及產物。 應瞭解在本文提及之一些反應中，可能必需/需要保護 化合物中之任何敏感性基團。熟習此項技術者已知必需進 行保S蔓或需要保5蒦之狀況’該等保護之合適方法亦已知。 可根據標準規範（關於說明，請參見John Wiley and Sons， 1991 出版之 T.W. Greene, 办且如上文所述使用習知保護基e 可以多種方式製備式（I)化合物。下文所示之流程及方法 說明用於合成式（I)化合物及可用於合成式G)化合物之中間 物的一些方法（其中除非另外定義，否則環A、環B、環 C、R2、R3、R4、爪及n係如上文定義）。當特定溶劑或試 劑在流程或方法中展不，或在隨附内容中提及時，應瞭解 一般技術之化學工作者將能夠視需要改質彼溶劑或試劑。 流程及方法不欲呈示製備式（I)化合物之方法的詳盡清單； 相反，熟練化學工作者知曉之其他技術亦可用於化合物合 成。申請專利範圍不欲限於方法及流程中所示之結構。 在一態樣中，式（I)化合物可藉由以下方法製備·· 1) 方法A-使式（A)化合物： 140781.doc -70- 201006830
式（A) 與式（B)化合物反應：
式（B) 2) 方法B-使式（C)化合物
式（C) 與式（D)化合物反應：
式⑼ 3) 方法C-使式（E)化合物 140781.doc -71- 201006830
與式（F)化合物反應：
LXD 式（F) 4) 方法D-使式（G)化合物
與式（Η)化合物反應： H2N^.R3 (c^-(R4)n 式（Η) 且其後適當時： i) 將式（I)化合物轉化成另一式（I)化合物； ii) 移除任何保護基；及/或 140781.doc •72- 201006830 iii)形成醫藥學上可接受之鹽， 其中L在每次出現時可相同或不同，且為如上文所述之離 去基。 更特定言之，關於方法A，式（A)化合物及式（B)化合物 可在合適溶劑存在下一起反應，合適溶劑之實例包括酮， 諸如丙酮；醇，諸如乙醇及丁醇；及芳族烴，諸如甲苯及 N-甲基B比咯。定-2 - _。該反應可有利地在合適驗存在下進 行，合適鹼之實例包括無機鹼，諸如碳酸鉀及碳酸铯；有 機鹼，諸如三乙胺及二異丙基乙基胺。反應有利地在0°C 至回流溫度範圍内之溫度下進行。 在另一態樣中，式（A)化合物及式（B)化合物可在標準柏 奇渥條件（standard Buchwald condition)(例如參見/.Jw. Chem. Soc., 118, 7215 i J. Am. Chem. Soc., 119, 8451 ； J. C?rg·· C/zew., 62, 1568及6066)下與合適驗一起反應。合適 鹼之實例包括無機鹼，諸如碳酸铯；及有機鹼，諸如第三 丁氧化鉀。該反應可有利地在乙酸鈀存在下進行。適於該 反應之溶劑包括芳族溶劑，諸如曱苯、苯或二曱苯。 方法B、C及D中之每一者可在針對式（A)化合物與式（B) 化合物在方法A中之反應所述之條件下進行。 在一態樣中，式（L)化合物（其為具有指定立體化學之式 (H)化合物）可根據流程1經由對掌性合成製備。 14078 丨.doc -73- 201006830 流程1
(R4) η 可使式（J)化合物與有機金屬試劑R4-M(其中R4為諸如曱 基之烷基’且Μ為諸如_MgC1、-MgBr或_Li之金屬物質）反 應’隨後中止’以獲得式（H)化合物。可使用式（κ)化合物 與胺供體R7-NH2(其中r7為諸如異丙基或曱基苄基之基團） 在ω轉胺酶存在下之反應獲得式（L)化合物。合適胺供體可 包括丙酮酸脫羧酶存在下之丙胺酸、苄基胺、s甲基苄基 胺及異丙基胺《合適ω轉胺酶包括來自河流弧菌 //wva/b)者，耐熱轉胺酶cnb〇5-01、Biocatalytics 101、 102 ' 103、110、U1、114、115。生物催化劑可為游離酶 或合適全細胞製劑。在與式（κ)化合物反應之前，ω轉胺酶 及R7-NH2可有利地在具有水性缓衝液（諸如磷酸鉀水溶液 或水性HEPES緩衝液）之溶液中混合，隨後添加磷酸吡多 醇酯。在該狀況下，添加不可混溶之有機溶劑（諸如，曱 苯、BuOAc或鄰苯二曱酸二異辛酯）不一定有利。藉由使 用R選擇性轉胺扭（諸如，Bi〇eataiytics 117)，可將胺之立 體選擇性自S轉換為R。 現將關於以下說明性實例進一步描述本發明，除非另外 140781.doc 201006830 說明，否則其中： ⑴溫度以攝氏度（。〇給出； 錄作在室溫或％境溫度下， 亦即在18-25t之範圍内進行； ⑼料料_將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥； 有機冷劑之蒸發使用旋轉蒸發器在減壓㈠·5_Μ …下進行’其中浴槽溫度至多為6(TC ; (111)層析意明♦膠急驟層析：薄層層析（了⑹在⑦膠板上 進行；
(iv)—般而言’反應過程之後為tlc或液相層析/質譜，且 反應時間僅出於說明之目的給出； (V) 最終產4勿具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)譜及/或 質譜資料； (VI) 產率僅出於說明之目的給出且不必為藉由竭盡過程發 展可獲得者；若需要更多物質，則重複製備； (VII) 除非另外說明，否則在給出時，NMR資料呈主要特徵 質子之3值的形式’以相對於作為内標之四甲基石夕烧 (TMS)的百萬分率（ppm)給出，在3〇〇 mHz下在DMSO-d6中測定； (viii) 化學符號具有其普通含義； (ix) 溶劑比以體積：體積（v/v)術語形式給出。 (X) 「ISCO」係指使用預填充矽膠濾芯（12 g，40 g等）之正 相急驟管柱層析，其根據製造商說明使用，自Teledyne ISCO，Inc, 4700 Superior Street Lincoln，NE，USA獲 得。 14078】.doc -75- 201006830 (xi) 除非另外說明，否則「Gilson管柱」係指YMC-AQC18 逆相HPLC管柱，其中尺寸為20 mm/100及50 mm/250， 在H20/MeCN中，以0.1% TFA作為移動相，且根據製 造商說明使用，自 Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street， Middleton，WI 53562-0027, U.S.A獲得。 (xii) 「SFC(超臨界液相層析）」係指分析型SFC(具有二極 體陣列偵測器之ASC-1000分析型SFC系統）及/或製備 型SFC(APS-1000 AutoPrep製備型SFC)，其根據製造商 說明使用，自 SFC Mettler Toledo AutoChem，Inc. 7075 ®
Samuel Morse Drive Columbia MD 21046，U.S.A獲得。 (xiii) 帕爾氫化器（Parr Hydrogenator)或帕爾振盪器型氫化器 為在催化劑存在下在至多5個大氣壓（60 psi)之壓力下 及80°C之溫度下以氫處理化學品之系統。 (xiv) 使用以下縮寫： atm 大氣壓 BINAP 2,2'-雙（二苯膦基）-1，1'·聯萘
Boc2〇 二礙酸二第三丁酯 DCM 二氣甲烷 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙基胺 ‘ DMF 二曱基甲醯胺 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 DMSO 二甲亞砜 dppf 1，Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵
EtOAc 乙酸乙酯 140781.doc •76- 201006830
Et20 乙酺 GC 氣相層析 HPLC 南效液相層析 LDA 二異丙基醯胺链 LCMS 液相層析/質譜 MTBE 甲基第三丁基醚 Pd2(dba)3 參（一亞节基丙明）二把（0) SEM 2-(三甲基矽烷基）乙氧基）曱基 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TEA 三乙胺 e.e. 對映異構體過量 Xantphos® 4,5-雙（二苯膦基）·9,9-二甲基二 實例為說明性的且不應理解為限制本發明之範疇，該範 疇由申請專利範圍界定。 中間物1 : 1-甲基-4-硝基-1丑_咪唑
02N
N 將4-頌基-l/f-咪唑（2 g，17 69 min〇i)溶解於乙腈（2〇 mL) 中’且添加碳酸卸（3·67 g，26.53 mmol)及峨甲烧（1.327 mL ’ 21·22 mmol)。接著將反應混合物在65°c下加熱隔 140781.doc •77· 201006830 夜。過濾反應混合物且將濾液在真空中濃縮，留下微紅橙 色固體（3.214 g)。將此物質藉由 ISCO(0-10% MeOH/DCM) 純化。在真空中濃縮溶離份提供呈黃色固體狀之標題產物 (2.058 g)。 LCMS: 128 [M+H]+。 中間物2 : 4,6-二氣甲基-1孖-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2-胺
將1-甲基-4-硝基-1//-咪唑（中間物1，500 mg，3.93 mmol)溶解於乙醇（7.868 mL)中且添加Pd/C(10重量％， Degussa®，105 mg，0.1 0 mmol)。使反應混合物經受 1 atm 氫氣歷時3小時。過濾反應混合物且將濾液冷卻至0°C。接 著添加 2,4,6-三氯-1，3，5-三嗓（580 mg，3.1 5 mmol)及 ΤΕΑ(1·097 mL，7_87 mmol)。使反應混合物溫至25°C隔 夜。接著將反應混合物過濾，提供呈棕褐色固體狀之標題 產物（572 mg)。 LCMS: 246 [M+H]+。 中間物3 : 1-(3,5-二氟咐•啶-2-基）-2-甲氧基乙酮 140781.doc -78- 201006830
將於THF中之3,5-二|LD比咬（5.0 g，43.45 mmol)冷卻至 -72°C (外部-80°C )。逐滴添加LDA(23_9 mL，1·1 當量），使 得添加期間内部溫度增加不超過3°C。反應混合物變成深 褐色黏稠相。將反應混合物攪拌30分鐘。以相對快之方式 添加TMS-C1(43.4 mL，43.45 mmol)。反應物變為澄清且 淡黃色之溶液。以較快速方式逐滴添加LDA(23.9 mL，1.1 當量），且將反應混合物攪拌2小時。經注射器快速添加2-甲氧基乙酸曱酯（5·59 mL，56.48 mmol)。在-78°C下藉由 添加20 ml飽和NH4C1溶液將反應混合物中止。在減壓下蒸 發有機萃取物產生有色殘餘物。藉由ISCO(0-25% EtOAc/ 己烷）純化產生標題產物（3 g)。 LCMS: 188 [M+H]+。 中間物4 : 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-iV_羥基-2-甲氧基乙烷亞胺
0 F
〇 將1-(3,5-二氟η比啶-2-基）-2-甲氧基乙酮（中間物3)溶解於 乙醇（255 ml，10體積）中。添加羥基胺鹽酸鹽（14.22 g， 204.61 mmol)，隨後逐滴添加 TEA(28_5 ml，204.61 140781.doc -79- 201006830 mmol)。將所得有色混合物加熱至5〇〇c歷時2小時。在減壓 下蒸發揮發物且使殘餘物在水（255 ml)與乙酸乙酯（255 ml) 之間分溶。將分離之水層進一步萃取至2><乙酸乙酯（255 ml)中。將合併之有機萃取物以水（255 ml)、飽和鹽水（255 ml)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮產生42 g褐 色油狀物。藉由管柱層析（異己烷中之25_4〇% Et〇Ac)純化 產生32 g呈黃色油性固體狀之標題產物（異構體之約3 : j混 合物）。在MTBE中濕磨產生呈白色固體狀之標題產物（12 3 g，60·84 mmol，44.6°/。，單一異構體）。將液體在減壓下 蒸發且使用先前條件將殘餘物再管柱層析（re_c〇lumned)， 隨後以EtOAc/異己烷濕磨再得到ι_(3,5_二氟吡啶_2基）_2_ 甲氧基乙酮肟（7.2 g’ 35.62 mmol，26.1%)。 LCMS: 203 [M+H]+。 中間物5 : (lU)-l-(3,5·二氟吼啶_2_基）_2_甲氧基乙胺，（及)_扁桃酸鹽
將1-(3,5-一氟^比咬-2-基）-#_經基_2_曱氧基乙烧亞胺（中 間物4)溶解於EtOAe(0.4 M)中且隨後在帕爾氫化器（壓力5 巴’在40°C下）中經受催化氫化（碳上纪）歷時1小時。經矽 藻土過濾催化劑且將1_(3,5_二氟吡啶·2_基）-2-甲氧基乙胺 之濾液（乙酸乙酯中0.4 Μ，180 mL，72.00 mmol)以（R)-扁 140781.doc -80- 201006830 桃酸（5.81 g ’ 38.16 mmol)處理。幾乎瞬間觀測到沈澱且將 所得混合物攪拌隔夜。經過濾收集二氟吡啶_2_ 基）_2_曱氧基乙胺（及)_扁桃酸鹽（8.5 g，69.4%)。在蒸發母 液後回收另一對映異構體（幻_1_(3,5_二氟吡啶_2_基）_2_甲 氧基乙胺’（R)-扁桃酸鹽。 4 NMR (400 ΜΗζ) δ ppm 8_6 (s，1H)，8.01 (m，1H)，7.41 (t, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.50 (m, 1H)，3.57 (d，2H), 3_23 (s，3H)。 LCMS: 188 [M-H]+。 中間物6 : 6-氣-ΛΓ-[(1及)-l-(3,5-二氟啦啶_2_基）_2_甲氧基乙基卜n’-g· 甲基-1丑-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
將（1/?)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙胺（Λ)·扁桃酸 鹽（中間物5 ’ 874 mg，2.57 mmol)溶解於乙酵（8 mL)中， 且添加 TEA(1.301 mL，9.34 mmol)及 4,6-二氣 甲基· 1 丑-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2-胺（t 間物 2，572 mg，2.33 mmol)。將反應混合物在25°C下授拌隔夜。過渡反應混合 140781.doc -81 · 201006830 物且收集灰白色固體（698 mg)。將此物質藉由ISCO(2-10% MeOH/DCM)純化。在真空中濃縮溶離份提供呈白色固體 狀之標題產物（554 mg)。 LCMS: 397 [M+H]+。 中間物7 : 5-氟嘧啶-2-甲腈
向10 ml微波小瓶中裝入2-氣-5-氟嘧啶（2.0 g，15.09 mmol) ' Pd2(dba)3 (0.549 g > 0.6 mmol) ' dppf(0.67 g 5 1.21 mmol)、氰化鋅（1.15 g，9.81 mmol)及鋅粉（0.237 mg， 3.62 mmol)。排空燒瓶且以N2及無水二甲基乙醯胺回填。 將小瓶安裝於Personal Chemistry微波反應器上且在1 00°C 下加熱10小時。以EtOAc稀釋反應混合物且接著以鹽水洗 滌三次。分離各層，且將有機層蒸發至乾燥。將乾燥之殘 餘物藉由矽膠層析（藉由ISCO Combiflash，使用梯度 EtOAc及己烷）純化產生呈奶油色固體狀之標題產物（1.50 g， 80%) ° GC-MS: 123 [M]。 NMR (CDC13) δ: 8.80 (s，2H)。 中間物8 : N-【l-(5-氟嘧啶-2-基）乙烯基]乙醢胺 140781.doc -82- 201006830
在〇°C下將於THF(10 ml)中之5_氟嘧啶_2甲腈（中間物 7，1·〇 g，8.1 mm〇l)逐滴添加至 MeMgBr(3 3 ml，9 75 mmol)於乙醚中之溶液令。添加後，使反應混合物溫至室 溫，在室溫下攪拌1小時，且接著以DCM(1〇 ml)稀釋。以 整份添加乙酸酐（1.23 m卜13.0 mm〇i)。將反應混合物在室 溫下攪拌1小時且在4(TC下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉 溶液（10 ml)且以EtOAc(2x20 ml)萃取。將合併之有機層經 硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，將所得殘餘物藉由管柱層析 (2.5:1 v/v己烷：EtOAc)純化產生呈白色固體狀之標題產物 (0.38 g，26%)。 NMR (400 MHz) δ: 9.34 (s5 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H)，6.03 (s，1H)，2.11 (s，3H)。 LCMS: 182 [M+H]+。 中間物9(方法A) 〜[(lS)-i-(5_氟嘧啶-2_基）乙基】乙醢胺
在A下向Ν_[ΐ-(5·氟嘧啶-2-基）乙烯基]乙醯胺（中間物 8 ’ 0.10 g，0.55 mmol)於MeOH(5 ml)中之溶液中添加： 140781.doc -83 - 201006830 曱烷磺酸（+)-1,2-雙（(28,58)-2,5-二乙基膦咮基）苯（環辛二 烯）铑（1)(0.04 g，0.005 5 mmol)。將溶液轉移至高壓罐中且 裝入150 psi H2。在室溫下攪拌反應混合物4小時。移除溶 劑且將所得殘餘物藉由管柱層析（EtOAc)純化產生呈白色 固體狀之標題產物（0.096 g，95%)。 ]H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s，3H)，1.37 (d, 3H)。 LCMS: 184 [M+H]+。 藉由 HPLC(Chiralpak IA; 95:5 C02/MeOH)測得對映異 構體過量>99% ee。 中間物9(方法B) N-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]乙醢胺
在_4〇°C下將MeMgCl(268 ml，0.81 mol)於四氫呋喃中之 溶液添加至5-氣嘴咬-2-曱腈（中間物7，82.5 g，0.65 mol) 於2-曱基四氫0夫0南（600 ml)中之溶液中。反應完成時，將 反應混合物溫至-25°C且轉移至鹽酸水溶液（475 nd，1.98 mol)中。反應完成時，分離各相且將水相再以2-曱基四氫 呋喃萃取。合併有機相且藉由蒸發濃縮，隨後添加庚烷使 產物結晶為淡褐色結晶固體（73.2 g，80%)。 !Η NMR (400MHz) δ: 9.08 (d, 2H), 2.68 (s，3H)。 LCMS: 141 [M+H]+。 140781.doc -84- 201006830 將（$)曱基节基胺（24.2 ml，0.19 mol)添加至碟酸二氫鉀 (4.7 g ’ 0.34 m〇l)於水（36〇 _中之溶液中。藉由添加乙酸 將/谷液之pH值調整至pH 7.5。添加磷酸η比哆路（0.23 g， 0·85 mmol) ’隨後添加2_乙醯基_5_氟喷咬（24.0 g，〇. η mol)、ω轉胺酶之緩衝溶液（來自河流弧菌，48瓜卜9 3 KU)及甲苯（120 ml)。以碳酸鉀將反應混合物調整至ρΗ 7.5 ’接著於29°C下保持18小時。將反應混合物過濾且丟 棄有機層。向水相中添加碳酸鉀（45.4 g，0.33 mol)，隨後 添加二碳酸二第三丁酯（40.9 g，0.19 mol)於2-曱基四氫〇夫 喃（192 ml)中之溶液。過濾混合物，且將水層再以2_甲基 四氫呋喃萃取。合併有機層且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解 於MTBE(96 ml)中且添加5-6 N鹽酸於異丙醇（78 m卜0.43 mol)中之溶液。將反應混合物加熱至40°C以使產物沈殺， 其以結晶固體（24.3 g，79%)形式分離。 *H NMR (400MHz) δ: 9.02 (d, 2H), 4.55 (m, 1H), 1.58 (d, 3H)。 LCMS: 142 [M+H]+。藉由對掌性HPLC測定對映異構體過 量（CrownPak CR+，過氯酸水溶液，>99% ee S-對映異構 體）。 中間物10 [(15^-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基甲酸第三丁酯 140781.doc -85- 201006830
F 將於THF(10 ml)中之7V-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]乙 醯胺（中間物9，0.20 g，1.09 mmol)、DMAP(0.027 g，0.22 mmol)及 B〇C2〇(〇.60 g，2.73 mmol)在 50°C 下授拌 40小時。 冷卻至室溫後，添加氫氧化鋰單水合物（0.094 g，2.24 mmol)及水（10 ml)。將反應混合物在室溫下授拌9小時。添 加乙醚（30 ml)，將有機層分離，以鹽水（20 ml)洗滌且經硫 酸鈉乾燥。移除溶劑後，將所得殘餘物藉由管柱層析 (Hex-EtOAc=5:l)純化產生呈淺黃色油狀之標題產物（0.21 g，80%)。 ]H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H)，1.35 (s, 12H)。 LCMS: 242 [M+H]+。 中間物11 (15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽
向[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（中間 物10，0.21 g，0.87 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加於 二噁烷中之HC1( 1.3 ml，5.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混 140781.doc -86- 201006830 合物3小時。移除溶劑產生呈白色固體狀之標題產物（定 量）。 LCMS: 142 [M+H]+。 中間物12 6-氣氟嘧啶_2基）乙基】甲基q丑嗦唑· 4-基）-1，3,5-三嗓-2,4·二胺
在〇°C下’將於EtOH(5 mL)中之（l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基） 乙胺鹽酸鹽（中間物11，77 mg，0.43 mmol)以三乙胺（0.151 mL ’ 1.08 mmol)處理。將所得混合物攪拌1〇分鐘，隨後以 整份添加4,6-二氣-ΑΓ_(ι_甲基咪唑_4_基三嗪_2_ 胺（中間物2，106 mg ’ 0.43 mmol)。將所得溶液溫至室溫 隔夜在減壓下蒸發揮發物產生油狀物。藉由純化產 生標題產物（150 mg)。 中間物13 4-硝基-1-(2-苯基乙基咪唑 140781.doc -87- 201006830
ύ 使用與針對中間物1之合成所述類似之程序使4-硝基-1//-咪唑（3 g，26.53 mmol)與（2-溴乙基）苯（5.46 mL，39.80 mmol)反應產生標題產物86 mg)。 LCMS: 218 [M+H]+。 中間物14 4,6-二氣-7V-【l-(2-苯基乙基）_1好·咪唑_4_基】-1，3,5-三嗪-2-胺
將4-硝基-1-(2·苯基乙基咪嗤（中間物13，0.86 g， 3.96 mmol)、Fe金屬（1.105 g，19.80 mmol)及氯化銨（0.424 g，7.92 mmol)裝入圓底燒瓶中，隨後添加MeOH(10 mL)及 水（10.00 mL)。將所得溶液加熱至8〇°C歷時1小時，隨後將 其過濾，且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於丙酮中， 且藉由過濾移除沈澱物且在減壓下蒸發產生油狀物。將此 油狀物再溶解於冷卻至〇°C之乙醇（10·〇〇 mL)中。接著添加 2,4,6-三氣-1，3,5-三嗪（580 mg，3.15 mmol)及 ΤΕΑ(1.〇97 mL ’ 7.87 mmol)且將反應混合物溫至25X：隔夜。接著過遽 反應混合物，產生標題產物（250 mg)。 I40781.doc -88 - 201006830 LCMS: 336 [M+H]+。 中間物15 6-氣-iV-KiA-i-p-氟嘧啶-2_基）乙基]_#，-丨1-(2-苯基乙基）_ 1籽-咪唑-4_基】-1，3,5-三嗪-2,4_二胺
F 使用與針對中間物12之合成所述類似的程序使4,6-二氣-#-[1-(2-笨基乙基）_1丹_咪唑_4-基]-1,3,5-三嗪-2-胺（中間物 14 ’ 220 mg，0.66 mmol)與（15)-1-(5 -氟嘴咬-2-基）乙胺鹽 酸鹽（中間物11，117 mg，0.66 mmol)反應，產生標題產物 (350 mg) 〇 中間物16 2-氣-1,3-噻唑-5-甲腈
CI
在氮氣下向乾燥之燒瓶中裝入乙腈（7.990 mL)，且添加 氣化鋼（11)(645 mg，4.79 mmol)。將反應混合物保持於 25°C浴槽中，且經1〇分鐘添加亞硝酸第三丁酯（〇 712 mL ’ 5.99 mmoip再過10分鐘後，逐漸添加2-胺基噻唑 140781.doc -89- 201006830 甲腈（500 mg，4.00 mmol)且在25°C下攪拌反應混合物5小 時。向反應混合物中添加0_5 M HC1(20 mL)，且以EtOAc 萃取有機物，以鹽水洗滌且經Na2S04乾燥。在真空中濃縮 產生鐵銹色油狀物’其在燒瓶中開始緩慢結晶。將此物質 藉由ISCO(100°/〇 DCM等度）純化。將溶離份在真空中濃縮 產生呈貫色結晶固體狀之標題產物（372 mg)。 NMR (300 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.07 (s，1H)。 中間物17 6-氱氟嘧啶-2-基）乙基】-i，3,5-三嗪-2,4-二胺
在 25 C 下，向 4,6-二氣-i，3,5-三嗪-2-胺（1 g，ό.Οό mmol) 於乙腈（17.32 ml)中之溶液中添加（15r)_i_(5氟唆咬_2基）乙 胺鹽酸鹽（中間物11 ’ 1.077 g ’ 6.06 mmol)，隨後添加 DIPEA(2‘117 m卜12·12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔 夜，隨後將其以EtOAc稀释。將有機相以鹽水、H2〇洗滌 且乾燥。在減壓下蒸發揮發物，產生呈白色固體狀之標題 產物（1.6 g)。 LCMS: 270 [M+H]+。 中間物18 ΛΜ(1Α-1-(5·氟嘧啶-2-基）乙基】_6_嗎啉_4_基-13 5_三嗪-140781.doc •90· 201006830 2,4-二胺
向 6-氣-7V-[(l<S)-l-(5 -氟嘲咬-2-基）乙基]_i，3,5_三唤·2,4_
二胺（中間物 17’ 0.817 g，3.03 mmol)於乙腈（6.06 ml)中之 溶液中添加嗎啉（0.792 ml，9.09 mmol)，隨後添加 DIPEA((K529 m卜3·03 mmol)。將所得混合物在環境溫度 下攪拌12小時。在減壓下蒸發揮發物，產生黃色油狀物。 藉由管柱層析（ISCO ’ 0%~»1〇〇/。MeOH/DCM)純化產生標 題產物（675 mg)。 LCMS: 321 [M+H]+。 中間物19 4-氣丨（15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】_6_嗎啉_4-基-l，3,5-三 嗪-2-胺
將於乙醇（80 ml)中之2,4,6-三氣4,3,5-三嗪（3·69 g，2〇 140781.doc -91 - 201006830 mmol)冷卻至-78°C。在單獨燒瓶中，以DIPEA(6.99 ml， 40.00 mmol)處理於乙醇（20 ml)中之（15)-1-(5-氟嘧啶-2-基） 乙胺鹽酸鹽（中間物11，3.55 g，20.00 mmol)且將所得混 合物攪拌30分鐘，隨後將其逐滴添加至含有預先冷卻至 -78°(：之於乙醇（8〇1111)中之2,4,6-三氣-1,3,5-三嗪（3.69§， 20 mmol)的燒瓶中。將反應混合物在-78°C下攪拌2小時。 再將反應混合物冷卻至-78°C，經注射器逐滴添加於乙醇 (10 ml)中之嗎啉（1.742 ml，20.00 mmol)及 DIPEA(3.49 ml，20.00 mmol)。將反應混合物在-78°C下攪拌2小時且隨 後在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除揮發物且使殘餘物在 (：112(：12與H20之間分溶。將有機相乾燥且在真空中濃縮產 生標題產物。 LCMS: 340 [M+H]+。 中間物20 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙酮
F 將溴化甲基鎂（36.8 ml，117.78 mmol)於 THF(50 ml)中之 溶液在N2下攪拌且冷卻至-78°C。使用加料漏斗以使内部 溫度保持低於-4°C之速率逐滴添加於THF(50 ml)中之3,5-二氟0比咬甲腈（15.0 g，107.07 mmol)。添加完成後，將反 應混合物傾入1 M HC1( 100 m卜在冰浴中冷卻）中。將反應 混合物在0°C下攪拌30分鐘，且在室溫下攪拌30分鐘。向 140781.doc -92- 201006830 此溶液中添加150 ml EtOAc以萃取產物。以NaHC03中和 水相至pH 9且以EtOAc(2x20 ml)萃取。合併有機層且將揮 發物在減壓下移除。藉由ISCO(0-10°/。EtOAc-己烷）純化產 生呈淡黃色油狀之標題產物。 LCMS: 158 [M+H]+。 中間物21 1-(3,5 -二氣0比咬-2-基）-iV-幾基乙院亞胺
向1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙酮（中間物20，12.91 g， 82.17 mmol)於乙醇（164 ml)中之溶液中添加經基胺鹽酸鹽 (8·56 g，123.25 mmol)，隨後添加 Et3N(17.18 ml，123.25 mmol)且將所得混合物在室溫下挽拌隔夜。在減壓下移除 揮發物且使殘餘物在EtOAc/H20之間分溶。將有機萃取物 φ 以鹽水洗滌且乾燥。獲得橙黃色固體，且藉由ISCO(10%
EtOAc/己烷—25% EtOAc/己烷）純化產生呈黃色固體狀之 標題產物（9.73 g，68.8%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H), 7.98 (ddd, J=10.97, 8.81, 2.26Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.26Hz, 1H), 11.70 (s，1H)。 LCMS: 173 [M+H] +。 中間物22 140781.doc -93· 201006830 (15)-1-(3,5-二氟吡啶·2_基）乙胺，（r)·扁桃酸鹽
F 將1-(3,5-二氟吡啶-2·基）-N-羥基乙烷亞胺（中間物21， 9·73 g，56.53 mmol)添加至水（113 ml)中形成懸浮液。向 上述溶液中添加氫氧化銨（22.01 m卜565.26 mmol)，隨後 添加乙酸錄（5.23 g ’ 67.83 mmol)。將混合物在50°C下加熱 且隨後逐份添加辞（14.79 g，226.1 1 mmol)，同時保持内部 溫度低於65°C。添加完成後，將反應混合物在5〇°C下搜拌 3小時。添加固體NaCl及EtOAc使反應中止。將反應混合 物在室溫下授拌1小時，接著經石夕藻土塾過渡且以Et〇Ac沖 洗。將有機層以5 ml 2.5% NaOH(水溶液）洗滌，隨後以10 ml ΝΗβΗ洗滌。接著將有機層以鹽水洗滌且以>^2804乾 燥。在減壓下濃縮有機層獲得呈淡黃色油狀之標題產物。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, /=6.82Hz, 3H), 4.86 (q, 7=6.82Ηζ, 1H), 7.75 (ddd, ^=10.11, 8.34, 2.27Hz, 1H), 8.49 (d, ·7=2.27Ηζ, 1H)。 將於乙酸乙酯（10 mL)中之1-(3,5-二氟吡啶·2-基）乙胺 (0.83 g，5.25 mmol)及（R)-扁桃酸（0.399 g，2.62 mmol)加 熱至50°C。加熱數分鐘後形成固體。在50。(：下繼續授拌1 小時。接著將反應混合物冷卻至環境溫度。經重力過濾 (無真空）收集固體，以乙酸乙酯洗滌直至橙色消失。固體 (265 mg)經鑑別為標題產物（e.e>98%)。 140781.doc -94- 201006830 中間物23 6-氣二氟吡啶-2-基）乙基甲基 咪唑-4-基）-l，3,5-三嗪-2,4-二胺
F 將（1幻-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺（及)_扁桃酸鹽（中間物 22，627 mg ’ 2.02 mmol)溶解於乙醇（8 mL)中且添加 TEA(1.024 mL’ 7.34 mmol)及 4,6-二氣曱基--咪 唑-4-基）-l，3,5-三嗪-2-胺（中間物2，450 mg，1.84 mmol)。 接著將反應混合物在25°C下攪拌隔夜。接著過濾反應混合 物，產生呈灰白色固體狀之標題產物（527 mg)。 LCMS: 367 [M+H]+。 中間物24 1-(3,5·二氣®Λ咬-2-基）乙胺逢酸曼
F 將1-(3,5-二敗°比咬-2-基）-Ν-經基乙烧亞胺（中間物21， 9.73 g，56.53 mmol)添加至水（113 ml)中形成懸浮液。向 140781.doc -95- 201006830 上述溶液中添加氫氧化銨（22.01 ml ’ 565.26 mmol)，隨後 添加乙酸敍（5.23 g ’ 67.83 mmol)。將混合物在50°C下加熱 且隨後逐份添加辞（14.79 g，226· 11 mmol) ’同時保持内部 溫度低於65°C。添加完成後，將反應混合物在5〇°C下授拌 3小時。添加固體NaCl及EtOAc使反應中止。將反應混合 物在室溫下授拌1小時，接著經石夕藻土墊過滤且以Et〇Ae沖 洗。將有機層以5 ml 2.5% NaOH(水溶液）洗滌，隨後以1〇 ml ΝΗβΗ洗滌。接著將有機層以鹽水洗滌且以Na2s〇4乾 燥。在減壓下濃縮有機層獲得呈淡黃色油狀之標題產物。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82Hz, 3H) 4.86 (q, 7=6.82Hz, 1H), 7.75 (ddd, 7=10.11, 8.34j 2.27Hz, 1H)，8.49 (d，《7=2.27Hz，1H) 〇 藉由將油狀物溶解於無水曱醇中，添加於二噁烷中之4 n HC1，將溶液攪拌1小時且隨後在減壓下蒸發揮發物製備鹽 酸鹽。鹽酸鹽可在未經任何進一步純化之情況下用於後續 步驟中。 中間物25 6-氣二氣啦咬_2_基）乙基]{(1甲基…味峻_ 4-基）-1，3,5-三嗓-2,4-二胺
F 140781.doc 201006830 向4,6-二氣-#-(1-曱基咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2-胺（中 間物2，130 mg，0.53 mmol)於乙醇（1490 μΐ)中之溶液中添 加1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物24，103 mg， 0.53 mmol)，隨後添加 DIPEA(278 μΐ，1.59 mmol)。將所 得混合物在25°C下攪拌12小時。將反應混合物過濾且在減 壓下乾综後獲得標題產物。標題產物在未經任何進一步純 化之情況下用於後續步驟中。 LCMS: 367 [M+H]+。 中間物26 1-(2H3)甲基_4·硝基-1丑_咪唑
使用針對中間物1之合成所述類似的程序使4_硝基_1/7_ 咪。坐（500 mg)與CD3I(0.3 ml)反應，產生標題產物（382 mg)。 LCMS: 13 1 [M+H]+。 中間物27 4,6-二氣-iV-[i_(2H3)甲基_1孖_咪唑_心基】三嗪_2•胺
1-(2H3)曱基-4-硝基_ι丑-咪唑（中間物％，260 mg，2.00 140781.doc -97- 201006830 mmol)溶解於乙醇（3.439 mL)中且添加Pd/C(10重量％， Degussa®)(53.2 mg，0.05 mmol)。使反應物經受 1 atm 氫 氣。3小時後，TLC分析確認起始物質耗盡，因此將反應 混合物經矽藻土過濾，且將濾液冷卻至〇°C。接著添加 TEA(0.557 mL，4.00 mmol)及 2,4,6-三氯-1，3,5-三嗪（368 mg，2.00 mmol)，且使反應物缓慢溫至室溫。過濾反應混 合物，產生呈棕褐色固體狀之標題產物（2 11 mg)。 LCMS: 249 [M+H]+。 中間物28 6-氣-ΛΓ-[ι_(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-7V，-【1-(2H3)甲基-1/Γ-咪唑-4-基】-1，3,5_三嗪-2,4-二胺
將1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物24，580 mg ’ 2.51 mmol)懸浮於乙腈（3.609 mL)中且添加 TEA( 1.272 mL’ 9.13 mmol)及 4,6-二氣-7V-[1-(2H3)甲基-1//-咪唑-4- 基]-1，3,5-三嗪-2-胺（中間物 27，566 mg，2.28 mmol)。將 反應物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物，產生呈灰白 色固體狀之標題產物（1.320 g)。 140781.doc •98· 201006830 LCMS: 369 [M+H]+。 中間物29 (4-硝基-li/-咪唑-1-基）乙腈
NC
02N 將 4-硝基-1//-咪唑（2.0 g，17.69 mmol)、2-氯乙腈（1.335 g，17.69 mmol)及 K2C〇3 (3.67 g，26.53 mmol)於乙腈（20 mL)中之混合物在65°C下加熱隔夜。在減壓下蒸發揮發物 產生殘餘物，使其在DCM與水之間分溶。將有機相以水洗 滌且乾燥（MgS04)。過濾後，在減壓下移除揮發物產生標 題產物（1.89 g，70%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d5 1H), 8.02 (d, 1H), 5.44 (s，2H)。 LCMS: 153 [M+H]+。 中間物30 {4-[(4,6-二氣-1，3,5-二唤-2-基）胺基]-1/Γ-味峻- l-基}乙猜
將（4-硝基-1//-咪唑-1-基）乙腈（中間物29，304 mg，2.00 mmol)溶解於乙醇（20 mL)中且添加Pd/C(10重量％， 140781.doc -99- 201006830
Degussa®，53.2 mg，0.05 mmol)。使反應物經受 1 atm氫 氣隔夜。將反應混合物經矽藻土過濾且將濾液冷卻至 〇°C。接著添加 2,4,6-三氯-1，3,5-三嗪（369 mg，2 mmol)及 TEA(0.558 mL，4.00 mmol)且使反應物緩慢溫至室溫隔 夜。過濾後獲得標題產物（443 mg，82%)。 *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 11.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)，7.45 (s，1H)，5.41 (s，2H)。 LCMS: 271 [M+H]+。 中間物31 {4-[(4-氣-6-{[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】胺基}-l，3,5-三 唤-2-基）胺基]-1丑-味嗅-l-基}乙猜
將{4-[(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基）胺基]-17/-咪唑-l-基}乙 腈（中間物 30，0.423 g，1.57 mmol)、（1*S)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物11，0.306 g，1.72 mmol)及DIPEA (0.684 mL，3.92 mmol)於乙醇（20 ml)中之混合物在室溫下 攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發物且隨後藉由管柱層析 (ISCO，DCM中之5% MeOH/O.5% NH4OH)純化產生標題產 140781.doc -100- 201006830 物（323 mg，55%)。 LCMS: 375 [M+H]+。 中間物32 1-(甲氧基甲基）-4-硝基-1好-咪唑
使用與針對中間物29之合成所述類似之程序使4_硝基_ 1H-咪唑（2.0 g，17.69 mmol)與 1-氣-2-曱氧基甲烷（2 85 g，35_37 mmol)反應，產生呈黃色固體狀之標題產物（136 g，48%)。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.28 (d, 1H), 7.92 (d, 1H)，5.43 (s，2H), 3.36 (s，3H)。 中間物33 4,6-二氣-N-[l-(甲氧基甲基)-1好-咪唑-4-基】-1，3,5-三嗪-2-胺
將1-(曱氧基曱基）-4-石肖基-17/-咪°坐（中間物32，0.3 14 g， 2·00 mmol)溶解於乙醇（20 mL)中且添加Pd/C(10重量。/〇, Degussa®，0.053 g，0.05 mmol)。使反應物經受 1 atm氫氣 歷時3小時。TLC指示反應完成，因此將反應混合物經妙 140781.doc -101 - 201006830 藻土過濾且將濾液冷卻至0°C。接著添加2,4,6-三氣-1,3,5-三嗪（0.369 g，2 mmol)及TEA(0.558 mL，4·00 mmol)且使 反應物緩慢溫至室溫隔夜。將反應混合物直接用於下一步 驟。 LCMS: 276 [M+H]+。 中間物34 6-氣-N-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-N，-[l-(甲氧基甲基）-1孖-咪唑-4-基]-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似之程序使4,6-二氣-#-Π-(曱氧基甲基）-1//-咪唑-4-基]-1,3,5-三嗪-2-胺（中間物 33 ’ 0.550 g，2 mmol)、（15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸 鹽（中間物11，0.355 g，2.00 mmol)反應，產生標題產物 (525 mg，61%)。 LCMS: 380 [M+H]+。 中間物3 5 1-異丙基-4-硝基-1好-咪唑 140781.doc •102· 201006830
使用與針對中間物29之合成所述類似之程序使4-硝基-1//-咪唑（2.0 g，17.69 mmol)與 2-碘丙烷（3.01 g，17.69 mmol)反應，產生標題產物（2.12 g，77%)。
NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.82 (d，1H)，7.51 (d， 1H)，4.38-4.51 (m, 1H), 1.58 (d，6H)。 LCMS: 156 [M+H]+。 中間物36 4,6-二氣異丙基-1好-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2-胺
向1-異丙基-4-硝基-1//-咪唑（中間物35，0.326 g，2.10 mmol)於乙醇（20 mL)之混合物中添加Pd/C(10重量％， Degussa®，0.053 g，0.05 mmol)。使反應物經受 1 atm氫氣 歷時3小時。TLC指示反應完成，因此將反應混合物經矽 藻土過濾且將濾液冷卻至〇°C。接著添加2,4,6-三氣-1，3,5-三0秦（0.369 g，2 mmol)及 TEA(0.558 mL，4.00 mmol)且使 反應物緩慢溫至室溫隔夜。將反應混合物直接用於下一步 驟。 LCMS: 274 [M+H]+。 140781.doc •103- 201006830 中間物37 6-氣氟嘧啶_2基）乙基】異丙基4及咪 峻-4-基）-1，3,5-三嗅 _2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類 似之程序使4,6-二氯-#-(1-異丙基-1F-咪唑_4_基）_i,3,5-三嗪-2-胺（中間物36， 0-546 g ’ 2 mmol)與氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中 間物11 ’ 0.355 g ’ 2.00 mm〇l)反應，產生標題產物。 LCMS: 378 [M+H]+。 中間物38 5-硝基-1-{【2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑-咪唑及/或 4-硝基-1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基}-1丑-咪唑 02N w
及/或
在（TC下，向5-硝基-W-咪唑（3 g，26.53 mmol)於 DMF(100 mL)中之溶液中添加氫化鐘（1.215 g ’ 27.86 mmol，礦物油中之60重量％)。將所得混合物在此溫度下 -104· 140781.doc 201006830 攪拌30分鐘，隨後添加（2-(氣曱氧基）乙基）三甲基石夕烷 (5.17 mL，29.18 mmol)。使溶液溫至室溫且再攪拌M、 時。使混合物在水與EtOAc之間分溶。將有機層乾燥 (MgS〇4)、過渡且在減壓下蒸發產生殘餘物。藉由管柱層 析（ISCO)純化產生標題產物（2.75 g)。 中間物39 1-{丨2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基卜•咪唑_5•胺及/或^ {[2-(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基丑·咪唑_4_胺
向5-硕基-1-{[2-(三甲基梦烧基）乙氧基]甲基咪。坐 及/或4-硝基-1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基付_咪唑 (中間物38，2.75 g’ 11_30 mmol)於乙醇（5〇 mL)中之溶液 中添加碳上鈀（0_55 g，0.52 mmol)。將混合物在氫氣氛下 攪拌隔夜。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液產生標題產 物，其在未經任何進一步純化之情況下用於下一步驟中。 中間物40 4,6·二氣-iV-(1_{[2_(三甲基矽烷基）乙氧基】甲基}-1孖-咪唑_ 5-基）-1，3,5-三嗪-2-胺及/或4,6-二氣-ΛΓ_(ι_{[2_(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基}-1丑-味峻_4·基）-1，3,5-三嗅-2-胺 140781.doc • 105· 201006830
使用與針對中間物3〇之合成所述類似的程序使 甲基矽烷基）乙氧基]甲基咪唑_5_胺及/或(三甲 基石夕烧基）乙氧基]曱基丨/^咪唾_4胺（中間物39，694 mg，3.25 mmol)與 2,4,6-三氣 _1，3,5_ 三嗪（60〇 mg，3_25 mmol)反應’在管柱層析純化（ISC〇)後產生標題產物（173 mg)。 中間物41 6-氣-尽[(1$)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】(三甲基矽 烷基）乙氧基】甲基}-1孖-咪唑-5-基）-i，3,5-三嗪-2,4-二胺及/ 或6-氣-iy-[(lS)-l-(5·氟嘧啶-2·基）乙基卜三甲基 梦炫基）已氧基】甲基}-1丑-咪峻-4-基）-l，3,5-三嗓-2,4-二胺
及/或 使用與針對中間物31之合成所述類似之程序使i ^ — 140781.doc -106- 201006830 氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物u，85 mg，0.48 mmol)與 4,6-二氯-ΛΓ-(1-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]曱基丹咪峻_ 5-基）-1，3,5-三嗓-2-胺及/或4,6-二氣-ΛΓ-(1-{[2-(三曱基石夕烧 基）乙氧基]甲基}-1丑-咪唑-4-基）-1,3，5-三嗪-2-胺（中間物 40，173 mg，0.48 mmol)反應，在管柱層析（ISCO，己烷 中0 — 80%乙酸乙Sb )純化後產生標題產物（224 mg)。 LCMS: 467 [M+H]+。 中間物42 [2-({4-氣-6-[(l -甲基-1丑-咪嗤-4-基）胺基]_ι，3,5·三嗓-2-基} 胺基）-2-(4-氟苯基）乙基】胺基甲酸第三丁酯 Η
向4,6-二氣-7V-(1-曱基-li/·咪嗤-4-基）-1,3,5-三嗓-2-胺（中 間物2 ’ 120 mg，0.49 mmol)於乙腈（2277 μΐ)中之溶液中添 加2-胺基-2-(4-氟苯基）乙基胺基甲酸第三丁酯（125 mg， 0‘49 mmol)’ 隨後添加 DIPEA(171 μ 卜 0.98 mmol)。將所 得有色溶液在室溫下攪拌隔夜乂 TLC分析指示起始物質完 全耗盡。將反應混合物用於後續步驟。 LCMS: 463 [M+H]+。 中間物43 6-氣-iV-【(4-氟苯基）（1-甲基-1丑-咪唑-2-基）甲基]-7ν·-(1-甲 140781.doc 107· 201006830 基-1好-味峻-4-基）-1,3,5-三嗪-2，4-二胺
向4,6-二氣-ΛΚ1-甲基-l/ί-咪唑-4-基）-l，3,5-三嗪·2-胺（中 間物2，120 mg ’ 0.49 mmol)於乙腈（2277 μΐ)中之溶液中添 加（4-氟苯基）（1-曱基-1//_咪唑-2_基）曱胺（1〇〇 mg，〇49 mmol)，隨後添加 Dipea(171 μΐ，0.98 mmol)。將所得有 色溶液在室溫下攪拌隔夜。TLC分析指示起始物質完全耗 盡。將反應混合物用於後續步驟。 LCMS: 415 [M+H]+。 中間物44 6-氣-ΛΓ-[環戊基（4_氟苯基）甲基】甲基4丑咪唑_4_ 基）-l，3，S·三嗪 _2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使環戊基 140781.doc 201006830 (4-氟苯基）甲胺（387 mg，2.00 mmol)與 4,6-二氣 j-G-曱 基-1//-咪。坐-4-基）-1，3,5-三唤-2-胺（中間物2，490 mg ’ 2 mmol)反應’產生標題產物（564 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 10.09 (s, 2H), 7.34-7.55 (m, 3H), 7.07-7.19 (m, 3H), 4.71 (q., 1H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (m，1H), 1.40-2.38 (m，8H)。 LCMS: 402 [M+H]+。 中間物45 氣-6-[(l-甲基-1丑-咪唑-4·基）胺基】-1，3,5·三 嗪-2-基}胺基）乙基]苯甲腈
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（5)-4-(1-胺基乙基）苯曱腈鹽酸鹽（224 mg，1.22 mmol)與4,6-二氣_ #-(1-甲基-1丑-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2-胺（中間物2，300 mg ’ 1.22 mmol)反應，產生標題產物（90 mg)。 LCMS: 355 [M+H]+。 中間物46 6-氣-AT-[(lS)-l-(4-氣苯基）乙基】-ΛΓ，·（1-甲基-1丑咪唑-4- 140781.doc • 109- 201006830 基）_1，3,5_ 三嗪-2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（s)_丨_(4_ 氣本基）乙胺（318 mg，2·04 mmol)與 4,6-二氯-曱基-lif-咪嗤-4-基）-1，3,5-三嗪-2-胺（中間物 2，500 mg，2.04 mmol)反應’產生標題產物（743 mg)。 LCMS: 365 [M+H]+。 中間物47 6-氣 _7V-[(15)-l-(4-氟苯基）乙基]-iV，-(l-甲基-1丑-_也-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（5)-1-(4-氟苯基）乙胺（284 mg，2.04 mmol)與 4,6-二氯甲基- 140781.doc • 110- 201006830 1丑-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2-胺（中間物2，50〇11^，2.04 mmol)反應，產生標題產物（709 mg)。 LCMS: 348 [M+H]+ » 中間物48 1 ·乙基_ 1及-味峡-5 -胺
向4-硝基-1丑-咪唑（2 g，17.69 mmol)及碳酸鉀（3 67 g , 26.53 mmol)於乙腈（20 mL)中之混合物中添加碘乙烷（1 713 mL，21.22 mmol)。將所得反應混合物加熱至65艺隔夜， 過渡且在減壓下蒸發濾液產生殘餘物（1 2 g)。藉由管柱層 析（ISCO)純化產生^乙基_4_硝基咪唑（〇 955 g，677 • mmol)，將其再溶解於乙醇（35 mL)*。添加碳上鈀（0,191 g，0.18 mm〇1)且將混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌3小 時。過濾混合物，將揮發物在減壓下蒸發（水浴<3〇艺）且 將標題產物在未經任何進一步純化之情況下用於下一步驟 '中。 / 中間物49 4,6-二氣善（1_乙基他咪唑4基）135三嗪2胺 140781.doc •111· 201006830
在0°C下，向卜乙基-l/f-咪唑-5-胺（中間物48，362 mg， 3.25 mmol)於乙醇（14 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇 68〇 mL ’ 4.88 mmol)，隨後添加 2,4,6-三氣-1,3，5·三嗪（600 mg ’ 3.25 mmol)。使所得反應混合物溫至室溫隔夜。藉由 過遽獲得標題產物，以EtOH洗務且在真空烘箱中乾燥隔 夜。產物（810 mg)在未經任何進一步純化之情況下用於後 續步驟中。 LCMS: 260 [M+H]+。 中間物50 6-氣-iV-【（15>l-(3,5-二氟啶-2-基）6 基卜乙基 咪吐-4-基）-l，3,5-三嗪-2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（丨幻卜 (3,5-二氟吡啶-2-基）乙胺（Λ)·扁桃酸鹽（中間物22，66 mg， 140781.doc -112- 201006830 0.42 mmol)與 4,6-二氯·尽（1-乙基 _li7-咪唑-4-基）-l，3,5-三 嗓-2-胺（中間物49 ’ 109 mg，0.42 mmol)反應，產生標題 產物。 LCMS: 38 1 [M十H]+。 中間物51 環丙基-1丑-咪唑-4-胺鹽酸鹽
N A 將溶解於甲醇（15 mL)中之1-環丙基_ι开-咪唑_4-基胺基 甲酸第二丁酯（參考PCT公開案第WO 2〇〇8〇〇5956號製備， 670 mg ’ 3.00 mm〇i)以於二噁烷中之HC1(4 n，2.251 mL， 9.00 mmol)處理。在室溫下攪拌溶液5小時，隨後將揮發物 在減壓下蒸發產生標題產物’其在未經任何進一步純化之 情況下用於下一步驟中。 中間物52 4,6-二氣-爪（1_環丙基咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2-胺
在〇°C下’向i_環丙基咪唑_4_胺鹽酸鹽（中間物51， 〇·369 g，3 mm〇i)於乙醇（15 mL)中之溶液中添加三乙胺 (6·27 mL，45.00 mmol)，隨後添加 2,4,6-三氣 _13 5_三嗪 140781.doc -113- 201006830 / rv r c、 /«* a 八 -、
中0% — 60% EtOAc)純化產生標題產物（579 mg)。 LCMS: 271 [M+H]+。 中間物53 6-氣環丙基咪唑_4基氟嘧啶_2· 基）乙基】-1，3,5-三嗓-2,4·二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物11，379 mg，2.14 mmol) 與4 ’ 6 -—氯-·Α^- (1 -環丙基-1 哺0坐-4 _基）-1，3，5 -三嗓· - 2 -胺（中 間物52，579 mg，2.14 mmol)反應，在管柱層析（I SCO， 己烷中之0%->100% EtOAc)後產生標題產物（396 mg)。 LCMS: 376 [M+H]+。 中間物54 3-(2-溪乙基）嘆吩
140781.doc • 114- 201006830 在〇°c下，向聚合物負載之三苯基膦（4 09 g，15的 mmol)於DCM(40 mL)中之混合物中添加溴（〇 8〇4 ， 15.60 mmol)且在此溫度下撲拌15分鐘。添加2,6_二甲基吧 啶（2.181 mL，18.72 mmol)且將反應混合物在ye下攪拌 0.5小時。添加3-(2-羥乙基）噻吩且將混合物在下授掉3 小時。過濾固體且將濾液在減壓下蒸發產生標題產物（污 染有少量2,6-二曱基》比咬）’其在未經任何進一步純化之情 況下用於下一步驟中。 中間物55 4-硝基-l-[2-(3-噻吩基）乙基】-1孖-咪唑
使用與針對中間物1之合成所述類似的程序使4-硝基-1好-咪唑（1.313 g，11.61 mmol)與3-(2-溴乙基）噻吩（中間物 54，2.44 g，12.77 mmol)反應，在管柱層析（ISC0，己烷 中之0%~>50〇/〇 EtOAc)後產生標題產物（2.21 g)。 LCMS: 224 [M+H]+。 中間物56 1-[2-(3-噻吩基）乙基】-1好·咪唑-4-胺 140781.doc 115- 201006830
向4-硝基噻吩基）乙基]_1H-咪唑（中間物％， 1.676 g，7.51 mmol)於乙醇（37 mL)中之溶液中添加碳上鈀 (0.34 g，0.32 mmol)。將混合物在氫氣氛下攪拌隔夜。過 渡混合物且在減壓下蒸發濾液產生標題產物，其在未經任 何進一步純化之情況下用於下一步驟中。 LCMS: 194 [M+H]+。 中間物57 4,6-二氯-尽{1-[2-(3_噻吩基）乙基】咪唑3 5_三 嗪-2-胺
使用與針對中間物52之合成所述類似的程序使i_[2-(3-噻吩基）乙基]-li/-咪唑-4-胺（中間物56，739 mg，3.82 mmol)與 2,4,6-三氣-1，3,5-三嗪（704 mg，3.82 mmol)反應， 在過慮反應混合物之後產生產物（1.077 g)。 LCMS: 342 [M+H]+。 140781.doc •116· 201006830 中間物58 6-氣-ΛΜ(1·5)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-；V，-[l-(2-噻吩-3_基 乙基）-1丑-咪哇-4-基卜i，3,5-三嗪-2,4-二胺
使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物η，260 mg，1·47 mmol)與 4,6-二氣-Ν-{1·[2-(3-噻吩基）乙基]-IF-咪唑_4_基}-1，3,5_三嗪-2-胺（中間物57，500 mg，1.47 mmol)反應，在 管柱層析（ISC〇，己烷中之〇%_>i〇〇〇/0 EtOAc)後產生標題 產物（13 0 mg)。 馨 LCMS: 447 [M+H]+ ° 中間物59 4-硝基·1_(2,2,2-三氟乙基）_ι丑-咪唑
使用與針對中間物1之合成所述類似的程序使4-硝基-1//-味唾（2 g，17.69 mmol)與 1，1，1_三氟-2·碘乙烷（1.830 140781.doc -117- 201006830 mL，18.57 mmol)反應，在管柱層析（ISCO)後產生標題產 物（0.968 g)。 中間物60 1-(2,2,2-三氟乙基）-1丑-咪唑-4_胺
h2n 向4-*肖基-1-(2,2,2-三氟乙基）·ι开-咪唑（中間物59，960 mg，4.92 mmol)於乙醇（25 mL)中之溶液中添加碳上鈀（192 mg，0· 18 mmol)。將混合物在氫氣氛下攪拌隔夜。過濾混 合物且在減壓下蒸發濾液產生標題產物，其在未經任何進 一步純化之情況下用於下一步驟中。 中間物61 4,6·二氣-N-[l-(2,2,2-三氟乙基咪唑_4_基】_135_三 嗪-2-胺
使用與針對中間物52之合成所述類似的程序使i_(2,2,2_ 二氟乙基）-1//-咪唑·4-胺（中間物 6〇，500 mg，3.03 mm〇1) 與2,4,6-三氣-i，3,5_三嗪（〇 558 g，3 〇3爪―）反應，在過 濾反應混合物之後產生產物（84〇 mg)。 中間物62 6-氣氟嘧啶_2_基）乙基】_#|[1(2,22_三氟乙 140781.doc 201006830 基）-1Ζ/~ 咪唾-4-基]-1，3,5-三唤 _2,4_ 二胺
F 使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（1(^)-1-(5-氟痛咬-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物u，284 mg，1.6 mmol)與 4,6-二氯-#-[1-(2,2,2-三氟乙基）_丨孖_咪峻_4_基]_ι，3,5-三0秦-2-胺（中間物61，500 mg ’ 1.60 mmol)反應，產生標題產 物。 LCMS: 419 [M+H]+。 中間物63 6-氣乙基 _1丑-味唾-4-基氟喊咬-2-基） 乙基】-1，3,5-三唤-2,4-二胺
F 使用與針對中間物31之合成所述類似的程序使（15> 1-(5- 140781.doc •119- 201006830 氟嘧11 定-2-基）乙胺鹽酸鹽（中間物11，343 mg，1.93 mmol) 與4,6-二氣-#-(1-乙基-1开-咪唑-4-基）-l，3,5-三嗪-2-胺（中間 物49，500 mg，1 ·93 mmol)反應，產生標題產物。 LCMS: 365 [M+H]+。 實例1 ΛΓ-[(1Λ)-1-(3,5-二氟《Λ 啶 _2_ 基）-2-甲氧基乙基]-6-[(2i?，6S)· 2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基_liy_咪唑_4_基）-1,3,5-三 嗪-2,4-二胺
將順-2,6-二甲基嗎琳（0.034 mL，0.28 mmol)溶解於乙醇 (2.0 mL)中且添加 DIPEA(0.088 mL，0.50 mmol)及 6-氣-iV-[(1及）-1-(3，5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基]·ν_(ι_曱基-1好-味0坐-4-基）-1,3,5-三唤-2,4-二胺（中間物6，100 mg， 〇·25 mmol)。接著將反應混合物加熱至8〇°c歷時1小時。在 真二中濃縮反應混合物，留下白色固體（195 mg)。將此物 質藉由ISCO(3-12% MeOH/DCM)純化。在真空中濃縮溶離 份提供呈白色固體狀之標題產物（115.3 mg)。 140781.doc • 120- 201006830 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8·35 (br. s·，1H)，7.56 (t， 1H)，7.34 (s，1H)，7.12 (br. s_，1H)，5.57-5.83 (m，1H)，4.53 (d，2H)，3.65-3.88 (m, 6H)，3.40-3.65 (m，2H)，3.34 (s，3H)， 2.49 (t，2H)，1.20 (d，7H)。 LCMS: 476 [M+H]+。 實例2 ΛΜ(1Λ)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2·甲氧基乙基】-#’-(1-甲基-1丑-咪唑-4-基）-6-(2-甲基嗎啉-4-基）-1，3,5-三嗪_2,4-二胺
F • 使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6-氯 [(1Λ)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）-2-甲氧基乙基]-ΛΓ·-(1-曱基-米嗤-4 -基）-1，3,5 -三嗓-2,4 -二胺（中間物6，100 mg， 0.25 mmol)與 2-曱基嗎啉（28.0 mg，0.28 mmol)反應，產生 呈白色固體狀之標題產物（112.4 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (br. s., 1H), 7.56 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (br. s.5 1H)S 5.54-5.86 (m, 1H), 4-35-4.61 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.63-3.84 (m, 5H)S 3.39-3-63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.76-3.06 (m, 1H), 2.44-2.75 140781.doc -121 - 201006830 (m, 1H)，1.05-1.26 (m，3H卜 LCMS: 462 [M+H]+。 實例3 iV-[(li?)-l-(3,5-二氟咕咬-2-基）-2-甲氧基乙基]·6_(2,2-二甲基 嗎琳-4-基）甲基_1丑咪唾_4_基）ns三嗓_2,4二胺
F 使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氯-ΛΓ-[(1Λ)-1-(3,5 -二氟。比咬-2-基）·2-甲氧基乙基-曱基-1//-咪唑-4-基）_1，3,5_三嗪-2,4-二胺（中間物6，100 mg， 0.25 mmol)與2,2-二甲基嗎啉鹽酸鹽（42.0 mg，0.28 mmol) 反應’產生呈白色固體狀之標題產物（108.8 mg)。 'H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1H), 7.45-7.70 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.52-5.85 (m5 1H)，3.42-3.90 (m，11H)，3.34 (s，3H)，0.96-1.27 (m，6H)。 LCMS: 476 [M+H]+。 實例4 iV-【（li〇-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧基乙基卜W-(l-甲基· 1^-咪唑-4-基）·6·嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 140781.doc •122- 201006830
• 在 8(TC 下將 6-氯-iV-[(li?)-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）-2-甲氧 基乙基]-#'-(1-曱基-1//-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中 間物6，100 mg，0.25 mmol)溶解於乙醇（2.0 mL)中，且添 加嗎琳（0.768 mL，8.82 mmol)。接著將反應混合物在此溫 度下攪拌1小時。接著在真空中濃縮反應混合物，留下白 色固體（333 mg)。將此物質藉由ISCO(3-12°/〇 MeOH/DCM) 純化。在真空中濃縮溶離份產生呈淺黃色固體狀之標題產 物（112.5 mg)。 • !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (br. s., 1H), 7.46-7.67 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (br. s.5 1H), 5.58-5.83 (m, , 1H)，3.51-3.89 (m, 15H)，3.34 (s, 3H)。 LCMS: 448 [M+H]+。 實例5 7V-[(l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-7V’-(1-甲基-1孖-咪唑-4-基）_6·嗎淋-4-基·1，3,5 -三唤·2,4 -二胺’三氣乙酸里 140781.doc -123- 201006830
F 將於乙醇（2 mL)中之6-氣-ΛΓ-[(15>1-(5-氟嘧啶-2-基）乙 ❺ 基]-ΛΓ-(1-甲基-1开-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 12，0.150 g，0.43 mmol)以嗎啉（2 ml，22.96 mmol)處 理。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下蒸發揮 發物，產生油狀物。使用Gilson管柱（5-95% MeCN/H20， 0.1% TFA)純化產生標題產物（78.2 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) 6 ppm 8.76 (s, 2H), 7.47 (s., 1H), 5.35 (q, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61-3.84 (app. m, 8H), 1.65 (d，3H)。 ❿ LCMS: 401 [M+H]+。 實例6 iV-[(l*S)-l-(5-氟嘧啶-2-基）乙基】-6-嗎啉·4-基-iV，_[i_(2-苯 基乙基）-1好-味峻-4-基】-1，3,5-三唤-2,4-二胺，三氟乙酸鹽 140781.doc -124· 201006830
使用與針對實例S之合成所述類似的程序使6 -氣-ΛΓ-[(1<5)- 1- (5-氟嘴啶-2-基）乙基]_#，_[1_(2-苯基乙基）-1开_咪唑-4_ 基]-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 15，310 mg，0.70 mmol) 與嗎啉（4 mL，45.91 mmol)反應，產生標題產物（205.0 mg)。 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.76 (s，1H)，7.44 (br.s., 1H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.16-7.23(m, 2H), 5.31 (q, 1H), 4.41-4.56(m，2H), 3.3.56-3.85 (m, 10H)，1.63 (d, 3H)。 LCMS: 491 [M+H]+。 實例7 2- [(4_{[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]胺基}-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基）胺基]-M-噻唑-5-甲腈 140781.doc -125- 201006830
F 將#-[(15)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 嗪- 2,4-二胺（中間物 is，166 mg，0.52 mmol)、2 -氣-1，3-嘆 〇坐-5-甲腈（中間物 16，50 mg，0.35 mmol)、Xantphos® (20.01 mg ’ 0.03 mmol)、Pd2(dba)3 (15.83 mg，0·02 mmol) 及Cs2C03 (282 mg，0.86 mmol)在微波管中合併且真空淨 化。接著向管中裝入氮氣且添加二噁烷（1 mL)。將管再排 空且置於氮氣球下且在95°C下加熱8小時。在真空中濃縮 反應混合物’留下微綠-褐色固體。將此物質以Et〇Ac稀釋 且經矽藻土過濾。將有機物以水及鹽水洗滌且經Na2s〇4乾 燥。在真空中濃縮產生橙褐色固體。將此物質藉由 ISCO(0-10% MeOH/DCM)純化。在真空中濃縮溶離份提供 呈黃色固體狀之標題產物（127.9 mg)。 NMR (300 MHz,氣仿-c?) δ ppm 12.58 (br. s·，1H)，9.30 (br. s., 1H), 8.43-8.75 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 5.34-5.59 (m, 1H)，3.49-4.10 (m，8H), 1.66 (d, 3H)。 LCMS: 429 [M+H]+。 實例8 140781.doc -126- 201006830 7ν-[(1*5)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-iV’-(5-甲基-l，3_ 噻唑 _2_ 基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
將4-氣-#-[(ΐ5>ι_(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基- 1，3,5-三嗪-2-胺（中間物 19，100 mg，0.29 mmol)、5 -甲基 噻唑-2-胺（50.4 11^，0.44 111111〇1)、3^^八？（18.33 11^，0.03 mmol)、Pd2(dba)3 (13.48 mg ’ 0.01 mmol)及 Cs2C03 (240 mg，0.74 mmol)在微波反應管中合併且真空淨化。接著向 管中裝入乳氣且添加二β惡烧（0.589 mL)。將管再排空且在 95°C下置於氮氣球下歷時8小時。在真空中濃縮反應混合 物，留下褐色固體（472 mg)。接著將此物質再溶解於 EtOAc中，經石夕藻土過濾，以水及鹽水洗務且經^2§〇4乾 燥。在真空中濃縮產生鐵銹色固體（272 mg)。將此物質藉 由ISCO(55-95% EtOAc/Hex)純化。在真空中濃縮溶離份提 供呈黃色固體狀之標題產物（25.4 mg)。 NMR (300 MHz,氣仿-J) δ ppm 11.87 (br. s” 1H)，9 48 (br. s., 1H), 8.58 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.35 (app. q, 1H)} 3.28-4.23 (m，8H)，2.38 (s，3H)，1.59 (d，3H)。 140781.doc -127- 201006830 LCMS: 418 [M+H]+。 實例9 6-(4,4-二氟哌啶小基(3 5二氣咐啶_2_基）乙 基】-iv’-(i-甲基_1丑_咪唑·4基）13 5三嗪2 4_二胺
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氣-iV_[(ltS)_ 1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]甲基_1丑_咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 23，100 mg，0.27 mmol)與 4,4-一氟略咬鹽酸鹽（47.3 mg，0.30 mmol)反應，產生呈白 色固體狀之標題產物（101.6 mg)。 *H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.47-7.67 (m，1H)，7.34 (s, 1H)，7.06-7.30 (m，1H)，5.37-5.69 (m， 1H)，4.62 (br· s., 1H)，3.87 (app. m.，4H)，3.71 (s，3H)，1.89 (app m，4H)，1.51 (d，3H)。 LCMS: 452 [M+H]+。 實例10 二氟咐•啶-2-基）乙基】甲基-1丑-咪唑-4-基）_ 140781.doc -128- 201006830 6-嗎琳-4-基-1，3,5-三嗓-2,4-二胺
F 將6-氯-#-Π-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-ΛΠ·(1-甲基-1丑-咪 唑-4-基）-1，3,5·三嗪-2,4-二胺（中間物 25，250 mg，0.68 mmol)於乙醇（2153 μΐ)中之溶液加熱至7〇。(：且添加嗎啉 (119 μΐ，1_36 mmol)。初始混濁溶液在2小時後變得澄 清。使混合物冷卻至室溫。添加MeOH且標題產物（75 mg，26.4%)沈澱且將其經由過濾以呈白色固體形式之外消 旋混合物形式收集。 LCMS: 367 [M+H]+。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3H), 3.44-3.81 (m, 11H), 5.15-5.52 (m, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 7.24 (s, 1H), 7.45 (t，1H)，8.22 (d，1H)。 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題產物之r 及S對映異構體。 管柱尺寸：Chirapak AD，25x2 mm ’ 1 0 μ 移動相：100% 1:1乙醇：甲醇，0.1%二乙胺（ν/ν/ν) 流動速率（ml/min) : 20 偵測（nm) : 254 140781.doc -129- 201006830 負載：40 mg/ml 純化後純度檢驗 以ChiralpakAD管柱檢驗樣本純度。 管柱：Chirapak AD 尺寸：250x20 mm，10 μ 移動相：100% 1:1乙醇：甲醇，0.1 %二乙胺（ν/ν/ν) 流動速率（ml/min) : 1 偵測（nm) : 254 實例10(a) iV_[(li〇-l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基】-ΛΓ，-(ΐ_ 甲基-lfir_咪唑 4·基）-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三唤-2,4-二胺，對映異構體（a)
第一溶離之化合物具有約8分鐘之滯留時間，>98% ee。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3H) 3 47-3 75 (m, 11H) 5.21-5.62 (m，1H) 7·08 (br. s_，1H) 7.24 (s, 1H) 7.45 (t，1H) 8.22 (d，1H)。 LCMS: 418 [M+H]+。 實例10(b) •130- 140781.doc 201006830
二氟咕啶-2-基）乙基】_#，_(!_甲基]好蛛唾 4-基）-6-嗎琳-4-基-1,3,5-二唤-2,4-二胺，對映異構想（b)
第二溶離之化合物具有約14分鐘之滯留時間，>98% “。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d，3H) 3 413 73 (m，11H) 5.27-5.59 (m，1H) 7·05 (br. s.，1H) 7 23 (s，1H) 7.44 (t，1H) 8.22 (d，1H)。 LCMS: 418 [M+H]+。 實例10(b)化合物亦可經由對掌性合成製備： 實例10(b)(經由對掌性合成） JV-[(1S)-1-(3，S-二象吼咬_2_基）乙基】-氣⑴甲基^仏咪唾_ 4-基）-6-嗎淋-4-基-i，3,5-三嗪 _2,4_ 二胺 140781.doc -131 - 201006830
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6-氣-iV-[(l*S)-l-(3,5-二氟比啶_2_基）乙基]甲基-以咪唑_4基> 1，3,5-三嗪 _2,4-二胺（中間物 23，7.55 g，20.59 mmol)與嗎 啦（17.93 ml ’ 205.86 mmol)反應，產生呈白色固體狀之標 題產物（6.235 gp !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05-7.30 (m, 1H), 5.33-5.68 (m, 1H), 3.49-3.91 (m，11H)，1.50 (d，3H)。 LCMS: 418 [M+H]+。 實例11 #-【1-(3,5-二氟啦咬-2-基）乙基卜八^(1">甲基-1及-咪峻-4-基）-6·(2Η8)嗎淋·4_基-1，3,5-三唤二胺 140781.doc -132- 201006830
F • 將6_氯-沁[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基甲基-1好·咪 唑-4-基）-1，3,5_三嗪 _24_二胺（中間物25，4〇〇 mg，i 〇9 mmol)懸浮於乙醇（4 mL)中且添加TEA(〇 6〇8 mL，4 36 mm〇1)。加熱反應混合物至8〇t且添加嗎啉-d8鹽酸鹽（287 mg，2· 18 mmol)。20分鐘後，冷卻反應混合物至ye且過 濾，留下白色固體（198 mg)。使此物質在DCM與水之間分 離且在真空中濃縮有機層產生作為呈白色固體形式之外消 旋混合物的標題產物（110 mg)。 Φ LCMS: 426 [M+H]+。 ifi NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H) 7.54 (t，1H) 7.32 (s，ih) 7.03-7.28 (m，1H) 5.30-5.67 (m，1H) 3.70 (s， 3H) 1·50 (d，3H)。 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題產物之尺 及S對映異構體。 管柱尺寸：20x250 mm，10 μ 移動相：1:1甲醇：乙醇，0.J%二乙胺 140781.doc -133- 201006830 流動速率（ml/min) : 20 mL/min 偵測（nm) : 220 nm 純化後純度檢驗： 以Chiralpak AD管柱檢驗樣本純度。 管柱尺寸：4.6x250 mm，10 μ 移動相：1:1甲醇：乙醇，〇 . j 〇/〇二乙胺 流速：1.0 mL/min 债測：220 nm 實例11(a) ^丨1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-7^-(1-甲基-1丑-咪唑-4-基）_ 6·(2Η8)嗎啉-4-基-1，3,5_三嗪-2,4-二胺，對映異構體（A) 第一溶離之化合物具有8.255分鐘之滯留時間，>98% ee。 ^ NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.05-7.29 (m, 1H), 5.34-5.68 (m5 1H), 3.65 (s，3H), 1.50 (d, 3H)。 LCMS: 426 [M+H]+。 實例11(b) ^_[1-(3,5-二氟《*啶-2-基）乙基]-7^-(1-甲基-1丑-咪唑-4_基）-6-(2H8)嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，對映異構體（B) 第二溶離之化合物具有14·875分鐘之滯留時間，>98%ee。 ]H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.43-7.69 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07-7.28 (m, 1H), 5.33-5.70 (m, 1H)，3.70 (s，3H)，1.50 (d, 3H)。 LCMS: 426 [M+H]+。 140781.doc -134· 201006830 實例12 ΛΓ-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基】·;ν，-[1-(2Η3)甲基-1丑-咪唑-4_基】-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三嗓- 2,4-二胺
在 80。(：下將 6-氯-ΛΓ-[1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]_ΛΓ，-[1-(2Η3)甲基-1//-咪唑-4-基]-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物28，
5 00 mg，1.35 mmol)懸浮於乙醇（5 mL)中且添加嗎琳 (0.471 mL，5.41 mmol)。2小時後，冷卻反應混合物至〇°c 且過濾，留下白色固體。使此物質在DCM與水之間分離且 在真空中濃縮有機層產生作為呈白色固體形式之外消旋混 合物的標題產物（273 mg)。 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.32 (d，1H) 7.44-7.69 (m, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.05-7.28 (m, 1H) 5.32-5.70 (m, 1H) 3.56-3.89 (m，8H) 1.50 (d，3H)。 LCMS: 421 [M+H]+。 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題產物之尺 及S對映異構體。 管柱尺寸：20x250 mm，10 μ 140781.doc -135- 201006830 移動相：1:1甲醇：乙醇，o.i%二乙胺 流動速率（ml/min) : 20 mL/min 4貞測（nm) : 220 nm 純化後純度檢驗 以ChiralpakAD管柱檢驗樣本純度。 管柱尺寸：4.6x250 mm，10 μ 移動相：1:1甲醇：乙醇，0.1 %二乙胺 流速：1.0 mL/min 價測：220 nm 實例12(a) W-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基】-ΛΤ，-[1-(2Η3)甲基_1好_咪唑· 4-基】-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，對映異構體（Α) 第一溶離之化合物具有8.202分鐘之滯留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04-7.28 (m, 1H), 5.30-5.71 (m, 1H), 3.53-3.87 (m，8H), 1.50 (d，3H) ° LCMS: 421 [M+H]+。 實例12(b) iV-[l-(3,5-二氟咐•啶-2-基）乙基]-iV’-[l-(2H3)甲基-1^Γ·咪唑_ 4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4_二胺，對映異構體（Β) 第二溶離之化合物具有14.630分鐘之滞留時間，>98% ee。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.44-7.66 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.05-7.29 (m, 1H), 5.30-5.71 (m, 1H)，3.51-3.89 (m，8H)，1.50 (d，3H)。 140781.doc -136- 201006830 LCMS: 421 [M+H]+。 實例13 iV-[l_(3,5-二氟"比啶_2-基）乙基】-iv，_[i_(2H3)甲基_1丑_咪唑 4-基]-6-(2H8)嗎淋-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
將 6-氣-#-[l-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-ΛΓ-[1-(2Η3)甲基-1//-咪唑-4-基]-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 28，500 mg， 1.35 mmol)懸浮於乙醇（5 mL)中且添加TEA(0.754 mL， 5.41 mmol)。加熱反應混合物至80°C且添加嗎啉-d8鹽酸鹽 (356 mg，2.70 mmol)。20分鐘後，冷卻反應混合物至〇°C 且過濾，留下白色固體。使此物質在DCM與水之間分離且 在真空中濃縮有機層產生作為呈白色固體形式之外消旋混 合物的標題產物（268 mg)。 LCMS: 429 [M+H]+。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07-7.28 (m, 1H), 5.31-5.69 (m, 1H), 1.50 (d，3H)。 140781.doc •137- 201006830 使用對掌性HPLC(Chiralpak AD管柱）分離標題產物之汉 及S對映異構體。 管柱尺寸：20x250 mm，1〇 μ 移動相：1:1曱醇：乙醇，0.1 〇/〇二乙胺 流動速率（ml/min) : 20 mL/min 债測（nm) : 220 nm 純化後純度檢驗 以ChiralpakAD管柱檢驗樣本純度。 管柱尺寸：4.6x250 mm，10 μ 移動相·· 1:1曱醇：乙醇，〇 j 〇/〇二乙胺 流速：1 ·0 mL/min 偵測：220 nm 實例13(a) 則1-(3,5·二氣咐咬·2·基）乙基】甲基_17^咪唑_ 4-基]-6-(¾)嗎琳-4n3,5_三嗓_2,4_二胺對映異構艘 (A) 第一溶離之化合物具有8.181分鐘之滞留時間，>98%“。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (d 1H) 7 53 (f -),，32 (ds 1H), ,〇5,,8 (m, 1H), 5.31；5 68\m； m(； 1.50 (d, 3H)。 ’ LCMS: 429 [M+H]+ 〇 實例13(b) ΛΤ-【1-(3,5·二氣吼唆·2_基）乙基]μ【1(2H3)甲基仙咪唑* 基】-6-(2H8)嗎琳-4-基-ns·三嗓_2,4_二胺，對映異構號(b) 140781.doc -138- 201006830 ，>98% ee。 1H)，7.54 (t, 第二溶離之化合物具有14.467分鐘之滯留時間 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8 32 (d 1H), 1H)，7·32 (d，1H)，7.05-7.28 (m，1H)，5 26_5 68 (爪 1.50 (d，3H)。 ·’ LCMS: 429 [M+H]+。 實例14
6-(4,4-二氟哌啶小基小(5_氟嘧啶_2基）乙基】秦
(1-甲基-1丑味嗤-4-基）-1,3,5-三嗪_2,4-二胺
將6 -氯氟0密。定-2-基）乙基]甲基_1好_ 咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 12，75 mg，0.21 mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽（37.2 mg，0.24 mmol)懸浮於 乙醇（1 mL)中且添加 DIPEA(0.075 mL，0.43 mmol)。接著 在80°C下加熱反應物1小時。在真空中濃縮反應混合物， 留下白色半固體（182 mg)。藉由ISCO(0-10% MeOH/DCM) 純化此物質。在真空中濃縮溶離份提供呈白色固體狀之標 題產物（71.1 mg)。 140781.doc -139- 201006830 LCMS: 435 [M+H]+ ° 】H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s，2H)，6.97-7.51 (m, 2H), 5.11-5.45 (m, 1H), 3.61-4.05 (m, 7H), 1.90 (br. s., 4H)，1.55 (d，3H)。 實例15 {4-[(4-{[(l*S)-l-(5-氟痛啶-2-基）乙基]胺基}-6·嗎琳-4-基-1，3,5-三嗪-2-基）胺基]·1丑-咪唑_1_基}乙腈
向{4-[(4-氣-6-{[(15)-1-(5-氟嘧啶_2·基）乙基]胺基卜 1，3,5-三嗪_2·基）胺基]-1//-咪唑—^基}乙腈（中間物31，323 mg，0.86 mmol)於乙醇（2.5 ml)中之溶液中添加嗎啉（1742 mg，20 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物“小時。在 減壓下移除揮發物且將殘餘物藉由管柱層析（isc〇， 中之5。/。MeOH/O.5% NH4〇h)純化產生標題產物（3〇2 mg，82%)。 NMR (400 MHz，DMSO-W S ppm 8 8〇 (s，2H)，8 47 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.93 (br. s., 1H), 140781.doc -140· 201006830 5.20-5.35 (m，1H)，3.64 (br. s” 4H)，3.59 (br. s.，4H)，1.53 (d，3H) 〇 LCMS: 426 [M+H]+。 實例16 咪唑-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
7V-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2·基）乙基】-iV，-[l-(甲氧基甲基）-1丑
C 使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氯-N-[(18)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-：^，-[1-(甲氧基甲基）-111-咪 唑-4-基]-1,3，5-三嗪-2,4-二胺（中間物 34，760 mg，2.00 mmol)與嗎*# (1742 mg ’ 20 mmol)反應，產生標題產物 (525 mg，61%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 2H), 8.53 (br, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (br, 2H), 5.12-5.34 (m, 3H), 3.59 (app.m, 8H), 3·04 (s，3H), 1.53 (d，3H)。 LCMS: 431 [M+H]+。 實例17 140781.doc -141 - 201006830 N-[(lS)-l-(5-氟嘧啶·2-基）乙基]_n，-(1-異丙基·1H_咪唑_4_ 基）-6-嗎淋-4-基-1,3,5-三嗓-2，4-二胺
使用如針對實例1之合成所述類似的程序使6-氣-JV-lXlR-i-P-氟嘧啶-2-基） 乙基]異丙基-lif-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物37，756 mg，2 mmol)與嗎啉（1742 mg，20 mmol)反應’產生標題產物（476 mg，56%)。 'H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ ppm 8.76-8.81 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.92 (br, 1H), 5.26 (br m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 3.59 (app m, 8H), 1.53 (d，3H), 1.44 (dd, 6H) 〇 LCMS: 429 [M+H]+。 實例18 TV-[(l*5)-l-(3,5·二氟叹啶_2·基）乙基】-6-(3-氟吖丁啶-1-基）_ 斤，-(1-甲基-1丑-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 140781.doc -142- 201006830
將6-氣-#-[(1幻-1-(3,5-二氟吡啶-2-基）乙基]-W1-甲基_ 1//-咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物 23，76 mg， 0.21 mmol)於乙醇（928 μΐ)中之溶液加熱至70。(：且添加 DIPEA(l〇9 μΐ，0.62 mmol)，隨後添加 3-氟吖丁淀（23·11 mg，0.21 mmol)。初始混濁溶液在1小時後變得澄清。使 混合物冷卻至室溫。標題產物藉由過濾以白色固體形式分 離（42.0 mg，50.0%)。 LCMS: 406 [M+H]+。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm Ι.45 (d, 3H)5 3.62 (s, 3H)，4.04 (m, 2H), 4.18-4.51 (m，2H)，5.34 (m，15H)，5 47_ 5-64 (m, 0.5H), 6.94 (b, s., 0.5H), 7.21.7.44 (m, 1.5H), s·，0.5H)，7·71_8.〇3 (m’ 1H)，8 44 (d，ih)，9 〇4 (br. s.，0.5H)。 實例19 尽【⑽-1(3,5-二氟㈣·2_基）乙基】_6_(3甲氧基〇丫丁咬小 基甲基.咪唑_4_基）_13,5三嗪_2,4二胺 140781.doc 143· ,0 ,0201006830
將6-氯-#-[(1幻-1-(3,5-二氟n比啶-2-基）乙基甲基-1//~β米0坐-4 -基）-1，3,5 -三喚-2,4 -二胺（中間物23，76 mg’ 0.21 mmol)於乙醇（928 μΐ)中之溶液加熱至70。(； J_添加 DIPEA(109 μΐ，0.62 mmol)，隨後添加3_甲氧基吖丁咬 (25.6 mg，0.21 mmol)HCl。初始混濁溶液在丄小時後變得 澄清。使混合物冷卻至室溫。標題化合物藉由過瀘以白色 固體形式分離（45.0 mg，52.0%)。 LCMS: 418 [M+H]+ 〇 4 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.53 (d 3H), 3-32 (s, 3H), 3.73 (br. s., 3H), 3.82-3.98 (m, 2H), 4.13-4.48 (m, 3H)，5.37-5.68 (m，1H), 7_21 (br. s·，〇.5H)，7 35 (br· s， 1.5H)，7.48-7.71 (m, 1H)，8·35 (br· s,，1H) 〇 實例20 iV-[(lS)-l-(5-氟嘧啶_2_基）乙基]·6_(3_甲氧基吖丁啶小基卜 #’-(1-甲基-1/Τ·咪唑-4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 140781.doc 201006830
將 6 -氣-iV~ [(15*)-1-(5 -氣喊咬-2-基）乙基]_W_( 1 ·曱基-lif-口米吐-4-基）-1,3，5-三嗓-2,4-二胺（中間物 12，35 mg，0.10 mmol)於乙醇（448 μΐ)中之溶液加熱至70。(：且添加 DIPEA(52.4 μΐ，0.3 0 mmol)，隨後添加3 -甲氧基 π丫丁 咬鹽 酸鹽（12.3 7 mg，0_ 1〇 mmol)。初始混濁溶液在1小時後變 得澄清。使混合物冷卻至室溫。在減壓下蒸發揮發物產生 殘餘物，將其使用Gilson管柱（5%-95% MeCN/H20，15分 鐘溶離’ 300 μΓ注入）純化產生呈三氟乙酸鹽形式之標題 產物（15.00 mg，29.1%)。 LCMS: 401 [M+H]+。 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.61 (d, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.89 (s, 1.5H), 3.97 (s, 1.5H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.19-4.52 (m, 2H), 5.35 (q, 1H), 7.12 (s, 0.5H), 7.30 (s, 0.5H), 8.14 (br. s., 0.5H), 8.48 (br. s., 0.5H), 8.75 (ds 2H)。 實例21 ^ν-【（1·5)-1-(3,5-二氣％唆基）乙基】6 (4氣旅咬小基）秦 (1-甲基-1/T-咪唑-4-基）-ns·三嗪_24·二胺 140781.doc -145- 201006830
將 6-氣-#-[(1·5)-1-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]_#，-〇-甲基_ 1开-咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪-2,4-二胺（中間物23，95 mg， 0.26 mmol)於乙醇（1159 μΐ)中之溶液加熱至70°C且添加 〇1?丑八（136 01，〇.78 111111〇1)，隨後添加4-氟旅啶（36.2 11^’ 0.26 mmol)。初始混濁溶液在1小時後變得澄清。使湛^合物 冷卻至室溫。標題產物藉由過濾以白色固體形式分離（55.0 mg，49.0%)。 LCMS: 434 [M+H]+。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3H), 1.61-2.03 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.75-3.94 (m, 4H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.28-5.64 (m5 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.35 (s, 1H), 7.57 (t，1H), 8.34 (d, 1H)。 實例22 [(310-4-(4-(1(15)-1-(3,5_二氟吼啶 2 基）乙基】胺基卜 甲基-1丑-咪唑·4-基）胺基卜三嗪_2_基）嗎啉_3_基】曱醇 140781.doc •146· 201006830
將6-氣-#-[(1幻-1-(3,5-二氟〇比啶-2-基）乙基]-#|-(1-甲基_ l/ί-咪唑-4-基）-l，3,5-三嗪-2,4-二胺（t 間物 23，66 mg， 0.18 mmol)於BuOH(837 μΐ)中之溶液加熱至l〇〇°C且添加 DIPEA(62.9 μΐ，0.36 mmol)，隨後添加（及）_嗎啉-3-基甲醇 (27.6 mg，0.1 8 mmol)。初始混濁溶液在1小時後變得澄 清。在100°C下加熱混合物隔夜。在減壓下移除揮發物且 藉由管柱層析（ISCO，0%/5%/1〇% MeOH-DCM)純化殘餘 物產生呈白色固體狀之標題化合物（74.0 mg，92%)。 LCMS: 448 [M+H]+。 *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.52 (d, 3H), 3.44.3 6〇 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.77-3.80 (m 1H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.11 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.49. 4.61 (m，1H)，5.36-5.79 (m，1H)，7.19 (br. s., 1H)，7·4〇 (br s” 1H)，7.56 (br. s.，1H)，8.35 (d，1H)。 實例23 iV-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2_基）乙基]-AT，-li7-咪唑·4_基·6_„馬 4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，三氟乙酸鹽 140781.doc -147- 201006830
F 使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6-氣劣_(；(15> 1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]_#，_(1_{[2_(三曱基矽烷基）乙氧基] 甲基} Ι/f咪〇坐_5_基）_ι，3,5_三唤_2,4_二胺及/或6-氣__/y_ [(15)-1-(5-氟嘧啶_2_基）乙基]_#，（丨_{[2_(三甲基矽烷基）乙 氧基]甲基}-1扒咪唑_4·基）-13 5-三嗪_2 4_二胺（中間物 41 ’ 224 mg ’ 〇·48 mmol)與嗎啉（4 m卜 45.91 mmol)反應， 將SEM保護之產物溶解於MeOH中且添加HC1(二噁烷中之4 N)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後在減壓下移除 揮發物。使用Gilson管柱純化（水中之MeCN/0.1% TFA， 5%—>70%)產生標題產物（23.6 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 (s, 2H), 8.34 (s,lH), 7.02 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.58-3.84 (m, 8H), 1.61 (d, 3H)。 LCMS: 387 [M+H]+。 實例24 [2-(4-氟苯基）-2-({4-[(l-甲基-1丑-咪唑_4_基）胺基卜6_嗎啉-4-基-1，3,5-三唤-2_基}胺基）乙基】胺基甲酸第三丁磨 U0781.doc •148- 201006830
向[2·({4-氣-6-[(l-甲基-1开-咪唑-4_基）胺基]-i，3,5_三嗓_ # 2·基）胺基）-2-(4-氟苯基）乙基]胺基曱酸第三丁酯（中間物 42 ’ 227 mg，0.49 mmol)於MeCN中之溶液中添加嗎琳 (42.7 μΐ，0.49 mmol)且將所得混濁溶液加熱至歷時2 小時（當外部溫度達到70°C時固體溶解）。使混合物冷卻至 室溫且藉由在真空下過濾收集標題產物（169〇 ， 6.72%)。在減壓下蒸發濾液產生作為呈有色半固體形式之 外消旋混合物的標題產物。藉由管柱層析（ISC〇，5%-10% MeOH/DCM)純化再得到標題產物。LCMS: 514 [M+H]+。 ( !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.42 (s, 9H), 3.36 (s, 3H), 3.58-3.88 (m, 10H), 5.08-5.37 (m, 1H), 6.93-7.18 (m, 2H)，7.23-7.61 (m，4H)。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC系統對掌性分離標題產物之R及S對映 異構體。 管柱：Chirapak AD 尺寸：20x250 mm，10 μ 140781.doc -149- 201006830 移動相：100% 1:1乙酵：曱醇，0.1%二乙胺（v/v/v) 流動速率（ml/min) : 20 偵測（nm) : 220 負載：22 mg/inj 濃度：11 mg/ml 實例24(a)，第一溶離化合物 [2-(4-氟苯基）-2-({4-[(1-甲基-1丑-咪唑_4_基）胺基】_6_嗎啉· 4-基-1，3,5-三嗓-2-基}胺基）乙基]胺基甲緩第三丁萌，對映 異構體（A) (16.90 mg > 6.72%) 第一溶離化合物具有7.05分鐘之滯留時間。 LCMS: 514 [M+H]+。 4 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 1.3〇 (s，9H)，3 21 (s 3H)，3.45-3.75 (m，10H)，4.95-5.29 (m，1H), 6 65_7 56 (m, 6H)。 實例24(b)，第二溶離化合物 [W4-氟 基 基）胺基]冬嗎琳 _ 4·基-1，3,5-三嗪-2-基}胺基）乙基]胺基甲羧第三丁酯，對映 異構體（Β) (19.70 mg，7.83%) 第二溶離化合物具有12.35分鐘之滯留時間。 LCMS: 514 [M+H]+。 4 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 1.3〇 ( V、9H)，3.21 (s， 3H)，3.44-3.71 (m，10H)，4.95-5.24 (m m、 、’1H)，6.85-7.03 (m, 140781.doc -150- 201006830 2H)，7.09-7.42 (m, 4H)。 使用對掌性SFC測定標題產物對映異構體過量：
管柱：Chirapak AD-H 尺寸：4.6x100 mm，5 μ 移動相：40% MeOH/DMEA 溶離時間：5 ml/min 流動速率（ml/min) : 5 烘箱（°C) : 35°C
出口壓力（巴）：120 偵測：254 nm 使用254及210 nm下之面積百分比，實例24〇)之對映異 構體過量（e.e.)>98%。實例24(a)之對映異構體過量未'則 定。 實例25 iV-【(4-氟苯基）（1-甲基咪唑_2·基）甲基，-(1-肀基 味攻-4-基）-6-η馬琳-4·基-1，3,5-三唤_2,4·二胺
F Μ 、> Ν \ 向6-氣氟苯基）（ι_甲基_丨丑咪唾_2_基）甲基]( 甲基咪唑-4-基）-1,3,5-三嗪_2,4_二胺（中間物43，203 140781.doc •151- 201006830 mg，0.49 mmol)於乙腈（2 mL)中之溶液中添加嗎琳（0.064 mL，0.74 mmol)。將所得混濁溶液加熱至80°C歷時2小 時，此後變得澄清。使混合物泠卻至室溫，此後固體開始 沈澱。過濾混合物且在真空下乾燥濾液。固體經鑑別為呈 外消旋混合物形式之標題產物（17.00 mg，7.47%)。在減壓 下蒸發濾液產生黃色半固體，將其藉由ISCO(2%-10% MeOH/DCM)純化再得到標題產物（17·00 mg，7.47%)。 LCMS: 465 [M+H]+。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (app. s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 5H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 6.41-6.60 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.23-7.48 (m, 3H)，8_54 (s，1H)。 管柱及溶劑條件 使用對掌性HPLC系統對掌性分離標題產物之R及S對映 異構體。 管柱：Chirapak AD 尺寸：20x250 mm，10 μ 移動相：100% 1:1乙醇：甲醇，0.1%二乙胺（ν/ν/ν) 流動速率（ml/min) : 20 偵測（nm) : 220 負載：22 mgAnj 濃度：11 mg/ml 實例25(a)，第一溶離化合物 未分離到第一溶離化合物。 140781.doc -152- 201006830 LCMS: 465 [M+H]、 實例25(b)，第二溶離化合物 W-[(4-氟苯基）(1-甲基-1及-咪唑-2-基）甲基】-ΛΓ，-(1-甲基-1好·咪 唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，對映異構體（Β) (17.00 mg，7.47%)。LCMS: 465 [Μ+Η]+。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.53 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 7H), 3.60-3.72 (m, 4H), 6.27-6.53 (m, 1H), 6.81 (d, 1H)，6.89-7.05 (m，3H)，7.15-7.38 (m，3H)。
未測定標題產物對映異構體過量。 實例26 氟嘧啶-2-基）乙基】-6-嗎啉-4-基-ΛΓ’-1，3-噻唑-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺
向螺旋帽小瓶中裝入ΑΓ-[(15> 1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6· 嗎啉-4-基-1，3,5·三嗪·2,4-二胺（中間物 18，234 mg，0.73 mmol)、4-溴嗟》坐（1〇〇 mg，0.61 mmol)、CS2CO3 (497 mg， 1.52 mmol)、Xantphos® (35·3 mg，0.06 mmol)及 Pd2(dba)3 (27.9 mg ’ 0.03 mm〇l)。以氮氣吹拂小瓶且添加二噁烷 (3048 μΐ)。將所得混合物加熱至i〇〇°c歷時12小時。在減 140781.doc -153- 201006830 壓下蒸發揮發物產生殘餘物，將其藉由管柱層析（1〇%_ 20〇/。-50%-100% EtOAc/ 己烷）純化產生（S)_N2_(1_(5 氟嘧 啶-2-基）乙基）-6-嗎啉（噻唑-4-基）-1，3,5-三嗪_2,4_二胺 (20.00 mg，8.13%)。 LCMS: 404 [M+H]+。 H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, 3H), 3.38-3.73 (m, 8H), 5.04-5.36 (m, 1H), 7.37 (br. s., 0.5H), 7.56 (br. s., 0.5H), 8.59 (s，2H), 8.64 (br. s.，1H)。 實例27 [環戊基（4-氟苯基）甲基]甲基味唑·4_基）_6_嗎 啉-4-基-1，3，S-三嗪-2,4-二胺，三氟乙酸鹽
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氣_#_[環戍 基（4-氟苯基）甲基]曱基咪唑_4-基）-1，3,5-三嗪-2,4-一 胺（中間物 44，402 mg，1.00 mmol)與嗎1# (2 mL， 1.00 mmol)反應，在使用Gilson管柱純化（H20中之 5%—85% MeCN/0.1% TFA)後產生標題產物（130 mg)。 'H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.38 (m, 2H), 7.36 (br.s, 14078l.doc -154- 201006830 1H), 7.07 (m, 2H), 4.76 (d., 1H), 3.56-3.90 (m, 11H) 2 36 (m，1H)，1.02-1.98 (m, 8H)。 LCMS: 453 [M+H]+。 實例28 4-[(lS)-l-({4-[(l-甲基-1及-味唑-4-基）胺基]_6•嗎啉_4_基 1，3,5-三嗪-2-基}胺基）乙基】苯甲腈，三氟乙酸逢
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使 ({4-氣-6-[(l-甲基-17/-咪唑-4-基）胺基]-i，3,5_三嗪_2_基}胺 基）乙基]苯甲腈（中間物45，90 mg，0.25 mmol)與嗎琳（4 mL，45.91 mmol)反應，在使用Gilson管柱純化（H20中之 5〇/〇 — 85%厘6€>1/0.1%丁？入)後產生標題產物（111.7 111经）。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (brs. 1H), 7.71 (d., 2H), 7.59 (d, 2H), 7.26 (brs, 1H), 5.18 (q., 1H), 3.90 (s, 3H)，3.56-3.78 (m，8H)，1.57 (d，3H)。 LCMS: 406 [M+H]+。 實例29 ΛΜ(1友)-1-(4-氣苯基）乙基卜ΛΓ·-(1-甲基-1丑-咪唑-4-基）-6-嗎 140781.doc •155· 201006830 二胺，三氟乙酸鹽 啉-4-基·1，3,5-三嗪 _2,4_
使用與針對實例1之合成所述類似的程彳使6-氯-7V-[(1S)-1_(4_氣苯基）乙基]-象（1-甲基-1开咪唑-4-基）·1,3,5-三嗪- 2,4·二胺（中間物46，743 mg，2 〇4臟〇1)與嗎啉（5社， 57.39 mmol)反應，在使用Giison管柱純化（h2〇中之 50/〇—85% MeCN/0.1% TFA)後產生標題產物（235.5 。 LCMS: 416 [M+H]、 4 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs.lH), 7.20-7.42 (m, 5H), 5.14 (q., 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56-3.79 (m, 8H), 1.58 (d，3H) 0 實例30 ΛΓ-[(15>1-(4-氟苯基）乙基】-W’-G-甲基丑-咪唑_4-基）_6_嗎 琳-4-基-1，3,5-三嗓一胺，二氟乙酸蠆 14078I.doc -156- 201006830
Φ 使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氣_Ν_ [(18)-1-(4-氟苯基）乙基]->^-(1-甲基_1//_咪唑_4-基）_1，3,5_ 三0秦-2,4-二胺（中間物 47 ’ 709 mg，2.04 mmol)與嗎琳（5 mL，57.39 mmol)反應，在使用Gilson管柱純化（Η20中之 5°/〇-»85%]^6〇]^/0.1%丁卩八）後產生標題產物（163.3 11^)。 LCMS: 399 [M+H]+。 JH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (brs., 1H), 7.41 (t, 2H)，7.08 (t，2H), 5.16 (q·，1H)，3.56-3.87 (m，11H)，1·56 (d，3H)。 實例31 N-【（lS)-l-(3,5-二氟吡啶-2_基）乙基]-N，-(l-乙基-1H-咪唑-4-基）-6-嗎啉_4_基·1，3,5-三嗓-2,4-二胺鹽酸鹽 140781.doc •157· 201006830
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氣_N
[(lS)-l-(3,5-二氟吼啶-2-基）乙基]-Ν，·（1_ 乙基 _liC^米喷 _4_
基）-1,3,5 -二嘻-2，4·二胺（中間物 50，0,42 mmol)與嗎琳（2 mL，22.96 mmol)反應’在使用Gilson管柱純化（h2〇中之 5%^60% MeCN/0.1% TFA)後且隨後以於二鳴烧中之4 N HC1處理經蒸發溶離份產生產物。在減壓下蒸發揮發物產 生標題產物。（139.4 mg)。 NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.87 (brs., 1H), 8.39 (d, 1H)，7.64 (ddd，1H)，7.50 (brs，1H)，5.54 (q·，1H), 4.26 (q， 2H)，3.64-3.91 (m，8H)，1.55-1.59 (m，6H)。 LCMS: 432 [M+H]+。 實例32 Ν-(1·環丙基-1H-咪唑_4-基）-心[(18)-1-(5_1鳴啶-2_基）乙 基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 140781.doc -158· 201006830
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6-氯-N-( 1 -環 丙基-1仏咪唑-4-基）-1^，-[(18)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-1，3,5-二 °秦-2,4-二胺（中間物 53，396 mg，1.05 mmol)與嗎 啉（5 mL，5 7.39 mmol)反應’藉由管柱層析（ISCO，己烷 中0—1 00%乙酸乙酯）純化後產生產物（55 mg)。 lH NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s.lH), 8.77 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 5.34 (q., 1H), 3.60-3.93 (m, 9H), 1.65 (d, 3H)，1.27 (d，4H)。 LCMS: 427 [M+H]+。 實例33 N-[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2_基）乙基]-6-嗎啉-4·基-Ν，-{1·【2-(3-噻吩基）乙基]-1Η-咪唑-4-基}-1，3,5-三嗪-2,4-二胺 140781.doc -159- 201006830
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6_氣_N_ [(IS)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]_N，-[ 1-(2-噻吩-3-基乙基）-1//-咪唑-4-基]-1，3,5·三嗪-2,4-二胺（中間物 58，0.130 g，0.29 μηιοί)與嗎啉（4 ml，45.91 mmol)反應，藉由管柱層析 (ISCO ’己烧中〇—1〇〇〇/0乙酸乙酯）純化後產生產物（41.3 mg)。 lU NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.56-3.76 (m, 8H), 3.16 (m, 2H), 1.58 (d, 3H)。 LCMS: 497 [M+H]+。 實例34 1^-[(18)-1-(5-氟嘧啶-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-]\，-[1-(2,2,2-三氟乙基）-1孖-咪唑-4-基]-1，3,5-三嗪-2,4·二胺 140781.doc -160 - 201006830
使用與針對實例1之合成所述類似的程序使6-氯-N-[(lS)-l-(5·氟嘧啶-2-基）乙基]-Ν·-[1-(2,2,2-三氟乙基 口米0坐-4-基]-1，3，5 -三嗓-2,4-一 胺（中間物 62，668 mg，1.6 mmol)與嗎啉（4 mL，45.91 mmol)反應’藉由管柱層析 (ISCO，己烧中0—100%乙酸乙酯）純化後產生產物（220.8 mg)。 !H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (brs, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.56-3.76 (m，8H)，1.56 (d, 3H)。 LCMS: 469 [M+H]+。 實例35 N-(l-乙基-1孖-咪唑-4-基）-N’-[(lS)-l-(5·氟嘧啶-2-基）乙 基】-6-嗎啉-4·基-1,3,5-三嗪-2,4_二胺 140781.doc •161· 201006830
使用與針對實例工之合成所述類似的程序使&氣_n (i乙 基-1丹-咪唑_4_基）-NI_[(ls)_1(5氟嘧啶_2基）乙基]_13 5_ 三嗪-2,4-二胺（中間物63，702 mg，1.93 mmol)與嗎啉（5 mL ’ 57.39 mmol)反應，藉由管柱層析（ISCO，己烷中 0-> 100%乙酸乙酯）純化後產生產物（344.2 mg)。 NMR (300 MHz，MeOD) δ ppm 8.71 (s，2H)，7.41 (s， 1Η), 7.22 (brs, 1H), 5.29 (q, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.53-3.81 (m，8H), 1.56 (d，3H), 1.47 (t, 3H)。 LCMS: 415 [M+H]+ ° 140781.doc 162·

Claims (1)

  1. 201006830 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環A係選自：
    環B為4至8員飽和雜環基； 環C係選自苯基及6員雜芳基； R1係選自Η、_基、_CN、Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔 基、後環基、雜環基、_〇Rla、_SRla、-N(Rla)2、 -N(Rla)C(0)Rlb、-N(Rla)N(Rla)2、-N〇2、-N(Rla)ORla、 -ON(Rla)2、-C(0)H、-C(0)Rlb、-C(0)2Rla、-C(0)N(Rla)2 、-C(0)N(Rla)(0Rla)、-0C(0)N(Rla)2、-N(Rla)C(0)2Rla 、-N(Rla)C(0)N(Rla)2、-〇C(0)Rlb、-S(0)Rlb、-S(0)2Rlb 、-S(0)2N(Rla)2、-N(Rla)S(0)2Rlb、-C(Rla)=N(Rla)及 -C(Rla)=N(ORla)，其中該C〗_6烷基、該C2_6烯基、該C2_6 140781.doc 201006830 = :::環基及該雜環基視情況在碳上經一或多個ri。 ”中該雜環基之任何-NH-部分視情況經RlH取 二二每次出現時係獨立地選自H、Ci•終碳環基及 ' 、中該Cl.6烷基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個r1。取代，且其 中乂亥雜環基之任何_簡_部分視情況經尺丨。*取代；
    R在每次出現時係獨立地選自c,-6烧基、c2.6稀基、c2 i 快基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6燒基、該c26稀基、… 該C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個r10取代，且其中該雜環基之 任何-NH-部分視情況經ri〇*取代； R *在每次出現時係獨立地選自H、_CN、Cl —烷基、碳 環基、雜環基、-ORh、、_c(〇)Rlb、c(c^Rle 、-C(0)N(Rla)2、-S(〇)Rlb、_S(〇)2Rib、_s(〇)2N(Rla)2、 及其中該C】.6院基、該 碳環基及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上 經一或多個R10取代，且其中該雜環基之任何_NH-部分 視情況經R1G*取代； R2在每次出現時係獨立地選自鹵基、-CN、Cw烧基、 C2_6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、-〇R2a、-SR2a、 -N(R2a)2、-N(R2a)C(0)R2b、-N(R2a)N(R2a)2、-N02、 -N(R2a)OR2a、-ON(R2a)2、-C(0)H、-C(0)R2b ' -C(0)2R2a 、-C(0)N(R2a)2、-C(0)N(R2a)(〇R2a)-〇C(0)N(R2a)2、 14078l.doc -2- 201006830 -N(R2a)C(0)2R2a、_N(R2a)C(0)N(R2a)2、_〇c(〇)R2b、 -S(0)R2b、-S(0)2R2b、-S(0)2N(R2a)2、-N(R2a)S(0)2R2b 、-C(R2a)=N(R2a)及 _C(R2a)=N(OR2a) ’ 其中該Cl_6烷基、 該Cw烯基、該(：2_6炔基、該碳環基及該雜環基視情況在 碳上經一或多個R20取代，且其中該雜環基之任何_NH_ 部分視情況經R2Q*取代； R2*在每次出現時係獨立地選自Cl·6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(0)R2b、-C(0)2R2c、-C⑼N(R2a)2、 S(0)R2b、-S(〇)2R2b、-S(〇)2N(R2a)2、-C(R2a)=N(R2a)及 _C(R2a)=N(OR2a)，其中該Cl_6烷基、該碳環基及該雜環 基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個R2〇取 代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經取 代； R2a在每次出現時係獨立地選自H、Ci_6烷基、碳環基及 雜環基，其中該C!_6烧基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個R2〇取代，且其 中該雜環基之任何_NH_部分視情況經R2〇*取代； R在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、c2 6烯基、匸2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該(：1 6烷基、該6烯基、 該Gw炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個R20取代，且其中該雜環基之 任何-NH-部分視情況經R2。*取代； R在每次出現時係獨立地選自CM烷基、碳環基及雜環 基，其中該匕.6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 14078I.doc 201006830 時視情況且獨立地在碳上經一或多個R20取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經R2G*取代； R3係選自Η、鹵基、-CN、Cw烷基、C2.6烯基、c2-6快 基、碳環基、雜環基、-〇R3a、_SRh、_N(R3a)2、 -N(R )C(〇)R3b、-N(R3a)N(R3a)2、-N〇2、-N(R3a)-〇R3a 、-0-N(R3a)2、-C(0)H、_C(0)R3b、_c(〇)2R3a、_c(〇)N(R3a)2 . ' -C(0)N(R3a)(〇R3a) > -〇C(0)N(R3a)2 . -N(R3a)C(〇)2R3 、-N(R3a)C(0)N(R3a)2、-〇C(0)R3b、-S(0)R3b、_S(0)2R3b 、-S(0)2N(R3a)2、、_c(R3a)=N(R3a)及 參 -C(R3a)=N(OR3a) ’ 其中該 Cl.6烷基、該 c2_6烯基、該 C2 6 炔基、該碳環基及該雜環基視情況在碳上經一或多個r3〇 取代’且其中該雜環基之任何_Nh_部分視情況經r3〇*取 代； R3a在每次出現時係獨立地選自H、CN6烷基、碳環基及 雜環基，其中該Cl-6烷基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個R3〇取代，且其 中該雜環基之任何-NH-部分視情況經R3〇*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、c2-6烯基、c2.6 炔基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6烷基、該c26烯基、 該C2·6快基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個R3〇取代，且其中該雜環基之 任何-NH-部分視情況經r3g*取代； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R4a、_SR4a、 140781.doc -4- 201006830 -N(R4a)2、-N(R4a)C(0)R4b、-N(R4a)N(R4a)2、-N〇2、 -N(R4a)-〇R4a、-〇_N(R4a)2、-C(0)H、-C(0)R4b、 -C(0)2R4a、-C(0)N(R4a)2、-C(0)N(R4a)(0R4a)_ OC(0)N(R4a)2、-N(R4a)C(0)2R4a、-N(R4a)C(0)N(R4a)2、 -0C(0)R4b、-S(0)R4b、-S(0)2R4b、-S(0)2N(R4a)2、 -N(R4a)S(0)2R4b、-C(R4a)=N(R4a)及-C(R4a)=N(OR4a)，且 其中該Cw烧基、該c2_6稀基、該C2_6炔基、該碳環基及 該雜環基視情況在碳上經一或多個r4〇取代，且其中該雜 環基之任何-NH-部分視情況經r4G*取代； R4*在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基、雜環 基、-C(0)H、-C(0)R4b、-C(0)2R4c、-C(0)N(R4a)2、 -S(0)R4b、-S(0)2R4b、.s(〇)2N(R4a)2、-C(R4a)=N(R4a)及 •C(R4a)=N(OR4a)，其中該Cl_6烷基、該碳環基及該雜環 基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個r4〇取 代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經R4Q*取 代； R在每次出現時係獨立地選自Η、C!·6烷基、碳環基及 雜環基，其中該Cw烷基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個R4〇取代，且其 中该雜環基之任何部分視情況經r4G*取代； R在每次出現時係獨立地選自烷基、c2_6烯基、 ^2-6 炔基、碳環基及雜環基，其中該(：1 6烷基、該c2 6烯基、 該C2_6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個R4〇取代，且其中該雜環基之 140781.doc 201006830 任何-NH-部分視情況經取代； R4e在每次出現時係獨立地選自Cl·6烷基、碳環基及雜環 基’其中該Cw烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個r4〇取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經r4G*取代； R10在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl-6烷基、 . C2-6烯基、C2_6炔基、碳環基、雜環基、_〇R10a、_SRlQa - ' -N(R10a)2 . -N(R10a)C(O)R10b . -N(R10a)N(R10a)2 , -N〇2 ' -N(R,0a)-〇R10a > -〇-N(R10a)2 ' -C(0)H > -C(〇)R10b φ -C(O)2R,0a ^ -C(O)N(R10a)2 . -C(O)N(R10a)(OR10a). -〇C(O)N(R10a)2 . -N(R,0a)C(〇)2R10a . -N(R,0a)C(O)N(R10a)2 、-0c(o)Rl0b' -s(〇)R10b、-S(O)2R10b、-s(o)2n(r丨0a)2 、-N(R10a)S(〇)2R10b、_c(Ri〇a)=N(Ri〇a)及_c(Ri〇a)=N(〇Rl0a) ，其中該C!.6烷基、該C2 6烯基、該c2 6炔基、該碳環基 及該雜環基在每次出現時視情況且獨 立地在破上經一或 多個^取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經 Ra*取代； R *在每次出現時係獨立地選自ci 6烷基、碳環基、雜 環基、-C(〇)H、-C(〇)Rm、_c(〇)2Rl〇c、_c(〇)N(Rl0a)2 ‘ 、-S(0)R ' ~S(O)2R10b , -S(〇)2N(R,0a)2 ' -C(R10a)=N(R10a) 及-C(R )=N(〇R10a) ’且其中該Ci 6烷基、該碳環基及該 雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經—或多個 R取代’且其中該雜環基之任何_NH部分視情況經Ra* 取代； 140781.doc -6 - 201006830 R在母次出現時係獨立地選自η、Cl·6烷基、碳環基及 ^ 其中該C i _6统基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經—或多個Ra取代，且其 中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Ra*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、c2.6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該〇1·6烷基、該c26烯基、 該C2—6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該雜環基之 任何-NH-部分視情況經Ra*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷基、碳環基及雜環 基，其中該C,·6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Ra取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經Ra*取代； R20在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl.6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R2〇a、_SR20a ' -N(R20a)2 > -N(R20a)C(O)R20b . -N(R20a)N(R20a)2 ^ -N〇2 ' -N(R20a)-〇R20a . -〇-N(R20a)2 ' -C(0)H ' -C(O)R20b 、-C(〇)2R2°a、-C(0)N(R2°a)2、_C(O)N(R2°a)(OR20a)、 -OC(〇)N(R20a)2、-N(R20a)C(O)2R2°a、-N(R2°a)C(O)N(R20a)2 、-〇C(O)R20b、-S(O)R20b、-S(O)2R20b、-S(O)2N(R20a)2 、-N(R20a)S(O)2R20b、-C(R20a)=N(R2°a)及-C(R2°a)=N(OR20a) ，其中該Cm烷基、該C2_6烯基、該C2_6炔基、該碳環基 及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或 多個Rb取代，且其中該雜環基之任何-NH-部分視情況經 140781.doc 201006830 Rb*取代； R *在每次出現時係獨立地選自Ci6烷基、碳環基、雜 環基、-C(〇)H、-C(O)R20b、_c(〇)2R20c、-C(O)N(R20a)2 ' 'S(°)R b ' -S(〇)2R20b . -S(O)2N(R20a)2 ' -C(R20a)=N(R20a) 及-C(R )=N(〇R2〇a) ’其中該Ci 6烷基、該碳環基及該雜 環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb 取代’且其中該雜環基之任何-NH-部分視情況經Rb*取 代； R在每次出現時係獨立地選自H、Ci 6烷基、碳環基及 雜環基’纟中該Ci 6院& κ環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb取代，且其 中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Rb*取代； R在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6 炔基、碳環基及雜環基，其中該烷基、該C2 6烯基、 忒C2·6炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個Rb取代，且其中該雜環基之 任何_NH_部分視情況經Rb*取代； ， R20e在每次出現時係獨立地選自Ci4烷基、碳環基及雜環 土八中該Cl-6院基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rb取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經Rb*取代； R30在每次出現時係獨立地選自齒基、_CN' Ci6烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、碳環基、雜環基、_〇R3Qa、_sR3〇a 、-N(R3°a)2、_N(R3°a)C(〇)R3°b、-N(R3°a)N(R3°a)2、_n〇2 140781.doc 201006830 、-N(R30a)-OR30a、-〇_N(R30a)2、_c(〇)H、-C(O)R30b、 -C(O)2R30a、-C(O)N(R30a)2、_c(〇)N(R30a)(OR30a)、 -OC(O)N(R30a)2 ' -N(R30a)C(〇)2R30a > -N(R30a)C(O)N(R30a)2 ' -OC(O)R30b ' -S(O)R30b > -S(O)2R30b ^ -S(O)2N(R30a)2 、-N(R30a)S(O)2R30b、-C(R30a)=N(R30a)及-C(R3°a)=N(OR30a) ，其中該Cw烧基、該c2_6烯基、該c2_6炔基、該碳環基 及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或 多個Rc取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經 Re*取代； R30*在每次出現時係獨立地選自Ci6烷基、碳環基、雜 環基、-C(0)H、-C(〇)R30b、_C(0)2R3〇C、_c(〇)N(R3〇a)2 ' -S(O)R30b > -S(O)2R30b . -S(O)2N(R30a)2 > -C(R30a)=N(R30a) 及-c(R3Ga)=N(OR3Ga) ’其中該q.6烷基、該碳環基及該雜 %基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個RC 取代，且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經取 代； R30a在每次出現時係獨立地選自H、C16烷基、碳環基及 雜％基，其中該Cl —烷基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個RC取代，且其 中该雜環基之任何_NH_部分視情況經Re*取代； R在每次出現時係獨立地選自Cw烷基、c2_6烯基、c2 6 块基、碳環基及雜環基，其中該c〗_6烷基、該C26烯基、 § 2 6炔基該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經一或多個RC取代，且其中該雜環基之 140781.doc -9- 201006830 任何-NH-部分視情況經RC*取代； R在每次出現時係獨立地選自CN6烷基、碳環基及雜環 基，其中該Cw烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個RC取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經取代； R在每次出現時係獨立地選自鹵基、_CN、Cl_6烷基、 C2_6烯基、C2-6炔基、碳環基、雜環基、_〇R40a、_SR40a ' -N(R40a)2 . -N(R40a)C(〇)R40b . -N(R40a)N(R40a)2 > -N02 -N(R )-〇R40a > -〇-N(R40a)2 . -C(0)H ' -C(O)R40b > -C(O)2R40a . -C(O)N(R40a)2 . -C(O)N(R40a)(OR40a) > -OC(O)N(R40a)2 . -N(R40a)C(〇)2R40a . -N(R40a)C(O)N(R40a)2 ' -〇C(°)R4〇b ' -S(〇)R40b > -S(〇)2R40b > -S(O)2N(R40a)2 ' -N(R40a)S(O)2R40b , -C(R40a)=N(R40a)^_C(R40a)=N(OR40a) ，其中該Cw烷基、該c；2.6烯基、該c2 6炔基、該碳環基 及該雜環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或 多個R取代’且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經 Rd*取代； R40*在每次出現時係獨立地選自Ci 6烷基、碳環基 '雜 環基、-C(〇)H、-C(〇)R4°b、_c(〇)2r4〇c、c(〇)N(R40a)2 ' -S(0)R 0b . -S(O)2R40b . -S(〇)2N(R40a)2 > -C(R40a)=N(R40a) 及-C(R術)=N(OR4〇a)，其中該ci6烷基 、該碳環基及該雜 環基在每次出現時視情況且獨立地在碳上經一或多個Rd 取代，且其中該雜環基之任何_NH_部分視情況經Rdj)c取 代； 140781.doc •10· 201006830 '在每次出現時係獨立地選自h、。6烷基、碳環基及 雜衣基’其中& Ci 6烧基、該碳環基及該雜環基在每次 出現時視情況且獨立地在碳上經一或多㈣取代，且其 中:雜環基之任何鲁部分視情驗Rd*取代； R〇b在每次出現時係獨立地選自Ci.6烧基、心婦基、心 快基、碳環基及雜環基，其中該Ci 6絲、該h稀基、 該Cw炔基、該碳環基及該雜環基在每次出現時視情況 且獨立地在碳上經—或多個Rd取代，且其中該雜環基之 任何-NH-部分視情況經Rd*取代； R40e在每次出現時係獨立地選自Ci_6烷基、碳環基及雜環 基，其中該<^_6烷基、該碳環基及該雜環基在每次出現 時視情況且獨立地在碳上經一或多個…取代，且其中該 雜環基之任何-NH-部分視情況經Rd*取代； R R R及R在母次出現時係獨立地選自鹵基、-CN 、Cm烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、碳環基、雜環基、 -ORm、-SRm、-N(Rm)2、-N(Rm)C(0)Rn、-N(Rm)N(Rm)2 、-N02、-N(Rm)-〇Rm、_〇_N(Rm)2、_c(〇)H、_c(〇)Rn、 -C(0)2Rm、-C(0)N(Rm)2、.C(0)N(Rm)(〇Rm)、-〇c(〇)N(R_m)2 、-N(R )C(0)2Rm、-N(Rm)C(0)N(Rm)2、-〇C(0)Rn、 -S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、-N(Rm)S(0)2Rn、 -C(Rm)=N(Rm)及-C(Rm)=N(ORm); Ra*、Rb*、Re*及Rd*在每次出現時係獨立地選自Cl_6烷 基、碳環基、雜環基、-C(0)H、-C(0)Rn、-C(0)2R。、 -C(0)N(Rm)2、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rm)2、 140781.doc -11 - 201006830 _C(Rm)=N(Rm)及-C(Rm)=N(ORm); Rm在每次出現時係獨立地選自Η、Cw烷基、碳環基及 雜環基； R"在每次出現時係獨立地選自Cl.6烷基、c2_6烯基、c, Λ 炔基、碳環基及雜環基； R在每次出現時係獨立地選自C!-6烷基、碳環基及雜環 基；且
    m係選自1、2、3、4、5及6;且 η係選自1、2、3及4。 2.如請求項1之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 環Α係選自
    Rl係選自-cn&c1.6烷基； R1*在每次出現時為基，其中該烧基在每次出 現時視情況且獨立地在碳上經一或多個r1g取代；且 R10在每次出《係選自3至6員碳環基、4至6員雜環基及 鹵基。 3. 如”月求項1或2中任-項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中 艰杉為4至6員飽和雜環基 k2 :2在每次出現時係獨立地選自H-6烧基及-0R: '、中該C,_6烷基在每次出現時視情況且獨立地經一读 140781.doc •12· 201006830 個r2G取代； 尺^為匚“烷基； R在每次出現時係獨立地選自_〇H ;且 m係選自〇、1、2。 4.如請求項丄至〗中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中 環C係選自苯基及6員雜芳基； R在每次出現時係獨立地選自鹵基及_CN ;且 η係選自1及2。 5·如請求項1至4中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其中 R係選自Cw烷基、3至6員碳環基及4至6員雜環基，其 中該c,·6烷基視情況經一或多個尺3。取代，且其中該4至6 員雜環基之任何-ΝΗ-部分視情況經取代； R在母次出現時係獨立地選自_〇R3 〇a ; 以^為匸^烷基；且 烷基。 6. 如請求項i至5中任一項之式（1)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用作藥物。 7. 一種如請求項1至ό中任一項之式⑴化合物或其醫藥學上 可接爻之鹽的用途，其係用於製造用以治療癌症之藥 物。 8. —種治療諸如人類之溫血動物之癌症之方法該方法包 含向該動物投與有效量之如請求項1至6中任一項之式⑴ 國心 -.3- 201006830 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 9. 如請求項1至6中任一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，其係用於治療諸如人類之溫血動物之癌症。 10. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之式（I) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可 接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 140781.doc -14- 201006830 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140781.doc
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