KR20080063846A - 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 신규 화합물, 이의 약학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 이 신규 화합물에 의해 암이 치료된다.

[화학식 I]

Description

암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한 4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체{4-(3-AMINOPYRAZOLE)PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR USE AS TYROSINE KINASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER}

본 발명은 신규 피라졸 유도체, 이의 약학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료적 방법, 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약(medicament)을 제조함에 있어서의 이 피라졸 유도체의 용도에 관한 것이다.

수용체 티로신 키나제(RTK: receptor tyrosine kinase)는 세포 신호전달에서 결정적인 역할을 하며, 세포 증식, 생존, 신생물 형성 및 전이를 포함하는 각종 암 관련 과정에 연관된 단백질 키나제의 서브-패밀리이다. 현재 트로포미오신-결합 키나제(Trk: tropomyosin-related kinase)를 포함하는 100종 이하의 상이한 RTK가 확인되었다.

Trk는 뉴로트로핀(NT)이라 불리우는 가용성 성장 인자 군에 의해 활성화되는 고 친화도 수용체이다. Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원, 즉, TrkA, TrkB 및 TrkC를 가진다. NT 중에는, (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자(NGF), (ii) 뇌-유래 성장 인자(BDNF) 및 TrkB를 활성화시키는 NT-4/5, 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3가 있다. 각 Trk 수용체는 세포외 도메인(리간드 결합), 막통과 영역 및 세포내 도메인(키나제 도메인 포함)을 함유한다. 리간드에 결합할 때, 키나제는 자가인산화를 촉매하여, 하류 신호 유도 경로를 촉발한다.

Trk는 그것이 신경 세포의 유지 및 생존에 필수적인 발달 단계 중에 신경 조직에서 광범위하게 발현된다. 그러나, Trk/뉴로트로핀 축 (또는 경로)에 대한 배아-후 역할은 아직 의문이다. Trk가 신경계의 발달 및 기능 모두에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

지난 십여년간, Trk 신호전달과 암을 연관짓는 상당 수의 문헌이 발간되었다. 예를 들어, Trk가 성인의 신경계 밖에서는 낮은 수준으로 발현되는 반면, 후기 전립선암에서는 Trk 발현 수준이 증가한다는 것이다. 정상 전립선 조직과 안드로겐-의존성 전립선 종양 모두는 낮은 수준의 Trk A와 검출할 수 없는 정도의 Trk B 및 C를 발현한다. 그러나, Trk 수용체의 모든 이소형뿐만 아니라 이의 동종 리간드가 후기 안드로겐-비의존성 전립선암에서 상향-조절된다. 이들 후기 전립선암 세포가 이의 생존을 위해 Trk/뉴로트로핀 축에 의존적으로 된다는 또 다른 증거가 있다. 따라서, Trk 억제제는 안드로겐-비의존성 전립선암에 특이적인 일군의 아폽토시스-유도제를 제공할 수 있다(Weeraratna A. T. et al, The Prostate, 2000, 45, I40-I48).

또한, 매우 최근의 문헌은 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및 돌연변이가 분비성 유방암종(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), 결장직장암(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) 및 난소암(Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)과 관련있는 것으로 밝히고 있다.

선택적 Trk 티로신 키나제 억제제에 대한 몇몇 보고가 있다. 세팔론(Cephalon)사는 Trk 억제제로서 CEP-751, CEP-701(George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) 및 다른 인돌로카르바졸 유사체(WO0114380)를 개시하고 있다. CEP-701 및/또는 CEP751은 외과적 또는 화학적으로 유도된 전립선 박리와 병행될 때, 단독 요법만을 쓴 것보다 좋은 효능을 나타내었다. 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사는 WO0220479 및 WO0220513에 TrkA 억제제로서 특정 옥스인돌 화합물을 개시하였다. 최근, 일본 토바코(Tobacco)사는 Trk 억제제로서 피라졸릴 축합 고리형 화합물을 보고하였다[참조: JP 2003231687 A]. 화이자(Pfizer)는 또는 최근 특정 이소티아졸 Trk A 억제제를 공개하였다(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448).

또한, 베르텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)사는 GSK3 억제제로서 피라졸 화합물을 기재하였고(Aurora, 등, WO0250065, WO0262789, WO03027111 및 WO200437814); 아스트라제네카(AstraZeneca)는 IGF-1 수용체 키나제에 대한 억제제로서 피라졸 화합물을 기재하고 있다(WO0348133). 아스트라제네카는 또한 국제 특허 출원 WO2005/049033, WO2005/103010, WO2006/082392, WO2006/087530 및 WO2006/087538에서 Trk 억제제를 보고하였다.

그러한 또 다른 군은 JAK 패밀리이다. JAK(Janus-결합 키나제)/STAT(신호 유도자 및 활성자 또는 전사) 신호전달 경로가 세포-사이클 진행, 아폽토시스, 신생혈관형성, 침입, 전이 및 면역 시스템의 회피를 비롯한 다양한 과다증식 암 관련 공정과 관련된다(Haura 등, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna 등, Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).

JAK 패밀리는, 사이토카인- 및 성장 인자 매개 신호 유도에 있어 중대한 역할을 하는 4개의 비-수용체 티로신 키나제 Tyk2, JAKl, JAK2 및 JAK3으로 구성된다. 세포-표면 수용체(들)에 결합하는 사이토카인 및/또는 성장 인자는 수용체 이량체화를 촉진하고, 자가인산화에 의한 수용체-결합 JAK의 활성화를 촉진한다. 활성화된 JAK는 수용체를 인산화하여, SH2 도메인-함유 신호전달 단백질, 특히 단백질의 STAT 패밀리(STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b 및 6)를 위한 도킹 부위를 발생시킨다. 수용체-결합 STAT는 그 자체가 JAK에 의해 인산화되어, 이의 수용체로부터의 해리 및 후속되는 이량체화 및 핵으로의 전좌(translocation)를 촉진한다. 일단 핵 내에 있으면, STAT는 DNA에 결합하여, 다른 전사 인자와 협력하여, 아폽토시스 억제제(예를 들어 Bcl-XL, Mcl-I) 및 세포 사이클 제어자(예를 들어 사이클린(Cyclin) D1/D2, c-myc)(Haura 등, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna 등, Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434)을 코딩하는 유전자를 포함하나 이에 국한되지 않는 수많은 유전자들의 발현을 제어한다.

지난 십여년간, 구성적 JAK 및/또는 STAT 신호전달을 과다증식 장애 및 암과 연관짓는 상당량의 과학 문헌들이 발간되었다. STAT 패밀리, 특히 STAT3 및 STAT5의 구성적 활성화가 광범위한 암 및 과다증식 장애에서 검출되었다(Haura 등, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). 또한, JAK/STAT 경로의 이상 활성화는, 자체의 구성적 활성화가 다양한 암 및 과다증식 장애에서 핵심적 구동자로서 연루된 키나제(예를 들어 Flt3, EGFR)의 다운스트림에 있는 중요한 증식 및/또는 항-아폽토시스 구동을 제공한다(Tibes 등, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary 등, International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella 등, Science 2004, 305, 1163-1167). 또한, 음성 제어 단백질, 예컨대 사이토카인 신호전달의 억제자(SOCS) 단백질의 손상은 또한 질병에 있어 JAK/STAT 신호전달 경로의 활성화 상태에 영향을 줄 수 있다(JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575).

JAK2의 수가지 돌연변이 형태들이 다양한 질병 세팅에서 확인되었다. 예를 들어, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 및 PCM1-JAK와 같이 올리고머화 도메인과 JAK2 키나제 도메인을 융합시키는 전좌는 각종 혈액 종양의 병원발생에 연루되었다(SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). 더욱 최근, JAK2에 있어 발린에서 페닐알라닌(V617F)으로의 치환을 코딩하는 독특한 후천성 변이가 상당수의 적혈구 증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판 증가증 및 골수섬유화증 환자들에서 검출되었고, 몇가지 다른 질병에서는 보다 절한 정도로 검출되었다. 돌연변이 JAK2 단백질은 사이토카인 모의의 부재 하에 다운스트림 신호전달을 활성화할 수 있고, 이에 사이토카인에 대해 자율 성장 및/또는 과민감성을 초래할 수 있고, 이 질병을 발생시킴에 있어 중대한 역할을 하는 것으로 믿어진다(MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93).

JAK(특히 JAK3)는 자가억제 분야에서 중요한 생물학적 역할을 하고, 기관 이식거부반응을 방지하는 도구로서의 JAK 키나제 억제제를 이용하는 보고들이 있다(Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). 머크(Merck)(Thompson, J. E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) 및 인사이트(Incyte)(WO2005/105814)는 1 nM 수준으로 효소 효능을 갖는 이미다졸계 JAK2/3 억제제를 보고하였다. 최근 베르텍스(Vertex)는 JAK 억제제로서의 아자인돌을 기재하였다(WO2005/95400). 아스트라제네카는 JAK3 억제제로서의 퀴놀린-3-카르복사미드를 공개하였다(WO2002/92571).

또한, 베르텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)사는 GSK3 억제제로서 피라졸 화합물을 기재한 바 있고(Aurora, 등, WO0250065, WO0262789, WO03027111 및 WO200437814); 아스트라제네카는 각기 IGF-1 수용체 키나제에 대한 억제제로서의 피라졸 화합물(WO0348133), 및 Trk(WO2005/049033 및 WO2005/103010)에 대한 억제제로서의 피라졸 화합물을 보고하였다.

발명의 개요

본 발명에 따라서, 발명자들은 Trk 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서, 항증식 및/또는 프로아폽토시스(예컨대, 항암) 활성을 위해 유용하고, 인간 또는 동물의 치료 방법에서 유용한 신규 피라졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다. 본 발명은 또한 상기 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 및/또는 프로아폽토시스 효과를 생성하는데 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 따라서, 본 출원인은 암의 치료에 있어 그와 같은 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명에 청구된 화합물의 성질은 세포 증식과 관련된 질병 상태, 예컨대 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료에 중요할 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선천성 섬유육종, 중배엽 신종, 중피종, 급성 골수아구성적 백혈병, 급성 림프구성적 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 식도암, 골수종, 간세포, 췌장, 경부암, 에윙스(Ewings) 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선 암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병; 특히 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암 및 폐암(NSCLC 및 SCLC); 보다 특히 전립선암; 및 보다 특히 호르몬 내성 전립선암으로부터 선택되는 암의 치료 또는 예방에 중요할 것으로 예상된다.

본 발명에 따라, 본 출원인은 추가로 JAK 키나제 억제 활성을 가지고, 이에 따라 항증식 및/또는 프로아폽토시스 활성에 유용하고, 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 있어 유용한 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하였다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 및/또는 프로아폽토시스 효과를 생성하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 따라, 본 출원인은 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암이 치료에 있어, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명에 청구된 화합물의 성질은, 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2를 억제함으로써, 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암을 치료함에 있어 중요한 것으로 예상된다. 치료 방법은 각종 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암 관련 과정과 관련된 티로신 키나제 활성, 특히 JAK 패밀리 활성, 보다 특히 JAK2 활성을 표적으로 한다. 따라서, 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2의 억제제는, 골수증식 장애, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군 및 신생물성 질병, 예컨대 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 및 백혈병, 골수종 및 림프종, 중추 및 말단 신경계의 종양, 및 기타 유형의 종양, 예컨대 흑색종, 섬유육종 및 골육종에 대해 활성인 것으로 예상된다. 티로신 키나제 억제제, 특히 JAK 패밀리 억제제, 보다 특히 JAK2 억제제는 또한 자가면역, 염증성, 신경계 및 심혈관계 질병을 포함하나 이에 국한되지 않는 기타 증식성 질병의 치료에도 유용한 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병, 호산구증가 증후군 및 골수이형성 증후군으로부터 선택되는 골수증식 장애, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병; 특히 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암 및 전립선암으로부터 선택되는 암의 치료 또는 예방에 있어 중요한 것으로 예상된다.

발명에 관한 상세한 설명

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(식 중에서,

R ¹ 은 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_1-6 알콕시, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 3-5원 카르보시클릴 또는 3-5원 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ² 및 R ³ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일, (C_1-6 알킬)₂N-S(O)₂-NH-, (C_1-6 알킬)NH-S(O)₂-NH-, NH₂-S(O)₂-NH-, (C_1-6 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, (C_1-6 알킬)NH-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, NH₂-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, N-(C_1-6 알킬)-N-(C_1-6 알킬술포닐)아미노, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁴ 는 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알카노일, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알콕시카르보닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁴는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹¹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁵ 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁵는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹²에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹³로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기에서 R⁵의 값들은 동일하거나 상이할 수 있고;

R ⁶ , R ⁸ , R ¹⁰ 및 R ¹² 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁶, R⁸, R¹⁰ 및 R¹²은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁴에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁵로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁷ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ 및 R ¹⁵ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁷, R⁹, R¹¹, R¹³ 및 R¹⁵은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁴ 및 R ¹⁶ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R¹⁴ 및 R¹⁶은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁸로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁷ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고;

R ¹⁹ 및 R ²¹ 은 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R²³)C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R²⁵)- 또는 -N(R²⁶)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서 R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ 및 R ²⁶ 은 수소 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되고, s는 0 내지 2임);

R ¹⁸ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택됨).

또 다른 측면에서, 본 발명은

R ¹ 은 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_1-6 알콕시, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 3-5원 카르보시클릴 또는 3-5원 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ² 및 R ³ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁴ 는 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알카노일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁴는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹¹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁵ 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁵는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹²에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹³으로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기에서 R⁵의 값들은 동일하거나 상이할 수 있음);

R ⁶ , R ⁸ , R ¹⁰ 및 R ¹² 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁶, R⁸, R¹⁰ 및 R¹²은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁴에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁵로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁷ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ 및 R ¹⁵ 는 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁷, R⁹, R¹¹, R¹³ 및 R¹⁵은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁴ 및 R ¹⁶ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R¹⁴ 및 R¹⁶은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁸로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁷ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고;

R ¹⁹ 및 R ²¹ 은 -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R²³)C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R²⁵)- 또는 -N(R²⁶)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ 및 R ²⁶ 은 수소 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되며, s는 0 내지 2임);

R ¹⁸ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되는,

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

R ¹ 은 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_1-6 알콕시, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 3-5원 카르보시클릴 또는 3-5원 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ² 및 R ³ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, N-(C_{1 -6} 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁴ 는 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알카노일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁴는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹¹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ⁵ 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁵는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹²에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 여기에서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹³로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기에서 R⁵의 값들은 동일하거나 상이할 수 있음);

R ⁶ , R ⁸ , R ¹⁰ 및 R ¹² 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R ⁶, R⁸, R¹⁰ 및 R¹²은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁴에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁵로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있으며;

R ⁷ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ 및 R ¹⁵ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁷, R⁹, R¹¹, R¹³ 및 R¹⁵은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁴ 및 R ¹⁶ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 - 6}알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일, C_{1 -6} 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되며; 여기에서 R¹⁴ 및 R¹⁶은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁸로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R ¹⁷ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고;

R ¹⁹ 및 R ²¹ 은 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R²³)C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R²⁵)- 또는 -N(R²⁶)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ 및 R ²⁶ 은 수소 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되며, s는 0 내지 2임);

R ¹⁸ 은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알킬술포닐, C_{1 -6} 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되는

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I에 포함된 가변 기들 중 특별한 값은 다음과 같다. 그와 같은 값은, 적당한 경우, 상기 또는 하기에 정의된, 정의, 청구범위 및 실시양태 중 임의의 것과 관련하여 사용될 수 있다.

R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 3-5원 카르보시클릴 및 N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노로부터 선택된다(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; R⁶은 할로임).

R¹은 C_{1 -6} 알콕시 또는 3-5원 카르보시클릴이다.

R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 3-5원 카르보시클릴로부터 선택된다.

R¹은 C_{1 -6} 알킬 또는 C_{1 -6} 알콕시이다.

R¹은 3-5원 카르보시클릴이다.

R¹은 N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노이다.

R¹은 C_{1 -6} 알킬이다.

R¹은 C_{1 -4} 알킬이다.

R¹은 C_{1 -6} 알콕시이다.

R¹은 메틸, 메톡시, 트리플루오로에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필 및 N,N-디메틸아미노로부터 선택되고;

R¹은 이소프로폭시 또는 시클로프로필이다.

R¹은 메틸, 메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이다.

R¹은 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, N,N-디메틸아미노 및 시클로프로필로부터 선택된다.

R¹은 이소프로폭시이다.

R¹은 메틸이다.

R¹은 에틸이다.

R¹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.

R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 시클로프로필로부터 선택된다.

R¹은 메톡시이다.

R¹은 시클로프로필이다.

R¹은 N,N-디메틸아미노이다.

R²은 수소, 할로, 니트로 및 C_1-6 알킬로부터 선택된다(여기에서, R²은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고_; R⁸은 할로임).

R²은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.

R²는 할로이다.

R²는 C_1-6 알킬이다(여기에서, R²은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고_; R⁸은 할로임).

R² 및 R³은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음).

R² 및 R³은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_{1 -6} 알킬)아미노, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노, C_{1 -6} 알카노일아미노, N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일, N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일, C_{1 -6} 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_{1 -6} 알콕시카르보닐, N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, N-(C_1-6 알킬)-N-(C_1-6 알킬술포닐)아미노, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음).

R² 및 R³은 수소, 할로, N-(C_1-6 알킬)-N-(C_1-6 알킬술포닐)아미노 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, R²¹은 직접 결합임).

R² 및 R³은 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된다.

R² 및 R³은 수소 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다.

R² 및 R³은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, N-메틸-N-메실아미노 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택된다.

R²는 할로이고, R³은 수소이다.

R²는 클로로이고, R³은 수소이다.

R²는 클로로 또는 플루오로이고, R³은 수소이다. R³은 수소, 할로, 시아노, N-(C_1-6 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노, C_{1 -6} 알킬, (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)- 및 헤테로시클릴-R²¹-로부터 선택된다(여기에서, R³은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 여기에서 R⁸은 할로이고; R²¹은 결합임).

R³은 수소이다.

R³은 할로이다.

R³은 N-(C_{1 -6} 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노 및 (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)-로부터 선택된다.

R³은 헤테로시클릴-R²¹-로부터 선택된다(여기에서, R³은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 여기에서 R⁸은 할로이며; R²¹은 결합임).

R³은 수소, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, (CH₃)₂N-S(O)₂-N(CH₃)-, N-메틸-N-메실아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다.

R³은 (CHs)₂N-S(O)₂-N(CH₃)-이다.

R³은 N-메틸-N-메실아미노이다.

R³은 모르폴리노이다.

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이다.

R⁴는 메틸이다.

R⁵는 할로이다.

R⁵는 플루오로이다.

n = 1이다.

R¹⁹ 및 R²¹은 -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R²³)C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R²⁵)- 또는 -N(R²⁶)SO₂-로부터 독립적으로 선택된다(여기에서, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ 및 R²⁶은 수소 또는 C_{1 -6} 알킬로부터 독립적으로 선택되며, s는 0 내지 2임).

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 3-5원 카르보시클릴로부터 선택되고;

R² 및 R³은 수소, 할로, N-(C_{1 -6} 알킬)-N(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁵는 할로이며;

n = 1;

R²¹은 직접 결합인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 C_{1 -6} 알콕시이고;

R² 및 R³은 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁵는 할로이며;

n = 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 메틸, 메톡시, 이소프로폭시 또는 시클로프로필이고;

R² 및 R³은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, N-메틸-N-메실아미노 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴는 메틸이고;

R⁵는 플루오로이며;

n = 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 3-5원 카르보시클릴 및 N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R²은 수소, 할로, 니트로 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되고(여기에서, R²은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R³은 수소, 할로, 시아노, N-(C_{1 -6} 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노, C_{1 -6} 알킬, (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)- 및 헤테로시클릴-R²¹-로부터 선택되고(여기에서, R³은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이며;

R⁵는 할로이고;

R⁶은 할로이며;

R⁸은 할로이고;

R²¹은 결합이며;

n = 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 메틸, 메톡시, 트리플루오로에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필 및 N,N-디메틸아미노로부터 선택되고;

R²은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;

R³은 수소, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, (CHs)₂N-S(O)₂-N(CHs)-, N-메틸-N-메실아미노 및 모르폴리노로부터 선택되고;

R⁴는 메틸이며;

R⁵는 플루오로이고;

n이 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 C_{1 -6} 알콕시로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R²은 수소 및 할로로부터 선택되며;

R³은 수소, 할로 및 헤테로시클릴-R²¹-로부터 선택되고;

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이며;

R⁵는 할로이고;

R⁶은 할로이며;

R²¹은 결합이고;

n은 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에서,

R¹은 C_1-4 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 시클로프로필로부터 선택되고;

R²은 수소, 할로, 니트로 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되며(여기에서, R²은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R³은 수소, 할로, 시아노, N-(C_{1 -6} 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노, C_{1 -6} 알킬, (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)- 및 헤테로시클릴-R²¹-로부터 선택되고(여기에서, R³은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

R⁴는 C_{1 -6} 알킬이며;

R⁵는 할로이고;

R⁶은 할로이며;

R⁸은 할로이고;

R²¹은 결합이며;

n = 1인,

(본원에서 상기 나타낸) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예들 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나이다:

N-{5-플루오로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민;

N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N⁴-(5-클로로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-브로모-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;

N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-5-메틸-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

N-{5-클로로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

N-{5-클로로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민; 및

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위해 사용하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어, 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 프로아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 용도를 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는 Trk 활성의 억제 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에 있어 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 항증식 효과의 생성 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 프로아폽토시스 효과의 생성 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암 및 전립선암의 치료 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암(고형 및 혈액 종양), 섬유증식성 및 분화성 장애, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 암의 치료 방법으로서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 JAK 억제 효과의 생성 방법을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제에 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 프로아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 골수종, 백혈병, 난소암, 유방암 및 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 JAK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 Trk 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 죽상동맥경화증, 동맥 재협착증, 자가면역 질병, 급성 및 만성 염증, 골 질환, 및 망막 혈관 증식과 관련된 안질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

한 부가적 실시양태에서, 본 발명은 항증식 효과를 생성하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

Trk 활성의 억제에 관한 한 실시양태에서, 특히 이는 Trk A 활성의 억제를 가리킨다.

Trk 활성의 억제에 관한 한 실시양태에서, 특히 이는 Trk B 활성의 억제를 가리킨다.

암의 치료 (또는 예방)에 관한 경우, 특히 이는 중배엽 신종, 중피종, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 분비성 유방암을 포함하는 유방암, 결장직장암, 호르몬 내성 전립선암을 포함하는 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 유두형 갑상선암을 포함하는 갑상선암, 중피종 및 백혈병, 중추 및 말초신경계 종양, 흑색종, 선천성 섬유종을 포함하는 섬유육종 및 골육종의 치료 (또는 예방)을 가리킨다. 보다 특히, 이는 전립선암을 가리킨다. 또한, 더욱 특히 이는 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 및/또는 유방암을 가리킨다. 한 추가 측면에서, 이는 호르몬 내성 전립선암을 가리킨다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기에서, 가변 기는 달리 특정하지 않는 한, 화학식 I에 정의되어 있는 바와 같음)의 제조 방법으로서,

공정 a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 피라졸 아민과 반응시키는 공정:

(식 중에서, L은 치환가능한 기임)

또는

공정 b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정:

(식 중에서, L은 치환가능한 기임)

공정 c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 공정:

(식 중에서, X는 산소 원자이고, q는 1이거나; X가 질소 원자이고, q가 2이며; 각 R²⁰은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬기를 나타냄);

또는

공정 d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 히드라진과 반응시키는 공정:

를 포함하고, 혹은 이후 필요한 경우,

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계

를 포함한다.

L은 치환가능한 기로서, L에 대한 적당한 예는 예를 들어 할로 또는 술포닐옥시기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시기이다.

상기 반응들에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.

공정 a): 화학식 II의 피리미딘과 화학식 III의 피라졸 아민은,

a) 적당한 용매, 예를 들어 아세톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올, 또는 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리드-2-온과 같은 방향족 탄화수소의 존재 하에, 임의적으로는 적당한 산, 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기 산, 또는 아세트산 또는 포름산(또는 적당한 루이스산)과 같은 유기 산의 존재 하에, 0℃ 내지 환류 범위의 온도, 특히 환류 온도에서; 또는

b) 표준 버크월드(Buchwald) 조건 하에(예를 들어 문헌 [J. Am . Chem . Soc ., 118, 7215; J. Am . Chem . Soc ., 119, 8451; J. Org . Chem ., 62, 1568 및 6066] 참조), 예를 들어 적당한 염기, 예를 들어 탄산세슘과 같은 무기 염기, 또는 칼륨-t-부톡시드와 같은 유기 염기와 함께, 적당한 용매, 예를 들어 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은 방향족 용매 내, 아세트산팔라듐의 존재 하에, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 적당한 리간드의 존재 하에, 25 내지 80℃의 온도에서 함께 반응될 수 있다.

화학식 II의 피리미딘이 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:

(식 중에서, L은 상기 정의된 바와 같은 치환가능한 기임).

화학식 III의 피라졸 아민 및 화학식 IIa의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 당업계에 공지되어 있는 표준 방법에 따라 제조된다.

공정 b) 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물은 공정 a)에 나타낸 바와 동일한 조건 하에서 반응될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:

화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 당업계에 공지되어 있는 표준 방법에 따라 제조된다.

공정 c)는 100 내지 200℃ 범위, 특히 150 내지 170℃ 범위의 온도에서, N-메틸피롤리돈 또는 부탄올과 같은 적당한 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게 예를 들어 나트륨 메톡시드 또는 탄산칼륨과 같은 적당한 염기의 존재 하에 수행된다.

화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:

화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:

(식 중에서, Pg는 적당한 질소 보호기임). Pg에 대한 적당한 예가 하기 정의된다.

화학식 VIa, VIb, VIIa 및 VIIb의 화합물은 상업적으로 입수가능한 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있는 것이거나, 또는 당업계에 공지되어 있는 표준 방법에 따라 제조된다.

공정 d)는 50 내지 120℃ 범위, 특히 70 내지 100℃ 범위의 온도에서, 적당한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜 중에서 수행될 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:

본 발명의 화합물 내 각종 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응으로 도입되거나, 또는 상기 공정 전 또는 직후에 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있는 것으로서, 이들은 본 발명의 측면에 포함되는 것으로 인지될 것이다. 상기 반응 및 변형에는, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화이 포함된다. 이러한 반응을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야의 당업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적 예에는, 진한 질산을 이용하는 니트로기의 도입, 프리델 크라프트(Friedel Craft) 조건 하에서 루이스산(예를 들어, 삼염화알루미늄) 및 아실 할라이드를 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 루이스산(예를 들어, 삼염화알루미늄) 및 알킬 할라이드를 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 상기 변형의 구체적 예에는, 염산의 존재 하에 가열하면서, 예컨대 철로 처리하거나, 또는 니켈 촉매를 사용하여 촉매 수소화하여 니트로기의 아미노기로의 환원; 및 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 포함된다.

본원에 언급된 반응 중 일부에서, 화합물 중 임의의 민감기(sensitive group)를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 점도 인지될 것이다. 보호가 필요 또는 바람직한 경우, 및 적당한 보호 방법은 당업자들에게 공지되어 있다. 통상적 보호기를 표준 절차에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우에는, 본원에서 언급한 반응 중 일부 반응에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.

아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기에는, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기(예를 들어, 아세틸), 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적당한 염기로 가수분해하는 방법에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐과 같은 아실기는 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안적 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 벤조일과 같은 아로일기, 또는 벤질과 같은 아릴메틸기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있다.

카르복시기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들어 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하는 방법 등으로 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들어, 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하는 방법 등으로 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 벤질기이다.

보호기는 화학 분야의 당업계에 공지되어 있는 통상적 기법을 사용하여 합성의 임의 단계에서 제거될 수 있다.

정의

본 명세서에서, 용어 "알킬"이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하나, "프로필"과 같은 개별 알킬기라는 표현은 단지 직쇄 형태에 대해 특정적이다. 예를 들어, "C_{1 -6} 알킬" 및 "C_{1 -4} 알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 그러나, '프로필'과 같은 개별 알킬기라는 표현은 단지 직쇄 형태에 대해 특정적이고, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기라는 표현은 단지 분지쇄 형태에 대해 특정적이다. 이러한 규정은 다른 라디칼에도 유사하게 적용된다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 뜻한다.

임의의 치환기가 "1개 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 특정기(specified group) 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기, 또는 특정기 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

"헤테로시클릴"은 4개 내지 12개의 원자를 보유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일고리형 또는 비고리형 고리로서, 상기 원자 중 1개 이상은 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합할 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 여기에서 -CH₂- 기는 -C(O)-로 임의적으로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값으로는, 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-산화물 및 퀴놀린-N-산화물이 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 추가의 예 및 적당한 값으로는, 모르폴리노, 피페라지닐 및 피롤리디닐이 있다. 본 발명의 한 측면에서, "헤테로시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 보유하고 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일고리형 또는 비고리형 고리로서, 상기 원자 중 1개 이상은 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합할 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 여기에서 -CH₂- 기는 -C(O)-로 경우에 따라 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다.

"3-5원 헤테로시클릴"은 3개, 4개 또는 5개의 원자를 보유하고 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일고리형 고리로서, 상기 원자 중 1개 이상은 달리 명시하지 않는다면 탄소 또는 질소 결합할 수 있는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 여기에서 -CH₂- 기는 임의적으로 -C(O)-로 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있다. "3-5원 헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값으로는, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 푸라닐이 있다.

"카르보시클릴"은 3개 내지 12개의 원자를 보유하고 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일고리형 또는 비고리형 탄소 고리이며, 여기에서 -CH₂- 기는 임의적으로 -C(O)-로 치환될 수 있다. 특히, "카르보시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 보유하는 단일고리형 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 보유하는 비고리형 고리이다. "카르보시클릴"에 대한 적당한 값에는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다.

"3-5원 카르보시클릴"은 3개, 4개 또는 5개의 원자를 보유하고 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화 단일고리형 탄소 고리이며, 여기에서 -CH₂- 기는 임의적으로 -C(O)-로 치환될 수 있다. "3-5원 카르보시클릴"에 대한 적당한 값에는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸 또는 시클로펜테닐이 포함된다.

단독으로 또는 접두사로 사용되는 "C_{m -n}" 또는 C_{m -n} 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖고 있는 임의의 기를 뜻한다.

용어 "임의적으로 치환되는"이란, 치환되는 기, 구조 또는 분자, 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 뜻한다.

"C_{1 -6} 알카노일옥시"의 한 예는 아세톡시이다. "C_{1 -6} 알콕시카르보닐"의 예에는 C_{1 -4} 알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐이 포함된다. "C_{1 -6} 알콕시"의 예에는, C_{1 -4} 알콕시, C_{1 -3} 알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C_{1 -6} 알콕시이미노"의 예에는, C_{1 -4} 알콕시이미노, C_{1 -3} 알콕시이미노, 메톡시이미노, 에톡시이미노 및 프로폭시이미노가 포함된다. "C_{1 -6} 알카노일아미노"의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다. "C_{1 -6} 알킬S(O)_a[여기서, a는 0 내지 2임]"의 예에는 C_{1 -4} 알킬술포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 포함된다. "C_{1 -6} 알킬티오"의 예에는 메틸티오 및 에틸티오가 포함된다. "C_{1 -6} 알킬술포닐아미노"의 예에는 메틸술포닐아미노 및 에틸술프술포닐아미노가 포함된다. "C_{1 -6} 알카노일"의 예에는 C_{1 -4} 알카노일, 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다. "N-(C_{1 -6} 알킬)아미노"의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C_2-6 알케닐"의 예에는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 포함된다. "C_{2 -6} 알키닐"의 예에는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 포함된다. "N-(C_{1 -6} 알킬)술파모일"의 예에는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 포함된다. "N-(C_{1 -6} 알킬)₂술파모일"의 예에는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 포함된다. "N-(C_{1 -6} 알킬)카르바모일"의 예에는 N-(C_{1 -4} 알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 포함된다. "N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂카르바모일"의 예에는 N,N-(C_{1 -4} 알킬)₂카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 포함된다. "N-(C_1-6 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노"의 예는 N-메틸-N-메실아미노 및 N-에틸-N-메실아미노이다. (C_{1 -6} 알킬)₂-N-S(O)₂-NH-예에는 (CH₃)₂N-S(O)₂-NH- 및 (CH₃)(C₂H₅)N-S(O)₂-NH-가 포함된다. (C_{1 -6} 알킬)NH-S(O)₂-NH-의 예에는 (CH₃)NH-S(O)₂-NH- 및 (C₃H₇)NH-S(O)₂-NH-가 포함된다. (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)-의 예에는 (CH₃)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬) 및 (CH₃)(C₃H₅)N-S(O)₂-N(C₂H₅)-가 포함된다. (C_{1 -6} 알킬)NH-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)-의 예에는 (CH₃)NH-S(O)₂-N(CH₃)- 및 (CH₃)NH-S(O)₂-N(C₂H₅)가 포함된다. NH₂-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)-의 예에는 NH₂-S(O)₂-N(CH₃)- 및 NH₂-S(O)₂-N(C₃H₇)가 포함된다.

"RT" 또는 "rt"는 실온을 뜻한다.

본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.

본 발명에서 청구되는 화합물은 상이한 공명 구조로 존재할 수 있으며, 따라서 본원에서 청구되는 화합물에는 모든 가능한 공명 구조, 예컨대 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체, 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태가 포함되는 것으로 주목해야 한다.

또한, 화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 용매화된 형태뿐 아니라 비용매화된 형태(예를 들어, 수화된 형태)로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 상기 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

제형

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 취분, 설하, 근내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 수막내, 뇌실내, 및 관절로의 주입에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 투여 경로, 질환의 심각성, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 대해 가장 적절하다고 보이는 개별 투약법과 투여량 수준을 결정할 때 담당의가 일반적으로 고려하는 기타 요인들에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 암 증상을 징후적으로 완화시키거나, 암의 진행을 늦추거나, 또는 암 증상을 보이는 환자가 더 나빠질 위험성을 감소시키기에 충분한 양이다.

본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위해, 비활성 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제에는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제(cachet) 및 좌약제가 포함된다.

고체 담체는 1개 이상의 성분일 수 있으며, 또한 이는 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제(binder) 또는 정제 붕해제로서도 작용할 수 있고; 또한 이는 캡슐화 물질일 수도 있다.

분말에서, 담체는 미분(finely divided) 고체이며, 이는 미분 활성 성분과의 혼합물 중에 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 분율로 필요한 결합 성질을 보유하는 담체와 혼합되고, 소정의 형태와 크기로 압축시킨다.

좌제 성분을 제조하기 위해서는, 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저-융점 왁스를 먼저 용융시킨 뒤, 여기에 활성 성분을 교반 등의 방식으로 분산시킨다. 그 뒤, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어, 냉각시키고 고체화시킨다.

적당한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-융점 왁스, 코코아 버터가 포함된다.

본 발명의 화합물 중 일부는 다양한 무기산, 유기산, 무기 염기 및 유기 염기와 염을 형성할 수 있고, 상기 염은 본 발명의 범위 내에도 포함된다. 상기 산 부가 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 이탄산염, 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 히드로브로마이드, 히드로요오드, 히드록시말리에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄염, 칼슘염 및 마그네슘염, N-메틸-D-글루카민, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 라이신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유기는, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸 할라이드, 에틸 할라이드, 프로필 할라이드 및 부틸 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트; 디아민 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실 할라이드, 라우릴 할라이드, 미리스틸 할라이드 및 스테아릴 할라이드; 벤질 브롬화물 등과 같은 아랄킬 할라이드와 같은 제제와 4급화할 수 있다. 비독성 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 예컨대 생성물을 분리 또는 정제하는 데에는 다른 염도 유용하다.

상기 염은, 염이 불가용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 진공 중에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서 생성물의 유리 염기 형태를 적당한 산 1개 이상의 당량과 반응시키는 것과 같은 통상적 방식으로 형성되거나, 또는 동결 건조시키거나, 또는 적당한 이온-교환 수지 상에서 기존 염의 음이온을 또 다른 음이온으로 교환하여 형성될 수 있다.

인간을 비롯한 포유동물의 (예방 처치를 비롯한) 치료적 처치를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위해서는, 일반적으로 표준 약학 실습에 따라 약학적 조성물로 제형한다.

본 발명의 화합물 외에, 본 발명의 약학적 조성물은 본원에서 언급된 1개 이상의 질병을 치료하는데 중요한 1개 이상의 약리 제제를 함유하거나, 또는 상기 1개 이상의 약리 제제와 (동시에 또는 순차적으로) 동시 투여될 수 있다.

용어 조성물은 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체의 제형을 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 당 분야에 공지되어 있는 방법으로 정제, 캡슐, 수용액, 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 겔, 비강 분무제, 좌제, 미분 분말 또는 에어로졸, 또는 흡입용 네뷸라이저, 및 (정맥내, 근내 또는 주사를 비롯한) 비경구 용도의 무균 수용액 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 무균 에멀션의 형태로 제형될 수 있다.

액상 조성물에는 용액, 현탁액 및 에멀션이 포함된다. 활성 화합물의 무균 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여용으로 적합한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다. 또한 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중 용액으로 제형할 수도 있다. 경구 투여용 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 소정의 적당한 착색제, 착향제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 약학 제형 분야에서 알려져 있는 기타 현탁제와 같은 점성 물질과 수중 미분 활성 성분을 함께 분산시켜 제조될 수 있다.

약학적 조성물은 단위 투약형으로 존재할 수 있다. 상기 형태에서, 조성물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나누어진다. 단위 투약형은 패키징된(packaged) 제제일 수 있는데, 그 패키지는 앰풀 또는 바이얼 중 분말, 캡슐 및 패킷화(packeted) 정제 등과 같은 제제의 분리량(discrete quantity)을 함유한다. 단위 투약형은 또한 캡슐, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 상기 패키징된 형태 중 적당한 수의 임의 형태일 수 있다.

조합물

본원에 정의되어 있는 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 외에 기존의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신); 및 프로테오좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉[벨케이드(Velcade)]); 및 아네그릴라이드(anegrilide) 제제[아그릴린(Agrylin)]; 및 알파-인터페론 제제;

(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향(down) 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트(antagonist) 또는 LHRH 아고니스트(agonist)(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐제(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어, 피나스테라이드;

(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제(예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 상기 억제제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라투주마브[헤르셉틴(Herceptin)] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민[게피티닙(gefitinib), AZD1 839], N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민[엘로티닙(erlotinib), OSI-774] 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 또한 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 예를 들어 포스포티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 억제제, 또한 예를 들어 미토겐 활성화 단백질 키나제(MEK1/2)의 억제제, 또한 예를 들어 단백질 키나제 B(PKB/Akt)의 억제제, 예를 들어 Src 티로신 키나제 패밀리 및/또는 아벨손(Abelson)(Abl) 티로신 키나제 패밀리, 예컨대 AZD0530 및 다사티닙(dasatinib)(BMS-354825) 및 이마티닙(imatinib) 메실레이트(글리벡(Gleevec))의 억제제; 및 STAT 신호전달을 개질하는 임의의 제제;

(v) 신생혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)[아바스틴(Avastin)], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO97/32856 및 WO 98/13354에 개시되어 있는 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 αυβ3 작용의 억제제 및 안지오스타틴);

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;

(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예컨대 항-라스(ras) 안티센스인 ISIS 2503과 같은, 상기 열거되어 있는 표적에 대한 요법;

(viii) 유전자 요법 접근법, 예컨대 비정상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하는 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그(prodrug) 요법) 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법(예를 들어, 다중-약물 내성 유전자 요법);

(ix) 면역요법 접근법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용하는 트랜스펙션(transfection), T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 항-유전자형(idiotype) 항체를 사용하는 접근법, 및 면역조절 약물 탈리도마이드 및 레날리도마이드[레블리미드(Revlimid)]를 사용하는 접근법; 및

(x) 덱사메타손, 프로테아솜 억제제[보테조밉(bortezomib)을 포함], 이소트레티노인(13-시스 레티노산), 탈리도마이드, 레베미드, 리툭사맙, ALIMTA, 세팔론(Cephalon)의 키나제 억제제 CEP-701 및 CEP-2563, 항-Trk 또는 항-NGF 모노클로날(monoclonal) 항체, 131I-메타요오도벤질구아니딘(131I-MIBG)을 이용하는 표적화된 방사선 요법, 화학 요법 이후 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 이용하거나 이용하지 않는 항-G(D2) 모노클로날 항체 요법을 포함하는 기타 치료 처방법.

이러한 연합(conjoint) 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 방식으로 달성할 수 있다. 상기 조합 생성물은 상술한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 승인된 투여량 범위 내의 기타 약학적으로 활성인 제제를 사용한다.

합성

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 합성 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 수많은 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 후술되는 방법과 함께 합성 유기 화학 분야의 당업자들에게 알려져 있는 합성 방법, 또는 당업자들에 의해 이해되는 이의 변형 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 상기 방법에는 후술되는 방법들도 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 본원에서 언급되는 모든 참조 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.

본 발명의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재되어 있는 반응 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 사용되는 제제 및 물질에 대해 적당한 용매 중에서 수행하고, 초래되는 변형에 대해서 적절하다. 또한, 후술되는 합성 방법의 기재에서, 모든 제안된 반응 조건, 예컨대 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속 시간 및 후처리(workup) 절차 등은 그 반응에 대해 표준인 조건으로 선택된 것으로서, 이는 당업자라면 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기는 제안된 제제 및 반응과 양립할 수 있어야 한다는 점이 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 자명할 것이며, 이 경우에는 대안 방법을 사용해야 한다.

이제 본 발명을 하기 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 달리 언급하지 않는다면, 이하 기술된 바와 같다:

(i) 온도는 섭씨(℃)로 기재되고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃의 범위에서 수행함;

(ii) 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 유기 용매의 증발은 감압(4.5 내지 30 mmHg) 하에 최대 60℃의 배쓰(bath) 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 수행함;

(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 뜻하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행함;

(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)을 따랐으며, 반응 시간은 단지 예시적으로 기재됨;

(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 보임;

(vi) 수율은 단지 예시적으로 기재된 것이며, 공정 개발에 의해 반드시 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더 많은 물질이 필요한 경우에는, 제법을 반복함;

(vii) 소정의 경우, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값 형태의 데이터이며, 이는 달리 언급하지 않는다면 DMSO-d₆ 중 300 MHz에서 결정되는, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm(part per million) 값임;

(viii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 나타냄;

(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 나타냄;

(x) 다음의 약어가 사용됨:

DMF: N,N-디메틸포름아미드;

THF: 테트라히드로푸란;

DCM: 디클로로메탄;

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;

DMSO: 디메틸술폭시드;

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민; 및

EtOAc: 아세트산에틸;

(xi) 이스코 콤비플래쉬(ISCO Combiflash)는 이스코 콤비플레쉬 분리 시스템(RediSep 정상(normal phase) 플래시 컬럼, 유속, 30 내지 40 ㎖/분)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 클로마토그래피를 뜻함.

실시예 1

5- 클로로 - N ⁴ -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N ² -(1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)에틸]피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 반응 용기에 1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민(방법 1, 0.25 g, 1.77 mmol), 2,5-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 2, 0.50 g, 1.77 mmol) 및 DIPEA(0.30 g, 2.34 mmol)을 충전하였다. 무수 n-BuOH(2 ml)를 첨가하고, 관을 밀봉하여, 10시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을, (EtOAc 및 DCM의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의해) 2회 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.19 g, 27%)로서 제공하였다. LC-MS, 393 (M+1). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.50 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.20 (d, 6H).

실시예 2

5- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 이소프로폭시 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 디아민

실시예 3

5- 클로로 - N ² -[(1R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 이소프로폭시 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 디아민

키랄 HPLC 시스템을 이용하여 실시예 1로부터 표제 화합물을 분리하였다.

칼럼 및 용매 조건:

칼럼: 키랄팍(Chiralpak) AD, 250×20 mm, 10 μ;

조건: 80% 헥산, 20% 이소프로판올, 0.1% 디에틸아민;

유속: 20 ml/분.

정제후 순도 확인. 하기 조건을 이용하여 샘플 순도를 확인하였다:

다이오드 어레이를 이용한 키랄 HPLC

칼럼: 키랄팍 AD, 250 x 20 mm, 10 μ;

조건: 80% 헥산, 20% 이소프로판올, 0.1% 디에틸아민;

유속: 1 ml/분.

첫 번째 피크(체류 시간: 9.21분, (-) 광학 회전 읽기)는 S-이성질체다.

두 번째 피크(체류 시간: 13.54분, (+) 광학 회전 읽기)는 R-이성질체다.

각 개별 거울이성질체에 대한 거울이성질체 과량(e.e.): 254 nm에서의 면적율%을 이용한 계산치 >99%.

실시예 2 : LC-MS, 393 (M+1). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.50 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.20 (d, 6H).

실시예 3 : LC-MS, 393 (M+1). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.50 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.20 (d, 6H).

실시예 4

5- 플루오로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 95 mg), 2-클로로-5-플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 8, 114 mg) 및 DIPEA(0.13 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(Gilson)(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(40.7 mg)로서 수득하였다. NMR 11.26 (s, 1H), 8.67-9.18 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.86-5.40 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (d, 3H); m/z 333.

실시예 5

5- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 80 mg), 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 9, 122 mg) 및 DIPEA(0.134 ml)를 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(90 mg)로서 수득하였다. NMR 10.34 (s, 1H), 8.91 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.96-5.34 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.56 (d, 3H); m/z 350.

실시예 6

5- 브로모 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 이소프로폭시 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(2 ml) 중의 5-브로모-2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 13, 150 mg, 0.45 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 88 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA(0.12 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 4시간 동안 165℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(118 mg, 60%)로서 수득하였다. NMR: 11.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.26 (m, 6H); m/z 437.

실시예 7

5- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

2,5-디클로로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 14, 0.25 mmol, 64 mg) 및 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 0.25 mmol, 44.4 mg)을 n-BuOH(0.8 ml)에 용해시키고, DIPEA(0.13 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 하룻밤 동안 110℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔존 물질을 EtOAc와 물 사이에 분배하였으며, 조합된 유기 추출물을 식염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 갈색 오일(59 mg)을 수득하였다. 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(14.3 mg)로서 제공하였다. NMR: 9.64 (s, 1H), 8.78 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.99-5.15 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.43 (d, 3H); m/z 366.

실시예 8

5- 클로로 - N ⁴ -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 93 mg), 2,5-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 15, 135 mg) 및 DIPEA(0.26 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(435 mg)로서 수득하였다. NMR: 10.64 (s, 1H), 8.91 (s, 3H), 8.30 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 0.93-1.09 (m, 2H), 0.63-0.77 (m, 2H). m/z 413.

실시예 9

N ⁴ -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-5- 플루오로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]피리미딘-2,4- 디아민

n-BUOH(2.5 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 93 mg), 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민(방법 16, 127 mg) 및 DIPEA(0.22 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(435 mg)로서 수득하였다. NMR 11.28 (s, 1H), 8.92 (s, 3H), 8.24 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.92-5.54 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 0.94-1.06 (m, 2H), 0.64-0.80 (m, 2H). m/z 395.

실시예 10

N-[5- 클로로 -2-[(1S)-1-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일) 에틸아미노 ]-6-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-N- 메틸 - 메탄술폰아미드

n-BuOH(2 ml) 중의 N-[2,5-디클로로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(방법 18, 191 mg, 0.5 mmol)의 용액에 S-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸아민 염산염(방법 7, 172 mg, 1.2 mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민(157 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 180℃의 마이크로파에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NaHCO₃로 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피는 용리액으로서 EtOAc/Hex(75%)를 이용하여 수행되었다. 무색 고체(134 mg)가 수득되었다. 수율 56%. NMR (CDCl₃) 8.64 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.74 (s, 0.6H), 5.42 (s, 0.9H), 5.25 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40 (m, 6H). MS (ES^") m/z 498.19, 500.14 [M^-].

실시예 11

N-[5- 플루오로 -2-[(1S)-1-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)- 에틸아미노 ]-6-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-N- 메틸 - 메탄술폰아미드

n-BuOH(2 ml) 중의 N-[2-클로로-5-플루오로-6-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-메탄술폰아미드(방법 20, 210 mg, 0.5 mmol)의 용액에 S-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-에틸아민 염산염(방법 7, 197 mg, 1.1 mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민(142 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 마이크로파에서 180℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NaHCO₃로 세정하고 건조시키며, 증발시켰다. 용리액으로서 EtO Ac/Hex(75%)를 이용하여, 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 무색 고체(147 mg)가 수득되었다. 수율 55%. NMR (CDCl₃) 8.62 (m, 2H), 7.57 (s, 0.8H), 5.38 (s, 0.8H), 5.18 (m, 1H), 4.81 (s, 0.9H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (m, 6H). MS (ES+) m/z 484.32 [MH+]. MS (ES^-) m/z 482.18 [M^-].

실시예 12

6- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

실시예 9의 절차와 유사한 절차에 따라, 2,6-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 17) 및 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7)으로부터 표제 화합물을 합성하였다. m/z 348.

실시예 13

N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 6-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(실시예 12, 175 mg), 모르폴린(0.09 ml) 및 DIPEA(0.13 ml)의 혼합물을 48시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(5-35% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(99 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR: 11.19 (s, 1H) 9.28 (s, 1H) 8.74-9.03 (m, 3H) 5.81-5.83 (m, 1H) 5.73 (s, 1H) 4.98-5.24 (m, 2H) 3.58-4.12 (m, 6H) 2.39 (s, 3H) 1.54 (d, 3H); m/z 436.

실시예 14

N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]-5- 메틸 - N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 반응 용기에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민(방법 7, 111 mg, 0.63 mmol), 2-클로로-5-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 22, 0.50 g, 1.77 mmol) 및 DIPEA(0.225 mL, 1.26 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(2.1 ml)를 가열하였고, 관을 밀봉하고, 4시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(5-95% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(75 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) 8.93 (s, 2H) 8.70 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 5.98 (s, 1H) 4.79-5.44 (m, 1 H) 2.23 (s, 3H) 2.10 (s, 3H) 1.57 (d, 3 H); m/z 330.

실시예 15

N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-(트 리플루오로메틸 )피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 반응 용기에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민(방법 7, 111 mg, 0.63 mmol), 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(방법 23, 0.50 g, 1.77 mmol) 및 DIPEA(0.225 mL, 1.26 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(2.1 ml)를 가열하였고, 관을 밀봉하고, 4시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(5-95% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(50 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 2H) 8.16 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 5.77 (s, 1H) 5.13 (m, 1 H) 2.12 (s, 3H) 1.43 (d, 3 H); m/z 383.

실시예 16

5- 클로로 - N ² -[(1R)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 rac-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 1, 100 mg), 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 9, 200 mg) 및 DIPEA(0.150 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 6시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 5-클로로-N²-[1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 고체(55 mg)로서 수득하였다. SFC 조건(키랄팍 AD-H, 20% i-PrOH/80% CO₂/0.1% 디메틸에틸아민)을 이용한 키랄 정제 후에 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) 8.83 (s, 2H) 7.88 (s, 1H) 7.44 (s, 1H) 5.93 (s, 1H) 4.92-5.29 (m, 1 H) 2.20 (s, 3H) 1.49 (d, 3 H); m/z 350.

실시예 17

N-{5- 클로로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1H-피라졸-3-알)아미노]피리미딘-4-일}-N, N' , N' - 트리메틸술파미드

마이크로파 반응 용기에 N-{2,5-디클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트리메틸술파미드(방법 24, 83.9 mg, 0.221 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 78.4 mg, 0.443 mmol) 및 DIPEA(0.120 ml, 0.682 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(1 ml)를 첨가하였고, 관을 밀봉하고, 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(95.8 mg, 89.6%)로서 수득하였다. LC-MS, 485 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃) δ 11.48-12.40 (br, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.85-8.66 (br, 1H), 6.98-7.61 (br, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).

실시예 18

N-{5- 클로로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N, N' , N' - 트리메틸술파미드

마이크로파 반응 용기에 N-{2,5-디클로로-6-[(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트리메틸술파미드(방법 29, 44.1 mg, 0.112 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 39.5 mg, 0.223 mmol) 및 DIPEA(0.062 ml, 0.352 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(1 ml)를 첨가하였고, 관을 밀봉하고, 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다 반응 혼합물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(48.6 mg, 87%)로서 수득하였다. LC-MS, 501 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.01 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.04-5.06 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 1.59 (d, 3H).

실시예 19

N-{5- 클로로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N- 메틸메탄술폰아미드

마이크로파 반응 용기에 N-{2,5-디클로로-6-[(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드(방법 25, 63.8 mg, 0.174 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 61.7 mg, 0.348 mmol) 및 DIPEA(0.122 ml, 0.693 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(1 ml)를 첨가하였고, 관을 밀봉하고, 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(63.1 mg, 77%)로서 수득하였다. LC-MS: 472 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.71 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.07-5.10 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 1.54 (d, 3H).

실시예 20

N-{2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N, N' , N' - 트리메틸술파미드

마이크로파 반응 용기에 N-{2-클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트리메틸술파미드(방법 30, 51.9 mg, 0.150 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 53.3 mg, 0.301 mmol) 및 DIPEA(0.079 ml, 0.449 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(1 ml)를 첨가하였고, 관을 밀봉하고, 4시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(47.4 mg, 70%)로서 수득하였다. LC-MS, 451 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃) δ 11.61 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 5.84-6.89 (m, 3H), 5.17-5.23 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.18(s, 3H), 1.54 (d, 3H).

실시예 21

N-{5- 플루오로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N- 메틸메탄술폰아미드

마이크로파 반응 용기에 N-{2-클로로-5-플루오로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드(방법 32, 111 mg, 0.332 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 143 mg, 0.668 mmol) 및 DIEA(0.250 ml, 1.44 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(1 ml)를 첨가하였고, 관을 밀봉하고, 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 (1% NH₄OH와 함께 DCM 내의 0-5% MeOH의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(90 mg, 62%). ¹H NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃) δ 11.51 (br, 1H), 10.00 (br, 1H), 8.79 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.53 (d, 3H); m/z 441.

실시예 22

N ⁴ -[5-(디메틸아미노)-1H- 피라졸 -3-일]-5- 플루오로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 반응 용기에 n-BuOH(1 ml) 중의 N³-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-N⁵,N⁵-디메틸-1H-피라졸-3,5-디아민(방법 35, 50 mg, 0.2 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 50 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(0.15 ml, 0.86 mmol)를 충전하였고, 이를 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 (1% NH₄OH와 함께 염화메틸렌 내 0-5% 메탄올의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(49 mg, 67%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8.77 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 5.32 (br, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.13 (s, 6H), 1.71 (d, 3H); m/z 362

실시예 23

5- 클로로 - N ⁴ -[5-(디메틸아미노)-1H- 피라졸 -3-일]- N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸l피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 반응 용기에 n-BuOH(1 ml) 중의 N³-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-N⁵,N⁵-디메틸-1H-피라졸-3,5-디아민(방법 36, 50 mg, 0.2 mmol), (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 50 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA(0.15 ml, 0.86 mmol)를 충전하였고, 이를 2시간 동안 160℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 (1% NH₄OH와 함께 염화메틸렌 내 0-5% 메탄올의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 8.77 (s, 2H), 8.26 (br, 1H), 5.35 (br, 1H), 3.49 (q, 1H), 3.11 (s, 6H), 1.72 (d, 3H); m/z 378.

실시예 24

5-니트로- N ⁴ -(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)- N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]피리미딘-2,4- 디아민

20 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 0.25 g, 1.77 mmol), 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(방법 37, 0.3 g, 1.0 mmol) 및 DIEA(0.30 g, 2.34 mmol)를 충전하였다. 무수 n-BuOH(5 mL)를 첨가하였고, 플라스크를 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 식염수(5 mL×3)로 세정하였고, 유기층을 건조시키며, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 분리하여, 목적 생성물(0.3 g, 75%)을 제공하였다. LC-MS, 386 (M+1). ¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 6.1 (s, 1H), 5.2 (dd, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (d, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).

실시예 25

5- 브로모 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 바이얼에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 369 mg, 2.08 mmol), 5-브로모-2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 38, 500 mg, 1.73 mmol) 및 DIEA(468 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 무수 n-BuOH(5 mL)을 첨가하였고, 바이얼을 5시간 동안 160℃의 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 분리하여, 목적 생성물(320 mg, 47%)을 제공하였다. LC-MS, 393 (M+1). ¹H NMR δ 12.02 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (s, 0.55 H), 5.90 (s, 0.41 H), 5.09 (s, 1H), 2.19 (m, 3 H), 1.49 (m, 3 H).

실시예 26

5- 브로모 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 바이얼에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 155 mg, 0.77 mmol), 5-브로모-2-클로로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 39, 180 mg, 0.59 mmol) 및 DIEA(181 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 무수 77-BuOH(2.5 mL)을 첨가하였고, 바이얼을 5시간 동안 165℃의 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 분리하여, 목적 생성물(80 mg, 33%)을 제공하였다. LC-MS, 409 (M+1). ¹H NMR δ 12.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.97-8.12 (m, 2 H), 5.60 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.75 (m, 3 H), 1.49 (m, 3 H).

실시예 27

5- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -[5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1H- 피라졸 -3-일]피리미딘-2,4- 디아민

마이크로파 바이얼에 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 81 mg, 0.46 mmol), 2,5-디클로로-N-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-일]피리미딘-4-아민(방법 40, 100 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA(110 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 무수 n-BuOH(2.5 mL)을 첨가하였고, 바이얼을 5시간 동안 165℃의 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 분리하여, 목적 생성물(80 mg, 62%)을 제공하였다. LC-MS, 433 (M+1). ¹H NMR δ 12.19 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.92-8.10 (m, 2 H), 5.67 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (m, 2 H), 1.49 (m, 3 H).

실시예 28

6- 클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2.4-디아민

n-BuOH(13 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 512 mg), 2,6-디클로로-N-(5-메톡시l-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 42, 682 mg) 및 DIPEA(1.16 ml)의 혼합물을 하룻밤 동안 105℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(500 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 8.92 (s, 2H) 5.95 (s, 1H) 5.18 (s, 1H) 3.77 (s, 3H) 1.49 (d, 3 H); m/z 366.

실시예 29

N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

n-BuOH(4 ml) 중의 6-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(실시예 28, 300 mg), 모르폴린(0.086 mL) 및 DIPEA(0.218 ml)의 혼합물을 마이크로파 관에서 하룻밤 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂0, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(174 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 11.97 (s, 1H) 9.49 (s, 1H) 8.80 (s, 2H) 7.58 (s, 1H) 4.98-5.20 (m, 3 H) 3.72 (s, 3H) 3.53(bs, 4H) 3.18 (bs, 4H) 1.49 (d, 3 H); m/z 416.

실시예 30

5,6- 디클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(13 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 500 mg), 2,5,6-트리클로로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(방법 43, 756 mg) 및 DIPEA(1.14 ml)의 혼합물을 6시간 동안 105℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 35분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(210 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 9.87 (s, 1H) 8.88 (s, 2H) 8.78 (s, 1H) 8.38 (d, 1 H) 5.62 (s, 1H) 5.06-5.17 (m, 1 H) 3.77 (s, 3H) 1.49 (d, 3 H); m/z 399.

실시예 31

5- 클로로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

n-BuOH(2.0 ml) 중의 5,6-디클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(실시예 30, 100 mg), 모르폴린(0.026 mL) 및 DIPEA(0.066 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 24시간 동안 150℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨 2%-40% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(21.8 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 11.99 (s, 1H) 9.30 (s, 1H) 8.82 (s, 2H) 7.89 (d, 1 H) 5.49 (s, 1H) 4.93-5.14 (m, 1 H) 3.75 (s, 3H) 3.44-3.62 (m, 4 H) 3.09-3.27 (m, 4 H) 1.47 (d, 3 H) m/z 450.

실시예 32

5- 플루오로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

n-BuOH(5.0 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 141 mg), 2-클로로-5-플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-아민(방법 44, 313 mg) 및 DIPEA(0.266 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 9시간 동안 180℃의 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(2-40% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(38.4 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 8.84 (s, 2H) 4.90-5.02 (m, 1 H) 3.38-3.72 (m, 8 H) 2.16 (s, 3H) 1.44 (d, 3 H); m/z 418.

실시예 33

5- 클로로 -2-{(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸}아미노}-6-[(5- 메톡시 -1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4- 카르보니트릴

DMA(2.0 ml) 중의 5,6-디클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민(실시예 30, 100 mg), 아연(17 mg), 시안화아연(31 mg), DPPF(7 mg) 및 Pd₂(dba)₃(12 mg)의 혼합물을 탈기하고, 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(42.5 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 10.20 (s, 1H) 8.89 (s, 2H) 8.56 (bs, 1 H) 5.63(s, 1H) 5.03-5.29 (m, 1 H) 3.75 (s, 3H) 1.47 (d, 3 H); m/z 390.

실시예 34

N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-6-(트 리플루오로메 틸)피리미딘-2,4- 디아민

n-BuOH(5.0 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 139 mg), N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(방법 45, 265 mg) 및 DIPEA(0.35 ml)의 혼합물을 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂0, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(16.3 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 12.11 (s, 1H) 10.47 (s, 1H) 8.86 (s, 2H) 8.29 (s, 1H) 6.27 (s, 1H) 5.30 (s, 1H) 5.13-5.25 (m, 1 H) 3.77 (s, 3H) 1.51 (d, 3 H); m/z 399.

실시예 35

5- 플루오로 - N ² -[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]- N ⁴ -(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -2,4- 디아민

n-BuOH(2.5 ml) 중의 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7, 232 mg), 2-클로로-5-플루오로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-4-아민(방법 46, 361 mg) 및 DIPEA(0.46 ml)의 혼합물을 마이크로파 반응 용기에 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 24시간 동안 170℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(2-40% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(74.2 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 10.07 (s, 1H) 8.86 (s, 2H) 5.48 (s, 1H) 5.00 (m, 1 H) 3.86 (s, 3H) 3.38-3.62 (m, 8H) 1.48 (d, 3 H); m/z 434.

실시예 36

N-{5- 클로로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]아미노}-6-[(5- 메틸 -1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N- 메틸메탄술폰아미드

실시예 21의 절차와 유사한 절차에 따라, N-{2,5-디클로로-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드(방법 47) 및 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃) δ 10.38 (br, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.82 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).

실시예 37

N-{5- 클로로 -2-{[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-알)에틸]아미노}-6-[(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일]-N, N' , N' - 트리메틸술파미드

실시예 18의 절차와 유사한 절차에 따라, N-{2,5-디클로로-6-[(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트리메틸술파미드(방법 49) 및 (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염(방법 7)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS, 529 (M+1). ¹H NMR (CD₂Cl₂, 400 MHz) δ 11.47 (br, 1H)_, 8.61 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.0-6.40 (br, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).

출발 물질의 제조

방법 1

1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄아민

2-(1-아지도에틸)-5-플루오로피리미딘(방법 3, 0.60 g, 3.59 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 10% Pd/C(0.191 g)를 충전하고, 비웠으며, 충전 벌룬을 통해 H₂를 재충전하였다. MeOH(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 규조토 플러그를 통해 여과하고, 이를 이어서 MeOH로 잘 세정하였다. 여과액을 농축하여, 표제 화합물을 담황색 오일(0.50 g, 99%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.60 (s, 2H), 4.65 (br s 2H), 4.10 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).

방법 2

2,5- 디클로로 -N-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

THF(5 ml) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(533 mg, 2.93 mmol), 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(413 mg, 2.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.49 ml)의 용액을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체(582 mg, 69%)로서 수득하였다. LC-MS, 246 (M-42); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)_, 5.79 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).

방법 3

2-(1- 아지도에틸 )-5- 플루오로피리미딘

1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄올(방법 4, 0.79 g, 5.55 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민(0.67 g, 6.66 mmol) 및 무수 DCM(10 ml)을 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 염화메탄술포닐(0.70 g, 4.1 mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이 시점에 휘발성 성분을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF(15 ml)에 용해시키고, 나트륨 아지드(0.72 g, 11.1 mmol)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기층을 수득하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 증발 건조시켰다. 조 물질을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(0.60 g, 65% 2단계 수율)로서 수득하였다. GC-MS, 167 (M), 138 (M-N₂), 125 (M-N₃); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.60 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 1.65 (d, 3H).

방법 4

1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에탄올

1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄온(방법 5, 0.77 g)을 MeOH(15 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaBH₄(0.210 g, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 황색빛 오일(0.79 g, 99%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H).

방법 5

1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄온

5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴(방법 6, 1.50 g, 12.19 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 N₂ 하에 무수 THF(30 ml)를 충전하였다 용액을 0℃로 냉각하고, MeMgBr(4.90 ml의, 에테르 중 3.0 M 용액, 14.62 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 오일(0.778 g, 수율 46%)로서 수득하였다. GC-MS, 140 (M); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (s, 2H), 2.65 (s, 2H).

방법 6

5- 플루오로피리미딘 -2- 카르보니트릴

10 ml 마이크로파 바이얼에 2-클로로-5-플루오로피리미딘(2.0 g, 15.09 mmol), Pd₂(dba)₃(0.549 g, 0.6 mmol), DPPF(0.67 g, 1.21 mmol), 시안화아연(1.15 g, 9.81 mmol) 및 아연 더스트(0.237 mg, 3.62 mmol)를 충전하였다. 플라스크를 비우고, N₂ 및 무수 디메틸아세트아미드로 재충전하였다. 바이얼을 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 마이크로파 반응기에 장착하여, 10시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 염수로 3회 세정하였다. 유기층을 수득하고, 증발 건조시켰다. 건조된 잔류물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 크림색 고체(1.50 g, 80%)로서 수득하였다. GC-MS: 123 (M); ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.80 (s, 2H).

방법 7

(S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄아민 염산염

DCM(5 ml) 중의 (S)-tert-부틸-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸카르바메이트(방법 10, 0.21 g, 0.87 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl(1.3 ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물 백색 고체(quantitative)로서 수득하였다. MS: 계산치: 141; 실측치: [M+H]⁺ 142.

(S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염의 합성을 위한 한 대안 방법이 방법 50 내지 53에 제시되어 있다.

방법 8

2- 클로로 -5- 플루오로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

무수 EtOH(10 ml) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(612 mg, 6.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 트리에틸아민(1.1 ml) 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(1.0 g, 6.0 mmol)을 적가하였고, 수득된 용액을 12시간 동안 실온에서 에이징하였다(aged). 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 고체(679 mg)로서 수득하였다. m/z: 228.

방법 9

2,5- 디클로로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

무수 EtOH(30 ml) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(2.78 g, 27.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5 ml) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(5.0 g, 27.3 mmol)을 첨가하였고, 수득된 용액을 12시간 동안 실온에서 에이징하였다. 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물(4.1 g)을 수득하였다. m/z: 245.

방법 10

(S)- tert -부틸-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에틸카르바메이트

THF(10 ml) 중의, (S)-N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸)아세트아미드(방법 11, 0.20 g, 1.09 mmol), DMAP(0.027 g, 0.22 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르바메이트(0.60 g, 2.73 mmol)의 용액을 40시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 수산화리튬 일무수물(0.094 g, 2.24 mmol) 및 물(10 ml)을 첨가하였다. 반응물을 9시간 동안 실온에서 교반하였다. 에테르(30 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하며, 염수(20 ml)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Hex-EtOAc=5:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일(0.21 g, 80%)로서 수득하였다. NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). MS: 계산치: 241; 실측치: [M+H]⁺ 242.

방법 11

(S)-N-(1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸) 아세트아미드

N₂ 하에서의 MeOH(5 ml) 중의 N-(1-(5-플루오로피리미딘-2-일)비닐)아세트아미드(방법 12, 0.10 g, 0.55 mmol)에 (+)-1,2-비스((2S, 5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I)트리플루오로메탄술포네이트(0.04 g, 0.0055 mmol)를 첨가하였다. 용액을 고압 용기(high pressure bomb)로 옮기고, 150 psi H₂를 충전하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.096 g, 95%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) 8.84 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치: 183; 실측치: [M+H]⁺ 184. HPLC(키랄팍 IA; 95:5 CO₂/MeOH)으로 결정되는 거울이성질체 과량, >99% ee.

방법 12

N-(1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)비닐) 아세트아미드

THF(10 ml) 중의 5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴(방법 6, 1.0 g, 8.1 mmol)에 에테르 중의 MeMgBr(3.3 ml, 9.75 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, DCM(10 ml)으로 희석하였다. 아세트산 무수물(1.23 ml, 13.0 mmol)을 1회분으로(in one portion) 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ml)을 첨가하고, EtOAc(2×20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc = 2.5:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(0.38 g, 26%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS: 계산치: 181; 실측치: [M+H]⁺ 182.

방법 13

5- 브로모 -2- 클로로 -N-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

THF(85 ml) 중의 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민(11.6 g, 82.1 mmol)의 용액에 DIPEA(16 ml) 및 2,4-디클로로-5-브로모피리미딘(17 g, 74.6 mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 16시간 동안 40℃에서 에이징하였다. 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. m/z: 332.

방법 14

2,5- 디클로로 -N-(5- 메톡시 - 1 H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

무수 EtOH(20 ml) 중의 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민(890 mg, 7.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.3 ml, 23.6 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.4 g, 7.8 mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 12시간 동안 실온에서 에이징하였다. 혼합물을 EtOAc과 H₂O 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 결정화하였다(1.8 g). m/z: 261.

방법 15-17

적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 14의 절차에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	SM
15	2,5-디클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민	271	5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 및 2,4,5-트리클로로피리미딘
16	2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민	254	5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 및 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘
17	2,6-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민	245	5-메틸-1H-피라졸-3-아민 및 2,4,6-트리클로로피리미딘

방법 18

N-[2,5- 디클로로 -6-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-N-메틸- 메탄술폰아미드

n-BuOH(8 ml) 중의 N-메틸-N-(2,5,6-트리클로로-피리미딘-4-일)-메탄술폰아미드(방법 19, 1.236 g, 4.3 mmol)의 용액에 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아민(601 mg, 4.3 mmol) 및 에틸-디이소프로필-아민(556 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NaHCO₃에 의해 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. EtO Ac/Hex(50%)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 무색 고체(669 mg)를 수득하였다, 수율 39%. NMR (CDCl₃) 8.06 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ES+) m/z 395.2, 397.1 [MH+]. MS (ES^-) m/z 393.1, 395.0 [M^-].

방법 19

N- 메틸 -N-(2,5,6- 트리클로로 -피리미딘-4-일)- 메탄술폰아미드

THF(20 ml) 중의 N-메틸 메탄술포네이트 (954 mg, 8.7 mmol)에 NaH(367 mg, 9.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(10 ml) 중의 2,4,5,6-테트라클로로-피리미딘(1.904 g, 8.7 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NaHCO₃에 의해 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. EtO Ac/Hex(25%)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 무색 고체(1.236 g)를 수득하였다. 수율 49%. NMR (400 MHz, CDCl₃) 3.30 (s, 3H), 3.32 (s, 3H). ¹³C-NMR (400 MHz, CDCl₃) 162.2, 161.2, 156.0, 124.7, 39.5, 37.1. MS (ES+) m/z 289.83, 291.82 [MH+].

방법 20

N-[2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-피리미딘-4-일]-N- 메틸 - 메탄술폰아미드

n-BuOH(3 ml) 중의 N-(2,6-디클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-N-메틸-메탄술폰아미드(방법 21, 440 mg, 1.6 mmol)의 용액에 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일아민(227 mg, 1.6 mmol) 및 DIPEA(207 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 이어서 수성 NaHCO₃에 의해 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. EtOAc/Hex(50%)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 무색 고체(280 mg)를 수득하였다. 수율 46%. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) 5.84 (s, 0.8H), 4.61 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.0; 6H). MS (ES+) m/z 378.86, 380.86 [MH+]. MS (ESO m/z 376.88, 378.87 [M^-].

방법 21

N-(2,6- 디클로로 -5- 플루오로 -피리미딘-4-일)-N- 메틸 - 메탄술폰아미드

THF(20 ml) 중의 N-메틸 메탄술포네이트 (546 mg, 5 mmol)에 NaH(220 mg, 5.5 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 이를 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(5 ml) 중의 2,4,6-트리클로로-5-플루오로-피리미딘(1.007 g, 5 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NaHCO₃에 의해 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. EtOAc/Hex(25%)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 무색 고체(986 mg)를 수득하였다. 수율 72%. NMR (CDCl₃) 3.45 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H). MS (ES^-) m/z 274.0, 276.0 [M^-].

방법 22

2- 클로로 -5- 메틸 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

EtOH(30 ml) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(1.25 g, 7.8 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-일아민(756 mg, 7.8 mmol) 및 DIPEA(2.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 진공 하에 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체(700 mg)로서 수득하였다. m/z 224.

방법 23

2- 클로로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

MeCN(20 ml) 중의 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘(1.27 g, 5.8 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-일아민(568 mg, 5.8 mmol) 및 Et₃N (1.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시켜, 황색 오일을 제공하였고, 이를 길슨(5-95% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(300 mg)로서 수득하였다. m/z 278.

방법 24

N-{2,5- 디클로로 -6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트 리메틸 술파미드

n-BuOH(3 ml) 중의 N,N,N'-트리메틸-N'-(2,5,6-트리클로로피리미딘-4-일)술파미드(방법 26, 0.505 g, 1.59 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(159 mg, 1.59 mmol, 97% 순도) 및 DIPEA(0.419 mL, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 H₂O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 고체를 제거한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 밝은 황색의 고체(453 mg, 75%)로서 수득하였다. LC-MS, 380 (M+1). NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.33 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).

방법 25

적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 24의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.

방법 26

N,N, N' - 트리메틸 - N' -(2,5,6- 트리클로로피리미딘 -4-일) 술파미드

무수 DMF(2 mL) 중의 NaH(43 mg, 8.58 mmol, 미네랄 오일 중 0%)의 용액에, DMF(2 ml) 중의 N,N,N'-트리메틸술파미드(방법 28, 492 mg, 3.56 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(30 ml) 중의 2,4,5,6-테트라클로로-피리미딘(726 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, 이를 수성 NH₄Cl에 의해 세정하고, 건조시키며, 농축시켰다. EtO Ac/Hex(10%)를 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. 백색 고체(553 mg)를 수득하였다. 수율 53%. NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.18 (s, 3H), 2.93 (s, 6H).

방법 27

적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 26의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.

방법 28

NNN' - 트리메틸술파미드

DCM(2.0 mL) 및 K₂CO₃(1.24 g, 8.9 mmol) 중의 디메틸술파모일 클로라이드(1.49 mL, 13.8 mmol)의 용액에 메틸아민(16 mL, 32 mmol, THF 중 2 M)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 다시 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 무수 DCM(30 mL)을 첨가하고, 여과하여, 고체를 제거하고, 이어서 용매를 제거하여 황색 액체 생성물(1.84 g, 97% 수율)을 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.40 (s, 1H), 2.74 (s, 6H), 1.70(s, 3H).

방법 29

N-{2,5- 디클로로 -6-[(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트 리메틸 술파미드

n-BuOH(1 ml) 중의 N,N,N'-트리메틸-N'-(2,5,6-트리클로로피리미딘-4-일)술파미드(방법 26, 318 mg, 1.0 mmol)의 용액에 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민(102 mg) 및 DIPEA(0.240 mL, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 H₂O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여 고체를 제거한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 (EtOAc 및 헥산의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 건조 필름(123 mg, 34%)으로서 수득하였다. LC-MS, 396 (M+1). NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 6H).

방법 30

N-{2- 클로로 -6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N, N' , N' - 트리메틸술파미드

n-BuOH(6 ml) 중의 N-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)-N,N',N'-트리메틸술파미드(방법 27, 1.72 g, 6.05 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.605 g, 6.05 mmol) 및 DIPEA(1.6 mL, 9.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고; 고체를 MeOH에 의해 3회 세정하여, 순수 백색 고체(0.205 g, 9.7% 수율)를 수득하였다. LC-MS, 346 (M+1). NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃) δ 11.89 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.22(s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.21 (s, 3H).

방법 31

N-(2,6- 디클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

무수 DMF(2 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중 60%, 176 mg, 8.58 mmol)의 용액에, DMF(2 ml) 중의 N-메틸메탄술폰아미드(436 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 THF(30 ml) 중의 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘(804 mg, 4.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 (1% TEA와 함께 헥산 중 0-30% 아세트산에틸의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체(700 mg)를 수득하였다. 수율 64%. NMR (400 MHz, DMSO) 53.38 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).

방법 32

N-{2- 클로로 -5- 플루오로 -6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메 틸메탄술폰아미 드

n-BuOH(3 ml) 중의 N-(2,6-디클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드(방법 31, 914 mg, 3.35 mmol)의 용액에 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(351 mg, 3.62 mmol, 97%순도) 및 DIPEA(1.2 ml, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 가열하였다. LC/MS는 반응의 완료를 나타냈다. 용매를 증발시키고, 잔류물을(1% NH₄OH와 함께 DCM 중 0-5% 메탄올의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색의 고체(1.06 g, 95%)로서 수득하였다. LC-MS, 335 (M+1). NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 512.27 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

방법 33

(2E 또는 Z)-3-(디메틸아미노)-3-( 메틸티오 ) 아크릴로니트릴

THF(100 ml) 중의 아크릴로니트릴(12 ml, 228 mmol)을 -78℃에서 냉각시켰다. 부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 92 ml, 230 mmol)을 부가깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 부가적 30분 동안 교반하였다. 메틸 디메틸디티오카르바메이트(방법 41, 14.09 g, 104 mmol)를 질소 유동 하에 고체로서 1회분으로 첨가하였다. 이를 30분 동안 -78℃에서, 또한 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙조로 냉각시켰다. 요오드화메틸(10 ml, 125 mmol)을 시린지를 통해 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(200 ml)을 반응물에 첨가하고, 반응물을 물(2×100 ml)로 세정하였다. 유기상을 조합하고, 농축하였다. 잔류물을 (헥산 중 0-20% 아세트산에틸의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 액체의 형태의 EZ 이성질체의 혼합물인 백색 고체(10.5 g, 71%)로서 수득하였다. NMR (주요 이성질체)(CDC1₃, 400 MHz) 54.08 (s, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.39 (s, 3H).

방법 34

N ⁵ , N ⁵ -디메틸-1H- 피라졸 -3,5- 디아민

에탄올(70 ml) 중의 (2E 또는 Z)-3-(디메틸아미노)-3-(메틸티오)아크릴로니트릴(방법 33, 9.525 g, 67 mmol) 및 히드라진 수화물(10.06 g, 201 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 (1% NH₄OH와 함께 염화메틸렌 중 1-10% 메탄올 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5.8 g(69%) 생성물을 갈색빛 증점 오일로서 수득하였다. LC-MS, 127 (M+1). NMR (DMSO, 400 MHz) 59.51 (br, 1H), 4.67 (s, 1H), 2.62 (s, 6H).

방법 35

N ³ -(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)- N ⁵ , N ⁵ -디메틸-1H- 피라졸 -3,5- 디아민

에탄올(3 ml) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(166 mg, 1 mmol), N⁵,N⁵-디메틸-1H-피라졸-3,5-디아민(방법 34, 150 mg, 1.2 mmol) 및 DIEA(0.35 ml, 2 mmol)을 하룻밤 동안 55℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 (1% NH₄OH와 함께 염화메틸렌 중 0-5% 메탄올의 구배를 이용하는 이스코 콤비플래쉬에 의한) 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 100 mg의 생성물이 백색 고체(40%)로서 수득되었다. MS: 257 (M+1); NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃) 511.60 (br, 1H), 10.26 (br, 1H), 8.23(s, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.76 (s, 6H).

방법 36

적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 26의 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.

방법 37

2- 클로로 -N-(5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)-5- 니트로피리미딘 -4-아민

n-BuOH(30 ml) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(3.0 g, 15 mmol) 및 DIEA(2.4 g, 18.5 mmol)의 용액에 25℃에서 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민(2.0 g, 16.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 5분 동안 25℃에서 교반하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물(3.1 g)을 수득하였다. NMR (CDCl₃) 0.80 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H), 6.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.70 (br s, 1 H), 10.40 (br s, 1 H).

방법 38

5- 브로모 -2- 클로로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 피리미딘-4 -아민

실온에서 EtOH(15 ml) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.29 g, 5.66 mmol)의 용액에 EtOH(3 ml) 중의 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(549 mg, 5.66 mmol)의 용액 및 트리에틸아민(628 mg, 6.22 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세정하며, 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체(1.27 g, 78%)로서 수득하였다. NMR(CDCl₃) 2.24 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).

방법 39

5- 브로모 -2- 클로로 -N-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

실온에서 THF(10 ml) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.20 g, 5.26 mmol)의 용액에 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민(594 mg, 5.26 mmol) 및 트리에틸아민(685 mg, 6.3 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 40℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세정하며, 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 305 (M+1).

방법 40

2,5- 디클로로 -N-[5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1H- 피라졸 -3-일]피리미딘-4-아민

실온에서 THF(10 ml) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.00 g, 5.45 mmol)의 용액에 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-3-아민(986 mg, 5.45 mmol) 및 트리에틸아민(606 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 40℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세정하며, 건조시켜, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 328 (M+1).

방법 41

메틸 디메틸디티오카르바메이트

디메틸아민(THF 중의 2 M, 60 ml, 120 mmol)을 빙조에 넣어 냉각시켰다. 이산화탄소(6 ml, 100 mmol)를 적가한 후, NaOH(4.8 g)/H₂O(40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 빙조에서 또한 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙조에 넣어 냉각시키고, 요오드화메틸(7.5 ml, 120 mmol)을 시린지를 통해 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 빙조에서, 또한 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 에테르(100 ml)를 첨가하여, 생성물을 추출하였다. 유기상을 조합하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 제거하여, 14.32 g의 생성물을 백색 고체(100% 수율)로서 수득하였다. NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.52(s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).

방법 42

2,6- 디클로로 -N-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

무수 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-피리미딘(1.7 g)의 용액에 DIEPA(4.1 mL) 및 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민 수소 염화물 염(1.46 g)을 첨가하였다. 수득된 용액을 하룻밤 동안 감압 하에 실온에서 교반하였다. 조 화합물을 길슨(10-60% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(1.23 g)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 12.19 (s, 1H) 10.68 (s, 1H) 6.76 (s, 1H) 5.40 (s, 1H) 3.82 (s, 3H); m/z 260.

방법 43

2,5,6- 트리클로로 -N-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민

무수 에탄올(100 mL) 중의 2,4,5,6-테트라클로로-피리미딘(2.18 g)의 용액에 DIEPA(4.4 mL) 및 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민 수소 염화물 염(1.50 g)을 첨가하였다. 수득된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 길슨(10-60% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(0.76 g)로서 수득하였다. m/z 294.

방법 44

2- 클로로 -5- 플루오로 -N-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -4-아민

무수 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘(4.03 g)의 용액에 DIEPA(5.3 mL) 및 5-메틸-1H-피라졸-3-아민(2.03 g)을 첨가하였다. 수득된 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 석출물을 여과하고, 냉 에탄올로 세정하였다. 화합물을 진공 오븐에 의해 건조하여, 2,6-디클로로-5-플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 고체(3.7 g)로서 수득하였다. m/z 262. 무수 에탄올(10.0 ml) 중의 모르폴린(0.181 mL), 2,6-디클로로-5-플루오로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(500 mg) 및 DIPEA(0.505 ml)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(236 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR δ 12.05 (bs, 1 H) 9.57 (s, 1H) 6.21 (s, 1H) 3.67 (t, 4 H) 3.57 (t, 4 H) 2.22 (s, 3H); w/z 313.

방법 45

N-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-2-( 메틸술포닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-아민

무수 에탄올(50 mL) 중의 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.29 g)의 용액에 DIEPA(4.4 mL) 및 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민 수소 염화물 염(1.46 g)을 첨가하였다. 수득된 용액을 하룻밤 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 길슨(10-60% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, N-(3-메톡시-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 고체(0.64 g)로서 수득하였다. m/z 306. N-(3-메톡시-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(240 mg)을 염화메틸렌(5 mL)에 용해시키고, MCPBA(529 mg)를 첨가하였다. 수득된 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 및 저온 하에 제거하였다. 조 생성물(270 mg)을 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. m/z 338.

방법 46

2- 클로로 -5- 플루오로 -N-(5- 메톡시 -1H- 피라졸 -3-일)-6-모르폴린-4- 일피리미딘 -4-아민

무수 에탄올(50 mL) 중의 2,4,6-트리클로로-5-플루오로피리미딘(2.01 g)의 용액에 DIEPA(4.4 mL) 및 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민(2.24 g)을 첨가하였다. 수득된 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물 2,6-디클로로-5-플루오로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민을 고체(0.776 g)로서 수득하였다. m/z 278. n-부탄올(14.0 ml) 중의 모르폴린(0.256 mL), 2,6-디클로로-5-플루오로-N-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민(776 mg) 및 DIPEA(0.742 ml)의 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 길슨(10-50% MeCN/H₂O, 15분)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체(310 mg)로서 수득하였다. ¹H NMR 9.80 (s, 1H) 5.66 (s, 1H) 3.77 (s, 3H) 3.64-3.71 (m, 4 H) 3.53-3.64 (m, 4 H); m/z 329.

방법 47

N-{2,5- 디클로로 -6-[(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N- 메틸메탄술폰아미드

방법 32의 절차와 유사한 절차에 따라, N-(2,5,6-트리클로로-피리미딘-4-일)-N-메틸메탄술폰아미드(방법 48)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS: 351 (M+1).

방법 48

N-(2,5,6- 트리클로로 -피리미딘-4-일)-N- 메틸메탄술폰아미드

방법 32의 절차와 유사한 절차에 따라, N-메틸메탄술폰아미드 및 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS: 290 (M+1).

방법 49

N-{2,5- 디클로로 -6-[(5- 이소프로폭시 -1H- 피라졸 -3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N,N',N'-트 리메틸 술파미드

방법 29의 절차와 유사한 절차에 따라, N,N,N'-트리메틸-N'-(2,5,6-트리클로로피리미딘-4-일)술파미드(방법 26)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS: 424 (M+1).

방법 50

5- 플루오로피리미딘 -2- 카르브알데히드

-78℃에서 무수 THF 중의 5-플루오로피리미딘-2-카르보니트릴(방법 6, 1.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 20분의 시간 동안 DIBAL-H(8.1 mL)의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이 때 MeOH를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 이 때 농축 HCl을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 수성 층을 EtOAc(3×)로 세정하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 증발시켜, 표제 화합물(780 mg, 76%)을 제공하였다. MS: [M+H]⁺ 127.

방법 51

N-[5- 플루오로피리미딘 -2-일)메틸렌-2-(R)- 메틸프로판 -2- 술파미드

실온에서 무수 DCM 중의 5-플루오로피리미딘-2-카르브알데히드(방법 50, 1.55 g, 12.3 mmol)의 용액에 2-(R)-메틸프로판-2-술파미드(1.79 g, 14.7 mmol) 및 무수 황산구리(II)(1.96 g, 12.28 mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 24시간 동안 이 온도에서 교반하고, 고체를 진공 하에 여과하며, DCM(3×)로 세정하고, 용매를 증발시켜, 황색 오일을 제공하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Hex-EtOAc=3:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.94 g, 69%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm 9.13 (s, 2H) 8.47 (s, 1H) 0.99 (s, 9 H). MS: [M+H]⁺ 232.

방법 51에 기재된 절차를 이용하여, 출발 물질로서 2-(R)-메틸프로판-2-술핀아미드를 2-(S)-메틸프로판-2-술핀아미드로 치환함으로써, N-[(5- 플루오로피리미딘 -2-일)메틸렌]-2-(S)- 메틸프로판 -2- 술핀아미드를 수득할 수 있다.

방법 52

N-[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]-(2R)- 메틸프로판 -2- 술핀아미드

-20℃에서 무수 THF 중의 N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸렌]-2-(R)-메틸프로판-2-술핀아미드(방법 51, 1.94 g, 8.5 mmol)의 용액에 MeMgBr(9.3 mL g, 9.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이 때 이를 H₂O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3×)로 추출하고, 염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO₄). 진공 하, 감압 하에 용매를 증발시켜, 황색 오일을 제공하였다. 수득된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물(660 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ppm 8.89 (s, 2H) 5.53 (d, 1 H) 4.43-4.65 (m, 1 H) 1.46 (d, 3 H) 1.11 (s, 9 H). MS: [M+H]⁺ 246

방법 52에 기재된 절차를 이용하여, 출발 물질로서 N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸렌]-2-(R)-메틸프로판-2-술핀아미드를 N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸렌]-2-(S)-메틸프로판-2-술핀아미드로 치환함으로써, N-[(1S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)에틸]-(2S)- 메틸프로판 -2- 술핀아미드를 수득할 수 있다.

방법 53

(S)-1-(5- 플루오로피리미딘 -2-일) 에탄아민 염산염

건조 디옥산(20 ml) 중의 N-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-(2R)-메틸프로판-2-술핀아미드(방법 52, 655 mg, 2.67 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl(3.4 ml, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체(정량)로서 수득하였다. MS: 계산치: 141; 실측치: [M+H]⁺ 142.

출발 물질로서 N-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-(2R-메틸프로판-2-술파미드를 N-[(IS)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-(2S)-메틸프로판-2-술핀아미드로 치환함으로써, (S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에탄아민 염산염을 또한 수득할 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제함으로써 암을 치료하는 용도를 가진다. 치료 방법은 각종 암 관련 과정에 관련된 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B 활성을 표적으로 한다. 따라서, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B의 억제제는 백혈병 및 림프종뿐만 아니라 유방, 난소, 폐, 직장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 중추 및 말초 신경계의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 다른 유형의 종양과 같은 신생물성 질병에 대하여 활성일 것으로 예상된다. 티로신 키나제 억제제, 특히 Trk 억제제, 보다 특히 Trk A 및 B 억제제는 자가면역, 염증, 신경계 및 심혈관계 질병을 포함하나 이에 국한되지 않는 다른 증식성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 화합물은 ETV6-TrkC 융합, TRP-TrkA 융합 단백질, AML-ETO (t8;21)에 이르는 원암유전자 재배열, NGF, BDNF, 뉴로트로핀의 상승된 혈청 수준에 이르는 자가분비 또는 측분비 시그널링, 질병 엄습, 종양 성장 및 증식 또는 생존 시그널링과 관련된 구성적 활성 Trk를 수반하는 종양을 포함하나 이에 국한되지 않는 상향조절된 구성적으로 활성화된 Trk 키나제로 선택된 암의 치료 또는 예방에 중요한 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 Trk A 검정으로 결정되는 바, 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제하는 것으로 나타났다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 티로신 키나제, 특히 Trk, 보다 특히 Trk A 및 B를 억제하는 잠정적 약제의 효능을 결정하는데 있어서 표준 물질 또는 시약으로서 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업용 키트로 제공될 것이다.

Trk A 분석 포맷

증폭 발광 근접 분석[Amplified Luminescent Proximity Assay(알파스크린(Alphascreen))] 기법(퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 매사추세츠주 보스톤 알바니 스트리트 549)을 사용하여, 일반적인 폴리펩티드 기질 내에서 합성 티로신 잔기를 인산화하는 능력에 대해 Trk A 키나제 활성을 측정하였다.

Trk A 키나제 활성을 측정하기 위해, HIS-태깅된 인간 Trk A 키나제의 세포내 도메인(Trk A의 아미노산 442-796, 스위스-프로트 일차 검색 번호(Swiss-Prot Primary Accession Number) P04629)을 SF9 세포 내에 발현시키고, 표준 니켈 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 실온에서 20분간 비오티닐화 기질 및 아데노신 삼인산(ATP)으로 키나제를 인큐베이션한 후, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 30 mM을 첨가하여 키나제 반응을 정지시켰다. 반응은 384-웰(well) 마이크로티터 플레이트(microtitre plate)에서 수행하였고, 반응 생성물은, 실온에서 하룻밤 동안 인큐베이션한 후, 스트렙타비딘-코팅 도너 비드(Donor Bead) 및 포스포티로신-특이적 항체-코팅 어셉터 비드(Acceptor Bead)를 첨가하여 엔비젼 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Plate Reader)를 사용하여 검출하였다.

펩티드 기질	폴리EY-비오틴(PGT-바이오.)
ATP Km	70 μM
검정 조건	0.838 ng/㎖ Trk A, 9 mM HEPES, 45 ㎍/㎖ BSA, 10 mM MnCl2, 5 nM PGT-바이오, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 70 μM ATP
인큐베이션	20분, 실온
종결/검출 조건	6.3 mM HEPES, 30 mM EDTA, 525 ㎍/㎖ BSA, 40 mM NaCl, 0.007% 트리톤 X-100, 도너 비드 12 ng/㎖, 어셉터 비드 12 ng/㎖
검출 인큐베이션	하룻밤 동안, 실온
유량측정계 설정	여기 = 680 nM, 방출 = 570 nM, 여기 시간 = 180 ms, 측정 시간 = 550 ms

화학식 Ⅰ의 화합물의 약리학적 특성이 구조 변화에 따라 달라진다 하더라도, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물이 보유하고 있는 활성은 IC₅₀ 농도(50%를 억제할 수 있는 농도) 및 (0.01 내지 10 μM) 범위의 투여량으로 입증할 수 있다.

상기 시험관내 검정으로 시험할 때, 하기 실시예의 Trk 억제 활성은 하기 IC₅₀에서 측정하였다.

실시예	IC50(μM)
1	0.033

본 발명의 화합물은, 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2를 억제함으로써, 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암을 치료하기 위한 용도를 가진다. 치료 방법은 각종 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암 관련 공정에 관여하는 티로신 키나제 활성, 특히 JAK 패밀리 활성, 보다 특히 JAK2 활성을 표적으로 한다. 따라서, 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2의 억제제는, 골수증식 장애, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군 및 신생물성 질병, 예컨대 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암종, 및 백혈병, 골수종 및 림프종, 중추 및 말단 신경계의 종양, 및 기타 유형의 종양, 예컨대 흑색종, 섬유육종 및 골육종에 대해 활성인 것으로 예상된다. 티로신 키나제 억제제, 특히 JAK 패밀리 억제제, 보다 특히 JAK2 억제제는 또한 자가면역, 염증성, 신경계 및 심혈관계 질병을 포함하나 이에 국한되지 않는 기타 증식성 질병의 치료에도 유용한 것으로 예상된다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 JAK2 검정에 의해 결정되는 바, 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2를 억제하는 것으로 나타났다.

본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 티로신 키나제, 특히 JAK 패밀리, 보다 특히 JAK2를 억제하는 잠정적 약제의 효능을 결정하는데 있어서 표준 물질 또는 시약으로서 유용하다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업용 키트로 제공될 것이다.

JAK2 검정

증폭 발광 근접 분석(알파스크린) 기법(퍼킨엘머, 미국 매사추세츠주 보스톤 알바니 스트리트 549)을 사용하여, 일반적인 폴리펩티드 기질 내에서 합성 티로신 잔기를 인산화하는 능력에 대해 JAK2 키나제 활성을 측정하였다.

JAK2 키나제 활성을 측정하기 위해, 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology) #14-640으로부터의 Sf21 세포 내 바큘로바이러스에 의해 발현되는, 시중 입수가능한 정제 효소, C-말단 His-6 태깅된, 재조합 인간 JAK2, 아미노산 808-말단(유전자은행 등록 번호 NM 004972)을 사용하였다. 실온에서 60분간 비오티닐화 기질 및 아데노신 삼인산(ATP)으로 키나제를 인큐베이션한 후, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 30 mM을 첨가하여 키나제 반응을 정지시켰다. 반응은 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였고, 반응 생성물은, 실온에서 하룻밤 동안 인큐베이션한 후, 스트렙타비딘-코팅 도너 비드 및 포스포티로신-특이적 항체-코팅 어셉터 비드를 첨가하여 엔비젼 멀티라벨 플레이트 리더를 사용하여 검출하였다.

펩티드 기질	TYK2(Tyr 1054/1055 비오티닐화 펩티드) 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signalling Technology) #2200B, 402 uM 스톡
ATP Km	30 μM
검정 조건	150 pM JAK2 효소, 30 mM ATP, 80 nM Tyk2, 10 mM MnCl2, 50 mM Hepes 완충액 pH 7.5, 1 mM DTT, 0.025% DTT.
인큐베이션	60분, 실온
종결/검출 조건	6.3 mM HEPES, 30 mM EDTA, 525 ㎍/㎖ BSA, 40 mM NaCl, 0.007% 트리톤 X-100, 도너 비드 12 ng/㎖, 어셉터 비드 12 ng/㎖
검출 인큐베이션	하룻밤 동안, 실온
유량측정계 설정	여기 = 680 nM, 방출 = 570 nM, 여기 시간 = 180 ms, 측정 시간 = 550 ms

상기 시험관내 검정으로 시험할 때, 하기 실시예의 JAK 억제 활성은 하기 IC₅₀에서 측정하였다.

실시예	IC50(nM)
7	3.9

Claims (33)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

   [화학식 I]

   (식 중에서,

   R ¹ 은 수소, 히드록시, 아미노, 머캅토, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, C_1-6 알킬술포닐아미노, 3-5원 카르보시클릴 또는 3-5원 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁷로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ² 및 R ³ 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂술파모일, (C_1-6 알킬)₂N-S(O)₂-NH-, (C_1-6 알킬)NH-S(O)₂-NH-, NH₂-S(O)₂-NH-, (C_1-6 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, (C_1-6 알킬)NH-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, NH₂-S(O)₂-N(C_1-6 알킬)-, N-(C_1-6 알킬)-N-(C_1-6 알킬술포닐)아미노, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R¹⁹- 또는 헤테로시클릴-R²¹-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R² 및 R³은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R⁹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ⁴ 는 시아노, 카르복시, 카르바모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알카노일, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알콕시카르보닐, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁴는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁰에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹¹로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ⁵ 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알카노일, C_{1 -6} 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되고(여기에서, R⁵는 탄소 상에서 하나 이상의 R¹²에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹³로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기에서 R⁵의 값들은 동일하거나 상이할 수 있고;

   R ⁶ , R ⁸ , R ¹⁰ 및 R ¹² 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁶, R⁸, R¹⁰ 및 R¹²은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁴에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁵로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ⁷ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹³ 및 R ¹⁵ 은 C_1-6 알킬, C_1-6 알카노일, C_1-6 알킬술포닐, C_1-6 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R⁷, R⁹, R¹¹, R¹³ 및 R¹⁵은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ¹⁴ 및 R ¹⁶ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 알콕시, C_1-6 알카노일, C_1-6 알카노일옥시, N-(C_1-6 알킬)아미노, N,N-(C_1-6 알킬)₂아미노, C_1-6 알카노일아미노, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂카르바모일, C_1-6 알킬S(O)_a(여기에서, a는 0 내지 2임), C_1-6 알콕시카르보닐, N-(C_1-6 알킬)술파모일, N,N-(C_1-6 알킬)₂술파모일, C_1-6 알킬술포닐아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R¹⁴ 및 R¹⁶은 상호 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R¹⁷에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 R¹⁸로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R ¹⁷ 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 선택되고;

   R ¹⁹ 및 R ²¹ 은 직접 결합, -O-, -N(R²²)-, -C(O)-, -N(R²³)C(O)-, -C(O)N(R²⁴)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R²⁵)- 또는 -N(R²⁶)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서 R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ 및 R ²⁶ 은 수소 또는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, s는 0 내지 2임);

   R ¹⁸ 은 C_1-6 알킬, C_1-6 알카노일, C_1-6 알킬술포닐, C_1-6 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C_1-6 알킬)카르바모일, N,N-(C_1-6 알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택됨).
2. 제1항에 있어서,

   R¹은 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 3-5원 카르보시클릴 및 N,N-(C_{1 -6} 알킬)₂아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R¹은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁶에 의해 임의적으로 치환될 수 있고;

   R⁶은 할로로부터 선택되는

   화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   R²은 수소, 할로, 니트로 및 C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기에서, R²는 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R⁸은 할로인

   화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

   R³은 수소, 할로, 시아노, N-(C_{1 -6} 알킬)-N-(C_{1 -6} 알킬술포닐)아미노, C_{1 -6} 알킬, (C_{1 -6} 알킬)₂N-S(O)₂-N(C_{1 -6} 알킬)- 및 헤테로시클릴- R²¹-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R³은 탄소 상에서 하나 이상의 R⁸에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);

   R⁸은 할로이며;

   R²¹은 결합인

   화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 할로인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
8. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

   [화학식 I]

   (식 중에서,

   R¹은 메틸, 메톡시, 트리플루오로에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로필 및 N,N-디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R²은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;

   R³은 수소, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸, (CH₃)₂N-S(O)₂-N(CH₃)-, N-메틸-N-메실아미노 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되고;

   R⁴는 메틸이며;

   R⁵는 플루오로이고;

   n은 1임).
9. 제1항에 있어서,

   N-{5-플루오로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

   5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

   5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

   N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민;

   N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

   5-클로로-N⁴-(5-클로로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;

   5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

   5-브로모-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

   N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]피리미딘-2,4-디아민;

   N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-5-메틸-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

   N-{5-클로로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

   N-{5-클로로-2-{[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-메틸메탄술폰아미드;

   N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

   5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민;

   5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민; 및

   5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리미딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민

   으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
10. 공정 a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 피라졸 아민과 반응시키는 공정:

    [화학식 II]

    (식 중에서, L은 치환가능한 기임)

    [화학식 III]

    또는

    공정 b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정:

    [화학식 IV]

    (식 중에서, L은 치환가능한 기임)

    [화학식 V]

    공정 c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 공정:

    [화학식 VI]

    [화학식 VII]

    (식 중에서, X는 산소 원자이고, q는 1이거나; X가 질소 원자이고, q가 2이며; 각 R²⁰은 독립적으로 C_{1 -6} 알킬기를 나타냄),

    또는

    공정 d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 히드라진과 반응시키는 공정:

    [화학식 VIII]

    를 포함하고, 혹은 이후 필요한 경우,

    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;

    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

    iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계

    를 포함하는,

    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(여기에서, 가변 기는 달리 특정하지 않는 한, 화학식 I에 정의되어 있는 바와 같음)의 제조 방법.
11. a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제

    를 포함하는 약학적 조성물.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약(medicament)으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
13. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
14. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 프로아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
15. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
16. 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
17. 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
18. 제17항에 있어서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
19. JAK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 의약을 제조함에 있어, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 항증식 효과의 생성 방법.
21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 프로아폽토시스 효과의 생성 방법.
22. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료 방법.
23. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료 방법.
24. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 암의 치료 방법.
25. 제17항에 있어서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
26. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 방법의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에 있어서의 JAK 억제 효과의 생성 방법.
27. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.
28. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 프로아폽토시스 효과의 생성에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.
29. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 골수증식 장애, 골수이형성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.
30. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증, 골수섬유화증 동반의 골수성 화생, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수단구성적 백혈병 및 호산구증가 증후군, 골수이형성 증후군, 및 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.
31. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 암의 치료에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.
32. 제31항에 있어서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포-, 췌장-, 경부암, 어윙스 육종, 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암(비소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)), 위암, 두경부암, 중피종, 신장암, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
33. 인간과 같은 온혈 동물에 있어서의 JAK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한,

    a. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

    b. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체

    를 포함하는 약학적 조성물.