SA111320519B1 - مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr - Google Patents
مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320519B1 SA111320519B1 SA111320519A SA111320519A SA111320519B1 SA 111320519 B1 SA111320519 B1 SA 111320519B1 SA 111320519 A SA111320519 A SA 111320519A SA 111320519 A SA111320519 A SA 111320519A SA 111320519 B1 SA111320519 B1 SA 111320519B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- mmol
- methyl
- compound
- methylmorpholin
- Prior art date
Links
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 67
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- -1 3-methylmorpholin-4-yl Chemical group 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 37
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 35
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 12
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical class COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 8
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 7
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ALBBQFWHUCTZFM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(NC)=NC2=C1 ALBBQFWHUCTZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 7
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M tetraoctylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CCCCCCCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC QBVXKDJEZKEASM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- HGLJGFMGEOLFQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)=C2C=C1 HGLJGFMGEOLFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 6
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- OTURQEFENKJHCN-MRVPVSSYSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-(methylsulfanylmethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound ClC1=NC(CSC)=CC(N2[C@@H](COCC2)C)=N1 OTURQEFENKJHCN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- DXOHBFLOMTVYNW-XENHGZCFSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CS(C)=O)=NC(Cl)=N1 DXOHBFLOMTVYNW-XENHGZCFSA-N 0.000 description 5
- DXOHBFLOMTVYNW-NTCNTBNZSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-[[(r)-methylsulfinyl]methyl]pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C[S@@](C)=O)=NC(Cl)=N1 DXOHBFLOMTVYNW-NTCNTBNZSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJXLHCKCNYDEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(NC)=NC2=C1F HJXLHCKCNYDEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- QTQBSOLQWXAFRV-AVBQWDGQSA-N [1-[2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-imino-methyl-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=NC(Cl)=N1 QTQBSOLQWXAFRV-AVBQWDGQSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- OEWLCCRZLUFTGL-SSDOTTSWSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CCl)=NC(Cl)=N1 OEWLCCRZLUFTGL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- XCOOZBOFPOZBFU-SSDOTTSWSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CI)=NC(Cl)=N1 XCOOZBOFPOZBFU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- DXOHBFLOMTVYNW-CVJBHZAOSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-[[(s)-methylsulfinyl]methyl]pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C[S@](C)=O)=NC(Cl)=N1 DXOHBFLOMTVYNW-CVJBHZAOSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- NKPCBVPFCIFMDX-MRVPVSSYSA-N [2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(COS(C)(=O)=O)=NC(Cl)=N1 NKPCBVPFCIFMDX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150051494 atr gene Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 230000001672 cytoproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N UHEPSJJJMTWUCP-DHDYTCSHSA-N 0.000 description 2
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC2=C1C=CN2 LEZHTYOQWQEBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VVYKWGJCWMEJHV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 VVYKWGJCWMEJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFFRTPOWLGAIX-RZQXLCLMSA-N 4-fluoro-n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=C(F)C=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C HQFFRTPOWLGAIX-RZQXLCLMSA-N 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZRTZDURJKZGSP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 DZRTZDURJKZGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTMWWKJQYUELFV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(NC)=NC2=C1 FTMWWKJQYUELFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034278 Annexin A6 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150006084 CHKB gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010068601 Glioneuronal tumour Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- JQBYRSYQPCKLLX-SSDOTTSWSA-N [2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(CO)=NC(Cl)=N1 JQBYRSYQPCKLLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NOVJDGJFTVLKAV-UHFFFAOYSA-N [IH]=N Chemical compound [IH]=N NOVJDGJFTVLKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000005474 detonation Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 201000004428 dysembryoplastic neuroepithelial tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- OHUHVTCQTUDPIJ-MUWSIPGASA-N imino-methyl-[1-[6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 OHUHVTCQTUDPIJ-MUWSIPGASA-N 0.000 description 2
- FEFZJKWFEQKDHO-KHXSAUHESA-N imino-methyl-[[6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]methyl]-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C[S@](C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3N=CC=2)=N1 FEFZJKWFEQKDHO-KHXSAUHESA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- LRIFUSYFLXZCKX-YSVRNHBLSA-N n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C LRIFUSYFLXZCKX-YSVRNHBLSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)ONC(O)=O RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FNSOTTSUNRRYRU-VCLORWJBSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-(2-methylsulfinylpropan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C(C)(C)S(C)=O)=NC(Cl)=N1 FNSOTTSUNRRYRU-VCLORWJBSA-N 0.000 description 1
- GUBZCXOBDBMHPH-BGJPBQGDSA-N (3r)-4-[2-chloro-6-[4-[(s)-methylsulfinyl]oxan-4-yl]pyrimidin-4-yl]-3-methylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CCOCC2)[S@](C)=O)=NC(Cl)=N1 GUBZCXOBDBMHPH-BGJPBQGDSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSPGIZCHXNPRZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC2=C1C=CN2 DPSPGIZCHXNPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFSLVIPTTSYCLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)N2 ZFSLVIPTTSYCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JNQDFMCSRQUCQM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=CC(Br)=C2C=C1 JNQDFMCSRQUCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HQFFRTPOWLGAIX-FZAOIFNZSA-N 4-fluoro-n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=C(F)C=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C HQFFRTPOWLGAIX-FZAOIFNZSA-N 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJUHKILGGMAK-FZAOIFNZSA-N 5-fluoro-n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C FGTJUHKILGGMAK-FZAOIFNZSA-N 0.000 description 1
- FGTJUHKILGGMAK-RZQXLCLMSA-N 5-fluoro-n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=CC(F)=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C FGTJUHKILGGMAK-RZQXLCLMSA-N 0.000 description 1
- PSIPSQLSHTYKJT-FZAOIFNZSA-N 6-fluoro-n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=CC=C(F)C=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C PSIPSQLSHTYKJT-FZAOIFNZSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125775 ATR kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298998 Caenorhabditis elegans pbs-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000077995 Coix lacryma jobi Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101100540419 Danio rerio kdrl gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000272186 Falco columbarius Species 0.000 description 1
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000020172 G2/M transition checkpoint Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072091 Homo sapiens ProSAAS Proteins 0.000 description 1
- 101000904787 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase ATR Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000322338 Loeseliastrum Species 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 101100390562 Mus musculus Fen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSECBUUTODQCHT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1cccc(Cl)c1.[O-][n+]1cccc2cc[nH]c12 Chemical compound OC(=O)c1cccc(Cl)c1.[O-][n+]1cccc2cc[nH]c12 VSECBUUTODQCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102100036366 ProSAAS Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 101100119953 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) fen gene Proteins 0.000 description 1
- 101150068029 RH11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000896024 Rattus norvegicus Enoyl-CoA delta isomerase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006783 Seckel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100023921 Serine/threonine-protein kinase ATR Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QTQBSOLQWXAFRV-AOUSDQRYSA-N [1-[2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-imino-methyl-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@](C)(=N)=O)=NC(Cl)=N1 QTQBSOLQWXAFRV-AOUSDQRYSA-N 0.000 description 1
- QTQBSOLQWXAFRV-BTKVJGODSA-N [1-[2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-imino-methyl-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)[S@@](C)(=N)=O)=NC(Cl)=N1 QTQBSOLQWXAFRV-BTKVJGODSA-N 0.000 description 1
- OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N [N].[O] Chemical compound [N].[O] OLBVUFHMDRJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGGVUMLTXEIDB-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=CC2=C1NC=C2 Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC2=C1NC=C2 ROGGVUMLTXEIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 239000005030 aluminium foil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002482 anti-endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M cesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Cs+] ABSOMGPQFXJESQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 101150113535 chek1 gene Proteins 0.000 description 1
- SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N chembl34922 Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C=C4N=C(NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 SMNPLAKEGAEPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTTJKLNXNZAVSM-RNHBAAACSA-N imino-methyl-[1-[6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CNC=3C=NC=2)=N1 DTTJKLNXNZAVSM-RNHBAAACSA-N 0.000 description 1
- IAPOQJNQOHTGDQ-BPSLJCBUSA-N imino-methyl-[1-[6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-[1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CN(C=3N=CC=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 IAPOQJNQOHTGDQ-BPSLJCBUSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024596 kidney oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DQNQNLWKAGZNIT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DQNQNLWKAGZNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVIQCJUDMQXBK-SSDOTTSWSA-N methyl 2-chloro-6-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound ClC1=NC(C(=O)OC)=CC(N2[C@@H](COCC2)C)=N1 XZVIQCJUDMQXBK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQAWLANFHBJLBU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound F.CCN(C(C)C)C(C)C UQAWLANFHBJLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIFUSYFLXZCKX-JKGBWWFKSA-N n-methyl-1-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[2-(methylsulfonimidoyl)propan-2-yl]pyrimidin-2-yl]benzimidazol-2-amine Chemical compound CNC1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=C(C=1)C(C)(C)[S@](C)(=N)=O)=NC=1N1CCOC[C@H]1C LRIFUSYFLXZCKX-JKGBWWFKSA-N 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000005039 renal oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J rhodium(3+);tetraacetate Chemical compound [Rh+3].[Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VUPQHSHTKBZVML-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- XARVMIPEHPHUBX-MCECLDGESA-N tert-butyl 4-[4-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl]pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1COCCN1C1=CC(C2(CC2)S(C)(=N)=O)=NC(C=2C=3C=CN(C=3C=NC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 XARVMIPEHPHUBX-MCECLDGESA-N 0.000 description 1
- ZHKSWKOYMANKCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1Br ZHKSWKOYMANKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 201000007363 trachea carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات pyrimidinyl من الصيغة (I)،(I) حيث: R2 عبارة عن، أو، أو، أوأو أملاح مقبولة صيدلانياً منها. ويتعلق الاختراع أيضاً بالعمليات الخاصة بتحضير تلك المركبات، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها، واستخدامها في العلاج.
Description
ATR مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات
Pyrimidinyl compounds for use as ATR inhibitors الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات pyrimidingl ؛ وعمليات خاصة بتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية محتوية عليها واستخدامها في العلاج؛ على سبيل المثال في علاج مرض Jie dN السرطان dag leg الخصوص في المرض الذي يدخل فيه مثبطات إنزيم Kinase بروتين مطفرة برنح توسع الشعيرات وذات RAD-3 - Aa كعامل وسيط والمشار إليها بشكل عام بمشبطات ATR يعد إنزيم kinase بروتين ATR (المعروف أيضاً ببروتين ذا صلة ب (FRP15 ¢) FRAP (SECKLI 5 ¢SCKL 5 $MECI عبارة عن عضو في مجموعة إنزيم kinase شبيه إنزيم kinase (PIKK) PI3 من البروتينات التي تدخل في إصلاح وصيانة genome وثباته (تم استعراضه في Cimprich K.A. و 2008 .© Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627:Cortez ( . تنسق تلك ٠ البروتينات الاستجابة لتلف DNA والضغط واضطراب دورة الخلية cell-cycle perturbation . وفي حقيقة ١ لأمر ‘ تتقاسم «ATR 3 ATM الممثلين عضوين في مجموعة البروتينات؛ في عدد من الركائز البعدية التي تعد مكونات معروفة بذاتها في دورة الخلية وآلية إصلاح حمض DNA على سبيل المثال BRCA1¢«Chkl :53م Oncogene«1999¢Lakin ND et al) كلو Tibbets RS et « 0 جح Genes ). بالرغم من أن الركيزتان ATR 5 ATM substrates متشاركتين إلى حد (le Vo إلا أن بدء تنشيط تتابع الإرسال غير متشارك بينهما وتستجيب ATR بشكل أولي لمثيرات الانتساخ الثابتة K.A. et al.) و2002 36:617-656¢ Shechter D. et ¢ Ann. Rev. Genet.
١ = DNA Repair 3:901-908¢al. 2004 ( وآفات متلفة لحمض DNA بحجم كبير مثل تلك المتكونة بواسطة الأشعة فوق البنفسجية Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA« 1998¢Wright J.A. et al) (UV) « 23:7445-7450( أو عامل محاكي للأشعة فوق البنفسجية (177) 4-nitroquinoline-1-oxide ¢ Basic Life Sci.
Sbelkenaga M. et al. 1975) 0 763-7716 ). وعلى الرغم من ذلك؛ يمكن © معالجة شروخ مزدوجة الجديلة double strand breaks (DSB) التي تم كشفها بواسطة ATM إلى شروخ فردية الجديلة single strand breaks (SSB) التي تتفاعل مع leg (ATR نحو مشابه يمكن أن تقوم SSB التي تم كشفها بواسطة ATR بتوليد شروخ مزدوجة الجديلة double strand breaks (DSB) التي تنشط ATM لذلك يوجد تفاعل بيني كبير بين ATR 5 ATM وتعد طفرات جين ATR التي ينتج عنها فقدان كامل للتعبير الوراثي لبروتين ATR نادرة وبشكل ٠ عام غير حيوية. ويمكن الوصول إلى الحيوية تحت ظروف الزيجوت المتغيرة أو الظروف المتعلقة بضعف تكون الصور البلورية فقط. وتوجد الرابطة الواضحة الوحيدة بين طفرات جين ATR والمرض في عدة مرضى مصابين بالمتلازمة المنجلية التي تتسم بتأخر النمو وصغر الرأس Nature Genet.
Vol3¢O’Driscoll M et al) 2003 497-501 ). تؤدي الخلايا المأخوذة من nye مصابين بطفرات سلالة جرثومية ضعيفة الصور البلورية من Zeal) ATR المنجلية) Vo إلى تعرض أكبر لشرخ chromosome في مواضع هشة في وجود جهد انتساخ مقارنة بالخلايا من النوع البري )2004 (Casper . كما يؤدي تمزيق مسار ATR إلى عدم استقرار 8800006. ويعد المرضى المصابون بالمتلازمة المنجلية معرضين بنسبة متزايدة إلى الأصابة بالسرطان؛ مما يدل على دور ATR في هذا المريض في الحفاظ على ثبات genome . علاوة على ذلك؛ تم وصف ازدواج جين ATR كعامل خطر في أورام سرطانية خيطية عضلية Smith ( rhabdomyosarcomas Nature Genetics 19¢ 1998¢L etal ٠ :39-46 ). يمكن أن يكون تكوين الأورام المستحث بجين الورم
ا مرتبط بوظيفة فقد ATM وبالتالي يتم الاعتماد المتزايد على إرسال إشارة (Gilad 2010) ATR وتم أيضاً ذكر دليل جهد الانتساخ في عدة أنواع من الأورام Jia سرطان القولون colon وسرطان المبيض ٠ ovarian cancer والأكثر حداثة في السرطان الأرومي الدبقي more recently in glioblastoma ¢ وسرطان المثانة bladder ؛ وسرطان البروستاتة prostate ¢ وسرطان الثدي Tort et al.¢ 2006 Fan et al.¢ Bartkova et al. 2005a¢ 2005¢Gorgoulis et al.) breast © ¢ Nuciforo et al.¢2006 2007 !له Bartkova et 200786 ). كما تمث ملاحظة فقد في نقطة الفحص 01 أثناء تكوين الورم. وتعد خلايا الورم المفتقرة في مقارنات نقطة الفحص (Gl على day الخصوص p53 HEE معرضة _لتثبيط نشاط ATR وترد مصاحبة لتكثيف الكروماتين المبكر premature chromatin condensation (PCC) وموت الخلية PNAS«Ngheim et al) قو ٠ 9092-9097( ويعد ATR ضرورياً لحيوية WIA الانتساخ ويتم تنشيطه أثناء طور 8 لتنظيم إطلاق بادئات الانتساخ ولإصلاح مثيرات الانتساخ التي تم إتلافها Nature cell « 2004¢Shechter D et al) (Biology Vol 6 (7) 648-655 يمكن حدوث تلف في مثيرات الانتساخ بسبب تعرض الخلايا لعوامل سامة للخلايا ذات صلة إكلينيكياً O’Connell) hydroxyurea (HU) and platinums (Jia و 118¢Cimprich 2005 ٠ 1-6 ).يتم تنشيط ATR بواسطة معظم علاجات السرطان الكيميائية Mol.
Cancer Ther. 6(4) 1406-1413¢ 2007¢Wilsker D et al) ( . تم إجراء تقييم حيوي للتأكد من قدرة المثبطات ATR على التجاوب مع مدى واسع من طرق العلاج الكيميائي. تمت ملاحظة تجاوب خلايا الورم للعوامل العلاجية الكيميائية في تجارب نمو الخلية وتم استخدامها لتقييم إلى أي مدى سيعمل ضعف المثبطات ATR (مثل الكافين) على dra سلالات ٠٠ خلايا الورم متجاوية مع العوامل السامة .sensitise tumour cell lines to cytotoxic agents WAN
oo — - Sarkaria J.N. et alt Mol Cancer Ther. 6 (4)1406-1413¢ 2007«Wilsker © .et al) 1999¢ «¢ 4375-4382¢Cancer Res. 59 ). علاوة على ذلك».يؤدي انخفاض نشاط ATR بواسطة التغيير الجيني الداخلي ل SIRNA أو ATR باستخدام صورةٍ سالبة سائدة من ATR الخلايا السرطانية cancer cells إلى تجاوب خلايا الورم لتأثيرات عدد من العوامل العلاجية أو التجريبية مثل © مضادات الأيض 5-FU, Gemcitabine, Hydroxyurea, Metotrexate, ) alkylating agents «(Tomudex وعوامل ألكلة Cisplatin, Mitomycin C, Cyclophosphamide, ) alkylating agents (MMS أو محفزات شرخ مزدوج الجزيلة Doxorubicin) double-strand break inducers « إشعاع بالتأين) ) 2001 Cancer « 2003¢ Collis S.J. et al¢ 294:1713-1716¢« Science«Cortez ©. et al. EMBO J. 2:159-169¢ 1998¢ Cliby W.A. et altRes. 63:1550-1554 ٠ ( مما يوحي بأن دمج ٠ مثبطات ATR مع بعض العوامل السامة للخلية 886015 cytotoxic قد يكون مفيد Ladle تم وصف تجربة متعلقة بالنمط الظاهري لتحديد أن النشاط الخاص بمركبات تثبيط Lima ATR هو النمط الحلقي للخلية D Wilsker«PJ Hurley) cell cycle profile و Bunz 00100800661 2007 2535-6 ). تم توضيح افتقار الخلايا إلى ATR للحصول على تنظيم به خلل في دورة الخلية وأنماط ذات خواص dimes وعلى day الخصوص اختراق خلوي سام للخلايا cytotoxic .cellular insult ٠ علاوة على ذلك؛ تم اقتراح وجود استجابات متفاوتة بين أنسجة الورم والأنسجة العادية normal Julia tissues تعديل محور ATR ويوفر هذا إمكانية إضافية للتداخل العلاجي بواسطة جزيئات Cancer Res.cRodriguez-Bravo V et al) ATR hii +2007 67 +11648-11656 ). تتواكب فائدة أخرى ملزمة للأنماط الظاهرية المعينة ل ATR مع مفهوم الإهلاك التخليقي synthetic lethality ٠ وملاحظة أن خلايا الورم المفتقرة إلى مقارنات نقطة الفحص «G1 بشكل خاص افتقار
3م معرضة لتثبيط نشاط ATR مما ينتج عنه تكثيف الكروماتين المبكر premature chromatin condensation (PCC) ومروت الخلية PNAS«Ngheim et al) 986 9092-9097 ). في هذا الموقف؛ يحدث انتساخ sh 5 ل 0148 ولكن لا يكتمل قبل بدء طور M بسبب الفشل في التدخل © تعد نقطة الفحص G2/M مقارنة تنظيمية رئيسية تتضمن Brown E.
J.) ATR و «Baltimore D. Genes 067. 3 615-628 ) ويعد هذا معادل لنقطة الفحص ومنع إرسال إشارات ATR إلى ركائزها البعدية التي ينتج عنها PCC بناء على ذلك؛ يتم تعويض جينوم الخلايا do dll وفقد حيرية الخلايا PNAS Ngheim etal) 986 9092-9097 ). وبالتالي؛ قد تم اقتراح أن تثبيط ATR يمكن أن يثبت كونه طريقة فعالة لعلاج السرطان في ٠ المستقبل : ollins I. وي Kaelin W.G. 20054 5:366-373¢ Curr.
Opin.
Pharmacol. 2005:Garret M.D. « 5:689-698¢«Nature Rev.
Cancer في الوسط الجيني المناسب Jie الأورام المفتقرة إلى وظيفة ATM أو نقاط فحص طور 8 الأخرى. حتى وقت قريب؛ لم يكن هناك Alla سابقة إكلينيكية لعوامل تستهدف ATR بالرغم من العوامل ٠ التي تستهدف محور إرسال الإشارات البعدية ie 051:1 تعد حالياً تحت التقييم الإكلينيكي (تمت مراجعتها في 1086761 2007¢Janetka J.W. et al.
Curr Opin Drug Discov 10:473-486 ). ومع ذلك؛ تم وصف مثبطات تستهدف إنزيم ATR kinase مؤخااً )2011 Charrier 2011¢Reaper ). باختصار تمتلك مثبطات ATR إمكانية جعل WA الورم مستجيبة للإشعاع بالتأين أو عوامل
VY - - كيميائية علاجية تحث على تلف (DNA ولها إمكانية الحث على قتل خلية ورم انتقائية بالإضافة إلى الحث على الإهلاك التخليقي A synthetic lethality مجموعات فرعية من WA الورم tumour cells المفتقرة إلى الاستجابة لتلف DNA الوصف العام للاختراع © وفقًا للجانب الأول من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة (1): 2 6 ل 8م > / ١١ ١ مبي» R' حب سيم RY R 0 حيث: يتم اختيار R1 من morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl ¢ RF re oo . N ~ R%E _ _ : N = .. NH . NH NH 7 A . N _ >< | ~ 2H — 2 عبارة عن R® Jo RE ار ةج ص مأو Rn ٠ 0 ©« عبارة عن ٠ أو ١؛ R2E 5 (R2C 5 (R2A و2217 كل منها على saa عبارة عن hydrogen أو methyl ¢ JSR2D 5 88 منها على حدة عبارة عن hydrogen أو methyl ¢
ثم اختيار R2G من NHR7 و-111100178؟ 1 عبارة عن fluoro ؛ R3 عبارة عن methyl ؛ R55 R4 كل منها على حدة عبارة عن hydrogen أو as R55 R4 oS ¢ methyl مع الذرة © المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ عبارة عن Cgeycloalkyl أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها من ؛ إلى 6+ ذرات تحتوي على ذرة واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 و IN R6 عبارة عن hydrogen ؛ 7 عبارة عن hydrogen أى methyl ¢ ٠ | 88 عبارة عن methyl ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً Ala وفقاً للجانب الأول من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب من الصيغة (1): 2 ل © > [ Noo ١١ ١ RS SAAS R' RY R° 0
حيث: 1 عبارة عن 3-methylmorpholin-4-yl ¢ فج 26ج RZE - —_— 8ج . NH . NH . : ~~ >> > ب N— oy 3 NH | i > PA : 2H. = 20 28 ble 2 عن R أو RTT R لا أو ١ ؛ د عبارة عن ٠ أو ١؛ © م82»؛ و©82؛ و8222 و8227 كل منها على حدة عبارة عن hydrogen أو methyl ¢ 3 و2270 كل منها على حدة عبارة عن hydrogen أو methyl ¢ تم اختيار R2G من 11112 و -NHMe و 11100116-؛ 37 عبارة عن fluoro ؛ 3 عبارة عن methyl ؛ Ye R55 4 كل منها على حدة عبارة عن hydrogen أو methyl « أو Ge R55 R4 مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ bile عن 07010[91مو0 أو حلقة مشبعة غير متجانسة بها من ؛ إلى 6“ ذرات تحتوي على ذرة واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 و IN Yeay
- ٠١ -
6 عبارة عن hydrogen ¢
أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
بعض المركبات من الصيغة )1( تكون قادرة على التواجد في صور أيزومرية متجاسمة
stereoisomeric forms . ينبغي إدراك أن الاختراع الحايل يتضمن كافة الأيزومرات الهندسية © والضوئية geometric and optical isomers لمركبات من الصيغة (1) وخلائط منها تتضمن
مركبات راسمية. كما Sidi المركبات الصنوية وخلائط منها أحد جوانب الاختراع الحالي. وتمثل
أيضاً الذوابات وخلائط منها أحد جوانب الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ يعد الذواب المناسب
hemi-hydrate, a mono-hydrate, a di-hydrate or a : Jie hydrate (I) لمركب من الصيغة
tri-hydrate أو كمية بديلة منها.
٠ ينبغي إدراك أنه بقدر ما أن بعض المركبات من الصيغة (I) المحددة أعلاه قد توجد في نشاط ضوئي أو صور راسمية بفضل واحد أو أكثر من ذرات الكربون ABA إلا أن الاختراع يتضمن في تعريفه أي من النشاط الضوئي أو الصورة الراسمية التي تمتلك النشاط المذكور أعلاه. يشتمل الاختراع الحالي على كافة المتجاسمات المتضمنة النشاط المحدد هنا في هذا الطلب. وينبغي أيضاً إدارك أن أسماء المركبات كيرالية (SR) تشير إلى أي خليط غير راسمي أو راسمي
Cus ¢ scalemic or racemic mixture Vo ترمز (R) و (S) إلى المتشاكلات enantiomers . في غياب (SR) ينبغي إدراك أن وجود (R) أو (S) في الاسم يشير إلى أي خليط غير راسمي أو راسمي Cus ¢ scalemic or racemic mixture يحتوي الخليط الراسمي على المتشاكلات «(S)s (R) enantiomers في أي أجزاء ذات صلة ويحتوي الخليط الراسمي على المتشاكلات (R) و(5) بنسب 00 : 00 يمكن 30 تخليق صور نشطة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية للكيمياء
١١٠ - - العضوية المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال بواسطة التخليق من مواد بادئة نشاط ضوئيًا أو بحل الصورة الراسمية. يمكن فصل المركبات الراسمية إلى متشاكلات فردية باستخدام إجراءات معروفة (انظر على سبيل المثال؛ Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J p104-107¢March ) . يتضمن الإجراء المناسب تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم diastereomeric © من خلال تفاعل المادة الراسمية مع مادة مساعدة كيرالية chiral auxiliary ¢ يتبعها عملية فصل؛ على سبيل المثال بواسطة الكروموتوجراف»؛ لمزدوجات التجاسم ثم تقسيم عينات المادة المساعدة. على نحو مشابه؛ يمكن تقييم النشاط المذكور أعلاه باستخدام تقنيات معملية قياسية مشار إليها فيما بعد. ينبغي إدراك أن الاختراع يتضمن مركبات ذات واحد أو أكثر من مواد الاستبدال المناظرة. على ٠ سبيل JO) يمكن أن يكون 11 في أي صورة مناظرة؛ Ly في ذلك 2H (D)s «1H و(0) 311؛ ويمكن أن تكون © في أي صورة مناظرة؛ بما في ذلك ©12؛ ¢13C.5 و©14؛ كما يمكن أن يكون الرمز 0 في أي صورة مناظرة؛ بما في ذلك 160؛ و180؛ وما شابه ذلك. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة (1) كما هو محدد هنا في هذا الطلب بالإضافة إلى أملاح منه. ستكون الأملاح الخاصة بالاستخدام في التركيبات الصيدلانية أملاح مقبولة صيدلانياً؛ ٠ _لكن يمكن أن تكون أملاح أخرى مفيدة في إنتاج مركبات من الصيغة ofl) وأملاحها المقبولة صيدلانياً. يمكن أن تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً الخاصة بالاختراع» على سبيل المثال؛ أملاح إضافة حمض لمركبات من الصيغة (I) كما هو محدد هنا في هذا الطلب والتي تعد أساسية على نحو كاف لتكوين مثل تلك الأملاح. يمكن أن أملاح إضافة حمض على سبيل المثال لا الحصر أملاح furmarate, methanesulfonate, hydrochloride, hydrobromide, citrate and maleate ~~ Y° وأملاح مكونة من phosphoric and sulfuric acid بالإضافة إلى ذلك؛ Laie كانتت
١" - — المركبات من الصيغة (1) حمضية بشكل كاف؛ تكون الأملاح أملاح قاعدية؛ وتتضمن أمثلة على سبيل المثال لا الحصر»؛ ملح فلزي قلوي على سبيل المثال sodium أى potassium « أو ملح فلزي أرضي alkaline earth metal (gl على سبيل المثال calcium أن magnesium « أو ملح أميني عضوي organic amine على سبيل المثال : triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, morpholine, N- °e methylpiperidine, N-ethylpiperidine, dibenzylamine or amino acids such as lysine يمكن أيضاً توفير مركبات من الصيغة )1( كالإسترات القابلة للتحلل مائياً في الكائن الحي. يكون الإستر القابل للتحلل مائياً في الكائن all لمركب من الصيغة (I) المحتوي على مجموعة كربوكسي أو هيدروكسي عبارة عن 81©:8» مقبول صيدلانياً على سبيل المثال يتم إنقسامه في جي ٠ الإنسان أو الحيوان لإنتاج 08 أو ١ alcohol لأساسي. يمكن أن تكون تلك 8©»» معرفة من خلال إعطاء؛ على سبيل المثال عن طريق الأوردة إلى حيوان اختبار؛ المركب تحت الاختبار وفحص مائع جسم حيوان الاختبار بعد ذلك. تشتمل الإسترات المقبولة صيدلانياً المناسبة للكربوكسي على Crealkoxymethyl esters على سبيل المثال esters اإطتعصدن:ه1لإمصدللةير© methoxymethyl, على سبيل المثال : pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, Cs.gcycloalkoxycarbonyloxyCyealkyl esters ٠ على سبيل المثال : 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters for example 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl, and C;.salkoxycarbonyloxyethyl esters for example 1-methoxycarbonyloxyethyl;
١“ - - ويمكن تكوينها في أي مجموعة carboxy في المركبات الخاصة بهذا الاختراع. Jas الإسترات المقبولة صيدلانياً hydroxy dubia على إسترات غير عضوية inorganic phosphate esters (Jie esters (بما في ذلك (phosphoramidic cyclic esters و 0#" acyloxyalkyl ethers المركبات ذات الصلة ويترّب على تحلل الإستر مائياً في الكائن الحي © انقسام ينتج عنه [ie gens مجموعات hydroxy أساسية. وتشتمل أمثتة a-acyloxyalkyl ethers على : .acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy يتضمن اختيار JE esters للتحلل مائياً في الكائن الحي المكون لمجموعات Ci- joalkoxycarbonyl » على سبيل المثال formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl به استبدال و phenylacetyl; Ci-joalkoxycarbonyl Ye (للحصول على alkyl carbonate esters ¢ على سبيل المثال ethoxycarbonyl; di-Cj-jalkylcarbamoyl and N-(di-C;-salkylaminoethyl)-N- Cj-salkylcarbamoyl (للحصول على di-C;-salkylaminoacetyl ¢(carbamates .carboxyacetyl وتشتمل أمثلة لمجموعات الاستبدال الحلقية في phenylacetyl and benzoyl على : aminomethyl, Cj4alkylaminomethyl and di-(Ci-salkyl)aminomethyl ٠ المرتبط من 30 nitrogen حلقية بواسطة مجموعة رابطة methylene بالموضع أو ¢ في حلقة benzoyl . وتتضمن الفوائد الأخرى للإسترات القابلة للتحلل المائي في الكائن all على سبيل (Jad (RAC(0)OC.6alkyl-CO- حيث تكون RA على سبيل المثال عبارة عن benzyloxy-Cr-salkyl,
EE - .or phenyl كما تشتمل مجموعات الاستبدال المناسبة على مجموعة الفنيل في تلك esters على سبيل المثال؛ على piperazino-Ci-salkyl and morpholino-C;-4alkyl بانوللة ب -مساتد 10م 4-ر4-0. يمكن Lad إعطاء مركبات من الصيغة (1) في صورة عقار أولي ينقسم في جسم الإنسان أو © الحيوان للحصول على مركب من الصيغة .)1( . وتوجد صور مختلفة من العقاقير } لأولية معروفة في المجال . على سبيل الأمثلة لمشتقات العقار الأولي تلك؛ انظر ما يلي: 1 : and Methods in « (Elsevier« edited by 11. Bundgaard«esign of Prodrugs )1985 Vol. 42<Enzymology Ve 309-396¢ .م et al. (Academic Press¢ edited by K.
Widder¢ :)1985 ¢ ب): edited by Krogsgaard-Larsen and H. « Textbook of Drug Design and Development by 11. Bundgaard « Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”«Bundgaard tp. 113-191 (1991) He O° Advanced Drug Delivery Reviews«. Bundgaard 86 ¢)1992( 1-38
Yo - — د): Bundgaard .يله Journal of Pharmaceutical Sciences et 77¢ (1988) 285 ¢ ه): Kakeya تلد Chem Pharm Bull: et 32 ¢)1984( 692 . © شرح مختصر للرسومات الشكل رقم mas :١ عرض منظوري للتركيب الجزيئي مثال رقم 7,07 تم الحصول عليه من بلورات تم إنمائها وعزلها بواسطة التبخير ببطء إلى درجة الجفاف في الهواء من FHOAC تحتوي الوحدة ATLAS على اثنين من الجزيئات الفريدة للتصوير البلوري.
٠ في هذا الوصف التفصيلي؛ يشتمل المصطلح Cpq ألكيل" على كل من مجموعات ألكيل ذات سلسلة مستقيمة وذات سلسلة متفرعة. ومع ذلك؛ تعد الإشارات إلى مجموعات الألكيل المنفردة Jie "propyl محددة للنسخة ذات السلسلة المستقيمة فقط (تحديداً (n-propyl and isopropyl وتعد الإشارات إلى مجموعات alkyl ذات سلسلة متفرعة منفردة Jie "701 " محددة النسخة ذات السلسلة المتفرعة فقط.
١١ عددين صحيحين) إلى gs ومصطلحات أخرى (حيث م —~0-Cpqalkyl في Cpq تشير السابقة : نطاق ذرات الكربون الموجودة في المجموعة؛ على سبيل المثال 01-4 تتضمن
١١ - - Calkyl (methyl), Calkyl (ethyl), Csalkyl (propyl as n-propyl and isopropyl) and Cjalkyl (n-butyl, sec-butyl, isobutyl and terz-butyl). يشتمل المصطلح Cpalkoxy على مجموعات —O-Cpqalkyl يشتمل المصطلح Cpaalkanoyl على مجموعات —C(O)alkyl © يحتوي المصطلح هالو على fluoro, chloro, bromo and iodo يعد "الكربوسيكليل" عبارة عن نظام أحادي الحلقة مشبع أو غير مشبع أو مشبع جزئياً يحتوي على ما يتراوح من ؟ إلى ١ ذرات حلقية؛ حيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة .C=0 يشتمل Carbocycly!l " على “Cpqcycloalkyl” and “Cpqcycloalkenyl” 5 ¢" aryl’ ويعد " "aryl عبارة عن نظام حلقي كربوسيكليل عطري أحادي الحلقة aromatic monocyclic .carbocyclyl ring system ٠ يعد cycloalkenyl Cp-q' " عبارة عن نظام أحادي الحلقة غير مشبع أو مشبع جزثئياً يحتوي على رابطة C=C واحدة على JY وحيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة 0-. كما يعد goycloalkyl Cp-g' عبارة عن نظام كربوسيكليل أحادي الحلقة مشبع وحيث يمكن استبدال مجموعة CH2 حلقية .C=0 ic ganas Vo يعد "السيكليل غير المتجانس Heterocyclyl " عبارة عن نظام أحادي الحلقة مشبع أو غير مشبع أو مشبع جزئياً يحتوي على ما يتراوح من © إلى ١ ذرات حلقية منها ١ أو 7 أو © ذرات حلقية يتم اختيارها من nitrogen أو الكبريت أو «oxygen ويمكن أن تكون الحلقة عبارةة عن كربون أو 965,7
١١7 - 0 مرتبط وحيث تتم أكسدة ذرة nitrogen أو الكبريت الحلقية وحيث يمكن استبدال مجموعة 2 حلقية بمجموعة Heterocyclyl' Jails .C=0 " على cycloheteroalkyl's" heteroaryl’ و cycloheteroalkenyl' ". يعد "الأريل غير المتجانس" عبارة عن سيكليل غير متجانس عطري أحادي الحلقة ويتضمن على © وجه الخصوص * أو + ذرات حلقية منها ١ أو ؟ أو © ذرات حلقية يتم اختيارها من nitrogen الكبريت أو Gua ¢ oxygen يمكن أكسدة nitrogen أو الكبريت الحلقي.
يعد Cycloheteroalkenyl’ '" عبارة عن نظام سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة غير مشبع monocyclic heterocyclyl ring system أو مشبع جزئياً يتضمن على day الخصوص 0 أو + ذرات حلقية منها ١ أو ؟ أو ' ذرات حلقية يتم اختيارها من nitrogen أو الكبريت أى oxygen ¢ ٠ ويمكن أن تكون الحلقة Ble عن كربون أو 00" مرتبط وحيث تتم أكسدة ذرة nitrogen أو
الكبريت الحلقية وحيث (Say استبدال مجموعة CH2 حلقية بمجموعة 0-0. يعد Cycloheteroalkyl' ' عبارة عن نظام سيكليل غير متجانس أحادي الحلقة مشبع يتضمن على وجه الخصوص 5 أو . ذرات حلقية منها ١ أو Y أو Y ذرات حلقية يتم اختيارها من nitrogen أو الكبريت أو oxygen ؛ ويمكن أن تكون الحلقة عبارة عن كربون أو nitrogen مرتبط وحيث تتم Vo أكسدة )3 nitrogen أو الكبريت الحلقية وحيث يمكن استبدال مجموعة 0112 حلقية بمجموعة
.C=0
يمكن استخدام هذا الوصف التفصيلي للمصطلحات المركبة لوصف مجموعات تتضمن أكثر من وظيفة واحدة. ما لم يتم الوصف بخلاف ذلك هنا في هذا الطلب؛ يتم تفسير Jia هذه المصطلحات كما هي مفهومة في المجال. على سبيل المثال؛ يشتمل carbocyclylCpqalkyl على Cpqalkyl به
١8 - - استبدال carbocyclyl « ويشتمل | heterocyclylCpqalkyl على 1وللقيمن 4 استبدال heterocyclyl ¢ ويحتوي bis(Cpqalkyl)amino على amino به استبدال بمجموعتي Cpaalkyl يمكن أن تكونا متشابهين أو مختلفين. ويعد HaloCpqalkyl عبارة عن مجموعة اولاههم© تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات © الاستبدال هالو وعلى وجه الخصوص ١ أو ١ أو ¥ مجموعات استبدال 210. على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن هالو haloCpqalkoxy Jie على مجموعة استبدال halo واحدة أو أكثر؛ وعلى ang الخصوص ١ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال halo HydroxyCpqalkyl as عبارة عن مجموعة Cpaalkyl تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات الاستبدال Jeshydroxy وجه الخصوص ١ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال hydroxy ٠ على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن hydroxy مثل hydroxyCp. leqalkoxy مجموعة استبدال hydroxy واحدة أو SST وعلى وجه الخصوص ١ أو ؟ أو ٠ مجموعات استبدال hydroxy ريعد alkoxyCpqalkyl Cp-q عبارة عن مجموعة Cpqalkyl تم بها استبدال بواحد أو اكثر من مجموعات الاستبدال Cp-q ««ه:الووعلى any الخصوص ١ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال Cp-q alkoxy ٠ . على نحو مشابه؛ يمكن أن تحتوي مصطلحات عامة أخرى تتضمن Cp-q Jie alkoxy Cp-q alkoxyCpg ألكوكسي على مجموعة استبدال alkoxy Cp-q واحدة أو Sey gS وجه الخصوص ١ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال alkoxy Cp-q اي
١٠١ - - حيث يثم اختيار مجموعات استبدال خيارية من ْ“ أو 0 أو من "9 أو 7 أو SY أو من \ أو Y أو © أو ؛“ مجموعات أو مجموعات استبدال» ينبغي إدراك أن هذا التعريف يتضمن كافة مجموعات الاستبدال المختارة من واحدة من المجموعات المحددة؛ تحديداً تكون كافة مجموعات الاستبدال متشابهة؛ أو مجموعات الاستبدال المختارة من اثنين أو أكثر من المجموعات المحددة؛ © تحديداً تكون مجموعات الاستبدال غير متشابهة. تمت تسمية مركبات الاختراع الحالي بالاستعانة ببرنامج الكمبيوتر )0.06 1 .(ACD/Name version يشتمل "المرض GAS (الأمراض التكائرية "(Proliferative disease(s) على (أمراض خبيثة Jie (malignant disease(s) السرطان بالإضافة إلى لأمراض غير خبيثة non-malignant Jie (disease الأمراض الالتهابية diseases 1002017181017 » أو أمراض انسداد المسارات الهوائية obstracutive airways diseases ٠ أو الأمراض المناعية immune diseases أو الأمراض القلبية الوعائية cardiovascular diseases . تشتمل القيم المناسبة لأي مجموعة R أو أي جزء أو مجموعة استبدال لمثل هذه المجموعات على ما يلي: methyl, ethyl, propyl and iso-propyl; :لفقم Ci.ealkyl: Ci.salkyl, butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl and hexyl; Cs.scycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl;
-Y. =
Ci.escycloalkylCisalkyl: cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl; aryl: phenyl; arylCalkyl: benzyl and phenethyl; cartoeylyl: aryl, cyclohexenyl and Csz.¢cycloalkyl; halo: fluoro, chloro, bromo and iodo;
Ci3alkoxy: methoxy, ethoxy, propoxy and iSopropoxy;
Cl-6alkoxy: Cl-3alkoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, 1-ethylpropoxy and hexyloxy;
C1-3alkanoyl: acetyl and propanoyl;
Cl-6alkanoyl: acetyl, propanoyl and 2-methylpropanoyl; heteroaryl: ~~ pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furanyl, pyridazinyl and pyrazinyl; hetet@arylC1-3alkyl: pyrrolylmethyl, pyrrolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, pyrazolylmethyl, pyrazolylethyl, furanylmethyl, furanylethyl, thienylmethyl, theinylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyrazinylmethyl,
7١ - - pyrazinylethyl, pyrimidinylmethyl, pyrimidinylethyl, pyrimidinylpropyl, pyrimidinylbutyl, imidazolylpropyl, imidazolylbutyl, 1,3,4-triazolylpropyl and oxazolylmethyl; heterocyclyl: heteroaryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, morpholinyl, dihydro-2H-pyranyl, tetrahydropyridine and tetrahydrofuranyl; saturared heterocyclyl: oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl and tetrahydrofuranyl. يجب ملاحظة أن الأمثلة المتوفرة للمصطلحات المستخدمة في الوصف غير مقيدة لنطاقها. وتعد القيم المعينة لحلقة أ و« و11 R25 و83 و84 و85 و86 و17 و1808 هي على النحو التالي. ٠ يمكن استخدام تلك القيم على نحو فردي أو بشكل مدمج حسب ما هو مناسب؛ فيما يتعلق بأي وجه من الاختراع أو جزء منه ومع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة هنا في هذا الطلب. « : في أحد الجوانب؛ « Ble عن صفر. في جانب AT تكون « عبارة عن .١ Vo R1 في أحد الجوانب؛ R1 ثم اختياره من .morpholin-4-y! and 3-methylmorpholin-4-yl
في أحد الجوانب Adlai! 11 عبارة عن ٠ 3-methylmorpholin-4-yl في أحد الجوانب الإضافية؛ 11 عبارة عن N في أحد الجوانب الإضافية؛ 11 Ble عن 0 NE م ٠ R2 في أحد الجوانئب R2 عبارة عن فج NH ِْ 0 28ج في أحد الجوانئب 182 عبارة عن
- YY - 20ج . NH > | IN لا ٍ 20 عبارة عن R2 في أحد الجوانئب
RE . .. NH ~ | جح Ne RF : عبارة عن R2 في أحد الجوانب 26 ١ . R
Ny 0 ْ: 2H (R™), o
R2A . hydrogen عبارة عن R2A
R2B . hydrogen عبارة عن
R2C . hydrogen عبارة عن R2C ٠
R2D
—~ ١ - . hydrogen عبارة عن R2D . hydrogen عبارة عن R2E . hydrogen عبارة عن R2F
R2G © في أحد جوانب الاختراع R2G تم اختياره من NHCOR8 5 NHR7 في أحد جوانب الاختراع 1826 عبارة عن NHR7- في أحد جوانب الاختراع 826 عبارة عن -111001.8. في أحد جوانب الاختراع R2G تم اختياره من -11112 5 NHMe و11100146. في أحد جوانب الاختراع R2G عبارة عن -1112.
NHMe— عبارة عن R2G في أحد جوانب الاختراع ٠ .11100146- عبارة عن R2G في أحد جوانب الاختراع
R3 i-propyl 5 « ethyl s » methyl عبارة عن مجموعة تم اختيارها من R3 في أحد جوانب الاختراع . cyclopropyl s . methyl عن Ble R3 في جانب آخر من الاختراع Vo
R55 R4 + hydrogen عن le RS في أحد جوانب الاختراع 184 و ٠ methyl عبارة عن RS في أحد جوانب الاختراع 184 و مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ. Ga RS في أحد جوانب الاختراع 4و fads Yu ليس به استبدال أو حلقة غير cycloalkyl C3-6 في أحد جوانب الاختراع حلقة أ عبارة عن
Yo _ — متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى + ذرات تحتوي على 3d واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 No في جاتب آخر dala أ عبارة عن حلقة cyclopropyl ؛ أو cyclobutyl ؛ أو cyclopentyl ؛ أو oxetanyl ؛ أو tetrahydrofuryl ¢ أو tetrahydropyranyl ¢ أو azetidinyl ؛ أو pyrrolidinyl أو piperidinyl ring © . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl ؛ أو cyclobutyl » أو cyclopentyl ؛ أو tetrahydropyranyl أو piperidinyl ring . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl ¢ أى tetrahydropyranyl sf « cyclopentyl أو piperidinyl ring . ٠ في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl « أى tetrahydropyranyl أى piperidinyl ٠ 8 في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة tetrahydropyranyl sl cyclopropyl . في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة ٠ piperidinyl ring في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة tetrahydropyranyl . Ye في جانب آخر حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl . R6
١ —= - في أحد R6 cailsall عبارة عن hydrogen . R7 في أحد الجوانب R7 عبارة عن methyl} hydrogen . في أحد الجواتب R7 عبارة عن methyl . © في أحد الجواتب 17 عبارة عن hydrogen . R8 في أحد الجوانب R12 عبارة عن methyl . في أحد جوانب الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ a R1 Ve اختياره من morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl «¢ « عبارة عن ٠ أو ١؛ R2A عبارة عن hydrogen ¢ 3 عبارة عن hydrogen ¢ R2C عبارة عن hydrogen ؛ R2D ٠ عبارة عن hydrogen ؛
YY - -— 8 عبارة عن hydrogen ¢ R2F عبارة عن hydrogen ؛ 6 متم اختياره من (NHCORS 5 NHR7 1 عبارة عن fluoro ؛ He 613 © عن مجموعة تم اختيارها من cyclopropyl i-propyl ¢ ethyl ¢ methyl ¢ Ga RS 5 R4 مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة ff حلقة أ عبارة عن a ليس بها استبدال C3-6eycloalkyl أو حلقة غير متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى ١ ذرات تحتوي على ذرةٍ واحدة غير متجانسة تم اختيارها من NO 6 عبارة عن hydrogen ؛ ٠ 27 عبارة عن methyl | hydrogen ¢ و1686 عبارة عن methyl . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ 1 ثم اختياره من morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl ¢ «٠8 عبارة عن ٠ أو ١؛ R2A عبارة عن hydrogen ؛ Yeay
YA — - 8 عبارة عن hydrogen ¢ R2C عبارة عن hydrogen ؛ R2D عبارة عن hydrogen ؛ 8 عبارة عن hydrogen ¢ R2F © عبارة عن hydrogen ؛ 0 تم اختياره من ‘NHCOMe 5 NHMe«NH2- 1 عبارة عن fluoro ؛ Bile R3 عن مجموعة تم اختيارها من tethyl, i-propyl and cyclopropyl « methyl RS 5 R4 معًا مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ ٠ حلقة أ عبارة عن 03-6 Guloycloalkyl به استبدال أو حلقة غير متجانسة مشبعة بها من ؛ إلى 1 ذرات تحتوي على ذرةٍ واحدة غير متجانسة تم اختيارها من 0 Ns و6 عبارة عن hydrogen . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ \o 1 ثم اختياره من ¢morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl
Yq - - « عبارة عن ٠ أو ١؛ R2A عبارة عن hydrogen ؛ 8 عبارة عن hydrogen ؛ R2C عبارة عن hydrogen ؛ R2D © عبارة عن hydrogen ؛ R2E عبارة عن hydrogen ¢ R2F عبارة عن hydrogen ¢ 6 تم اختياره من ‘NHCORS 5s NHR7 on عبارة عن fluoro ؛ ٠ 83 عبارة عن مجموعة تم اختيارها من tethyl, i-propyl and cyclopropyl « methyl 4 85 معًا مع الذرة المرتبطين بها يكونوا dala أ؛ حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl « أو cyclobutyl «¢ أو cyclopentyl ¢ أو oxetanyl ؛ أو tetrahydrofuryl ¢ أو tetrahydropyranyl ¢ أو pyrrolidinyl » azetidinyl أو حلقة piperidinyl ring ¢ \o 6 عبارة عن hydrogen ¢ Yeay
٠.0 ¢ methyl أو hydrogen عبارة عن 7 ٠ methyl و28 عبارة عن في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (آ)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منها؛ ¢morpholin-4-yl and 3-methylmorpholin-4-yl تم اختياره من 81 © ؛١ أو ٠ عبارة عن « ¢ hydrogen عبارة عن R2A ¢ hydrogen عبارة عن 8 ؛ hydrogen عبارة عن R2C ؛ hydrogen عبارة عن R2D | ٠ ؛ hydrogen عبارة عن R2E ؛ hydrogen عبارة عن R2F ‘NHCOMe 5 NHMe 5 <NH2— اختياره من 5 R2G ¢ fluoro عبارة عن ¢ cyclopropyl s i-propyl s ¢ ethyl s ¢ methyl عبارة عن مجموعة تم اختيارها من 3 VO
- YY - Ba RS 5 R4 مع الذرة المرتبطين بها يكونوا حلقة أ؛ حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl « أى cyclopentyl sf » cyclobutyl ¢ أو oxetanyl ؛ أو tetrahydrofuryl ¢ أو tetrahydropyranyl « أو pyrrolidinyl +» azetidinyl أو حلقة piperidinyl ¢ ring . hydrogen و66 عبارة عن © (la) من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة AT في جانب
C
1 r
AN
ميل ١ ب 5 = بل سج (Ia) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ¢ piperidinyl ring أو tetrahydropyranyl Se cyclopropyl حلقة ا عبارة عن حلقة 0 ٠ : عبارة عن 2
— FY _ . مقي 26ج “ R R%E . — ب حلا . NH 0 NH
N > 3 > . NH “ > _N 2H ON oF 2D 28 (R™), كا كد أو ١ R أو R ١ أو ٠ عبارة عن n ¢ hydrogen عبارة عن R2A ¢ hydrogen عبارة عن 8 © 226 عبارة عن hydrogen ¢ R2D عبارة عن hydrogen ¢ R2E عبارة عن hydrogen ¢ R2F عبارة عن hydrogen ¢ ثم اختياره من {NHCORS8 5 NHR7 ¢ fluoro عبارة عن 2211 ٠ ؛ methyl عبارة عن مجموعة 3 ؛ hydrogen عبارة عن 6 ¢ methyl أى hydrogen عبارة عن 7
Yeay
Yr — — و8 عبارة عن methyl . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (la) CO R°® 1 I > ١ ) في و 2 5 A ! > (Ta) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ © حلقة ا عبارة عن حلقة cyclopropyl « أو tetrahydropyranyl أو piperidinyl ring ¢ 2 عبارة عن 26ج 26 فج ب R R%E “ N— — ANH = NH . > N . NH | ِ i > _ N “ 2H ZN 2D R* أو R و "RT لا أو (R™), : « عبارة عن ٠ أو ١؛ R2A عبارة عن hydrogen ؛ R2B ٠ عبارة عن hydrogen ؛ Yeay
Yt _ - R2C عبارة عن hydrogen ¢ R2D عبارة عن hydrogen ¢ R2E عبارة عن hydrogen ¢ R2F عبارة عن hydrogen ¢ a R2G | اختياره من {NHCOMe 3 NHMe 5 «<NH2— 23 عبارة عن fluoro ¢ 3 عبارة عن مجموعة methyl ؛ و6 عبارة عن ٠. hydrogen في جانب AT من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (Ta) 6 R NG. 2 RY N= OR? Ye (Ia) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
— Yo _ حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl ؛ أو tetrahydropyranyl أو piperidinyl ring ¢ 2 عبارة عن 1 R%C فج . R R%E ب ب
N— ب . NH 0 NH
N ~ <> ~ - NH : NX ~~ N 2H Z 2F 2D 28 (R™), ا أو "RT و R أو R ؛١ أو ٠ عبارة عن « ؛ hydrogen عبارة عن R2A © 8 عبارة عن hydrogen ؛ عبارة عن hydrogen ؛ ¢ hydrogen عبارة عن R2D ¢ hydrogen عبارة عن R2E ¢ hydrogen عبارة عن 227 | ٠ ٍ t{NHR7 عبارة عن 6 ؛ fluoro عبارة عن 1 ؛ methyl عبارة عن مجموعة 3
ri - 6 عبارة عن hydrogen ¢ و7 عبارة عن hydrogen . في جانب آخر من الاختراع يتم توفير مجموعة فرعية من مركبات من الصيغة (la) C N 1 0 > N ل لجا N R? قج (1a) © أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حلقة أ عبارة عن حلقة cyclopropyl ؛ R2 عبارة عن فج RC 2E 28ج R = = . NH . NH . ب ~ N > ج< > N NH | . i > _ N “ 28 20 ع2 2H ZN CRY, WR wR ; OR dle « عن ٠؛ ٠ م22 عبارة عن hydrogen ¢ Yeay
١7 - 8 عبارة عن hydrogen ¢ R2C عبارة عن hydrogen ؛ R2D عبارة عن hydrogen ؛ 8 عبارة عن hydrogen ¢ R2F © عبارة عن hydrogen ؛ 6 عبارة عن {NHR7- 1 عبارة عن fluoro ؛ 3 عبارة عن مجموعة methyl ؛ 6 عبارة عن hydrogen ؛ ٠ و27 عبارة عن methyl . في جانب AT من الاختراع؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي من الأمثلة أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي مما يلي 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[((R)-S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin- Vo 2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; Yeay
4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- © methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; Ye 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; 1-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- Vo methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine; 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; Ye yeay
- Yq - 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-y1]-6-[1-(S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine;
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- © methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((S)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine;
N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((R)-S- Ve methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl|pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine; 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[4-((S)-S-methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H- pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole; 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- Vo methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; Ye
5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl) ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine;
5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3 R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3 R)-3- © methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine; Ve 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; and 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine,
٠ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. في جانب آخر من الاختراع؛ تم توفير مركب أو توليفة من المركبات المختارة من أي مما يلي 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[(R)-(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin- 2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; Ye Yeay
4١ - 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(R)-(S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine; and N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(S)-(S- 8 methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine, أو ملح مقبول صيدلانياً منها. يمكن تحضير مركب له الصيغة (I) من مركب له الصيغة (11)؛ حيث 12 Ble عن مجموعة تاركة (مثل halo « أو «SMe إلخ.) Ne من خلال التفاعل مع مركب من الصيغة (Illa) أو (IIIb) أو IIc) حيث X عبارة عن مجموعة مناسبة (boronic acid or ester Jia) في وجود calico Pd ise ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب مثل خليط من dimethoxyethanes « N,N-dimethylformamide + وماء و ethanol ؛ تحت ظروف مناسبة Jie التسخين في مفاعل بميكروويف. على نحو iy يمكن تحضير مركب من الصيغة (I) من مركب له الصيغة Cus (II) 12 عبارة ٠ عن مجموعة تاركة (مثل halo أو «-SMe إلخ.) من خلال التفاعل مع مركب له الصيغة (1110)؛ مع قاعدة مناسبة NaH Jie أو 1102003 أو Cs2C03 أو K2C03 في مذيب مناسب مثل NN- ١ NN-dimethylformamide dimethylacetamide » أو في وجود محفز PA مناسب ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب مثل dioxane . Yeay
R# 2C 2E 2G R R H, R x LM 1. ل - X NH X > | > CY رقع مج NT 2 n 28 20ج R 2 فج R® K ل و حل مم N ورا — اوري 3 أ حابي 5 rR’ RY 5 / R” R r* R° )1( 0 ينبغي إدراك أنه يمكن تحويل مركب من الصيغة )1( إلى مركب آخر من الصيغة (I) باستخدام ظروف معروفة في المجال. وتكون المركبات من الصيغة (IIb) (Ma) (ه111) 5 Le) (Id) متوفرةٍ تجارياً أو معروفة في © المجال. ينبغي إدراك أنه (Sa تحويل مركب من الصيغة (IT) إلى مركب آخر من الصيغة (I) بواسطة تقنيات Jue الأكسدة أو الألكلة أو عملية الاختزال بالأمين إلخ؛ والتي تكون إما مدرجة أعلاه أو معروفة في المراجع. يمكن تحضير مركب له الصيغة )11( RE Cus عبارة عن RS R45 hydrogen يكونا حلقة of ٠ بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (IV) حيث PG عبارة عن مجموعة les مناسبة Jie trifluoroacetamide ¢ مع مركب من الصيغة ((V) حيث A عبارة عن سلسلة alkylene بها
استبدال خياري وبها من ؟ إلى 6 ذرات يتم فيها استبدال ذرةٍ كربون واحدة خيارياً مع 0 أو AN 5» وحيث 11 عبارة عن مجموعة تاركة (مثل halo » أو tosyl « أو mesyl إلخ.)؛ و إزالة المجموعة الحامية في وجود قاعدة مناسبة مثل potassium tert- o sodium hydride butoxide في مذيب مناسب tetrahydrofuran Jie أو N,N-dimethylformamide ¢ أو © باستخدام محلول sodium hydroxide المائي ومذيب مناسب DCM Jie أو toluene مع عامل تحويل في طور مناسب مثل .tetrabutylammonium bromide )= 2 6 2 PG L R L Fo 1 يل Le N O NN يه SN لم L N O WL A اج م 3ج RY” R' (IV) 0 يمكن تحضير مركب له الصيغة (11)»؛ RE Cus عبارة عن R55 R45 hydrogen كلاهما عبارة عن methyl « من خلال تفاعل مركب من الصيغة (17)؛ حيث PG عبارة عن مجموعة حماية Vo مناسبة مثل trifluoroacetamide ؛ مع مركب من الصيغة (Va) حيث LI عبارة عن مجموعة تاركة (مثل halo ؛ أو tosyl ؛ أو mesyl إلخ.)؛ و إزالة المجموعة الحامية في وجود قاعدة مناسبة sodium hydride (Jie أو potassium tert-butoxide في مذيب مناسب tetrahydrofuran Jie أو .N,N-dimethylformamide
Me—L' ا R® ا وم / oe A oA NP NSN —— NO NSN SOAR قج 1ج = RY” 5ج R4 (IV) 0 يمكن تحضير مركب من الصيغة (IV) حيث Ble PG عن مجموعة حماية مناسبة مثل trifluoroacetamide » من خلال تفاعل مركب من الصيغة (VI) مع iminoiodane (711) الذي يمكن تحضيره في الموقع من trifluoroacetamide 5 100000208 diacetate في مذيب مناسب Jie © 0014 في وجود قاعدة مناسبة مثل magnesium oxide ومحفز rhodium acetate Jie . 0 Td ل VII 0 - ب ايد + - ارال r3-S أ r3-S AA (VI) (IV) يمكن تحضير مركب له الصيغة (I) حيث 184 R65 R55 عبارة عن hydrogen « حيث 12 عبارة عن مجموعة تاركة (مثل halo ؛ أو «-SMe إلخ.)؛ من خلال تفاعل مركب من الصيغة (VI) مع مركب من الصيغة (Ia) أو (IIb) أو (111)؛ حيث Ble X عن مجموعة مناسبة boronic Jie) (ester acid 0٠ في وجود محفز Pd مناسب»؛ ومجموعة Phosphine ترابطية في مذيب مناسب Jie خليط من NN-dimethylformamide «¢ مصقطاه methoxy تل» وماء وا0صه ¢ تحث ظروف مناسبة Jie التسخين في Jolin بميكروويف وإزالة مجموعة الحماية trifluoroacetamide . على نحو بديل» يمكن تحضير مركب له الصيغة (I) حيث 184 R65 R55 عبارة عن hydrogen ؛ من
با © خلال تفاعل مركب له الصيغة (IV) حيث 12 عبارة عن مجموعة تاركة halo Jie) أو -SMe إلخ.)؛ مع مركب له الصيغة (1114)؛ مع قاعدة مناسبة NaH ie أو 152003 أو 082003 أو K2C مديب مناسب N,N-dimethylacetamide ¢ N,N-dimethylformamide + أو 3 في مذيب مناسب مثل i dimethyl id dimethyl ide في وجود محفز PA مناسب ومجموعة فوسفين ترابطية في مذيب مناسب dioxane Jie وإزالة trifluoroacetamide © . يمكن تحضير مركب له الصيغة (VI) من خلال تفاعل مركب له الصيغة (VIII) باستخدام ظروف معروفة في المجال. ?| ? y A N —_— 0 = N A N + os AL EL (VII) (VI) يمكن تحضير مركب من الصيغة (vim) من خلال التفاعل مع مركب من الصيغة Gus (IX) L4 Ve عبارة عن مجموعة تاركة halo Jie) ¢ أو tosyl ‘ أو 0065 إلخ.) مع مركب من الصيغة (X) خيارياً في وجود قاعدة مناسبة triethylamine Jie ومذيب مناسب مثل : ٠. N,N-dimethylformamide L? ? NS RSH — NS LL A R 1 R 3. 5 AA R 1 (IX) xX) (VII
يمكن تحضير مركب له الصيغة (IX) من خلال تفاعل مركب له الصيغة (XI) باستخدام ظروف معروفة في المجال. 5 N A N يه N A N اج AN يا أ HO AN (Xl) (IX) يمكن تحضير مركب له الصيغة (TX) من خلال تفاعل مركب له الصيغة (XII) باستخدام ظروف © معروفة في المجال. ض 2 X q A لا لم R® oN _ — ! ١ R 1 HO AA R 1 مال 0 (XI) (XI) يمكن تحضير مركب له الصيغة (XII) حيث 11 عبارة عن حلقة غير متجانسة مرتبطة بطرف N Jia المورفولين» من خلال تفاعل مركب من الصيغة (XID) مع أمين Ala مثل morpholine خيارياً في وجود قاعدة مناسبة مثل triethylamine في مذيب مناسب (Say DCM Jie تحضير ٠ مركب له الصيغة (XI) حيث 1 عبارة عن حلقة غير متجانسة مرتبطة بطرف © Jie dihydropyran ¢ من خلال تفاعل مركب له الصيغة (XII) مع كاشف عضوي فلزي مناسب Jie) RIB(OR)2 boronic acid sf boronic acid R1B(OH)2 إلخ.) في وجود محفز فلزي مناسب (palladium or copper (Ji) في مذيب مناسب مثل -1,4-dioxane Yeay
YY —~ — ?1 ?1 R® NSN R* NSN AA : OL AAA 0 L R 0 0 0010 0000 وتكون المركبات من الصيغة (XI) والأمينات الحلقية؛ و boronic acids {RIB(OH)2} 5 boronic esters {R1B(OR)2} إما متوفرة تجارياً أو معروفة في المجال. ينبغي إدراك أنه عندما تكون حلقة أ عبارة عن حلقة غير متجانسة تحتوي على )3 nitrogen © يمكن حماية 33 nitrogen بشكل مناسب (على سبيل المثال t-butoxycarbamate أو مجموعة benzyl ) ويمكن إزالة المجموعة الحامية وفي حالة الضرورة يتم إجراء تفاعل إضافي على nitrogen (على سبيل المثال alkylation أو عملية اختزال بالأمين reductive amination أو معالجة بالأميد 0ة) في أي مرحلة في عملية التخليق -synthesis ينبغي إدراك أنه يمكن إدخال مجموعات استبدال حلقية معينة مختلفة في مركبات الاختراع الحالي Ve بواسطة تفاعلات الاستبدال العطرية القياسية أو إنشائها بواسطة تعديلات المجموعة الوظيفية التقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات المذكورة أعلاه؛ وتم تضمين مثل ذلك في الجانب العملي من الاختراع. على سبيل Jl) يمكن أيضاً تحويل مركبات لها الصيغة )1( إلى مركبات لها الصيغة )1( بواسطة تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو بواسطة تعديلات المجموعة الوظيفية التقليدية. تشتمل مثل تلك التفاعلات والتعديلات على سبيل المثال» على إدخال مجموعة استبدال ٠ بواسطة تفاعل استبدال عطري؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وألكلة مجموعات الاستبدال؛ وأكسدة مجموعات الاستبدال. تعد المواد الكاشفة وظروف التفاعل لمثل تلك الإجراءات معروفة في المجال الكيميائي. تشتمل أمثلة معينة لتفاعلات الاستبدال العطرية على إدخال مجموعة نيترو باستخدام
fA - - حمض النيتريك المركز؛ وإدخال مجموعة أسيل باستخدام على سبيل المثال أسيل هاليد وحمض Lewis (مثل (aluminium trichloride تحت ظروف ‘Friedel Crafts وإدخال مجموعة alkyl باستخدام alkyl halide وحمض (aluminium trichloride (fis) Lewis تحت ظروف Friedel ¢Crafts وإدخال مجموعة halogen وتشتمل أمثلة معينة للتعديلات على اختزال مجموعة nitro © إلى مجموعة amino من خلال الهدرجة الحفزية على سبيل المثال باستخدام محفز nickel أو المعالجة بالحديد في وجود hydrochloric acid مع التسخين؛ و أكسدة الألكيل ثيرو oxidation of alkylthio إلى -alkylsulfinyl or alkylsulfonyl كما ينبغي إدراك أنه في بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذا الطلب يمكن أن يكون من الضروري / المرغوب فيه حماية أي مجموعات حساسة في المركبات. وتكون الأمتلة حيث تكون الحماية ٠ ضرورية أو مرغوب فيها والطرق المناسبة للحماية معروفة لههؤلاء الماهرين في المجال. يمكن استخدام مجموعات حماية تفليدية وفقاً للممارسة القياسية (لمزيد من التوضيح انظر ‘T.W.
Green John Wiley and Sons«Protective Groups in Organic Synthesis 1991 ). وبالتالي؛ في la كون مواد التفاعل تشتمل على مجموعات «amino, carboxy or hydroxy Jie يمكن أن يكون من المرغوب حماية المجموعة في بعض التفاعلات المذكورة هنا في هذا الطلب. VO تكون مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة الأمينو أو مجموعة calkylamino على سبيل (Jad عبارة عن مجموعة acyl على سبيل المثال مجموعة acetyl Jie alkanoyl أو مجموعة calkoxycarbonyl على سبيل المثال مجموعة methoxycarbonyl « أو ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, an arylmethoxycarbonyl » أو مجموعة على سبيل المثال benzyloxycarbonyl ؛ أو مجموعة caroyl على سبيل المثال benzoyl تتفاوت ظروف
نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة الأسيل Jie مجموعة alkanoyl أو مجموعة alkoxycarbonyl أو aroyl de sense بواسطة التحلل المائي على سبيل المثال باستخدام قاعدة مناسبة Jie هيدروكسيد قلوي فلزي alkali metal hydroxide مثل sodium hydroxide أى sodium hydroxide ° . على نحو «diy يمكن aly) مجموعة أسيل Jie مجموعة tert-butoxycarbonyl « على سبيل (JE بواسطة المعالجة باستخدام حمض مناسب hydrochloric, sulfuric or Jie phosphoric acid or trifluoroacetic acid and an arylmethoxycarbonyl ويمكن إزالة مجموعة أريل ميثوكسي كربونيل مثل مجموعة cbenzyloxycarbonyl على سبيل المثال» بواسطة الهدرجة فوق محفز palladium Jie على الكربون؛ أو بواسطة المعالجة باستخدام Vo حمض Lewis على Ju المثال boron tris(trifluoroacetate) وتكون مجموعة الحماية البديلة المناسبة بالنسبة لمجموعة الأمينو رئيسية؛ على سبيل المثال مجموعة 1ز0810والتي يمكن إزالتها بواسطة المعالجة باستخدام alkylamine « على سبيل المثال dimethylaminopropylamine » أو باستخدام -hydrazine تكون مجموعة الحماية المناسبة بالنسبة لمجموعة hydroxy على سبيل (JO مجموعة acyl Vo على سبيل المثال مجموعة alkanoyl مثل acetyl ¢ أو مجموعة aroyl على سبيل المثال benzoyl « أو مجموعة مجموعة arylmethyl على سبيل المثال benzyl . تتفاوت ظروف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بالضرورة مع اختيار مجموعة الحماية. «Jul, على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة الأسيل alkanoyl Jie أو مجموعة daulsaroyl التحلل المائي على سبيل المثال باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد قلوي فلزي alkali metal
hydroxide مثل lithium or sodium hydroxide على نحو diy يمكن إزالة مجموعة arylmethyl مثل مجموعة البنزيل بواسطة الهدرجة فوق محفز على سبيل المثال؛ palladium Jie على الكربون. تكون مجموعة الحماية المناسبة بالنسبة لمجموعة carboxy ؛ على سبيل المثال؛ مجموعة أسترة esterifying | على سبيل المثال methyl ؛ أو مجموعة ethyl بواسطة التحلل المائي باستخدام قاعدة sodium hydroxide (fix ¢ أو على سبيل المثال يمكن إزالة مجموعة dert-butyl على سبيل المثال بواسطة المعالجة باستخدام حمض على سبيل المثال حمض عضوي Jie trifluoroacetic acid » أو على سبيل المثال يمكن benzyl de gene A) على سبيل المثال؛ بواسطة الهدرجة فوق محفز palladium Jie على الكربون. ٠١ يمكن AY مجموعة الحماية في أية مرحلة ملائمة في عملية التخليق باستخدام تقنيات تفليدية معروفة في المجال الكيميائي. ويعد العديد من المركبات الوسيطة المحددة هنا في هذا الطلب جديدة وتم توفيرها كسمة إضافية للاختراع الحالي. ٠ التجارب الحيوية يمكن استخدام التجارب التالية لقياس نتائج مركبات الاختراع الحالي كمثبطات إنزيم kinase ATR
oy - - (أ) تجربة الإنزيم- ATR تم الحصول على ATR للاستخدام في تجربة الإنزيم في المعمل من مستخلص HeLa نووي ( CIL Belgium¢ MonsBiotech ) من خلال الترسيب المناعي بمضاد للمصل متعدد النسائل من الأرنب تمت aati في الأحماض الأمينية 480-4020 ل 1999Tibbetts RS et al) ATR ؛ (Genes Dev. 13:152-157 © المحتواة في المحلول المنظم التالي Yo) ملي مولار من HEPES ) بالرقم الهيدروجيني pH 7,4)؛ ؟ ملي مولار YOu MgCI2 ملي مولار (NaCl 1,0 ملي مولار ١.١ (EDTA ملي مولار 7٠١ (Na3VO4 حجم / aaa 60:01راع ؛ و 70.01 حجم / حجم (Tween 20 تم Jie معقدات الجسم المضاد ATR من المستخلص النووي من خلال الحضانة مع خزرات من بروتين #P3476)¢(Sigma A-Sepharose لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك من خلال الطرد ٠ المركزي لاستخلاص الخرزات . وفي أحد عيون طبق به 96 die تمت حضانة ٠١ ميكرو لتر من خرزات Sepharose تحتوي على ATR مع ١ ميكرو جرام من الركيزةٍ الأساسية glutathione S-transferase—p53N66 (تم ٍ التعبير عن 1132- الأحماض الأمينية 7 لطرف p53 المدمجة في glutathione S-transferase في (E.coli في المحلول المنظم لتجربة ATR )© ملي مولار HEPES ( الرقم الهيدروجيني PH NO 4,لا)» YOu ملي مولار NaCl ؛ ١ ملي مولار 148012 ؛ ؛ ملي مولار 100012 ؛ ١٠ ملي مولار ١٠ + 4 ملي مولار من DTT و 7٠١ (حجم / حجم) glycerol عند sas da YY أو عدم وجود المثبط. بعد ٠١ دقائق من الرج برفق؛ تمت إضافة ATP تركيز نهائي يبلغ ؟ ميكرو مولار واستمر التفاعل عند TY م لمدة ساعة إضافية. وتم إيقاف التفاعل من خلال إضافة ٠ ميكرو لتر PBS وتم نقل خليط التفاعل إلى طبق به 16 عيناً أبيض غير شفاف مغلف ٠ بجلوتاثيون )#436033 (NUNC وتمت حضانته طوال الليل عند 4 م. تم غسل هذا الطبق بعد Yeay
- oy جافة؛ وتم تحليلها بواسطة daly وتم تبقيعها (Tween 20 حجم ) من / ana) 74,40) PBS ذلك ب باستخدام جسم مضاد (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) قياسية ELISA تقنية تجربة م جسم تم إجراء كشف .) #9286¢Cell Signaling Technology) (16G78) 15 P53 فوسفو- سيرين في توليفة مع الجسم phosphorylated المعالجة glutathione S-transferase الركيزة الأساسية تم استخدام .) #31430¢Pierce) المضاد الثانوي المقترن بفوق أكسيد الفجل الحار من الماعز © محلول متألق كيميائي متطور BostoneNEN) 3486 ) لإنتاج كشف إشارةٍ و متألق كيميائي من خلال قارئة طبق Meriden«Packard) TopCount :01 ). ثم تم استخدام نشاط الإنزيم المحسوب الناتج 7 Base) 1035800106 ) لتحديد قيم 1050 للمركبات (1050 والتي تستخدم في صورة التركيز والذي عنده يتم تثبيط ٠ 75 من نشاط الإنزيم).
ATR - (ب) تجارب خلوية ٠ يتعين أن تشارك هذه DNA استجابات مميزة ومتداخلة لتلف حمض ATR 5 ATM يكون لكل من معاً ويتعين تتسيق الاستجابات. يمكن تنشيط كل من المسارين بواسطة إشعاع تأين ؛» ورغم ذلك يتم
UV فقط بواسطة ATR تتشيط ٠ نظراً لأن العلاج ب UV لا يتمتع بالطابع العملي للاستخدام في تجربة خلية مرتفعة الناتج؛ تم اختيار UV محاكي (Sigma) 4NQO لتنشيط مسار استجابة تلف ATR DNA يلعب «Chkl إنزيم Kinase بروتين بعدي من (ATR دور رئيسي في التحكم في نقطة فحص تلف حمض .DNA يشتمل تنشيط 001:1 على معالجة Ser345 5 Ser317 بالفوسفوريل (والذي يعد هدف Yeay
— oY -
مفضل للمعالجة phosphorylation /التنشيط بواسطة (ATR تقيس هذه التجربة الانتخفاض في معالجة (Ser 345) phosphorylation Chk1 في 11129 خلايا سرطان الورم الغدي بالقولون عقب العلاج باستخدام المركب و1777 محاكي ANQO تم تكوين قيم مدى جرعة المركب بواسطة التخفيف في DMSO 7٠٠0 وبعد ذلك على نحو إضافي وسط التجربة 2١ 057٠ (EMEM) glutamine © ) باستخدام أداة التخلص Echo Acoustic ع18501. تم وضع الخلايا في أطباق Costar بها Lie YAS عند ٠١74 خلية لكل مل في ٠؛ ميكرو لتر 087٠١ (EMEM glutamine 7) والاستنبات لمدة ؛ 7 ساعة. عقب غضافة المركب تمت حضانة الخلايا لمدة 0+ دقيقة. ثم تمت إضافة تركيز نهائي يبلغ ؟ ميكرو مولار 43100 (تم تحضيره في (DMSO 7٠٠١ باستخدام Laboyte Echo وتمت حضانة الخلايا لمدة 6١0 دقيقة إضافية. ثم تم تثبيت الخلايا ٠ بواسطة إضافة 56 ميكرو لتر 77,7 ana [ana محلول formaldehyde لمدة ٠١ دقيقة. بعد إزالة التثبيت؛ تم غسيل الخلايا باستخدام PBS وتم جعله منفذاً في ٠؛ ميكرو لتر من PBS يحتوي على Triton TM X-100 70.١ بعد ذلك تم غسيل LOAN وإضافة ١١ ميكرو لتر من محلول الجسم المضاد الأولي (pChk] Ser3a5) وحضانة الأطباق عند 4 م على مدار الليل. بعد ذلك تم غسيل الجسم المضاد الأولي؛ وتمت إضافة Yo ميكرو لتر محلول جسم مضاد ثانوي ) Alexa Fluor 488 ٠ مضاد للأرانب من الماعز؛ (Invitrogen و١ ميكرو مولار 33258 Hoechst (Invitrogen) لمدة 90 دقيقة في درجة حرارة الغرفة. يتم غسيل الأطباق وتركها في 56 ميكرو لتر PBS ثم تمت قراءة الأطباق على أداة ArrayScan Vii لتحديد كثافات التبقيع؛ وتم الحصول على
استجابات الجرعة واستخدامه في تحديد قيم 1050 للمركبات. (ج) تجربة SRB خلوي ٠ يعد عامل التقوية (PF50) للمركبات مقياساً لزيادة ضعف تأثير العامل العلاجي الكيميائي؛ عند
— م8 استخدامه في توليفة مع مثبط ATR تحديداً؛ يتم حساب هذا في صورة نسبة 1650 لنمو الخلية المقارنة في وجود عامل علاجي كيميائي؛ نمطياً كربوبلاتين» مقسوم على 1050 من نمو الخلية في وجود هذا العامل ومثبط ATR المعني. ولهذا الغرض» تم غرس خلايا 11129 بالكثافة المناسبة لضمان نمو أسي مع مرور وقت التجربة (نمطياً ١٠٠0-٠٠٠١ خلية) في كل عين لطبق به 19 Jie ° بحجم ٠ ميكرو لتر و تمت حضانته طوال الليل عند vv م بناء عليه؛ تم إعطاء جرعات من الخلايا باستخدام إما مادة ناقلة (DMSO أو المعالجة باستخدام مركبات الاختبار بتركيزات ثابتة (نمطياً ١7 ١ و١ ميكرو مولار). بعد الحضانة لمدة ساعة واحدة عند TY م؛ تمت معالجة الخلايا على نحو إضافي باستخدام استجابة جرعة ٠١ نقاط من العامل العلاجي الكيميائي؛ بناء على حساسيته المعلومة (نمطياً =F ٠ )00+ ميكرو aha / مل من (carboplatin تم ترك الخلايا تنمو لمدة © أيام عند ca TY بعد ذلك الوقت تم تقييم نمو الخلية باستخدام تجربة : (SRB) sulforhodamine 8 (صقطعءاقيلم New colorimetric cytotoxic assay » P et 1990 1107-1112¢or ncer-drug screening.
J.
Natl.
Cancer Inst. 82. تحديداً cui إزالة الوسط وتثبيت الخلايا باستخدام ٠٠١ ميكرو لتر مبردة بالثلج 7 Yo (وزن/حجم) trichloroacetic acid بعد ذلك تمت حضائة الأطباق a te لمدة ٠١ دقيقة قبل الغسيل ؛ مرات بالماء. ثم تم تبقيع كل طبق باستخدام ٠٠١ ميكرو لتر من 7054 (وزن/حجم) SRB في acetic acid ١ لمدة ٠١ دقيقة قبل ؛ غسلات إضافية باستخدام 7/1 8010 acetic ثم تم تجفيف الأطباق sad ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة وتمت إذابة الصبغة بواسطة إضافة ٠٠١ ميكرو لتر Tris Base الرقم الهيدروجيني pH 1,8 في كل عين. تم رج الأطباق قبل قياس الكثافة Yeay
البصرية عند 0764 نانو مولار (00564). لكي يتم حساب 0750 تم التعبير عن قيم 00564 التي تم الحصول عليه لمنحنى استجابة للجرعة لعامل العلاج الكيميائي في صورة نسبة مئوية للقيمة التي تم الحصول عليها من الخلايا التي تمت معالجتها بالمادة الناقلة بمفردها. وعلى نحو مماتل؛ ليقوم بوظيفة عينة مقارنة لإدراج مثبط (ATR © تم التعبير عن القيم التي تم الحصول عليها من عامل العلاج الكيميائي الذي تم اختباره في توليفة
مع تركيز ثابت لمثبط ATR في صورة نسبة مئوية للقيمة التي تم الحصول عليها من الخلايا التي تمت معالجتها بالتركيز المناظر لمثبط ATR بمفرده. من هذه المنحنيات المتحكم فيها داخلياً؛ تم حساب قيم IC50 وتم تحديد 0 كنسبة لهذه القيم ‘ طبقا لما تم وصفه فيما سبق. تمت مقارنة المركبات باستخدام قيمة 7750 عند تركيز مثبط ATR يوضح أدنى تثبيط للنمو بذاتها. وتم حساب
٠ قيم 1050 باستخدام Surrey UK)¢(IDBS XLfit باستخدام الاستجابة للجرعة؛ ونموذج منطقي رباعي المتغيرات رقم YY وكان توافق المنحنى العلوي (الحد الأقصى) والسفلي (الحد الأدنى) حرا وغير مقصور على ٠٠١ 7 إلى صفر 7 على التوالي. يمكن استخدام التجارب التالية لقياس تأثيرات مركبات الاختراع الحالي كمثبطات إنزيم kinase -.mTOR
(Echo) mTOR kinase تجربة إنزيم ٠١ 313: ¢< 2003¢ Analytical Biochemistry«(Gray et al. من AlphaScreen 48 استخدمت التجربة لناتج عودة الاتحاد MTOR لتحديد 3508 مركبات الاختبار على تثبيط الفسفرة بواسطة 234-245) الجيني. من mTOR تم التعبير على نحو ثابت على قطع قمة الطرف 6 للوحدات البنائية التي تشتمل على
0706© 7 إلى 1944 من (EMBL Accession No.
L34075) mTOR على هيئة اندماج مرقم ب FLAG في خلايا 11812293 فقا لما تم وصفه براسطة Journal of «Vilella-Bach et al. 1999«Biochemistry 2746 4266-4272 . وتم الإبقاء روتينيا على سلالة الخلايا الثابتة HEK293 FLAG-tagged mTOR )1362-2549( عند 77م باستخدام © 7 002 إلى ما يصل إلى فائض © تدفق تبلغ 76- 560 7 في وسط نمو Eagle's معدل ب Invitrogen ¢(DMEM Dulbecco's ممننسنل رعلمنهط ¢)41966-029 UK Catalogue No. يحتوي على ٠١ 7 من مصل dae جنيني منشط بالحرارة Catalogue No.
F0392)¢ UK¢ Dorset¢ 0016: Sigma¢(FCS »و ١ 7 Y 5 Catalogue No. 25030-024)«(Gibco glutamine —L مجم/ مل من Geneticin (كبريتات ¢G418 من UK Catalogue No. 10131-027¢Invitrogen Limited (. ٠ وبعد التعبير عن ذلك في سلالة خلية HEK293 الثديية؛ تمت تتقية البروتين الذي تم التعبير عنه باستخدام بطاقة القمة اللاصقة FLAG باستخدام تقنيات التنقية القياسية. تم تحضير مركبات الاختبار في صورة ٠١ ملي مولار من محاليل خام في DMSO وتم تخفيفها في DMSO حسب الحاجة لتعطينا مدى من تركيزات التجربة النهائية. وتم توزيع أجزاء متساوية ( ٠ ميكرو لتر) من كل محلول تخفيف مركب سمعياً باستخدام 550 Laboyte Echo في عين ٠ بطبق من polystyrene | لأبيض به YAS عينا له ana منخفض من (Greiner Bio- Greiner ©00. وتم تقليب خليط بحجم ١7,١١ ميكرو لتر من إنزيم MTOR الذي تمت تنقيته من ناتج عودة الاتحاد الجيني؛ و ؟ ميكرو لتر من الركيزة الأساسية للببتيد peptide المعالج Biotin)biotinylated Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu- - ٠١ ( ATP, ¢( Bachem UK Ltd¢Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2 ميكرو لتر) ومحلول منظم ٠ [ يشتمل على Tris-HCI كمحلول منظم بالرقم الهيدروجيني ٠5٠0 ( 7,4 pH ملي مولار)؛ و
لاه 104( ملي مولار)؛ وزلال مصل بقري (5,» مجم/ مل)؛ 5 (Moe oe), Y0 ( DTT ٠١ ( manganese chloride ملي مولار) ] عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١7١ دقيقة. وتم تكوين عيون ES المقارنة التي أنتجت أقصى إشارة مناظرة لأقصى نشاط للإنزيم بواسطة استخدام ٠٠١ 7 من DMSO بدلاً من مركب الاختبار. وتم تكوين عيون العينة المقارنة التي © أنتجت الحد الأدنى من الإشارة المناظرة للإنزيم الذي تم تثبيطه تماما بواسطة إضافة المركب ٠٠١ ( 2 ميكرو مولار). وتمت حضانة محاليل التجربة المذكورةٍ لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم إيقاف كل Joli بإضافة © ميكرولتر من خليط من EDTA )+19 ملي مولار)؛ وزلال مصل بقري (888؛ 10 مجم/ مل) ومحلول منظم للرقم الهيدروجيني pH عند 1,4 he عن تريس - HCI ١ )+0 ملي مولار) يحتوي على جسم مضاد وحيد النسيلة 15 (T389) لإنزيم p70 kinase 6 (تقنية إرسال الإشارات داخل الخلايا ؛ رقم الكتالوج 3 9206( ومائح AlphaScreen Streptavidin وخرزات مستقبل بروتين Yoo) A نانو جرام؛ Perkin Elmer رقم الكتالوج <6760137R 5 67600028 على الترتيب) تمت إضافتها وتركت أطباق الاختبار طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة في الظلام. تمت قراءة الإشارات الناتجة التي Lam عن إثارة ضوء الليزر عند VO 184 نانومتر باستخدام جهاز Packard Envision تم تشكيل ببتيد مفسفر أدخل عليه بيوتينيل Phosphorylated biotinylated peptide 8 نفس المكان نتيجة للفسفرة التي يتوسط فيها .mTOR يشكل الببتيد المفسفر المحتوي على بيوتينيل الذي يرتبط بحبات AlphaScreen Streptavidin geile معقداً مع الجسم المضاد وحيد النسيلة (T389) 1AS لإنزيم p70 56 kinase الذي يرتبط بحبات مستقبل .AlphaScreen Proten A عند إثارة
OA -— _ ضوء الليزر عند TA نانومتر ‘ يعطي معقد حبات المائح : حبات المستقبل إشارة يمكن قيأسها. وبناء على ذلك؛ يؤدي وجود نشاط إنزيم TOR kinase « إلى توليد إشارة اختبار. في وجود متبط إنزيم em TOR kinase يتم تقليل شدة الإشارة. تم التعبير عن تثبيط إنزيم m TOR لمركب اختبار محدد بالقيمة 1050. © اختبار -Serd73 Akt الفوسفوري الخلوي يحدد الاختبار الحالي قدرة مركبات الاختراع على تتبيط فسفرة سيرين phosphorylation of £VY Serine في Akt كما تم api ذلك باستخدام تقنية (Acumen Acumen Explorer «Bioscience Limited) وهو قارئ أطباق يمكن استخدامه للتحديد السريع لخواص الصور المتولدة بالمسح بشعاع ليزر. ٠١ تمت المحافظة بشكل تقليدي على بقاء سلالة WA سرطان الثدي الغدي البشري : Catalogue No.
HTB-¢« UK« Middlesex Teddington«(LGC Promochem MDA-MB-468 .)132 VO .عند TV م باستخدام 002 70 حتى اقتران من ٠١ إلى 79٠0 في DMEM يحتوي على 7٠١ FCS متبط بالحرارة + JY L-glutamine s ZY بالنسبة للاختبار» تم فصل الخلايا عن قارورة الاستنبات باستخدام :
— 08 هت (Gibco, Catalogue No. 25030-024) and 2 mg/ml Geneticin (G418 sulfate; Invitrogen Limited, UK Catalogue No. 10131-027). باستخدام طرق استنبات أنسجة قياسية وأعيد تعليقه في أوساط للحصول على 3,75 ٠١ X ؛ خلية في كل مل. تم بذر shal متساوية )£0 ميكرولتر) من الخلايا في كل عين من العيون ال YAS © السوداء Catalogue No781091 «Greiner) ( للحصول على كثافة تبلغ حوالي 19060٠0 خلية في العين. وتمت حضانة الخلايا طوال الليل عند TY م باستخدام COZ 70 للسماح لها بالالتصاق. في اليوم oY تمت معالجة الخلايا بمركبات الاختراع وتمت حضانتها لمدة ساعتين عند درجة a TV باستخدام 002 Jo ثم تحضير مركبات ١ لاختراع كمحاليل خام ٠٠١ ملي مولار في .DMSO ثم إجراء تحديد جرعات ٠ المركب باستخدام نظام توزيع صوتي من ) Labcyte Echo® Liquid Handling Systems ٠ ( California 94089 USA« Sunnyvale«(Labcyte Inc. 1190 Borregas Avenue ولتحقيق تحكم أقل ما يمكن في الاستجابة؛ يحتوي كل طبق على عيون بها تركيز نهائي من 204002 LY يبلغ ٠ ميكرومولار Catalogue No. 440202)¢ UK¢ Beeston¢(Calbiochem . ولتحقيق تحكم أقصى ما يمكن في الاستجابة؛ تحتوي العيون على DMSO )7 بدلاً من مركب الاختبار. وبعد الحضانة؛ تم تثبيت محتويات الأطباق بالمعالجة بمحلول فورمالدهيد مائي 41,6 «(Sigma Catalogue No.
F1635)¢ UK« Dorset<Poole عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم إجراء كل خطوات الغسيل والشفط التالية باستخدام غسالة أطباق من نوع Tecan (سرعة الشفط fae ٠ ث).
1.0 - وتم نزع محلول التثبيت وتم غسل محتويات الأطباق باستخدام محلول ملحي منظم بفوسفات وتمت معالجة محتويات الأطباق لمدة ٠ دقائق عند درجة حرارة الغرفة باستخدام sha متساوي Yo) ميكرولتر) من محلول منظم قادر على التغلغل في LAY يتكون من خليط من PBS وتوين ٠١ بتركيز Keio تمت إزالة المحلول المنظم "القابل للتغلغل" وتم حجز مواضع الربط غير المحددة © بالمعالجة لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة لجزء ٠١( ميكرولتر) من المحلول المنظم الحاجز المتكون من لبن منزوع الدسم مجفف 70 [علامة تجارية مسجلة Stafford«Premier Beverages « [GB "Marvel" خليط من 17358 و 0,09 توين = Yo وتم نزع المحلول المنظم "الحاجز" وتمت حضانة الخلايا لمدة ساعة عند درجة ha الغرفة باستخدام محلول الأجسام المضادة Alet (ser )473 الفوسفوري المضاد ul )04 ميكرولتر لكل عين؛ signalling Hitchin 11ه1116:0 « Aly ) Catalogue No 9277¢UK.
Ve تم تخفيفها بنسبة :١ 500 في محلول منظم Jalal وتم غسل الخلايا ¥ مرات باستخدام خليط من PBS 3 74,00 توين = Yo تمت إضافة PBS ey» )04 ميكرولتر) لكل عين وتم إحكام قفل الأطباق باستخدام موائع تسريب أطباق سوداء وتم كشف وتحليل إشارة الوميض . تم تحليل بيانات الاستجابة للجرعة الوميضية الناتجة مع كل مركب وتم التعبير عن درجة تثبيط سيرين €VT في AKE كقيمة 1050. المركبات التي تظهر نشاطا منخفضاً VO ضد mTOR يمكن أن تخفف التأثيرات المستهدفة برغم أن الخواص الدوائية لمركبات الصيغة )1( تتفاوت مع تغير التركيب كما هو متوقع؛ فإن يُعتقد أن الفعالية التي تظهرها مركبات الصيغة )1( بشكل عام يمكن أن تتضح في التركيزات أو الجرعات التالية في اختبار واحد أو أكثر من الاختبارات السابقة من (أ) إلى (د):- اختبار (أ):- 1050 مقابل ATR kinase عند Ji من ٠١ ميكرو مولار؛ وعلى وجه التحديد من "٠ 000 إلى ١ ميكرومولار في الكثير من المركبات.
١ - تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة الإنزيم (أ): ATR ATR متوسط الفردية مولار تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة الخلايا (ب): ATR ATR متوسط عدد الاختبارات و المثال ب IC50 uM ْ الفردية اك لف اي
- ١١7 -
ATR
متوسط المثال ATR عدد الاختبارات 1050 uM لفردية ا الخلوي (ج): SRB تم اختبار الأمثلة التالية في اختبار تجربة عدد 1050 الاختبارات المعالجة الخلية | eb» S| sD. | PFO wl | df (| wenn |v | vw +,Y + Carboplatin 11129 | ميكرو مولار المثال ل Y VY VE | 7ر1 on ne ٠ || سا HT29 ميكرو مولار المثال Y Youd |, YVE | o,AAY
Yeay
١1١7 - ان الا اس ا +,+Y + Carboplatin ميكرو مولار المثال | HT29 Y o,V¢ va Vo Y, ov ا compan |v | wen [ane] 00 اسن +,Y + Carboplatin ميكرو مولار المثال | HT29 ١ 71 لمن Y Y,44) ا Carboplatin + ل ميكرو مولار المثال | HT29 Y LEVY | evr 5 7 +,+Y + Carboplatin ميكرو مولار المثال | HT29 Y q,¥40 VIALE ا ملاحظة: إن المتوسطات المستخدمة متوسطات حسابية. يمكن انتقاء المركبات أيضا على أساس الخواص البيولوجية أو الفيزيائية الأخرى التي يمكن قياسها بواسطة التقنيات المعروفة في المجال والتي يمكن استخدامها في تقييم أو انتقاء المركبات للاستخدام © العلاجي أو الوقائي. إن مركبات الاختراع Mall تكون مميزة في أنها تتسم بنشاط عقاقيري. وعلى وجه التحديد؛ تقوم مركبات الاختراع الحالي بتعديل إنزيم (ATR Kinase ويمكن إظهار خواص التثبيط لمركبات لها الصيغة () باستخدام إجراءات الاختبار المذكورة في الطلب الحالي من قبل وفي قسم التجارب.
١ — — وبناءً على ذلك؛ يمكن استخدام مركبات لها الصيغة )1( في علاج (تطبيق علاجي أو وقائي) حالات/ أمراض في كائنات بشرية وغير بشرية والتي يتسبب فيها إنزيم ATR kinase ويوفر الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ol) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم تحديد ذلك سابقاً؛ بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. © ويمكن أن تكون تركيبات الاختراع في أي صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم ( على سبيل المتال ‘ على هيئة أقراص ‘ أو مستحلبات ¢ أو كبسولات صلبة أو رخوة؛ أو معلقات ile أو Ay) أو مستحلبات؛ أو مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتيت؛ أو أشربة أو إكسيرات)؛ للاستخدام السطحي ( على سبيل المثال كريمات؛ أو مراهم؛ أو جلات؛ أو محاليل أو معلقات مائية أو زيتية)؛ بالنسبة للإعطا ء عن طريق الاستتشاق ) على سبيل المثال في صورةٌ مسحوق مفتت إلى حجم دقيق أو ٠ أيروسول سائل)؛ بالنسبة للإعطاء بواسطة النفخ ( على سبيل المثال في صورة مسحوق مفتت إلى حجم دقيق) أو بالنسبة للإعطا ء عن غير طريق القناة الهيضمية ) على سبيل المثال في by ga محلول ماني أو زيتي معقم للإعطا ءِ في الوريد ¢ أو تحت الجلد ‘ أو في الغشاء البريتوني أو جرعات في العضلات أو في صورةٍ تحاميل للإعطاء في المستقيمله1ه6: ). يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تفليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية VO معروفة us في هذا المجال. وبالتالي؛ فإن التركيبات التي تعد للإعطاء عن طريق الفم يمكن أن تحتوي على سبيل المثال على عامل واحد أو أكثر لإكساب اللون colouring أو الطعم sweetening أو النتكهة flavouring و/أو مواد حافظة preservative . سوف تتغير بالضرورة كمية المكون الفعال التي تتحد مع سواغ aalyexcipients أو أكثر لإنتاج صورةٍ جرعة فردية اعتماداً على المريض الخاضع للعلاج والطريقة المعينة للإعطاء. على سبيل
(JB فإن التركيبة التي تعد للإعطاء عن طريق الفم للإنسان سوف تحتوي بشكل عام؛ على سبيل JUN من ١ مجم إلى ١ جم من المادة الفعالة (والأكثر ملاءمة من ١ إلى YOu مجم؛ على سبيل المتال من ١ إلى ٠٠١ مجم) في مركب مع كمية مناسبة وملائمة من السواغات التي يمكن أن تتفاوت من حوالي © إلى حوالي 48 في المائة بالوزن من إجمالي التركيبة.
© وبطبيعة الحال فإن حجم الجرعة الخاصة بالأغراض العلاجية أو الوقائية لمركب له الصيغة I سوف يتفاوت وفقا لطبيعة وحدة حالة المرض؛ وعمر وجنس الكائن أو المريض وطريق الإعطاء؛
وفقا لأسس معروفة تماما في الطب. في استخدام مركب له الصيغة )1( للأغراض العلاجية أو الوقائية فإنه سيتم إعطاؤه على وجه العموم بحيث تكون أي جرعة يومية يتم تلقيها في مدى يتراوح؛ على سبيل المثال» من ١ مجم / ٠ كجم إلى ٠٠١ مجم/ كجم بالوزن من جسم الإنسان؛ ويتم إعطاؤها إذا تطلب الأمر في جرعات مقسمة. وعلى day العموم» سيتم إعطاء جرعات أقل عندما يتم استخدام طريق عن غير Gob sll) الهضمية. وبهذه الطريقة؛ على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء في الوريد؛؛ سيتم بصفة عامة استخدام جرعة في مدى يتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ١ مجم / كجم إلى YO مجم / كجم من وزن الجسم. Jog نحو مماثل؛ بالنسبة للإعطاء عن طريق الاستتشاق؛ سوف يتم استخدام جرعة VO في المدى؛ على سبيل المثال؛ الذي يتراوح من ١ مجم / كجم إلى YO مجم / كجم من وزن الجسم. ومن الناحية النمطية؛ سوف تحتوي صور جرعات الوحدة على كمية تتراوح من حوالي ٠١ مجم إلى
0,0 جم من مركب من هذا الاختراع. وفقاً لما تم استخدامه في الطلب الحالي؛ من المعروف أن إنزيم ATR kinase لها أدوار في idee تكوين الورم فضلا عن العديد من الأمراض الأخرى. وقد تبين لنا أن المركبات التي لها الصيغة (1)
تتسم بنشاط قوي مضاد للورم والذي يعتقد أنه أن يتم xsi عن طريق تثبيط إنزيم ATR kinase BL على ذلك؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ذات قيمة كعوامل مضادة للأورام وبشكل محدد كمثبطات لتأثر وحياة وتحرك وانتشار وشراسة الخلايا السرطانية في الثدييات مما يؤدي إلى تثبيط نمو وحياة الورم وتثبيط نمو الورم الانتشاري. وبشكل محدد؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ذات © قيمة لمضادات للتكاثر وعوامل مضادة للهجوم في احتواء و/أو علاج أمراض الأورام الصلبة و/أو السائلة. وبشكل محدد؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يتوقع أن تكون مفيدة في الوقاية من تلك الأورام أو في علاجها (Ally تكون حساسة لتثبيط ATR وبالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في الوقاية من تلك الأورام وعلاجها والتي تتسبب بمفردها أو مشتركة بواسطة 8218. يمكن استخدام المركبات في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ATR في كائن من ذوي ٠ الدم الحار في حاجة إلى مثل هذا العلاج. وكما تم ذكر ذلك هنا من قبل يجب أن تكون مثبطات إنزيم ATR kinase ذات قيمة علاجية حيث تستخدم في علاج اضطرابات التكاثر السرطائي للخلاياء على سبيل المثال؛ سرطان الثدي 1 والقولون والمستقيم colorectum والرثة lung (بما في ذلك سرطان الرئة lung cancer Ve ذي الخلايا الصغيرة small cell lung cancer وسرطان الرئة lung cancer ذي الخلايا غير الصغيرة non-small cell lung cancer وسرطان الشعب الهرائية (bronchioalveolar cancer وسرطان البروستاتا prostate prostate cancer وسرطان القناة المرارية cancer of the bile duct والعظم bone والمثانة bladder والرأس neck 48,llshead والكلية kidney والكبد liver ونسيج القناة الهضمية gastrointestinal tissue والمرئ oesophagus والمبيض ovary والبتكرياس
والجلد skin والخصية testes والغدة الدرقية thyroid والرحم uterus وعنق الرحم والفرج cervix and vulva واللوكيميا [بما في ذلك لوكيميا الخلايا الليمفاوية المزمنة chronic lymphocytic leukaemia (CLL) واللوكيميا الليمفاوية الحادة acute lymphoctic leukaemia (ALL) واللوكيميات ذات الأصل التخاعي المزمنة [chronic myelogenous leukaemia (CML) والورم © الأسود المتعدد multiple myeloma والأورام الليمفية lymphomas
تعتبر الآثار المضادة للسرطان بالتالي مفيدة في علاج السرطان في مريض وتشمل؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على الآثار المضادة للأورام؛ ومعدل الاستجابة؛ وزمن تطور المرض ومعدل البقاء. تشتمل الآثار المضادة للأورام لطريقة علاج الاختراع الحالي على سبيل المثال لا الحصر؛ على تثبيط نمو الأورام؛ وإبطاء نمو الأورام؛ وانحسار الأورام واتكماش الأورام؛ وزيادة زمن إعادة ٠ تمو الورم عند توقف العلاج؛ وتباطؤ نمو المرض. تشتمل الآثار المضادة للسرطان على العلاج
الوقائي وكذلك علاج المرض الموجود. ofa أن يكون (ATR kinase hin أو ملح مقبول صيدلانياً dle مفيدا في علاج المرضى الذين يعانون من السرطان بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء أورام الدم مثل اللوكيميا leukaemia والميلانوما المتعددة multiple myeloma » والليمفاويات Jie lymphomas ٠ داء Hodgkins ؛ والليمفاويات من غير نوع A)Hodgkin’s تشتمل على الأورام اللمفاوية للخلية القشرية)؛ ومتلازمات سوء النمو النخاعي؛ وكذلك الأورام الصلبة والنقائل Jie سرطان الثدي وسرطان الرئة lung cancer (سرطان الرثة lung cancer غير صغير الخلايا non-small cell lung cancer (NSCL) وسرطان الرئة lung cancer صغير الخلايا small cell lung cancer (SCLC) و سرطان الخلايا الصدفية squamous cell carcinoma )؛ وسرطان بطانة الرحم
- A —
ya ¢ gliomas وأورام الجهاز العصبي المركزي مثل الأورام الدبقية « endometrial cancer والورم «dysembryoplastic neuroepithelial tumour المُضَغعِيٌ والورم الحَصنَيِيٌ الظهاريٌّ RAE والأورام الدبقية المختلطة « dysembryoplastic neuroepithelial tumour الدبقي الأولي المتعدد وورم الخلايا الشبكية البدائية » medulloblastoma و ورم الأرومة النخاعية ¢ mixed gliomas الإنتاشئ والورم المسخي 2565 ¢ neuroblastoma والأورام العصبية ¢ retinoblastoma © cancers of the gastrointestinal tract وسرطان الجياز اليضمي ¢ germinoma and teratoma asl) hepatocellular سرطان المريء والسرطان الكبدي gastric cancer سرطان المعدة Jie الأَفْنِيَةِ الصنَقراويَّة وسرطان القولون والمستقيم» وسرطان الأمعاء الصغيرة» وسرطان Zan «(liver particular الميلانوما (وبصفة خاصة الميلانوما النقيلية Jie البنكرياس»؛ وأنواع سرطان الجلد وسرطان الغدة الدرقية وسرطان الرأس والعنق وسرطان الغدد اللعابية (metastatic melanoma ٠ على deity والمثانة والكلية (الذي erly والبروستاتا والخصية؛ المبيض وعنق الرحم والرحم ؛ والخلايا الواضحة والورم الغدي النكفي الكلوي renal cell carcinoma سرطان الخلايا الكلوية « squamous cell carcinoma وسرطان الخلايا الصدفية «(clear cell and renal oncocytoma ض 00005706018 Lay yal والساركوما ¢ osteosarcoma aka) والسركوما مثل الساركوما soft tissue sarcoma ؛ وساركوما الأنسجة الرخوة leiomyosarcoma «dell Leal والساركوما ٠ gastrointestinal stromal والأورام المعدية المعوية سَدَرِيٍّ « Ewing's sarcoma وساركوما إيونج والورَمٌ bail Alaa السّاركومةٌ Jie وساركوما كابوسي» وسرطان الأطفال » tumour (GIST)
ا rhabdomyosarcomas and neuroblastomas. (stall Lar تشتمل مركبات الاختراع الحالي وطرق العلاج على إعطاء أو استخدام مثبط ATR kinase أو Yo ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومن المتوقع أن تكون مفيدة بشكل خاص لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الرثة lung cancer ؛ وسرطان البروستاتا prostate cancer ؛ وميلاتوما المبيض melanoma, ovarian وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم endometrial cancer وسرطان الكلى؛
وسرطان الجهاز الهضمي cancers of the gastrointestinal tract « وا لأورام اللحمية؛ وسرطان الرأس والعنق؛ وأورام الجهاز العصبي المركزي ونقائله؛ وكذلك لعلاج المرضى الذين يعانون من لوكيميا النخاع الشوكي الحادة. ووفقا لجانب AT من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة oD) أو ملح ate مقبول صيدلانياً؛ وفقا © لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام كدواء في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة oD) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة oT) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا ٠ لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في OS من ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة oT) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان باعتباره عامل مضاد للتوغل في احتواء و / أو علاج مرض تكاثر خلوي مثل السرطان. ٠ ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة ol) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في إحداث تأثير slime للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار Jie الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (0)؛ أو ملح منه مقبول
7١ = صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي لإحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن © من ذوي الدم الحار متل الإنسان. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول Vana وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة oI) أو ملح منه مقبول ٠ صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب Mall في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير يعمل على تلاشي الخلايا في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان كعامل مضاد لتوغل الورم في احتواء و/ أو علاج مرض تكاثر خلوي مثل السرطان. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير مضاد لاضطرابات lil السرطاني للخلايا في كائن من ذوي الدم lal) مثل الإنسان؛ في حاجة إلى مثل ذلك VO العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً استخدام لمركب له الصيغة (0)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي. ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير مضاد لاختراق الورم عن طريق احتواء و أو علاج مرض الورم ball في كائن من ذوي الدم الحار ؛ مثل الإنسانء
- الا -
في حاجة إلى مثل ذلك العلاج؛ تشتمل على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً » وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي.
ووفقا لجانب آخر من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في الوقاية من أو علاج
© مرض تكاثر خلوي Jie السرطان في كائن من ذوي الدم الحار مثل الإنسان.
ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة للوقاية من أو علاج مرض FS خلوي مثل السرطان في كائن من ذوي الدم الحار Jie الإنسان» في حاجة إلى Jie هذا العلاج وتشتمل الطريقة على إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من المركب الذي له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي.
٠ ووفقا لجانب AT من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة oD) أو ملح منه مقبول صيدلانياً وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في الوقاية من أو علاج مثل تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ATR kinase ووفقا لسمة أخرى من هذا الجاتب من الاختراع يتم تقديم استخدام مركب له الصيغة ()؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في الوقاية
5 _من أو علاج تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ATR kinase ad لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة للوقاية من أو علاج تلك الأورام والتي تكون حساسة لتثبيط إنزيم ATR kinase تشتمل على والتي تشتمل على إعطاء مريض كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ وفقاً لما تم تحديده في الطلب الحالي.
—- YY - ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً وفقاً لما تم تحديده في الطلب الحالي؛ للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم Kinase
ATR
ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم استخدام لمركب له الصيغة (؛ أو ملح © منه مقبول صيدلانياً؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي في تصنيع دواء للاستخدام في إحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ATR ووفقا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع يتم تقديم طريقة لإحداث تأثير تثبيطي لإنزيم ATR kinase والتي تشتمل على إعطاء مريض كمية فعالة من مركب له الصيغة (I) أو ملح منه مقبول صيدلانياً وفقا لما تم تحديده في الطلب الحالي . ٠ ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان» أو الأمراض الالتهابية؛ أو أمراض انسداد الممرات الهوائية؛ أو أمراض المناعة الذاتية أو أمراض الأوعية القلبية. ووفقا لسمة أخرى من ١ لاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (I) ‘ أو ملح منه مقبول صيدلانياء وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج الأورام الصلبة مثل الورم السرطاني والأورام ٠ السرطانية الخبيثة وأمراض اللوكيميا والأورام الخبيثة الليمفاوية. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج سرطان الثدي؛ والقولون والمستقيم؛ والرئة ( بما في ذلك سرطان الرثة lung cancer ذي الخلايا الصغيرة وسرطان الرئة lung cancer ذي الخلايا غير الصغيرة وسرطان الشعب الهوائية) وسرطان البروستاتا prostate cancer .
YY -— — ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان والقناة المرارية والعظم والمثانة والرأس والرقبة والكلية والكبد ونسيج القئاة الهضمية والمرئ والمبيض والبنكرياس والجلد والخصية والغدة الدرقية والرحم وعنق الرحم والفرج واللوكيميا La] في ذلك [CML 5 «CLL 5 «ALL والورم © الأسود المتعدد والأورام الليمفية. ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ade مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج السرطان والقناة المرارية والعظم والمثانة والرأس والرقبة والكلية والكبد ونسيج القناة الهضمية والمرئ والمبيض والبنكرياس والجلد والخصية والغدة الدرقية والرحم وعنق الرحم والفرج واللوكيميا Lag] في ذلك [CML 5 «CLL 5 <ALL والورم ٠ الأسود المتعدد والأورام الليمفية.
ووفقا لسمة أخرى من الاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا؛ وفقا لما تم تعريفه في الطلب الحالي للاستخدام في علاج سرطان الرثة lung cancer ؛ وسرطان البروستاتا prostate cancer ؛ ورم ميلانيني» وسرطان المبيض وسرطان الثدي؛ وسرطان بطانة YO الرحم endometrial cancer ¢ وسرطان الكلى وسرطان المعدة » والأورام اللحمية؛ وسرطان الرأس
والعنق؛ وأورام الجهاز العصبي المركزي وأورامها النقيلية؛ وكذلك لعلاج اللوكيميا النخاعية الحادة. طبقا لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة oI) أو ملح مقبول صيدلاتيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج السرطان» أو الأمراض الالتهابية؛ أو أمراض انسداد المجاري الهوائية؛ أو الأمراض المناعية؛ أو الأمراض القلب
74 هه وعائية. Lads لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة oT) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الأورام الصلبة مثل الكرسينومة أو السركومة وسرطان الدم والأمراض الخبيثة الليمفاوية. © طبقا لجانب آخر من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة oI) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان الثدي؛ القولون والمستقيم الرئة (بما في ذلك سرطان الرثة Tung cancer للخلايا الصغيرة» وسرطان الرئة lung cancer للخلايا غير الصغرة وسرطان القصبة الهوائية) والبروستاتا. طبقا لجانب HAT من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ٠ صيدلانيا منه؛ كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان القناة الصفراوية؛ العظام ؛ المثانة ¢ والرأس والعنق والكلى والكبد وأنسجة الجهاز الهضمي ؛ وسرطان المريء وسرطان المبيض والبنكرياس والجلد؛ والخصيتين والغدة الدرقية ؛ والرحم وعنق الرحم والفرج » وسرطان pall (بما في ذلك CLL 5 ALL و 241©)»؛ والأورام المتعددة والأورام الليمفاوية. طبقا لجانب HAT من هذا الاختراع يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ٠5 صيدلانيا edie كما هو محدد هنا لاستخدامه في تصنيع علاج للاستخدام في علاج سرطان الرئة lung cancer وسرطان البروستاتا prostate cancer ؛ وسرطان الجلد وسرطان المبيض وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم endometrial cancer ؛ وسرطان الكلى وسرطان المعدة ¢ والأورام اللحمية ¢ سرطانات الرأس والعنق ؛ أورام الجهاز العصبي المركزي والانبثاث؛ وأيضا لعلاج سرطان الدم النقوي الحاد ٠ yeay
_ vo —
طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج السرطان؛ والأمراض الالتهابية؛ وأمراض انسداد المجاري الهوائية؛ والأمراض المناعية؛ أو الأمراض القلب وعائية في كائنات الدم الحار؛ Jie الإنسان التي تحتاج إلى Jie هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
© طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج الأورام الصلبة مثل الكرسينومة أو السركومة وسرطان الدم والأمراض الخبيثة الليمفاوية في كائنات الدم الحار؛ مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
٠ طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان eal القولون والمستقيم Ley) a5) في ذلك سرطان الرئة lung cancer للخلايا الصغيرة» وسرطان الرئة lung cancer للخلايا غير الصغرة وسرطان القصبة الهوائية) والبروستاتا في كائنات الدم الحارء مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا.
Ve طيقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان القناة الصفراوية؛ العظام؛ المثانة؛ والرأس والعنق؛ والكلى» والكبد؛ وأنسجة الجهاز الهضمي ؛ وسرطان المريء وسرطان anal والبنكرياس والجلد ¢ والخصيتين والغدة الدرقية ؛ والرحم وعنق الرحم والفرج ؛ وسرطان الدم Ly) في ذلك (CML CLL <ALL ؛ الأورام المتعددة والأورام الليمفاوية في كائنات الدم all مثل الإنسان التي تحتاج إلى مثل هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة
Yeay
كد ار ا )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا. طبقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج سرطان الرئة lung cancer وسرطان البروستاتا prostate cancer ؛ وسرطان الجلد وسرطان المبيض وسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم endometrial cancer ؛ وسرطان الكلى وسرطان المعدة ¢ وا لأورام اللحمية ¢ سرطانات © الرأس Gully أورام الجهاز العصبي المركزي والانبثاث ؛ و سرطان الدم النقوي الحاد في كائنات الدم الحار ‘ J Jia لإنسان التي تحتاج إلى Jie هذا العلاج تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب له الصيغة (I) ‘ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ على النحو المحدد هنا. كما هو مذكور هناء فإن التأثيرات التي تحدث في جسم الكائن الحي والخاصة بالمركب الذي له ٠ الصيغة (1) يمكن تنفيذها جزئيا من خلال واحد أو أكثر من نتائج الأيض التي تتكو داخل جسم الإنسان او الحيوان بعد إعطاء مركب الصيغة )0 . ويتعلق الاختراع الحالي بالعلاجات التوليفية حيث يمكن إعطاء مركب الصيغة )1( ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية منه تشتمل على مركب له الصيغة )1( بالتزامن أو بالتتابع أو كمستحضر مجمع مع علاج آخر طبقًا للاستخدام للنجطك في مرض للعيون . Yo وعلى وجه التحديد؛ المعالجة المذكورة هنا يمكن تحديدها على أنها مطبقة كعلاج وحيد أو يمكن بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ استخدام جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو كيميائي. وبناء على ذلك؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يمكن أيضا استخدامها بالاشتراك مع العوامل العلاجية الموجودة في علاج السرطان. 5,7
ومن العوامل المناسبة التي يمكن استخدامها في توليفة تلك التي تشتمل على: عقار مضاد للتكاثر/ مضاد للنمو الورمي الحديث أو توليفة منه؛ كما هو مستخدم في مجال طب cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, Jc) الأورام؛ مثل عامل ألكلة وعامل مضاد للتأيض (مثل ¢(melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, © anthracyclines like adriamycin, Ji) ومضاد حيوي للأورام ¢(busulphan and nitrosoureas bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, vinca alkaloids like وعامل مضاد للإنقسام (مثل ¢(dactinomycin and mithramycin vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like paclitaxel and epipodophyllotoxins like etoposide and (مثل topoisomerase #تعامجها)؛ 0 مثبط لإنزيم ٠ ¢ (teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecins tamoxifen, toremifene, (مثل antioestrogens عامل ركود خلوي مثل مضاد للأستروجين (مثل oestrogen أو منظم غير متحكم فيه لمستقبل «(raloxifene, droloxifene and iodoxyfene bicalutamide, flutamide, (مثل antiandrogens أو مضاد للأندروجين o( fulvestrant
Ji) LHRH أو مساعد LHRH أو مضاد ل (nilutamide and cyproterone acetate Vo ومثبط «(megestrol acetate (Jie) progestogens أو » (goserelin, leuprorelin and buserelin os أو متبط لإنزيم (anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane Jie) aromatase لإنزيم finasteride Jie -reductase : Jie kinase c-Src مثبطات عائلة إنزيم Jia) السرطانية LAY عوامل تثبط غزو
Yeay
YA - - 4-(6-chloro- 2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline ¢AZDO0530) طلب براءة الاختراع الدولية 41/601 157) و N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-y1]-2- metRylpyrimidin- 4-ylamino}thiazole-5-carboxamide J.
Med.
Chem.¢ BMS-354825 «dasatinib) 2004¢ 47¢ 6658-6661¢ )؛ ومثبطات لإنزيم البروتين المعدني مثل marimastat أو مثبطات لوظيفة المستقبل المنشط لإتزيم urokinase plasminogen . مثبطات وظيفة عامل النمو: على سبيل المثال؛ تتضمن المثبطات المذكورة أجسام مضادة لعامل ٠ النمو (مثل الجسم المضاد ل «[™Herceptin]trastuzumab cerbB2 والجسم المضاد ل EGFR بانيتوموماب» والجسم المضاد ل sly ¢(anti-erbB2 antibody trastuzumab [Herceptin™] عامل نمو أو أجسام مضادة لمستقبل عامل النمو كشف عنها Stern وآخرين في تقارير طب الأورام «Critical reviews in oncology/haematology 2005 المجلد 0¢ الصفحات من -١١ 7195)؛ كما يمكن أن تتضمن هذه المثبطات مثبطات لإنزيم tyrosine kinase ؛ على سبيل المثال مثبطات ٠6 ا لعائلة عامل النمو المتعلق بظاهر الجلد (البشرة) (مثل مثبطات عائلة إنزيم tyrosine kinase Jw EGFR : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033) Ye Yea
ومثبطات لعائلة clapatinib Jie erbB2 tyrosine kinase ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الخلايا الكبدية ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية imatinib Jie ومثبطات لإنزيمات le) serine/threonine kinases سبيل المثال مثبطات إرسال إشارات / Ras Jie Raf مثبطات إنزيم farnesyl transferase ؛ على سبيل المثال «((BAY 43-9006) sorafenib © ومثبطات إرسال إشارات الخلية من خلال الإنزيمات MEK ر/ 5 kinase AKT ؛ عوامل مضادة لتكوّن الأوعية Jie أحد العوامل التي تثبط تأثير عامل نمو WAY البطانية الوعائية [مثل الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية cbevacizumab (Avastin™) ile sl) ومثبطات إنزيم Jie VEGF Jia tyrosine kinase : 2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline 4-(4-bromo- Vo (206474؛ المثال ١ في طلب البراءة الدولية 7726١ 7/٠٠)؛ و 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy- 7-(3-pyrrolidin-1- ylpropoxy)quinazoline (AZD2171) المثال 47١0 في طلب البراءة الدولية o(+ + [EVYIY وقاتالانيب PTK787) طلب البراءة الدولية 9782 sunitinib) SU11248 «(4 AK ؛ طلب البراءة الدولية ٠١ [1 AYE ل وقد تم الكشف عن مركبات كتلك في الطلبات الدولية Y¥Yedt/ay أر لاحر أى YYASR/AY أو مخ ((VYYO والمركبات التي تعمل بآليات أخرى (مثل linomide, inhibitors لوظيفة (integrin 007703 function and angiostatin عوامل مدمرة للأوعية مثل combretastatin Ad ومركبات تم الكشف عنها في الطلبات الدولية
الي — 4 و باحعفت و اتح و لاتقو التو احج )؛ عوامل تستخدم كعلاج مضاد للإحساس؛ مثل aad العوامل التي يتم توجيهها إلى أحد الأهداف السابق ذكرهاء (ISIS 2503 fie مضاد anti-ras antisense agent ulus ¢ عامل يستخدم في دراسة العلاج بالجينات ٠ مثل الدراسات التي تجرى لاستبدال الجينات الشاذة P53 © الشاذء أو BRCAL أو BRCA2 الشاذة؛ أو 7 (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجه جينياً)؛ والدراسات Jie تلك التي تتم باستخدام إنزيم cytosine deaminase أو thymidine kinase ps) أو إنزيم cbacterial nitroreductase والدراسات التي تجرى لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج بالإشعاع مثل العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير؛ أو طرق العلاج المناعي؛ Jie الدراسات التي تجرى خارج الجسم الحي أو داخله بغرض زيادة القدرة Yo المناعية لخلايا الورم في المريض؛ مثل إصابة الخلايا بالعدوى بمركبات cytokines مثل «interleukin 2, interleukin 4 أو معامل حث استنساخ الخلية الملتهمة للخلية الحبيبية؛ والدرإسات التي تجرى لتقليل طاقة الخلية 7 والدراسات التي تجرى باستخدام خلايا مناعية أصيبت بالعدوى مثل الخلايا المتفرعة المصابة بالعدوى cytokines و والدراسات التي تجرى باستخدام سلالات الخلايا الورمية المصابة بالعدوى cytokines والدراسات التي تجرى باستخدام الأجسام المضادة ٠ متماظلة العوامل الوراثية. طبقاً لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير استخدام مركب له الصيغة oT) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في تحضير علاج لاستخدامه كمساعد في علاج السرطان أو لتعديل الخلايا الورمية لعلاجها بالإشعاعي ١ لأيوني أو العوامل الكيميائية العلاجية .chemotherapeutic agents طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا
- ١م منه؛ بالاشتراك مع الإشعاع ١ لأيوني ionising radiation العوامل الكيميائية العلاجية للاستخدام في علاج السرطان. يتم الآن شرح الاختراع الحالي بشكل إضافي بالإشارة إلى الأمثلة التوضيحية التالية. ما لم يتم ذكر خلاف ذلكك؛ فإن مواد البدء كانت متاحة تجارياً. وكانت جميع المذيبات والمواد © الكيميائية من الدرجة المعملية وتم استخدامها عند الحصول عليها كما هي. التجارب العامة سوف يتم الآن توضيح الاختراع الحالي في الأمثلة AG والتي فيها بوجه tole تم تنفيذ العمليات في درجة حرارة الغرفة؛ أي في مدى يتراوح بين ١١ إلى 15 درجة مئوية وفي جو من غاز خامل nitrogen Jie أو Ar إلا عند ذكر غير ذلك. Ye بوجه cole يتبع التفاعل كروماتوجراف طبقة رقيقة thin layer chromatography (TLC) و/أو الكروماتوجراف السائل ذو الأدا ء التحليل المرتقع high performance liquid chromatography (HPLC) والذي يقترن بوجه عام مع مقياس الطيف الكتلي (LCMS) كما أن أزمنة التفاعل التي تم عرضها ليس من الضروري أن يتم الحصول عليها بالحد الأدنى؛ عند الضرورة» تمت تجفيف المحاليل العضوية على 148507 أو 50ر11 اللامائية؛ كما تمت تنفيذ Vo إجراءات التسخين باستخدام تقنيات فصل الطور التقليدي أو باستخدام SCX كما هو مذكور في )1 كما تم تنفيذ عمليات التبخير سواء من خلال التبخير الدوار في حيز من الفراغ أو في ¢Genevac HT-4 / EZ-2 or Biotage 0 النواتج» عند وجودهاء ليس بالضرورة أن تكون الحد الأقصى الذي يمكن الحصول عليه؛ وعند الضرورة؛ تم تكرار التفاعلات عند الحاجة إلى الحصول على نواتج تفاعل أكبر؛ Te _بوجه عام؛ فإن بنية المنتجات النهائية من الصيغة )1( تم التأكيد عليها من خلال الرنين
AY - — المغناطيسي (NMR) و/أو تقنيات الكتلة الطيفية؛ وبيانات المقياس الكتلي بالرش الكهربي التي تم الحصول عليها باستخدام Waters ZMD أو Waters ZQ LC | مقياس الطيف الكتلي الذي يحتاج إلى كل من بيانات الأيون الموجب والسالب؛ وبوجه عام؛ الأيونات المرتبطة بالهيكل الأصلي هي التي تم الإبلاغ عنهاء تم قياس قيم الإزاحة الكيميائية NMR للبروتون على مقياس الفرق سواء © باستخدام مقياس طيفي Bruker DPX300 يعمل على قوة مجال تبلغ Too ميجا i أو 8 Bruker DRX400 يعمل عند 400 Lage هيرتز؛ أو Bruker DRX500 يعمل عند + +0 ميجا هيرتز أو Bruker AV700 يعمل عند 7٠١ ميجاهيرتز. إلا عند ذكر غير ذلك؛ تم الحصول على طيف NMR عند 400 ميجا ie في “4 - .dimethylsulfoxide Ve وقد تم استخدام الاختصارات التالية: is فردي» 1d مزدوج» it ثلاثي»؛ و: رباعي؛ im متعدد؛ tn (ape tbr خماسي. إلا عند ذكر غير ذلك؛ فإن المركبات الأخرى التي تحتوي على ذرةٍ كربون و/أو كبريت غير متماتلة لم يتم حلها؛ ليس من الضروري تنقية المركبات الوسيطة بالكامل إلا أن البنيات والنقاء لم يتم تقييمه بواسطة TLC Ye و/أو HPLC التحليلي» و/أو تحليل NMR و/أو مقياس الطيف الكتلي. إلا عند ذكر غير ذلك»؛ فإن كروماتوجراف عمود الفلاش FCC تمت تنفيذه على silica Merck (Art. 9385) Kieselgel أو على خراطيش سيليسيكل )£4 TY ميكرو مولار وعثانه » ؛ إلى 33٠١ جرام بالوزن) أو على خراطيش ١7١ - £) resolv جرام) سواء يدويا أو آليا باستخدام نظام sco ¢Combi Flash Companion Ye. تم تتفيذ الطور العكسي التحضيري HPLC (RP HPLC) على للطور العكسي silica} ¢ على veay
سبيل المثال على Waters ‘Xterra’ أو “XBridge’ أو عمود الطور العكسي التحضيري )0 ميكرو مولار سيلي؛ بقطر VE ملم» ٠٠١ ملم طول)؛ أو على عمود الطور العكسي التحضيري Phenomenex “Gemini” أو تهكاتم؛ )© ميكرو دعثاأه cA ٠١ ٠٠١ بقطر 7٠,١ ملم؛ ٠٠١ ملم طول) باستخدام خلائط قطبية متناقصة كمادة للتصفية التتابعية؛ على سبيل المثال؛ [تحتوي على 5-١ © / تعمج formic « أو -١ © 72 هيدروكسيد أمونيوم مائي ٠,848 =d) )] كمذيب A وأسيتونيتريل كمذيب B أو ١ : 7 MeCN : MeOH كإجراء نمطي يكون على النحو التالي: تدريج المذيب على 9,9 دقيقة؛ عند YO مل في الدقيقة؛ من V0 : AO (أو نسبة بديلة طبقا لما هو مناسب) كخليط من المذيبات A و 3 على الترتيب إلى خليط © : 906 من المذيبات م و B تم استخدام طرق HPLC التحليلية التالية؛ بوجه عام؛ فإن silica الطور العكسي تم استخدامها Vo بمعدل تدفق يبلغ ١ مل / دقيقة وتم الاكتشاف بواسطة Electrospray Mass Spectrometry وبواسطة امتصاص UV عند طول موجي aly 4 79 نانو متر. وتمت تتفيذ HPLC التحليلي على 018 للطور العكسي؛ على عمود الطور العكسي التحضيري Phenomenex “Gemini” )© ميكرو متر silica ؛ 21٠ ¥ ملم محيط» 5٠ ملم طول) باستخدام خلائط قطبية متناقصة كمادة للتصفية التتابعية؛ على سبيل المثال الخلائط القطبية Ye المتناقصة من الماء Al) تحتوي على formic acid 7 +١ أو Lo) أمونيا) كمذيب A وأسيتونيتريل كمذيب 3 أو .٠: ¥ MeOH : MeCN طريقة HPLC التحليلية النمطية تكون على النحو التالي : تدريج مذيب على مدار ؛ دقائق؛ عند ١ مل تقريبا في الدقيقة؛ من 90 : © خليط من المذيبات م و 3 على الترتيب إلى © : do خليط من المذيبات م و B عند الحصول على بعض المركبات كملح إضافة حمضية؛ على سبيل المثال ملح مونو ٠ هيدروكلوريد أو ملح داي هيدروكلريد كما adel الحساب الكيميائي على عدد وطبيعة المجموعات
60م الأساسية والكميات المتكافئة الدقيقة الخاصة بالملح الذي ليم يتم تحديده؛ على سبيل Ja عن طريق وسيلة من بيانات التحلل العنصري؛ (xii) حيث يشير التفاعل إلى استخدام ميكروويف أو daly من مفاعلات ميكروويف التالية: Personal Chemistry ¢ Personal Chemistry Emrys Optimizer «Biotage Initiator Smithcreator | © أو CEM Explorer ¢ (xii) المركبات التي تمت تنقيتها باستخدام تبالد الكاتيون القوي (SCX) أو Jail الكروماتوجرافي باستخدام عمود International Sorbent ) Isolute SPE flash SCX-2 UK¢ Mid Glamorgan«Technology Limited ( (xiv) بالإضافة إلى ما تم 083 أعلاه؛ تم استخدام الاختصارات التالية: Yoo or | smn | 200 | orgs
~eone Concentrated z fm قمة (قمم) القياس الطيفي
الكتلي fluoride diisopropylethylamine
ون أ FE اصن
— فم سير اا diethyl ether DBU 1,8- 20م diazabicyclo[5.4.0]Jundec- 7-ene Ac20 acetic anhydride DMAP | 4-dimethylaminopyridine ساعة (ساعات) مثال رقم ٠.١٠ 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl] -6-[((R)-S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyrimidin- 2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine © C N x H > == wo NH vd N > لا تمت إذابة : (R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-y1)pyrimidin-4-yl)morpholine
GA) مجم؛ A )+ ملي مول) في ٠١( MeOH مل) و V+) DCM مل) والتسخين إلى 5٠ درجة مثوية. ثم تمت إضافة ١ ¢ sodium hydroxide مولار من محلول Sle ( 04 , مل YY ملي مول) واستكمل التسخين لمدة © ساعات. تم تبخير خليط التفاعل و إذابة المادة المتبقية في ME ماء: ١:١ :7 MeCN (4 مل) ثم التنقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على © نحو متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و ثم سحن المادة المتبقية باستخدام ١ ) Et,O مل) للحصول على المركحب المذكور بالعنوان TE) مجم؛ 749)؛ d)« CDCl) 1.40 (3H: 'H NMR (400 MHz 311 3.17 وت 3.39 td)¢ 3.62 111 tt)¢ ¢ (1H¢ d)< 3.85 (1H¢ 377 (1H 4.08 نفل تتا 4.18 q)¢ 4.37 - 4.48 )211 d)« 111) 4.51 ¢ (1H¢ t)¢ 7.35 (1H s)¢ 6.59 (1H:s) Yo 7.46 رف d)¢ 8.42 )111 d)« 8.06 (1H¢ 111) 10.16 ¢)5 ¢ 387.19.cm/z: (ES) MH" ثم تحضير : (R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine ٠ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: (I تمت إضافة VA) (R)-3-methylmorpholine جم 7٠.١٠ ملي مول) و triethylamine YY,AY) مل؛ 97,7١ ملي (Use إلى ١ £,Y +) methyl 2,4-dichloropyrimidine-6-carboxylate جم VY) ملي (Use في ٠ ) DCM مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. تمت إضافة ماء ٠٠١( مل) ¢ تم فصل الطبقات و استخلاصها بواسطة DCM )¥ Yeay
AV — — VO X مل). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة فوق MgSO; والتركيز في وسط مفرّغ و تم سحن المادة المتبقية باستخدام EO للحصول على : ١ £,YV) (R)-methyl 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate جم؛ TAR GH(HNMR (400 MHz © 1.35 نوعط لزه تل 3.34 dd)e 3.70 (1He td)e 3.55 (1H td)¢ « (1H¢ br s)¢ 4.37 )111 br s)¢ 4.12 )111 dd)« 4.03 (1H¢ s)¢ 3.97 31 d)¢3.81 (1H 7.15 ¢ m/z: (ESI+) MH ¢s) «.272.43 تم تركيز المواد الماثية على silica التنقية بواسطة كروماتوجراف على silica التصفية التتابعية باستخدام تدرج من EtOAc Tee AY في isohexane . تم تجميع الجزيشات المحتوية على ٠ المنتج و التبخير للحصول على : (R)-methyl ~~ 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate ) 4 جم؛ 4 dd)¢ 3.69 (1H¢ td)« 3.55 )111 td)¢ 3.33 111 d)« CDCl) 5 (3H«'H NMR (400 MHz ¢ (3H d)¢3.80 (1H 3.97 أ (1He 4.03 عرفل (1He br s)¢ 4.36 (1H br s)¢ 4.12 (1He 7.15 ¢ m/z: (ESI+) MH ts) yo .272.43 ب) تمت إضافة ١ lithium borohydride ¥ مولار في VA) THF مل؛ 1.00 ملي مول) بالتقطير إلى (R)-methyl ~~ 2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidine-4-carboxylate can 7 A) 04,57 ملي (Use في 1117 ( (Ja ٠ عند صفر درجة مئوية على مدار Yo دقيقة تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند صفر درجة مثوية لمدة Ve دقيقة ثم ترك land ٠ إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة إضافية YA ساعة. تمت إضافة ماء (de Yoo) وتم تبخير
مم - ٍ THF تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة ٠٠١ XY) EtOAc مل) و تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتجفيفها فوق MgSO, ثم التبخير للحصول على : Tea < ) £,0¢) (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol جم حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية؛ CDCls) 1.32 (3H¢ "HNMR (400 MHz ~~ © ينه me 3.25 - 3.32 (1He br s)¢ 2.65 (1H¢ « - 3.51 (1H 3.57 رس (1He 3.70 - 3.67 تس (1H m)¢ 3.98 - 4.09 (2He (63.78 (1H¢ 4.32 للم br ¢ (2H 4.59 نتتل) 6.44 m/z: (ESI) MH s)¢ .244.40 ج) ثمت إضافة €,1Y) methanesulfonyl chloride مل؛ ©4,1Y ملي مول) بالتقطير إلى : aa ٠,9 4( (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol Yo 84,71 ملي مول) و 09,1Y cd 77 ) triethylamine ملي (Use في (Ju YOu) DCM عند Yo درجة مثوية على مدار © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند YO درجة مثوية لمدة 9٠0 دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل ٠٠١( ele مل) و استخلاصه بواسطة ٠٠١ XY) DCM مل). تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتجفيفها فوق (MgSOs وترشيحها و التبخير للحصول على : (R)~(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate Vo (ًا١٠ جم؛ 00 )4( حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛ NMR (400 MHz تتا311) 1.33 m)¢ 3.27 - 3.34 )111 (١ 3.13 (3He d)e CDCl) « - 3.51 br s)¢ 4.34 (1He m)e 3.99 - 4.03 (2He d)e 3.79 )111 m)s 3.66 - 3.70 (1H m)¢3.57 (1H «
A - - m/z: (ESI) 11171 s)¢ 6.52 (1H¢ d)¢5.09 (2H .222.83 على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي: في قارورة تفاعل ثابتة سعة ¥ لتر يرتبط بها 360 Huber سخان/ «Ye تحت جو nitrogen ؛ ثمت إضافة ١٠7١( triethylamine لترء AOAAA ملي مول) على دفعة واحدة إلى محلول ollie من TTA aa ١١ ) (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methanol © ملي مول) في V0) DCM حجم) ٠7( لتر) عند ٠١ درجة مئوية (ملاحظة طرد حرارة ؟ درجة مئوية ( . تم تبريد الخليط إلى © درجة مئوية ثم تمت إضافة +,+1Y) methanesulfonyl chloride لترء 7,81 ملي مول) بالتقطير على مدار ١١ دقيقة؛ مع عدم ترك درجة الحرارةٍ الداخلية لتتخطى Vo درجة مثوية. ٠م تقليب خليط التفاعل عند V0 درجة مثوية لمدة ساعتين ثم الحفظ (بدون تقليب) طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تحت جو nitrogen . تمت إضافة ele (1, لترء؛ ٠١ حجم) و تم فصل الطبقة المائية ثم استخلاصها بواسطة ٠,6 XY) DCM لترء ٠١ XY حجم). تم تجميع المواد العضوية؛ وغسلها باستخدام 7056 محلول ملحي / ماء )3,1 ٠١ حجم)؛ والتجفيف فوق كبريتات ماغتنسيوم ؛» وترشيحها ثم التبغير الحصسول على خليط من تلثي تقريبا من : (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate \o و ثلث واحد من (R)-4-(2-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine YI) جم) حيث تم الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. د) تمت إضافة يوديد ليثيوم (17,01 جم؛ ١٠7١7 ملي (Use إلى :
V4,Y) (R)-(2-chloro-6-(3 -methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate درجة مئوية لمدة ساعتين ٠٠١ والتسخين إلى (Je ٠١( dioxane جم؛ 09,59 ملي مول) في
EtOAc و استخلاصه بواسطة (Ja Yor) تحت 01080860 . تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء sodium تم تجميع الطبقات العضوية و غسلها باستخدام ¥ مولار محلول . (Je Yoo X ¥) محلول ملحي )£100 مل) تجفيفها فوق ,14850 ثم (Jw £00) ela (Jw 4660( bisulfite © : ثم سحنن المادة المتبقية باستخدام 0 للحصول على ٠ التبخير TVARWPER AY (R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ¢ dd)¢ 3.69 (1H¢ td)« 3.54 )111 td)¢ 3.28 (1H¢ له CDCl3) 1.32 (3H'"H NMR (400 MHz m/z; ¢ s)s 6.41 (1H br s)¢ 4.29 (1He s)¢ 4.21 (2H¢ m)¢ 3.98 —4.02 211 (1H (ESI+) MH 354.31. Ve : للحصول على قطفة أخرى من EHO تم تركيز المواد المائية الأصلية وتم السحن باستخدام
VY جم 7 ) (R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ¢ dd)¢ 3.69 (1H¢ td)¢ 3.54 (1H td)¢ 3.28 (1H¢ d)« CDCl3) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz m/z: (BSI+) ¢ 5) 6.41 (1He s)¢ 4.30 (1He s)¢ 4.21 (2H¢ m)¢ 3.98 — 4.02 21 d)¢3.78 (1H 354.31..MH" Vo يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي: (dav على نحو (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl تمت إذابة ملي مول) 171.54 can AY) جم» 2/17 7 ملي مول) و يوديد ليثيوم As )methanesulfonate
9١ - في ٠٠١( dioxane مل) ثم التسخين عند ٠١١ درجة Aggie لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (de YOu) استخلاصه بواسطة YOu XT) EtOAc مل)»؛ تم تجفيف الطبقة العضوية فوق MgSO وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في DCM و تمت إضافة EO تم إمرار الخليط عبر silica ( ¢ بوصة ) والتصفية باستخدام (BO تم تبخير © الجزيئات المحتوية على المنتج ثم تم سحن المادة المتبقية باستخدام EHO للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : (R)-4-(2-chloro-6-(iodomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (5 ا a )1 354.27.«m/z: (ESI) MH" »( تمت إذابة (R)-4-(2-Chloro-6-(iodomethy!)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine \Y , ) ٠١ جم y A ب ملي مول) في You ) DMF مل ( ‘ aly مت إضافة sodium Y,TV) methanethiolate جم؛ 04 ملي (Use و تم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة عند Yo dap مثوية. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )00 مل) ثم استخلاصه بواسطة X ¥) EO (Jw 0 تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,04850؛ وترشيحها ثم التبخير. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠٠ إلى EtOAc Iyer No في iso-hexane . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : ca) Y,1Y) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine جم
(ES+) MH" :274.35.7:/2 َ يم
ay - - على نحو بديل» يمكن تحضير (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine ¢ كما يلي: في قارورة ثابتة سعة ؟ لتر؛ تمت إضافة sodium thiomethoxide (771 في ماء ) (116 جم؛ 4 ملي مول) بالتقطير على مدار © دقائق إلى محلول مقلّب من خليط من ثلثي تقريباً من (R)-(2-chloro-6-(3-methylmorpholino)pyrimidin-4-yl)methyl methanesulfonate 5 و ثلث daly من YY) (R)-4-(2-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine جم» 47١ ملي (Use و VY) sodium iodide ,1 مل؛ )£71 ملي (Use في ١( MeCN لتر) عند درجة حرارة الغرفة paid) درجة حرارة من ٠١ درجة مئوية إلى VA درجة مثوية أثناء الإضافة ثم في ال © دقائق التالية ترتفع إلى dan ٠ مئوية ). تم تبخير خليط التفاعل لمدة ١١ ساعة ثم ٠ التخفيف باستخدام 1086 Y) لتر)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء Vor) مل) و مشبع محلول ملحي ١( لتر). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,0850 وترشيحها ثم التبخير للحصول على ٠ A) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-y1)-3-methylmorpholine جم؛ 751)؛ 'H NMR (400 MHz 6) 1.20 وه-01450 ره 311) 2.07 m)¢ 3.11 - 3.26 )111 s)¢ » 3.44 dd)¢ 3.59 (1He s)¢ 3.53 (2He td)«(1H Vo عل 3.71 d)« تت 3.92 br ¢ 3.92 - 4.04 (1H¢ dd)¢ m/z: (BES+) MH'¢ s)¢ 6.77 (1He s)¢ 4.33 (1Hes) .274.36 ( تمت إذابة (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine 1Y,1Y) جم؛ 17.؛ ملي مول) في ٠٠١( DCM مل)؛ وإليه تمت إضافة mCPBA (1,97 جم؛ 7 ملي مول) على دفعة واحدة و تم تبخير خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق عند Yo درجة
مثوية. تمت إضافة ei إضافي من ١,180( mCPBA جم). تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول و1200 مشبع (de 5١( و استخلاصه بواسطة 5*٠ XY) DCM مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,0850 وترشيحها ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في ٠ ( DCM مل) في دورق مخروطي سعة ٠950 مل موضوع داخل كأس يحتوي على ٠٠١( ERO مل) و تمت تغطية © النظام برقاقة معملية ثم تركه لمدة ؟ أيام. تم ترشيح البلورات الناتجة؛ والجرش والمعالجة بالموجات الصوتية باستخدام 0. تمت إعادة إجراء البلورة للحصول على (R)-4-(2-chloro-6- (methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine في صورة مواد إبريلة بيضاء cpa LAY) 779)؟ CDCl3) 1.33 (3H¢'H NMR (400 MHz لبه td) 3.53 (1H td)¢ 3.30 (1H: s)¢ 2.62 (3He ¢ (2H« dd)<3.68 (1H Ve 3.76 ترف (1H¢ d)¢ 3.95 (1He 4.00 عرفل (1H s)¢ 4.02 (1H 4.32 للف (1H 5).¢6.42 تمت تنقية المادة المائية المتبقية من البخار المنتشر الأول بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 MeOH في DCM تم تبخير الجزيثئات النقية للحصول على : (R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine Vo في صورة مادة صمغية برتقالية ) 5٠ جم 7 %( ¢ (3H d)« CDCl) 1.33 (3H<'H NMR (400 MHz 2.62 لله (1He 3.29 رف كت 3.54 فت s)¢ 4.33 (1H: dd)e 4.00 (2H¢ dd)¢ 3.94 (1H¢ m)e 3.73 - 3.82 (2H dd)«3.68 (1H « 6.42 s).«(1H
على نحو بديل؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي: تمت إضافة 7١7,19 can 1 4,9/( sodium meta-periodate ملي مول) على دفعة واحدة إلى AY,AY) (R)-4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine جم؛ 14 ملي (Usa في ماء )+01 مل)؛ ٠٠٠١( EtOAc مل) و (Je 0+ +) MeOH © ثم تقليب المحلول الناتج عند Ve درجة مئوية ١١ sad ساعة. تمت إضافة sodium metabisulfite )+ © جم) و تم تقليب الخليط لمدة "٠ دقيقة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير جزئياً لإزالة .MeOH تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها فوق ,04880 وترشيحها ثم التبخير. تم غسل الطبقة المائية باستخدام ٠0١ XY) DCM مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها فوق ب50ع1؛ وترشيحها ثم التبخير. تم تجميع المواد المتبقية و إذابتها في DCM )£40 مل) و التنقية ٠ بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 10 17 في .DCM تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت إذابة المادة المتبقية في DCM )£44 مل) ثم التقسيم على أربعة زجاجات سعة 49٠ مل. تم وضع غطاء من رقاقة ألومينيوم aluminium foil فوق أعلى كل زجاجة وعمل ثقوب ALE في كل غطاء. تم وضع الزجاجات في أزواج في طبق كبير يحتوي على (de ٠٠٠١( BO ثم التغطية وغلقها باستخدام ٠ طبق زجاجي ثاني و تركها لمدة ١١ يوم. تم تجميع المواد الإبرية البيضاء الناتجة بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ. تمت إذابة البلورات في Yo +) DCM مل) ووضعها داخل زجاجة سعة ٠©؟ مل. تم وضع غطاء من رقاقة ألومينيوم aluminium foil 358( أعلى الزجاجة وعمل تقوب ALS في الغطاء. تم وضع الزجاجة في طبق كبير يحتوي على BRO )+104 مل)؛ ثم التغطية وغلقها باستخدام ala) Gab ثاني و تركها لمدة ١ أيام .تم تجميع البلورات الناتجة بالترشيح و ٠ التجفيف تحت التفريغ للحصول على :
(R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (£14 cpa ¥1,0F) ¢ td)¢ 3.53 (1H« td)« 3.29 )111 s)« 2.61 (3H¢ d)< CDCl3) 1.33 (3H«'H NMR (400 MHz زفق 4.31 )111 s)¢ 4.02 (1H¢ dd)« 3.99 (1H¢ d)¢ 3.95 (1H¢ dd)« 3.76 (2H¢ dd)«3.68 (1H s).<6.41 (1H 5 £,1 X مم You) H-Chiralpak AD ie ميكرو ٠١ كيرالي: (نظام 5 1101100؛ عمود HPLC اثارت تلكا (Rf /ا:) [or TEA/EtOH/ hexane بالتصفية التتابعية باستخدام (ae خليط Yio تم تركيز ناتج الترشيح من البخار المشتت الأول في وسط £380 للحصول على حوالي : من Yo و (R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine (73 ¥ ‘ax ° £,VY) على نحو بديل»؛ يمكن تنفيذ تلك الخطوة كما يلي:
R)- ملي مول) على دفعة واحدة إلى ١,44 جم Y,AV) sodium meta-periodate تمث إضافة VO جم ١ A) 4-(2-chloro-6-(methylthiomethyl)pyrimidin-4-y!)-3-methylmorpholine تم تقليب ٠ (Je Yo ne ) MeOH و (Je Yo ) EtOAc (Je Yo, en ) slo في (Usa ا ملي ¢¢
DCM ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ١6 sad درجة مئوية ٠١8 المحلول الناتج عند
(Ja 10) ثم ترشيحها. تم فصل طبقة DCM و تم Jue الطبقة المائية باستخدام XT) DCM 66 مل). تم تجميع المواد العضوية؛ وتجفيفها فوق +14850؛ وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف aay على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ZV 146011 في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : (R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine © ) لأ ¢(LV ٠ جم؛ 3.45 « m)¢ 3.14 - 3.26 )111 d)¢ 2.64 )311- وه-01460 يبه 1.22 (3H'"H NMR (400 MHz « dt)¢ 4.07 )111 d)¢ 4.00 (1H¢ m)« 3.88 - 3.96 )211 d)¢ 3.73 (1H¢ بل 3.59 (1H« td)«(1H 290.43. m/z: (ESI+) 1111 s)¢ 6.81 (1H¢ 433و (1H ٠١ مت تنقيسة (3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3- Y,Y)methylmorpholine جم» 9,77 ملي مول) بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ٠٠١ Merck مم ٠١ ميكرو متر Chiralpak AD بالتصفية بشكل متماثل باستخدام خليط 4 +10 ),+ من TEA :5001 : iso-hexane كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات : المحتوية على المنتج للحصول على ١ (R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine صورةٍ مركب التصفية الأول؛ (Lo) pa ,7( 3.46 « m)¢ 3.15 - 3.33 )111 s)¢ 2.56 (3H« dd)« منص 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz
YY
- ay _ 5).¢ 6.37 (1H s)¢ 4.31 )111 m)« 3.85 - 4.06 (3He لس 3.55 - 3.83 (3He tt)e(1H مم) 5.1 X مم You) Chiralpak AD jie ميكرو ٠١ عمود ¢HP1100 6 كيرالي: (نظام HPLC حك VAY (Rf )./٠ ١٠١ TEA[BtOH/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine و في صورة مركب التصفية الثاني؛ (4 EV جمء؛ ,77( © ¢ td)¢ 3.48 (1H: 10١3.26 (1H: s)¢ 2.58 611 ره CDCly) 1.28 (3H«'H NMR (400 MHz 5).¢ 6.37 )111 s)¢ 4.28 (1H¢ m)¢ 3.88 - 4.13 (3He ترف 3.77 (2H 003.62 (1H مم) £1 X مم You) Chiralpak AD sie ميكرو ٠١ عمود <HP1100 6 alk) كيرالي: HPLC حخةا. YLAQY (Rf (+,V/0 ١/٠١ TEAJEtOH/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام
Yo : ملي مول) إلى OAR E can 4 A) 15000602608 diacetate ز تمت إضافة (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ملي ١١7,88 جم؛ ١ ¥,¥Y) 2,2,2-trifluoroacetamide جم 00.94 ملي مول)ء؛ ٠ A) rhodium(Il) acetate dimer ى (Js جم 26ر77 ملي 4,0 +) magnesium oxide (Js مل) تحت الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند oAd) DCM ملي مول) في VEY can 151 ) ٠١ ١ 7( 2,2,2-trifluoroacetamide ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من YE درجة مئوية لمدة Ye lodobenzene «(Js ملي ١78,97 جم 5,9 0( magnesium oxide «(Js ملي VIV,AA جيم (للمسنامتا )10+ جيم لاا acetate dimer 5 ملي مول) 0/4.94 can (1ر1 diacetate
9A — - ملي (Use تم تقليب المعلق عند ٠١ درجة مئوية لمدة F أيام. تم ترشيح خليط التفاعل ثم تمت إضافة جل ٠٠١( silica جم) إلى ناتج الترشيح و تمت إزالة المذيب في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠٠ إلى EtOAc Jou في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido- © A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide )14,74 جم ((AAY td) 3.44 )111 m)¢ 3.17 - 3.27 (1H¢ d)« DMSO-ds) 1.22 (3H¢'H NMR (400 MHz « 3.59 (1Hc¢ s)¢ 3.62 11 8 3.74 ره 111 3.95 br s)« 4.04 )111 dd)¢ 111) 4.28 6( ¢ 5.08 and 403.13.« m/z: (BSI+) MH" s)¢ 6.96 (1H: q)«(2H Ve 401.12 ح تمت إضافة A, +) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) مجم؛ 00٠ ملي مول) على دفعة واحدة إلى : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido- A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide YA °) \o مجم 1 ملي مول) ٠٠ مولار محلول و1100 مائي (7 أ مل فى ملي مول) و؛ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ) الا مجم ١44 ملي مول) في 78 : ماء ١:4 )© مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط Yeay
التفاعل عند 960 درجة مثوية لمدة ساعة واحدة؛ وترشيحها ثم التنقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على : (R)-3-Methyl-4-(6-((R)-S-methylsulfonimidoylmethyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine ° cane VY) )78( d)¢ 3.42 )311 m)¢ 3.21 - 3.38 (1H d)« CDCls) 1.33 (3H¢'H NMR (400 MHz « - 3.45 (1H¢ m)¢3.57 (1H 3.70 - 3.61 جص 111) 3.78 brs) 3.90 -4.15 (1H¢ dd) 4.01 )111 d)¢ ¢ m/z: (ESI+) MH"¢ d)¢ 6.49 )111 dd)« 4.84 )113 dd)« 4.64 )111 s)¢4.30 (1H 541.35¢ ٠١ يمكن تحضير : 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ¢ المستخدم sales بادئة؛ كما يلي: 1 إلى قارورة ثابتة سعة لتر تم شحن YY £) 3-chlorobenzoperoxoic acid جي 17ر4١ ٠ ملي مول) على دفعات إلى ١7 44,77 can ٠٠ ) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ملي مول) في (J ٠٠ ) heptane (Js Yo. ) DME عند ٠١ درجة مئوية على مدار ساعة واحدة تحت nitrogen . تم تقليب الملاط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة VA ساعة. تم تجميع المادة المترسبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام /١( heptane / DME © حجم) Vou) مل) و التجفيف تحت التفريغ
_ ١ Cran
IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide 3-chlorobenzoate عند 560 درجة مثوية للحصول على لاستخدام بدون تنقية إضافية؛ J في صورة مادة صلبة بلون كريمي؛ حيث تم (% av جم Yo ¥) ¢ 7.55 (1He 4( 7.45 (1H dd)e 7.07 (1H¢ ل١ DMSO-dy) 6.59 تلاتلا NMR (400 MHz لف 12.42 (1He de 8.13 (1H¢ تس 7.87 - 7.93 (2Hs ddd)« 7.70 الف تت 7.65 (1Hct) 5).¢13.32 (1H 5 مل؛ 184,74 ملي مول) 9) +) potassium carbonate ب) تمت إضافة محلول ¥ مولار من
YoY,1) 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide 3-chlorobenzoate بالتقطير إلى ملاط مقلّب من على مدار A sia درجة ٠١ عند (Je YEA ) حجم) 0 ) ela ملي مول) في ١ 7 ‘an إلى الملاط الناتج تم شحن ماء )¥ حجم) .٠١ إلى pH ساعة واحدة مع تعديل الرقم الهيدروجيني درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الملاط إلى صفر درجة مئوية ٠١ والتقليب عند (Ja Vio) ٠ مل) و ٠١٠5١ aaa ¥) لمدة ساعة واحدة و ترشيح الملاطء وغسل المادة الصلبة باستخدام ماء 1H- في فرن تفريغ عند £0 درجة مثئوية فوق 5ط طوال الليل للحصول على a dail) جم 7977)؛ V VA) pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide ¢ 7.64 (1H¢ d)¢ 7.45 (1H¢ dd)¢ 7.06 (1He ل١ DMSO-d) 6.58 (1H¢'H NMR (400 MHz 176.03.¢ m/z: (ES+) (MH-+MeCN)"¢ ره تت 12.44 يز 8.13 (1Hed) Vo
YAY) تم شحن ميثان سلفونيك غير مائي nitrogen ج إلى قارورة ثابتة سعة ؟ لتر تحت جو من جم؛ TV) IH-pyrrolo[2,3-b]pyridine 7-oxide ملي مول) على دفعات إلى ٠0 47,ا7١ جم؛ ملي مول) ٠1١77.١7 can YY) tetramethylammonium bromide ملي مول) فى 7 دقيقة تحت Ty إللى صفر درجة مئوية على مدار Sue حجم) (70 مل) ٠١( DMF في
“ey - nitrogen © تم تقليب المعلق الناتج عند ٠١ درجة Agia لمدة VE ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء Yo) حجم؛ 77460 (Je و تم تعديل خليط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني ١7 pH باستخدام sodium hydroxide lo. (حوالي ٠٠ مل) . تم شحن ماء ) (ana ٠ 54/50 مل) وتبريد الخليط إلى ٠١ درجة متوية ©٠ ad دقيقة. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها باستخدام ماء cama Yo ) 8 7746 مل) و تمت إذابة المادة الصلبة oY ot ) methanol [DCM Jah با مل)؛ والتجفيف فوق MgSO, التبخير للحصول على مادة صلبة بلون بني فاتح. تم سحب المادة الصلبة في methanol ساخن Yo vv) مل) و تمت إضافة ماء بالتقطير حتى تحول المحلول إلى التعكّر وتركه طوال الليل. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح و عزلهاء تم تبخير المحلول و المادة الصلبة المتبلرة من MeCN )+ £00 مل). تم ترشيح المادة الصلبة و غسلها باستخدام MeCN ٠ للحصول على (AYE can 1/,4( 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-blpyridine في صورة مادة صلبة بلون وردي؛ (1He 07.33 (1H¢ m)« DMSO-d) 6.40 - 6.45 (1H«'H NMR (400 MHz 7.63- 7.57 لصن (1H ¢8.09)£ تت 12.02 m/z: (ES+) MH" s)¢ « .198.92 تمت 480 المادة المائية الأصلية الخام بواسطة Companion RF ) طور C18 عكسي؛ عمود £10 VO جم)؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 71 (NH; و MeCN كمواد تصفية (بدءً من 7776 إلى 747 (MeCN تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على (LV can ©, 4( 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine في صورة مادة Ada بلون وردي؛ DMSO-ds) 6.43 (1H«'H NMR (400 MHz لفل (1He d)« 7.33 (1H¢ 7.66 - 7.55 لص 8.09 m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 12.03 (1H¢ d)«(1H .199.22 Yeay
VY - — (a تمت إضافة sodium hydroxide )£,)¥ مل؛ 188,75 ملي مول) إلى 4-bromo-1H- ٠ ¥) pyrrolo[2,3-b]pyridine جم 91ر80 ملي مول) tosyl chloride (15.,41 جم؛ ٠١1 ملي مول) ري V,0F can 1,004 ) tetrabutylammonium hydrogensulfate ملي مول) في YOu) DCM مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة © الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل من خلال إضافة 103401 (Alo مشبع؛ وإزالة الطبقة العضوية و استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى بواسطة YO X ¥) DCM مل). تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي ٠٠١( مل)؛ والتجفيف فوق 1181507 ثم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت 480 المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى EtOAc 77١0 في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية ٠ للحصول على ١,9 0( 4-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-blpyridine جم 7/1)؟
NMR (400 MHz تتا35) 2.38 s)« CDCls) تل 6.64 ١ل (2H: 7.28 له (1H 7.36 رف (2H d)7.78 (1H 8.06 عر تتل) 8.22 زه m/z: (ES+) MH'¢ .353.23 4,١7 aa ¥,YV) 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) (— ملي مول) تمت إضافة على دفعة واحدة إلى ١ £,0) 4-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine NO جم EV,YA ملي مول)ء Y) bis(pinacolato)diboron 4 جم؛ 47,07 ملي مول)و ١١7,85 can ١7,1١( potassium acetate ملي مول) في DMF غير مائي Yor) مل) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط الناتج تحت nitrogen عند 0 درجة مئوية لمدة YE ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ١ عياري من NaOH مائي حتى تحويل الطبقة
المائية إلى الرقم الهيدروجيني 15م .٠١ Yeqy
١٠١7 pH إلى الرقم الهيدروجيني Ua ثم التحميض ‘ (A ١ ) DCM باستخدام ald) ثم غسل الطبقة مل). تم تركيز ٠7٠١ XT) DCM عياري من 1101 مائي؛ ثم استخلاصه بواسطة ١ ؛ باستخدام الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بلون بني داكن. : وترشيحها و التجفيف للحصول على ¢ diethyl ether تم سحن المادة الصلبة باستخدام 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine © (LEY cpa V,00A) ¢ d)¢ 7.22 (2H¢ d)¢ 7.01 (1H s)¢ 2.35 (3H¢ s)« CDCl) 1.36 (12H¢'H NMR (400 MHz 399.40. ¢« m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.42 (1H¢ جص 8.03 (2Hs d)¢ 7.74 (1H¢ d)«7.52 (1H و التجفيف isohexane وسحن المادة المتبقية في Erde المواد الماثية الأصلية في وسط HSH Ve للحصول على عينة أخرى من ؛ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 719)؛ cpa ¥,1VY) ¢ d)¢ 7.23 )211 d)¢ 7.01 (1He s)¢ 2.35 )311 s)« CDCl3) 1.36 (12H<'H NMR (400 MHz 399.40.¢ m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.42 (1H¢ ره تت 8.03 ره 7.74 (1H« 2 (1H Vo ٠.١١ و مثال رقم 7,١١ مثال رقم 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[1 -((S)-S-methylsulfonimidoyl)
Yeay
Vet cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 4-{4-[(3R)-3- -4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}- Methylmorpholin 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
C C bY 2
HN > ب HN > = “ON NON .S 2 NH 8 2 NH
Ww N | >> وى N | > لاه لاه : تمت إذابة © (3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3- b}pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine درجة مثوية. ٠ ٠ و“ مل) والتسخين إلى ) ١:4 DME (لا جم 7,16 ملي مول) في مل؛ 5,16 ملي مول) ,© A) مولار من محلول مائي Y ¢ sodium hydroxide ثم تمت إضافة ساعة. YA واستكمل التسخين لمدة ٠ © pH إلى الرقم الهيدروجيني (Je Y~) HCL مولار من ١ تم تحميض خليط التفاعل باستخدام مل)ء؛ و غسلها You) EtOAc ثم تبخير خليط التفاعل إلى الجفاف و إذابة المادة المتبقية في وترشيحها و التبخير على (MSOs مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق Yoo) باستخدام ماء © 8 تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على Sih جم). Ye ) silica جل DCM في 148011 ZV بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى Vo
— ١١# المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على sald) تم تبخير الجزيثات النقية و تمت تتقية 756 001:01061؛ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام OJ ميكرو متر 7١ مم؛ عمود ©+ Merck كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير (TEA باستخدام dias) )١ :١ ) MeOH/EtOH في isohexane الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب إلى الجفاف للحصول على المركب المذكور بالعنوان: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1 -((R)-S-methylsulfonimidoyl) 5 cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine في صورةٍ مركب التصفية الأول؛ )7 44 con +,OFA) 3.11 « m)¢ 1.70 - 1.82 (1H¢ »زمه 1.51 (3H¢ d)« DMSO-d®) 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz ¢ dd)« 3.68 )1116 m)¢ 3.48 - 3.60 (1H¢ obscured by water peak) m¢ 3.28 )111 s)¢(3H ¢ 7.23 )1116 s)¢ 7.01 (1H¢ s)¢ 4.60 )111 d)« 4.19 (1H¢ dd)¢ 4.02 (1H¢ m)¢3.75-3.87 (2H ٠ « m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.76 (1H¢ رك 8.34 (1He d)¢ 7.95 (1H« m)¢ 7.51 - 7.67 (1H¢dd) 413.12. (p= £1 X مم You) Chiralcel 07-11 ie عمود © ميكرو ¢HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC
WW RF (+,V [YoYo 0 TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام
Ja4> Vo : مثال رقم "١,؟: تمت إذابة 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-methylsul fonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine yeay
٠ 1 -— أ _ FT) مجم؛ ١74 ملي مول) في (Ja ¥) DCM تمت إضافة جل silica )10+ جم) و تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 MeOH في DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف و تمت بلورةٍ المادة المتبقية من heptane —n/EtOAc للحصول على: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoy1) © cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (Lv 5 (ada Y 0) في صورةٌ مادة صلبة بلورية بيضاء؛ ¢m)¢ 1.71 - 1.81 (1H¢ m)¢ 1.39 - 1.60 )311 d)« DMSO-d”) 1.29 (3H«'H NMR (400 MHz (1H t)¢ 3.80 211 dd)« 3.67 (1He td) 3.52 (1H¢ m)¢ 3.21 - 3.29 (1H« d)¢3.10 (3H 4.01« Ve ه111 4.19 m)¢ 7.54 - 7.62 (1H¢ dd)« 7.23 )111 s)¢ 7.01 (1He s)¢ 4.59 (1H¢ d)« » 7.95 s).« 11.75 )111 d)« 8.34 )113 8 (Meettler-Toledo DSC 820) DSC تم آخذ العين بمعدل تسخين ٠١ درجة مئوية بالدقيقة من Vo درجة مئوية إلى You درجة مئوية في مصفة ألومينيوم مثقبة) قمة؛ YY 4,1١ درجة مثوية. والمركب المذكور بالعنوان: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) Vo cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine )1,88 جم؛ 7771) في صورة مركب التصفية الثاني؛ ¢m)¢ 1.70 - 1.80 )111 (1.40 - 1.58 )311 d)« DMSO-d”) 1.28 (3H<'H NMR (400 MHz
١٠١/2 4.01 « d)¢ 3.80 211 00( 3.66 )111 dt) 3.51 (1H¢ m)¢ 3.23 - 3.27 (1H« d)¢3.10 3H ¢ m)¢ 7.54 - 7.61 (1H¢ 00( 7.22 (1He s)¢ 6.99 (1H s)¢ 4.56 (1H: ل 1 )111 01 413.12. m/z: (ES+) 117374 s)¢ 11.75 )111 له 3 (1He¢ d)<7.94 (1H مم) 51 X مم You) Chiralcel OJ-H yin ميكرو © asec ¢HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC
Rf (+,V/Yo[Yo[o + TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام © 44> ١تخم : تمت تنقية iY, مثال رقم 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)- S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine : ماء للحصول على [EtOH مجم) بالبلورة من 1,0 ) ٠١ 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine جم)؛ ve On ) ¢ 5) 2.41 )111 s)¢ 1.81 (2He s)¢ 1.59 (2H: d)« CDCls) 1.40 (3H¢'H NMR (400 MHz « 4.07 (1H¢ d)¢ 3.86 (1He 00( 3.77 (1He m)« 3.59 - 3.67 (1H td)¢ 3.39 (1He 5)¢3.16 BH ١٠ ¢ d)¢ 8.05 (1Hc¢ t)¢ 7.43 )111 t)¢ 7.34 (1He s)¢ 6.91 11 s)¢ 4.54 عت 4.17 (1H¢dd) s).¢ 9.14 )111 d)«8.41 (1H : يمكن تحضير
“VA — (3R)-3-methyl-4-(6-(1-(S -methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolof2,3- b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: { ثمت إضافة Todobenzene diacetate ( 4 جم ٠٠١,79 ملي مول) إلى : °,AA) (3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine © جم؛ 7,794 ملي مول)؛ £+,0A ca a £,09) 2,2 2-trifluoroacetamide ملي مول)؛ can Y,Y VY) magnesium oxide 17ر81 مول) و rhodium(Il) acetate dimer )¢ 17 جم؛ جم جم 2١ ملي مول) في DCM ) 1148 مل) تحت الهواء. ثم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام . تمت إضافة كمية أخرى من 2-triflucroacetamide ,2,2 )1,10 جم ٠١٠٠# Ve ملي مول)؛ ٠١79 can +,AVA) magnesium oxide ملي مول)»؛ rhodium(Il) acetate dimer ١17 can 007( ملي مول) و 5,١ can ,14( Todobenzene diacetate ملي مول) تمت إضافة و تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة أخرى تبلغ YE ساعة. تم ترشيح خليط Jeli و تمت إضافة جل silica )¥ جم) إلى ناتج الترشيح ثم تم تبخير الخليط. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من Vo 7 إلى 756 EtOAc في isohexane . تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تم سحنن المادة المتبقية باستخدام methyl tert-butylether/ isohexane للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido- A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Yeay
EE
7/87)؛ can 1,18) 3.46 - 3.59 » d)¢ 3.43 (3H¢ dd)« 3.28 (1H¢ d)« CDCl) 1.33 (3H:'"H NMR (400 MHz 4.66 » 5) 4.21 (1He br s)¢ 3.90 - 4.50 )211 d)¢ 3.79 )111 m)¢ 3.62 - 3.71 (1H¢ 3 402.93.¢ 401.01¢ m/z: (ES+) MH'¢ d)¢ 6.50 (1H¢ dd): 4.86 )111 1 مل 5٠ جم/ مل؛ V,010=d (Sigma-Aldrich 415413) sodium hydroxide ب) تمت إضافة © : لاه 7 ملي مول) إلى Jo ٠ من محلول
N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido-
L6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ملي مول)و ©٠,50 (Ja 4 (لأ 1,2-dibromoethane ¢(Js— ملي VY, AY جم 0,Y) ©++) toluene ملي مول) في ٠,7١ can +, £8) tetrabutylammonium hydrogensulfate ٠ ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من YE مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ملي مول) و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ١١,0 cde), ov) 1,2-dibromoethane مل)؛ و الغسل تتابعياً 0+ +) BtOAc لمدة أخرى تبلغ ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ٠٠١( مل) و مشبع محلول ملحي VOL) باستخدام ماء ثم التنقية بواسطة (Ja ٠٠١( DCM وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في «MgSO, ٠
MeOH 7 0 بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ¢ silica كروماتوجراف ومضي على : في 10014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine
Yeqy
rv — \ 3 _ VAY) جم 777)؛ m)¢ 1.69 - 1.77 (2H¢ m)« 1.39 - 1.48 (2H: d)« CDCl) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz ¢ d)¢ 3.78 (1H¢ dd)« 3.68 (1H¢ td)« 3.54 )111 m)¢ 3.22 - 3.36 (1H: s)¢3.12 (3H » - 3.90 m/z: (ES+) MH"¢ d)« 6.79 (1H br s)¢ 4.33 )111 dd): 4.00 (1H¢ br s)¢4.10 (1H 331.08¢ ¢ هت .333.00 على نحو بديل؛ يمكن إجراء الخطوة كما يلي: تمت إضافة 0=d Sigma-Aldrich 415413( sodium hydroxide 1,01 جم/ مل؛ YY مل من محلول Jor 64 ملي (Use إلى : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyl)(methyl)oxido- A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve FEN ١ ) أي ملي مول)؛ YY, ode YY, YY ) 1,2-dibromoethane ملي مول) و YY ) tetraoctylammonium bromide جم LYY ملي (Use في (Je Youu ) THF methyl عند Yo درجة مئوية تحت nitrogen . تم تقليب الخليط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة VE ساعة. تمت إضافة كمية أخرى YY,YY) 1,2-dibromoethane مل؛ 770,176 ملي مول) و تم ٠ تقليب الخليط عند Ye درجة sad gta أخرى تبلغ YE ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠٠٠١ THF methyl مل) و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الطبقة العضوية مرة أخرى باستخدام ٠٠ ( EtOAc مل) و غسلها باستخدام ماء ( ٠5 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق MSO; وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 78 MeOH في DCM تم تبخير
- ١١١٠ -
الجزيئات النقية للحصول على : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine
(ZT can VEAL) 3.01 ¢ m)¢ 1.62 - 1.71 )111 m)¢ 1.39 )311 d)s DMSO-d®) 1.21 GH¢'H NMR (400 MHz ٠ 4.01 « dd)¢ 3.93 )111 d)¢ 3.82 (1H¢ d)¢ 3.72 )111 ول 3.58 جف 3.43 111 8 331.46 and 333.43.c m/z: (ES+) MH'¢ يله 6.96 (1He s)¢ 4.38 (1He s)«(1H ملي 0٠١ جم» +, + VY) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) د) تمت إضافة : : مول) على دفعة واحدة إلى Ne (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine 5,07 «Ja Y,04A) مائي sodium carbonate ملي مول)ء ¥ مولار محلول £,0A can V, YAY) : ملي مول) و 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ٠ تم تقليب . nitrogen تحت (Jw ٠٠١( ١ :4 جم؛ 5,17 ملي مول) في 0118: ماء 17 0) ساعة. تم تركيز خليط التفاعل والتخفيف باستخدام 7 sad خليط التفاعل عند 0 درجة مثوية مل). VO) و مشبع محلول ملحي (da Tr +) مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء £1 +) 0+
١١١ - - ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق «MgSO, وترشيحها و التبخير على جل Yo ) silica جم) Gadd ٠. ا تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على 511168 ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 MeOH في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على: (3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine 2 (7,174 جم؛ (ZY (2H: d)« CDCls) 1.37 (3H<'H NMR (400 MHz 1.56 ص 211) 1.83 ألو 411 2.37 ¢)5 ¢ d)« 3.85 (1H¢ 00( 3.74 (1H td)¢ 3.60 (1H td)« 3.36 (1H 5)¢3.16 (3H 211) 4.19 - 4.01« t)e 7.44 (1H¢ obscured by CDCL3 peak): d¢ 7.28 )211 d)« 6.95 (1He s)¢ 4.49 (1Hem) AK ¢ d)¢ 8.52 (1H¢ m)¢ 8.02 - 8.11 (3H¢ d)«7.82 (1H ؛ 1101 m/z: (BES+) ¢.567.11 على نحو بديل ؛» يمكن تحضير مثال رقم ,"و مثال رقم ٠ كما يلي : تمت إضافة Y ¢ sodium hydroxide مولار من محلول مائي )4,90 مل؛ 19,960 ملي مول) إلى (3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3- ٠ b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine )1,64 جم؛ ١,7١7 ملي مول) في ٠٠١( DME مل)/ ماء )0 0 (Je Yo, تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠ درجة مئوية لمدة VA ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من (NaOH ؟ مولار من Yeay
١١١7 - - محلول مائي VA) مل 7.00 ملي مول) و تم تقليب الخليط عند 00 درجة مئوية لمدة أخرى تبلغ Y أيام ٠ ثم تحميض خليط التفاعل باستخدام ؟ مولار من YY ~) HCI مل) إلى الرقم الهيدروجيني pH *.تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في (Je YOu) DCM و غسلها باستخدام ماء ( ٠ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق (MgSO, وترشيحها ثم التبخير إلى © حوالي ٠٠١ مل بالحجم. المحلول تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى MeOH ZV في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ye can XY, 884) 757)؛ DMSO-d”) 1.27 311171 NMR (400 MHz يزه m)« 1.47 - 1.58 )211 dd)« 1.42 (1H¢ « 1.68 (1H تلص 311) 3.10 dd)¢ 3.66 (1He t)¢ 3.51 (1H¢ m)¢ 3.24 - 3.31 (1H¢ s)¢ « 3.80 d)¢ 6.99 (1He s)¢ 4.57 )111 s)¢ 4.20 111 dd)¢ 4.00 111 m)« 3.83 - 3.88 (1H« d)«(1H ¢ (1He dd)«7.22 (1H Vo 7.63 - 7.53 جمس 113 7.94 m/z: ¢ s)¢ 11.80 (1H¢ 0١ 8.34 (1H¢ d)¢ 413.47.«(ES+) MH" في تجربة فصل؛ تمت إضافة «(NaOH ¥ مولار من محلول ماثي ) ٠,٠ مل ١٠١,٠1 ملي مول) إلى :
١١٠ — - (3R)-3-Methyl-4-(6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine (4,57 جم؛ 4.14 ملي (Use في ٠٠١( DME مل)/ ماء )04 (Ja Yo, تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠ درجة مثوية ١8 ad ساعة. تم تحميض خليط التفاعل باستخدام ¥ مولار من HCI (-5 © مل) إلى الرقم الهيدروجيني pH ©. تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في (de You) DCM و غسلها باستخدام ماء ( ٠ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق (MgSO; وترشيحها ثم التبخير إلى حوالي ٠ مل بالحجم . تمت تتقية المحلول الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى MeOH Iv في DCM ثم : تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoy]) Ve cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ¢ (% Te ‘ax ¥Y, ٠ ) 3.10 « dt)¢ 1.76 (1H¢ m)¢ 1.41 - 1.59 )311 d)« DMSO-d) 1.28 (3H:'H NMR (400 MHz 4.21 « dd)¢ 4.01 (1H¢ نل 3.80 (2H¢ dd)¢ 3.67 111 t)¢ 3.52 111 d)« 3.31 (1H¢ d)¢«(3H « d)¢ 7.95 )111 m)¢ 7.54 - 7.63 (1H¢ dd)« 7.22 (1He ره 7.00 (1He s)e 4.58 تت d)o(1H ~~ م 413.19. m/z: (BS+) MH"¢ s)¢ 11.75 (1H: d)¢8.33 (1H : تم تجميع عينتين من 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]
Yeay
١١٠ - - pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine can 154 ) 11,00 ملي مول) و التنقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ٠٠١ Merck مم ٠ ) ChiralCel OJ جم)؛ بالتصفية بشكل متماتل باستخدام isohexane ٠ في )١ :١( MeOH/EtOH (معذّلة باستخدام (TEA كمادة تصفية تتابعية. تم تجميع الجزيئات © المحتوية على مركب التصفية الأول و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في DCM )+0 مل) و تركيزه في وسط مفرّغ على 7١ ) silica جم) ٠. ثمث 48% المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى IY 1 في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب HSA بالعنوان : 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1}-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoyl) Ye cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine V,VAQ) جم 7795)؛ (1H¢ d)« DMSO-d”) 1.27 (3H:'H NMR (400 MHz 1.43 رفة 211) 1.58 - 1.46 m)¢ « 1.69 (1H حرم d)¢ 3.80 (1H¢ dd)¢ 3.66 (1He 10( 3.51 (1He td)¢ 3.27 (1H s)¢ 3.10 (3H¢ ¢ (1H 3.85 (1H Vo 4.01 جف dd)¢ 7.22 )111 s)¢ 6.99 (1H s)¢ 4.59 (1H d)« 4.19 (1H¢ ¢ (1H: d)¢ 7.94 (1H¢ m)«7.54 - 7.63 (1H 8.33 لل m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.80 (1H¢ « .413.50 HPLC كيرالي: (نظام Kronlab تحضيري»؛ عمود ٠١ ميكرو YOu) Chiralpak OJ ie مم X
- ١٠١6 - «Rf ) ١/١١١١ ٠١ TEA/MeOH/EtOH/ hexane مم) التصفية التتابعية باستخدام £,1 تخا 6ر714 تم تجميع الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الثاني و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في المسحوق الناتج aan Saad ٠. (a> Yo ) silica Ja مل و تركيزه في وسط مفرغ على Ox ) DCM من ya إلى ٠ بالتصفية التتبعية باستخدام تدرج من ¢ silica بواسطة كروماتوجراف الومض على © تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان: DCM (4 MeOH 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine جي 757)؛ Y,A0) 1.72 « m)¢ 1.51 (2H« 00( 1.38 - 1.46 )111 d)« DMSO-d°) 1.27 3H«'"H NMR (400 MHz ٠ ¢ d)¢ 3.80 (1H¢ 00( 3.66 (1H« td)¢ 3.51 )111» td)¢ 3.26 )111 s)¢ 3.10 (3H¢ m)«— 1.81 (1H ¢« 7.22 )111 s)¢ 6.99 )111 s)¢ 4.56 )111 d)< 4.21 )111 dd)« 3.94 - 4.04 (1H« 5)<3.84 (1H « m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.80 زه تت 8.33 (1He d)¢ 7.94 )111 m)¢ 7.53 - 7.63 (1Hcdd) 413.53.
X مم You) Chiralpak OJ ميكرو متر ٠١ تحضيري؛ عمود Kronlab كيرالي: (نظام HPLC ٠ «Rf ) ١/١١٠١ ٠٠١ TEA/MeOH/EtOH/ hexane التصفية التتابعية باستخدام (a 7 7ر755 YA YAY كما يلي: Lady, ١7 يمكن تحضير مثال رقم
١١٠١7 - تمت إضافة Y,09) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(IT) مجم 7,19 م مول) على دفعة واحدة إلى : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine 5 )¥ 1 مجم + ا ملي مول) ٠٠ مولار محلول 118200 ماثي ) 4 , مل على ملي مول) و 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridine
oA,A) مجم؛ ١.16 ملي مول) في (DME ماء 4: (Je ©) ١ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب
خليط التفاعل عند 90 درجة مثوية لمدة ؛ ساعة. تمت إضافة sodium hydroxide ¢ ؟ مولار من
YA درجة مئوية لمدة © ٠ و تم تسخين الخليط عند (ge ملي ٠ مل 0,17) Sle محلول ١
ساعة. تم تحميض خليط التفاعل باستخدام ؟ مولار من 1101 إلى الرقم الهيدروجيني pH 7. تم
ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو
متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات النقية و تم سحن
المادة المثبقية باستخدام isohexane و EO للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و
AVY التجفيف تحت التفريغ للحصول على المركب المذكور بالعنوان (54,0 مجم؛ ١
¢m)¢ 1.70 - 1.81 )111 m)¢ 1.40 - 1.61 )311 6 DMSO-d) 1.29 (3H«'"H NMR (400 MHz 4.19 ¢ dd) 4.02 (1H¢ m)¢ 3.77 - 3.87 (2H¢ dd)« 3.68 كل1) dd)« 3.53 (1H¢ d)¢3.10 3H
¢ d)¢ 7.95 )111 لم 7.55 - 7.61 (1He dd)« 7.23 (1He d)¢ 7.01 (1H s)¢ 4.58 تت d)«(1H
413.19. m/z: (BSH) MH'¢ . 11.75 (1H¢ 4ق (1H
yeay
١١٠ = - HPLC كيرالي: (نظام 4 1101100 © ميكرو متر عمود 01-11 YOu) Chiralcel مم X 41 مم) التصفية التتابعية باستخدام YY (Rf (+, /Yo/Yo [0 TEA/MeOH/EtOH/ iso-hexane 9,4 JAA تكلارمل JAX, يمكن تحضير : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- © methylmorpholine المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: تمت إضافة [an 1,01 0=d Sigma-Aldrich 415413) sodium hydroxide مل؛ 100 مل من محلول Jon 11 ملي مول) إلى : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} methyI)(methyl)oxido- Ve A6-(R)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide AR) 14 جم؛ غبار ملي مول)؛ A) 1,2-dibromoethane 1 مل ١01 ملي مول) و £,AE aa 1 °) tetraoctylammonium bromide ملي مول) في (Je ٠١١م ) THF methyl عند ٠١ درجة مثوية تحت nitrogen . تم تقليب الخليط الناتج عند Yo درجة مئوية لمدة ؛ ١ VO ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Je ٠٠٠١( THF methyl و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الطبقة العضوية مرةٍ أخرى باستخدام 20/86 ٠٠٠١( مل) ثم غسلها باستخدام ماء ١٠506( مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ,04850 وترشيحها و تبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر Yeay
- ١١٠9 - إلى MeOH Zo في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine
LEY جي LAN) ¢ s)¢ 2.35 )111 q)¢ 1.72 (2H¢ نه 211) 1.43 و CDCls) 1.32 (3H¢'H NMR (400 MHz © « dd)¢ 4.00 (2H¢ d)¢ 3.78 (1H¢ dd)« 3.67 )111 td)« 3.53 (1H: td)¢ 3.29 (1H 5)¢3.09 (3H 331.18 and 333.15. m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 6.79 (1H 5)¢4.32 (1H أيضاً كما يلي: ٠7 يمكن تحضير مثال رقم جم؛ 04 ملي مول) 0 11( Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) تمت إضافة : إلى ٠ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine ملي ١,560 مل؛ 1,40) sodium carbonate جم؛ 44,؟ ملي مول) ¢ ¥ مولار محلول 1,10) ملي مول) تحت 7,54 can 1,81/7( 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylboronic acid مول) و درجة مئوية لمدة 7 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل AC تم تقليب المحلول الناتج عند . nitrogen ٠ و مشبع محلول ملحي (da Yo 0) مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء Yo +) 8:06 باستخدام : ٠١( silica وترشيحها ثم التبخير على جل MgSO4 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ٠٠١( ؛ بالتصفية التتابعية silica جم). تمت تتقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على
AY. - باستخدام تدرج من صفر إلى 70 MeOH في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان )110 ,+ جم LET
(2Hs m)s 1.53 - 1.61 )211 ه١ CDCls) 1.39 (3H¢'H NMR (400 MHz 1.84 - 1.78 ل(
(3H 5):2.43 (1H 3.16 و تل 3.39 d)¢ 3.86 (1H dd)e 3.77 (1H¢ td)¢ 3.63 (1H: td)¢ ؛
« 7.41 - 7.47 (1He dd)e 7.34 (1He s)¢ 6.92 (1He s)¢ 4.53 (1He ره 4.17 (1He dd)4.07 (1H © 413.12. m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 9.60 (1He تله 8.43 (1He زه 8.06 (1Hem)
HPLC كيرالي: (نظام 4 <HP1100 عمود © ميكرو YO) Chiraloel OJ-H sie مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام ANY RF (+,V/Y0/Ye [0+ TEA/MeOH/EtOH/ heptane 84م . يمكن تحضير 1H-pyrrolo[2,3-bpyridin-4-ylboronic acid ¢ المستخدم كمادة بادئة؛
٠ كما يلي:
THF ملي مول) في 5:79 can +,4 ££) 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine تمت إضافة عند (Jo ٠١( THF ملي مول) في 9,54 pa , 6 ( sodium hydride بالتقطير إلى (Je V+)
٠٠١ درجة مئوية تحت nitrogen . تم تقليب الخليط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة ٠١ دقائق. تم
تبريد خليط التفاعل إلى YA= درجة مثوية ى n-butyllithium في hexanes (797, مل 0,49
٠١ دقائق والتقليب عند -78 درجة مئوية لمدة ٠١ ملي مول) تمت إضافة بالتقطير على مدار VO ملي مول) بالتقطير على مدار ١٠5,797 (Je ,77( triisopropyl borate دقائق. تمت إضافة إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 1,0 ساعة. تم إخماد خليط liad دقيقتين و تم ترك خليط التفاعل جم) و تم تركيز الخليط في ٠١( silica جل C18 مل) و تمت إضافة ٠١( التفاعل باستخدام ماء silica وسط مفرّغ. تمت تنقية المادة الصلبة الناتجة بواسطة كروماتوجراف ومضي ذو طور
١١7١ - - عكسي؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من 0 10 746 016 في ماء. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على )1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylboronic acid + 04,+ جم VY ؟ m/z: (ES+) MH" .162.88 © مثال رقم ٠,١7 و مثال رقم 5 ٠,١ N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1 -((R)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1 H-benzimidazol-2-amine and N-Methyl-1-{4-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]-6-[1 -((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl }- 1H-benzimidazol-2-amine 6 6 ل ل جيب HN. o ) N حيرم HN. 0 SN ١ رخا | ره AL . د : 0 0 تمت إضافة 7١7 ( cesium carbonate مجم؛ 7,81 ملي مول) إلى : (3R)-4~(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine TY) مجم؛ ١.576 ملي مول) و YA£) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine مجم؛ VAT Yo ملي مول) في 0148 ٠١( مل). تم تقليب المعلق الناتج عند Ar درجة مئوية لمدة £0
١"١ - - ساعة. تمت إضافة جزءِ آخر من N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine (4 18 مجم 7 ملي مول))؛ 9€Y) cesium carbonate مجم؛ 7,805 ملي مول)و sodium methanesulfinate (14 مجم ١,97 ملي مول) و تم تقليب المعلق عند Av درجة مثوية لمدة 7١ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في You) EtOAc مل)؛ و © الغسل تتابعياً باستخدام ماء You) مل) و مشبع محلول ملحي VO) مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق (MgSO, وترشيحها و التبخير على جل silica )© جم). تمت 85 المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى Fo MeOH في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود Merck 00 مم؛ ٠١ ميكرو متر «Chiralpak AS بالتصفية بشكل Ve متماثل باستخدام 7976 isohexane في [PA (معدّلة باستخدام 8:17) كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على المركب المذكور بالعنوان: N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine (AT (ane 117( في صورة مركب التصفية الأول؛ m)¢ 1.55 - 1.66 (1H¢ dq)¢ 1.47 (2H¢ (١ DMSO-d”) 1.29 )31117 NMR (400 MHz ٠ » 1.69 (1H 1.89 لس td)¢ 3.52 (1H¢ (١ 3.30 - 3.39 (1He (١3.04 )311 s)¢ 3.01 (3H¢ » 3.66 (1H¢ dd)«(1H 3.80 عله d)s 4.09 (1H¢ dd)¢ 4.01 (1He s)¢ 3.95 (LHe 111) 4.51 ¢)5 « 6.77 s)(1H لكل 6.97 (1He £)¢ 7.08 (1He t) 7.25 له (1H: 8.08 عل تتل) 8.67 m/z: (ES+) ¢ d)¢ 442.09.sMH"
- ١١7١7 - مم 5,1 مم) YOu) Chiralpak AS ميكرو متر ٠١ كيرالي: (نظام 4 1101100 عمود HPLC حك ١7,114 (Rf ( 1 /¥ ٠ JY ٠ TEA/IPA/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام والمركب المذكور بالعنوان:
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine © في صورة مركب التصفية الثاني؛ (AY مجم؛ VYY) الت 1.61 - 1.68 )111 m)¢ 1.45 - 1.61 )211 0١ DMSO-d®) 1.33 (3H:'H NMR (400 MHz ¢ 3.72 (1H td)« 3.58 )111 dd)« 3.39 (1H«¢ d)¢ 3.09 311 s)¢ 3.07 (3H¢ m)«1.80 - 1.89 (1H ¢ 8)¢ 6.82 )111 s)¢ 4.55 (1H¢ d)« 4.15 (1He dd)« 4.06 (1H¢ s)¢ 4.01 (1H¢ d)¢ 3.86 (1Hedd) ٠ « m/z: (ES+) MH"¢ تت1) 8.14 ره 111) 8.73 ره d)¢ 7.31 (1H و 7.14 (1H« 7.03 (1H 442.09. (a 5,1 X مم YOu) Chiralpak AS ميكرو متر ٠١ عمود ¢HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC
J88> اك (Rf ) ١/٠١٠١ TEA[IPA/ iso-hexane بالتصفية التتابعية باستخدام أيضاً كما يلي: ١١ يمكن تحضير مثال رقم ١ : تم تعليق (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-
- ١74 methylmorpholine مجم؛ 04) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine مجم؛ 0¢,+ ملي مول)؛ 4 ) مل) و Y) DMA ملي مول) في 1,17 ane 0Y9) cesium carbonate ملي مول) و ٠ دقيقة في ٠0 درجة مئوية لمدة Av التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة ©
MeCN و (NH; 7١ تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن HPLC كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على مادة صلبة ) ,00 مجم). في إجراء إضافي: تم تعليق : (R)-4-(2-Chloro-6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine Vo +,YV (ama Ad) ملي N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine «(Js )¥4 مجم 0¢,+ ملي مول) و YY) cesium carbonate مجم؛ ١81 ملي مول) في (Je Y) DMA و التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى Av درجة مئوية sad © ساعات في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح خليط التفاعل؛ و التجميع مع المادة Vo الصلبة من الإجراء السابق ثم التنقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تمت تتقية alll المتبقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 61 formic acid ( و MeCN كمواد تصفية ٠. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تمت تتقية sold) المتبقية مرة أخرى بواسطة HPLC
~\Yo — تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول على المركب المذكور بالعنوان YALE) مجم 777)؛ DMSO-d”) 1.29 (3H¢'H NMR (400 MHz زه m)¢ 1.52 (3H¢ 111) 1.86 - 1.72 6( » 3.02 s)«(3H ° 311 3.03 ره تت 3.33 - 3.26 تس d)« 3.80 (1H¢ d)« 3.66 (1H: t)¢ 3.52 (1H¢ « (1H¢ s)¢ 4.51 )111 obscured by methanol peak)« s¢ 4.12 (1H¢ m)«4.01 (2H 6.77 ¢)5 ¢ (1H قوفو (1H 7.09و (1He 7.25 يزه (1H¢ 8.08 بره (1H¢ 8.71 عر m/z: (BS+) MH"¢ « .442.16 HPLC كيرالي: (نظام 4 . عمود ٠١ ميكرو You) Chiralpak AS sie مم X 5:1 مم) ٠ التصفية التتابعية باستخدام LAY,3 VY, AE RF (+) [¥ ١/7٠١ TEA[IPA/ iso-hexane يمكن تحضير N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ¢ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: ثم شحن 2-Chloro-1H-benzo[d]imidazole )+ جم» ١٠١8 ملي مول) إلى أتوكلاف PV le الضغط 45٠ Hastelloy) ٠١877 مل) باستخدام ٠٠١( methylamine مل FY, ملي مول) و مغلق على Le 9 تسخين المحلول الناتج إلى ٠ أ" ١ درجة مثوية في خلية تفجير Vo عالية الضغط ٠١ لمدة ١١ ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ١١ بار. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على زيت بني. تمت إضافة BIOH و تمت إزالة المذيب Be أخرى للحصول على مادة رغوية بنية. تمت إذابة الرغوة في أقل كمية من أسيتون ساخن. ثم تم تركها لتبرد. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة لإعطاء : N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ( )4,9 جم 751)؛
١771 - - m)¢ 7.05 - 7.25 )211 m)« 6.87 - 7.00 )211 s)« 014150-49 2.83 (3H«'H NMR (400 MHz ¢ s).¢7.49 (1H مثال رقم ,و مثال رقم 1 Y, 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoy1) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole and 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1- © ((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole C C ~N — و SN — HN. و HN. 7 جا | id نا“ تمت إضافة A, £4) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) مجم 0٠ ملي مول) على دفعة واحدة إلى : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- Ve methylmorpholine TH) مجمء؛ 1,7١ ملي مول)؛ ؟ مولار محلول sodium carbonate مائي +,VY0) مل؛ ٠,56 ملي مول) و IH-indol-4-ylboronic acid (؛ 17 مجم؛ 1,80 ملي مول) في iDME ماء Vif (Ja A,0V0) و تمت تغطية الخليط داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ٠١١ Vo درجة La لمدة ساعة واحدة في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام EtOAc )© مل) و الغسل تتابعياً باستخدام ماء )+0 (Ja و مشبع محلول ملحي
١١7١7 - - ad . (Je Oa ) تبخير الطبقة العضوية و asm Cah المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومبضي على silica » بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى EtOAc 7٠٠0 في DCM تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ٠١ ميكرو متر Chiralpak TA ) 86 مم Yo.
X مم ¢ بالتصفية بشكل متماثل باستخدام © خليط ١,١ 04 ٠ من هكسان: 20011: TEA كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1 ~((S)-S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole ٠ (3,8؛ مجم؛ 774) في صورة مركب التصفية الأول؛ (2H: dd)« 1.49 (1H¢ d)« DMSO-d”) 1.33 )311111 NMR (400 MHz 1.63 - 1.52 ألم 1.75 m)¢ 3.79 - 3.89 )2116 10( 3.72 (1H¢ m)« 3.53 - 3.62 (1Hc s)¢ 3.16 (3H¢ m)¢- 1.84 (IH ¢ d)« 4.23 )111 6 (1H تت 4.65 t)¢ 7.25 (1He s)¢ 6.96 (1He s)¢ 111) 7.37 ¢)5 ¢ 7.50 m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.27 )111 m)« 8.09 - 8.13 (1H¢ d)¢ 7.59 )111 1 «.412.24 HPLC ٠ كيرالي: (نظام 4 cHP1100 عمود ٠١ ميكرو متر YOu) Chiralpak AS مم (p= 5,1 X بالتصفية التتابعية باستخدام (Rf م٠ TEA/EtOH/ hexane يحرم J44> والمركب المذكور بالعنوان: 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1 ~((R)-S-methylsulfonimidoyl) YeqY
YA - cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-indole ay, °) مجم؛ oY %( في صورة مركب التصفية الثاني؛ (1H¢ d)« DMSO-d) 1.28 (3H¢«'H NMR (400 MHz 1.46 - 1.41 ىلص td)« 1.50 (2H¢ » 1.75 m)¢ 3.73 - 3.83 (2H¢ m)« 3.64 - 3.70 )111 dd)« 3.52 (1H¢ s)¢ 3.11 (3H« dd)«(1H ¢ 4.01 (1H¢ s)¢ 7.32 (1He t)¢ 7.19 )111 s)¢ 6.89 (1He s)¢ 4.56 (1H¢ d)¢ 4.20 (IHe d)e(1H ٠ 7.44 ¢ m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 11.22 (1H¢ m)¢ 8.04 - 8.08 (1Hc d)¢ 7.53 (1Hzss) .412.24 HPLC كيرالي: (نظام 4 ¢HP1100 عمود ٠١ ميكرو You) Chiralpak AS sie مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام JA9> ¥1,9A« (Rf (+,V/0 [0+ TEA/EtOH/ hexane ٠ يمكن تحضير مثال رقم en أيضاً كما يلي: تمت إضافة Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) )£ 1,44 مجم 7,44 نر مول) على دفعة واحدة إلى : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine ٠ )098 ,+ جم؛ YA + ملي مول) ¥ مولار محلول sodium carbonate مائي ٠74 ida +, VV) ملي مول) و —-H\ إندول ع Jr بورونيك حمض ) oo 6 جم م ا ملي مول) في :DME ماء 4: Y,000) ١ مل) و التغطية داخل أنبوب ميكروويف. تم تسخين خليط التفاعل إلى ٠١١ درجة مئوية لمدة ساعة واحدة في ميكروويف مفاعل ثم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة.تم إمرار
- ١١79 تحضيري التصفية التتابعية HPLC ثيول ثم التنقية بواسطة —PS عبر خرطوشة UN خليط التفاعل تم “MeCN و ( formic acid 7001 باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج ثم ثمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ‘ باستخدام عمود :+7©؟. تمت تصفية المنتج المرغوب فيه من العمود باستخدام ؟ مولار و تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان (00978 جم؛ MeOH/NH; ©
TAY: ¢m)¢ 1.69 - 1.78 )111 m)¢ 1.39 - 1.56 (3H: d)« DMSO-d”) 1.27 (3H:'H NMR (400 MHz 4.20 » dd)« 4.00 (1H¢ m)« 3.72 - 3.83 (2H¢ dd) 3.66 )111 td)« 3.52 (1H«¢ 3.10 (3H ¢ 7.53 (1He t)¢ 7.43 )111 t)¢ 7.31 (1He t) 7.18 11 d)« 6.89 (1Hc¢ s)¢ 4.57 111 412.55. m/z: (ES+) 1111 4 s)¢ 11.21 (1H¢ dd)¢ 8.05 (1H:d) Ye مم) 8,1 X مم You) Chiralpak AS-H jie عمود © ميكرو (HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC
J84> 211 (Rf م٠8 TEA/EtOH/ heptane بالتصفية التتابعية باستخدام ٍ : يمكن تحضير (3R)-4-(2-chloro-6-(1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3- methylmorpholine ٠ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: : ملي مول) إلى 147,79 can VA) Todobenzene diacetate تمت إضافة 1 (3R)-4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3 -methylmorpholine veay
١١ (7,0 جم؛ 4 ملي 2-trifluoroacetamide (Je 2,2 ( ,00 جم 5/1 ملي مول)؛ magnesium oxide ) 7 جم» 977,19 ملي مول) و acetate dimer (للمسنلمط Y,14) جم A 1,0 ملي مول) في (Je YEYY) DCM تحت الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة YE ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من VY,V0) 2,2 2-trifluoroacetamide جم؛ ١71,14 © ملي مول) + can 4,A) magnesium oxide 77,79 ملي مول)؛ 106000602606 Te AY (aa 4 ) diacetate ملي مول) ى rhodium(II) acetate dimer (117» جي ٠,27 ملي (Use تم تقليب المعلق عند ٠١ درجة مئوية لمدة يوم واحد. تم ترشيح خليط التفاعل ثم تمت إضافة جل ٠٠١( silica جم) إلى ناتج الترشيح و تمت إزالة المذيب في وسط مفرّغ. تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠ ٠ إلى 750 EtOAc في heptane . تم تركيز الجزيئات النقية و تم تجميع الراسب الناتج : بالترشيح للحصول على
N-[({2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido-
A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (IXY oa Y1,0 6) أيزومرات R :8 من ١ oY ض في صورةٍ خليط 'H NBIR (400 MHz¢ CDCl;) 1.33 (3He »زه 3.28 (1H¢ يرق 3.42 (3He لل 346 3.57 )11 m)¢ 3.61 - 3.70 (1H m)« 3.79 (IHe لزه 4.02 (1He رةه 4.65 (1H لله 4.85 (1H 00( 6.49 (1H d)¢ m/z: (ES+) MH"« 400.94 and 402.85. 21 X مم YO) H-Chiralpak AD is عمود © ميكرى «HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC
T,e0F تار مرا ال (Rf )٠ ١/٠٠ EtOH/ heptane مم) بالتصفية التتابعية باستخدام صرلام/. Ya
١7١٠ - ب) تم تركيز المادة المائية الأصلية في وسط ge للحصول على مادة صمغية بدون لون. تم سحن المادة الصمغية باستخدام isohexane للحصول على sale صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ للحصول على : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-y1} methyl)(methyl)oxido- A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide © في صورةٍ خليط 7,48: ١ من IR 8 أيزومرات HEA on £Y,1) d)« 3.42 311: 03.31 )113 ٠ CDCls) 1.33 (3H«'H NMR (400 MHz 111) 3.57 - 3.47 (1He m)¢ 3.62 - 3.70 (1 Hem) 3.79 ره ك11) 4.02 dd)¢ 4.86 (1He dd)« 4.65 (1H¢ dd)« ؛ (1H 6.49( ؛ 111 and 402.86. m/z: (ES+) 400.94 ٠١ HPLC كيرالي: (نظام 4 1101100 عمود © ميكرو مثر Yor) H-Chiralpak AD مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام (Rf (0+ [0+ EtOH] heptane متا مالل لاثما داف ب) تمت إضافة cesium hydroxide-hydrate (190 جم VEY ٠ ملي مول) إلى خليط 7: ١ RS ge ٠ أيزومرات من : N-[({2-chloro-6-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl ymethyl)(methyl)oxido- A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (0,704 جم 019 ملي مول) Ja oY 1) 1,2-dibromoethane 7,4 ملي مول)و ٠ YY) tetraoctylammonium bromide جم؛ 07 ملي مول) في Y) THF methyl مل) Yo عند Ye درجة Aga تحت nitrogen . ثم تقليب الخليط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة ٠١
١١7١7 - - ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من Y,VE (Ja, YY ( 1,2-dibromoethane ملي مول) و تم تقليب الخليط عند Ve درجة مثوية لمدة ؛ ؟ ساعة. تمت إضافة جزء ثان من cesium hydroxide- can 790( hydrate 7,47 ملي مول) و تم تقليب الخليط طوال نهاية الأسبوع. تم ترشيح خليط التفاعل و تمت إضافة جل silica )© جم) إلى ناتج الترشيح. تم تركيز الخليط في وسط مفرّغ ثم © تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 148011 في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : (3R)-4-(2-chloro-6-(1 ~((8)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3 - methylmorpholine ٠5 14 ) جم £8 %( ¢ m)¢ 1.67 - 1.75 (2H¢ h)« 1.43 (2H: ٠ CDCl) 1.31 (3H«'H NMR (400 MHz ٠ 111) 2.33 ¢ dd « 4.00 )211 d)« 3.78 )113 dd)« 3.67 111 td)« 3.53 (1H¢ td)« 3.29 (1H¢ s)¢ 3.09 (3H:s) and 332.99. m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 6.78 (1H« s)¢ 4.33 (1H¢+ broad s) 331.04 HPLC كيرالي: (نظام 4 <HP1100 عمود © ميكرو You) H-Chiralpak AD is مم X 1,£ مم بالتصفية التتابعية باستخدام 0,4¢A Rf (+ Y/Y [Ve TEA/IPA/ heptane مكف No مثال رقم ١١ ,؟ و مثال رقم Yooh 1-{4-[(3R)-3 -Methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1 -(R)-S-methylsulfonimidoy1) cyclopropyl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine and 1- {4-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]-6-[1 ~((8)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} - Yeqy
- ١١١ - 1H-benzimidazol-2-amine 0 0
N A N A
HN Co SN NH HN Co SN NH >” 7/7 2 > 7/7 2 7 ا N 4 ب SAX NA 0 0 : جمء 50,44 ملي مول) إلى ١ ٠( cesium carbonate تمت إضافة (3R)-4~(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3 - methylmorpholine © aa ٠ ,١( 91 ملي مول) 7١ ( 1H-benzo[d]imidazol-2-amine جم؛ ١,51 ملي (dso في DMA (9,07 مل). تم تقليب المعلق الناتج عند 88 درجة sad Lie © أيام. تم تبخير خليط التفاعل و تمت إذابة المادة المتبقية في EtOAc )+ © مل)؛ ثم تم غسل الخليط تتابعياً باستخدام ماء ( ٠ مل) و مشبع محلول ملحي ( ٠ مل). تم Jue الطبقة المائية باستخدام EtOAc )£ Ove # ٠ مل). تم تجميع الطبقات العضوية ثم تجفيفها فوق 24850 وترشيحها و تبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في (d= ٠٠١( DCM و تمت تنقية المحلول الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام EN من صفر إلى MeOH 7١١ في DCM تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف كيرالي تحضيري على عمود ٠ ميكرو Chiralpak IA jie )04 مم Yor X مم) » بالتصفية بشكل متماتل باستخدام 100 ١,١ :.,7 :ه١ء Yo خليط من هكسان: TEA (ACOH IPA كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على مركب التصفية الأول المذكور بالعنوان
- ١7 - جم 777)؛ 0.0 £0) ¢m)¢ 1.50 - 1.58 (1He m)¢ 1.40 - 1.49 )211: وله DMSO-d”) 1.29 11111 (400 MHz © 3.93 (THe d)« 3.80 )111 d)¢ 3.67 )111 t)¢ 3.52 (1He (6 3.02 )311 01.71 1.84 (1H « dd) 7.07 (1H¢ dd)« 6.97 (1H s)« 6.87 (1H: s)¢ 4.48 (1He s)¢ 4.09 (1He ل 4.01 (1H:s) 428.10. m/z: (BS+) MH" d)« 8.08 (1H 7.65و (2H¢ 07.18 (1H. ° مم) £1 X مم You) Chiralpak TA ميكرو متر ٠١ عمود <HP1100 3 كيرالي: (نظام HPLC مره Rf (+,V/+,Y[e [0+ TEA/ACOH/IPA/ hexane بالتصفية التتابعية باستخدام (10 can 0.07 0( ومركب التصفية الثاني المذكور بالعنوان .,8 1.72 - (2 1.50 - 1.58 )1116 s)¢ 1.44 (2H 0١01450-49 1.30 (3H:'H NMR (400 MHz © $)¢ 3.78 (1He m)¢ 3.63 - 3.70 (1He m)¢ 3.47 - 3.57 (1H: 3.01و 11 2 (1H Ye « 6.88 )1116 m)¢ 4.43 - 4.55 (1H¢ m)« 4.04 - 4.13 (1He m)« 3.97 - 4.05 (1H« 3.94 (1H m/z: (ES+) ¢ .ره 8.07 (1H¢ s)¢ 7.66 (2H d)« 7.18 ال تت 7.07 متتل 6.98 (1Hss) 428.10..MH" مم) £1 X مم You) Chiralpak IA yie ميكرو ٠١ عمود HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC مرلن) قال ا [01 [or TEAJACOH/IPA/ hexane بالتصفية التتابعية باستخام Vo اا 7,٠١ و مثال رقم ٠,٠4 مثال رقم
١8 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-yI]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-y1} -1H-benzimidazol-2-amine and 4- fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3 -methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl }-1H-benzimidazol-2-amine 0 0 © 5
HN 0 | nN HN™ HN 0 | nN HN
SSW NY SS ANN? NS ا : ملي مول) إلى 90,80 can 51 ) cesium carbonate تمت إضافة (3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropylpyrimidin-4-y1)-3 - methylmorpholine 7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d)imidazol-2-amine جم 7 ملي مول)و +,1%) درجة Av مل). تم تقليب المعلق الناتج عند 0١ ©) DMA ملي مول) في VAY جم ٠ V4) ٠ 7-fluoro-N-methyl- 1H-benzo[d]imidazol- مثوية لمدة £0 ساعة. تمت إضافة أجزاء أخرى من ملي مول) و ٠ جم؛ 1,A%Y) cesium carbonate « ملي مول) YAY جم 17 9( 2-amine درجة Av ملي مول) و تم تقليب المعلق عند ٠,97 can (لا 4, ؛ sodium methanesulfinate ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل و تم تخفيف ناتج الترشيح باستخدام ٠ مئوية لمدة أخرى تبلغ (da V0) و مشبع محلول ملحي (da You) ثم الغسل تتابعياً باستخدام ماء (Ue You) 206 ٠ جم). تمت ©) silica وترشيحها ثم التبخير مباشرةً على (MgSO, تم تجفيف الطبقة العضوية فوق
- ١7١ - ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام silica المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على dis تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية DCM في MeOH 728 تدرج من صفر إلى مم) Yor X مم 04) Chiralpak IA ميكرو متر 7١ تحضيري كيرالي على عمود HPLC بواسطة TEA :AcOH :TPA خليط من مكسان: ١,١ :,7 200 to بالتصفية التتابعية باستخدام خليط كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على مركب التصفية الأول ©
ZV جم؛ VFA) المذكور بالعنوان « 1.80 (1H¢ d)¢ 1.60 (1H¢ dd)« 1.50 )211 d)« DMSO-d”) 1.30 تا311) NMR (400 MHz « d)¢ 3.80 (1H¢ d)¢ 3.66 )111 d)« 3.51 (1H¢ تت 3.33 ره d)¢ 3.06 (3Hc s)¢ 3.01 (3Hss) 7.92 « 00( 6.96 )211 s)¢ 6.79 )111 s)¢ 4.50 (1He s)¢ 4.08 (1H: s)¢ 4.02 7 5.99 (1H 460.08. m/z: (ES+) MH¢ d)« 8.79 )111 3 Ye (p= £1 X مم You) Chiralpak AS jie ميكرو ٠١ عمود <HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC 89> 14,14 قال (+,VY+ [V+ TEA[IPA/ heptane بالتصفية التتابعية باستخدام جم؛ 771)؛ VAY) ومركب التصفية الثاني المذكور بالعنوان أرق 1.79 )111 d)¢ 1.59 111 d)¢ 1.50 (2H¢ ره DMSO-d%) 1.29 3111711117 (400 MHz 3.98 « d)¢ 3.80 )111 d)« 3.67 111 0١ 3.52 (1H d)¢ 3.33 عر عت 3.06 (3H: 5)¢3.02 3H ٠ 7.92 ¢ dd): 6.96 )211 s)¢ 6.79 )111 s)¢ 4.50 (1H s)¢ 4.08 عر تت 4.01 (1He s)¢(1H 460.08. m/z: (ES+) MH"¢ d)« 8.79 )111 3 (p= £1 X as You ) Chiralpak AS ميكرو متر ٠١ asec <HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC فتك YA EXY (RE ):ا/٠١/٠١ /إخط/خة7 heptane بالتصفية التتابعية باستخدام
١١7١ -
تم تحضير 7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ؛ المستخدم كمادة بادئة؛ كما { تمت إذابة »,1١( 3-Fluorobenzene-1,2-diamine جم؛ 4,776 ملي مول) في THF (Jw Y £,AY) و تمت إضافة ٠», 44( 1,1'-carbonyldiimidazole جم؛ 5,77 ملي مول) عند © درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم التسخين لمدة 14 dela عند ٠ © درجة مئوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة و تمت إضافة أمونيا في (Ja 1,0) MeOH و تم تقليب الخليط لمدة 9١ دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء )£0 مل) و تم تجميع المادة الصلبة الناتجة باللون البني بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ماء ثم تجفيفها في وسط مفرّغ للحصول على +,Y +) 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one جم؛ 7951) حيث تم
٠ الاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛ بتكلل 10.82 (1H¢ m)« 6.95 - 6.88 فلل 'H NMR (400 MHz« 1150-49 6.81 (2H¢ (1H¢ s)¢ m/z: (ES-) 1111 151.19. 11.08 ب تم تسخين محلول من 4,٠ can +,Y) 4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one ملي مول) في ١91,794 (Je ١4,11( phosphorus oxychloride ملي مول) عند ٠٠١ درجة مئوية 59 ا لمدة YA ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة و تم تبخير الكمية الزائدة من phosphorus oxychloride في وسط مفرّغ. تمت معادلة المادة المتبقية ببطء (إحرص: طرد حرارة) باستخدام محلول Vv) adie sodium carbonate مل)؛ و تم استخلاص الخليط بواسطة EtOAc 7٠١ XT) مل). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام مشبع محلول ملحي ثم تجفيفها فوق
: وترشيحها و التبخير للحصول على (NapSOy جم 4 %( حيث تم الاستخدام في »0( 2-chloro-7-fluoro-1H-benzo[dJimidazole Ye
١١7 - - الخطوة التالية بدون تنقية إضافية؛
s)¢ 13.59 لت 7.32 'H NMR (400 MHz: DMSO-d) 7.01 - 7.11 (1H¢ m)« 7.23 (1He td)« (1H s)¢ m/z: (ES+) MH"¢ 171.20. ج) ),Y) 2-Chloro-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazole جم» 9,997 ملي مول) تم شحن إلى © أتوكلاف PV عالي الضغط ٠١877 (بار ٠60 مل) باستخدام methylamine )+ 7¢ محلول <a ٠١ (EtOH 5,997 ملي مول) و مغلق على عربة و تسخين المحلول الناتج إلى ٠6١ درجة مئوية في خلية تفجير Ade الضغط ٠١0 لمدة VT ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ١١ بار. تم تبخير الخليط و إذابة salad) المتبقية في MeOH ثم تمت إضافة إلى عمود 507. تمت تصفية العمود تتابعياً باستخدام ١ عياري من أمونيا في MeOH و تم تبخير الجزيئات المحتوية ٠ على المنتج ليخلّف زيت بني. تمت تنقية الزيت بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من © إلى MeOH 77١0 في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية
للحصول على V,YY +) 7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine جم Vo 7)؛ 'H NMR (400 MHz: DMSO-d”) 2.88 (3H¢ (١6.54 (1H: bs)« 6.67 - 6.73 (1H¢ m)« 6.81 (1H¢ dd)« 6.95 (1H¢ d)¢ m/z: (ES+) MH'¢ 166.00.
YOY مثال رقم Vo 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-(S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine yeay
١79 - - C N x "J Pi NH Nid تمت إضافة : Tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl) cyclopropyl)pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate YYY) © ,+ جم؛ ١.44 ملي مول) إلى (Je ©) TFA و DCM )+ 0,4 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبخير خليط التفاعل و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن (NH; 7١1 و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب و تم سحنن المادة المتبقية باستخدام ERO للحصول على مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح و التجفيف تحت التفريغ Vo للحصول على المركب المذكور بالعنوان ) EA Can 8 AT %( ¢ d)¢ 1.76 )111 m)¢ 1.40 - 1.60 (3H d)« 1150-29 1.29 (3H:'H NMR (400 MHz « 3.11 d)« 3.68 (1H t)¢ 3.53 (1H¢ m)« 3.12 - 3.21 (1H¢ s)«(3H 211 3.80 نل 111) 4.01 d)¢ « و تل 4.58 و s)¢ 8.83 (1H¢ s)¢ 7.71 (1H¢ s)¢ 7.28 (1H¢ d)¢ 6.95 (1H: ¢ 9.08 m/z: (ES+) MH'¢ s)¢ 11.75 )111 3 «.413.16 تم تحضير : tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S- Yeay
١66 0- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-¢]pyridine-1- carboxylate ؛ المستخدم كمادة بادثة؛ كما يلي:
تمت إضافة 1,1"-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(Il) )4+1,+ جم ٠,7© © ملي مول) إلى ٠١ £) tert-butyl 4-bromo-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate جم؛ £,\Y ملي مول) » Y,A v) potassium acetate جم ٠,1٠ ملي مول) و £,VY) bis(pinacolato)diboron جم YAY ملي (Js في (J ٠٠١( dioxane تحت nitrogen تم تقليب المحلول الناتج عند الإرجاع لمدة ٠ أيام للحصول على حوالي خليط ؟: ١
من منتج boc إلى 08-000. إلى هذا الخليط تمت إضافة :
te (Use ملي ٠,7 جم +61 Y) Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il) ٠ (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine ٠,٠٠١ مل؛ v,0VY) مائي sodium carbonate جم؛ 957 ملي مول)؛ ؟ مولار محلول +, FA) درجة مئوية لمدة 7 ساعة. تم تركيز ٠0 تم تقليب خليط التفاعل عند . nitrogen ملي مول) تحت (Jo Yo) مل)؛ ثم الغسل تتابعياً باستخدام ماء £44) EtOAc والتخفيف باستخدام (Jeli خليط Vo وترشيخها ثم التبخير (MgSO; مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق V0) و مشبع محلول ملحي جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على Yo) silica مباشرةٌ على تم تبخير DCM في MeOH 75 ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى silica
الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على : Yeay
- ١4١ - tert-butyl 4-(4-((R)-3-methylmorpholino)-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl) pyrimidin-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate (17 cpa +, YYV) 1.76 » s)¢ 1.68 (9H¢ m)¢ 1.40 - 1.61 (3H¢ d)« DMSO-°) 1.28 (3H:'H NMR (400 MHz 4.00 ؛ d)¢ 3.79 (2H« dd)¢ 3.67 )111 t)¢ 3.52 (1H¢ جم 3.24 (1H¢ d)« 3.09 (3H¢ dd)«(1H ° 9.25 » d)« 8.00 (1H¢ d)¢ 7.57 (1H¢ d)« 7.00 (1H¢ s)¢ 4.56 تت 4.19 (1H« dd)«(1H 513.19. m/z: (ES+) MH"¢ s)¢ 9.37 (1H s)¢(1H ٠,٠7 و مثال رقم 7,١٠ مثال رقم
N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- ٠١ methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine and N-methyl-1-{4- [1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4- yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine
C C
BS BN
ANG O TN حيمر HN م ON حيمر با | 7 ها id
CLT, 8 CLT, : جم؛ 9,794 ملي مول) إلى ¥,1 9) cesium carbonate تمت إضافة ٠
— ١47 - -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yh(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide جم ؛ +,Y+) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine 5 ملي مول) 1,17 can +,V)
60 ملي مول) في ٠ ) DMA مل) ٠ تم تقليب المعلق الناتج عند 8٠ درجة مئوية لمدة 0 © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التركيز في وسط مفرّغ. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص ماء (يتضمن 7 (NH; و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب إلى الجفاف و تمت 480 المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري كيرالي على عمود Merck +0 مم؛ ٠١ ميكرو متر ChiralCel «OJ بالتصفية بشكل متماتل باستخدام 7X 3 في isohexane (معثلة باستخدام (EN كمادة ٠ تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الأول؛ و إذابة المادة المتبقية في ١ ) DCM مل) ثم التبخير على ١ ) silica جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 797 MeOH في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان: N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Vo ae TY) 7776)؛ DMSO-d°) 1.30 (3H«'H NMR (400 MHz عله d)¢ 3.03 )311 d)« 2.78 )311- d)¢ 1.76 (6H¢ ¢ s)¢ 3.89 (1H¢ d)« 3.81 (1H¢ dd)« 3.68 (1H¢ m)¢ 3.47 - 3.58 (1H¢ m)«3.33 - 3.41 (1H ¢ s)¢ 4.53 (1He d)¢ 4.12 (1H¢ dd)«4.02 (1H عل 6.80 t)¢ 7.08 (1H¢ 00( 6.98 (1H« s)¢ ¢
١67 - - d)« 8.10 111 d)¢7.24 (1H تت 8.69 يرل :1101 m/z: (ES+) .444.18 HPLC كيرالي: (نظام 5 (HP1100 عمود ٠١ ميكرو متر YO) Chiralcel OJ مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام YY, AAT RE (+,V/Y+ [A+ TEAJEtOH/ iso-hexane >48 تم تبخير الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الثاني و إذابة sald) المتبقية في ٠١( DCM © مل) ثم التبخير على جل ١( silica جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 797 MeOH في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على المركب المذكور بالعنوان: N-methyl-1-{4-[ 1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Ve VY, 8) مجم؛ (AVE (6H d)« DMSO-d) 1.31 (3H¢«'H NMR (400 MHz 1.76 عر (3H¢ 2.78 يرل d)¢ 3.03 (3H: ¢ (1H td) 3.54 (1He m)<3.33 - 3.39 (1H 3.68 عرفل d)¢ 3.81 (1He كت 3.88 s)¢ 111) 4.02 « td) 7.08 (1H¢ m)¢ 6.92 - 7.01 (1H s)¢ 6.80 (1H s)¢ 4.53 )111 d)« 4.12 (1Hedd) » 7.24 Vo تت 8.10 عر تت 8.69 ره m/z: (ES+) MH'¢ .444.15 HPLC كيرالي: (نظام 5 (HP1100 عمود ٠١ ميكرو متر YOu) Chiraleel OF مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام YEYOY (Rf (+,V/Y+ [As TEAJEtOH/ iso-hexane رثكال ثم تحضير
١602 -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide
٠ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: أ) تمت إذابة : (3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine © ) 0لا جم؛ 6,04 ملي مول) في DMF (5:1 7 مل)؛ als تمت إضافة ببطء NaH (4 10 جم؛ ٠ ملي مول) و تم تبخير خليط التفاعل لمدة 0 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. إلى الخليط تمت بسرعة إضافة يوديد methyl )0,968 مل؛ 15,٠١ ملي مول) و تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول 1011.01 مشبع )04 مل)؛ والاستخلاص ٠ بواسطة (Je ٠٠١ X ¥) DCM و تم إمرار الطبقات العضوية المجمعة عبر عمود فصل أطوار ثم التبخير للحصول على مادة صمغية صفراء. تمت إضافة ele )00 مل) إلى المادة الصمغية و تم استخلاص الخليط بواسطة 5٠ XY) EtOAc مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة فوق (MgSO, وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 77 MeOH في DCM تم تبخير ٠ الجزيئات النقية للحصول على : (3R)-4-(2-Chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine )1,147 جم (LAA 'H NMR (400 MHz« DMSO-d) 1.19 311 d)¢ 1.49 (6H dd) 2.17 (3H t)¢ 3.19 (1H: 4.41 رو dd)¢ 3.37 - 3.48 (1H¢ m)¢ 3.57 (1H¢ 00( 3.71 )111 d)« 3.92 (1H¢ d)¢ 4.03 (1H¢ (1HY¥ 8)¢ 6.70 (1H s)¢ m/z: (ES+) MH'¢ 318.09 and 320.04. لاضن
١8 : جم 5,77 ملي مول) إلى 1,716( Todobenzene diacetate ب) تمت إضافة (3R)-4-(2-chloro-6-(2-(methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine 2,2,2- ملي مول)»؛ 11,7١ جم؛ +,A09) magnesium oxide جم 5,77 ملي مول) ,197( ١ 04) rhodium(I) acetate dimer 5 (Js ملي ٠١,16 جم ٠١ £) trifluoroacetamide تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة (Ja ٠٠١( DCM ملي مول) في ١.17 aa © جم). V0) silica ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفرّغ على YA بالتصفية التتابعية «silica تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على : تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على DCM في MeOH 7٠١ باستخدام تدرج من صفر إلى -[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene}-2,2,2-trifluoroacetamide Ve جم 771)؛ ر٠٠( ¢ 3.41 (1H¢ dd)« 3.20 (1H¢ d)¢ 1.83 (6H¢ ه٠ ه-01150 1.20 (3H¢'H NMR (400 MHz 4.45 )111 s)¢ 4.07 (1H¢ بقل 3.94 )111 d)¢ 3.72 (1He d)¢ 3.59 311 d)« 3.56 (1H¢dddd) 429.4 and 431.5.« m/z: (ES+) MH'¢ d)¢ 6.93 (1Hz¢s) 5,07 و مثال رقم 5,0٠ مثال رقم Vo
N-Methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((S)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl}pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2- amine and N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[4-((R)-S- methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2- amine : ٠
Yeay
C C
BS BS
ANG م ON HN HN Oo [ON HNT ربا ١ إ رخا الحم A
J ن J 3 تمت إضافة 7١ can 7, 0 V1) cesium carbonate ملي مول) إلى : N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide © 7,١7 can V, 00) ملي مول) YVY) sodium methanesulfinate ,+ جم؛ 7,١١ ملي مول) و ٠,١١ can +,Y)¥) N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ملي مول) في ٠١( DMA مل). تم تقليب المعلق الناتج عند Ar درجة مئوية لمدة ١8 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير. تمت إذابة المادة المتبقية في 24086 )+ V+ مل) و الغسل تتابعياً باستخدام ماء Vor) Ve مل) ثم with مشبع محلول ملحي ٠١( مل). تم Jue الطبقة المائية باستخدام ٠٠١ XY) EtOAc مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها (ish ,04880 وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى MeOH ZV في .DCM تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري كيرالي على عمود ChiralCel OD بالتصفية بشكل متماثل باستخدام hexane 2806 ٠ في EtOH (معذّلة باستخدام (EN كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على الأيزومير ٠؛ مصقى أولاً؛ و إذابة المادة المتبقية في DCM
— VEY جم). +10) silica مل) ثم التبخير على ٠١ ؛ بالتصفية التتابعية silica تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف MeOH ZY باستخدام تدرج من صفر إلى ¢ (% 1 مجم؛ OA, ) \ للحصول على أيزومر ¢ m)¢ 2.65 - 2.75 (SHe لص 2.19 - 2.35 (2H: (١ DMSO-d°) 1.31 ت311) NMR (400 MHz ٠ 3.81 + 003.71 (1He td)e 3.56 )111 m)¢ 3.33 - 3.39 (1H¢ يله 3.24 (2H: d)¢3.02 (2H رت 4.53 (1H¢ d)¢ 4.16 (1H¢ s)¢ 4.06 (1H« dd)« 4.03 (1H¢ m)« 3.87 - 3.97 21 8 ¢ q)¢ 8.39 (1H¢ d)¢ 8.06 (1H¢ جل 7.26 (1H رف 7.09 (1H: td)¢ 6.99 (1Hz فقوف (1H 486.53.¢m/z: (ES+) MH" مم) 51 X مم YOu) Chiralpak OJ عمود jie ميكرو ٠١ (HP1100 4 كيرالي: (نظام HPLC ٠ 84> AAVE (Rf (+,V [0+ [or TEA/EtOH/ hexane بالتصفية التتابعية باستخدام
DCM ثانياً؛ و إذابة المادة المتبقية في me of تم تبخير الجزيئات المحتوية على الأيزومير تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة ٠ جم) +,0 ) silica مل) ثم التبخير على جل Yo )
MeOH 797 ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى silica كروماتوجراف ومضي على 7)؛ 44 cana 71,8( في 0024. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على أيزومر ؟ VO ¢ m)¢ 2.61 - 2.76 (5He «(صس 2.19 - 2.36 )211 (١ 1460-75 1.30 تتاء311) NMR (400 MHz 3.81 ¢ 00( 3.71 )111» td)« 3.56 )111١ dd)« 3.36 )111 ص 3.18 - 3.27 (2H: d)¢3.02 (3H ¢ 5) 6.91 )111 s)¢ 4.52 (1He يلل 4.17 (1He m)« 4.00 - 4.08 )211 dd)« 3.93 (2H d)¢(1H « m/z: (BS+) MH"¢ q)¢ 8.39 (1H: تت 8.06 لل d)¢ 7.26 (1He td)¢ 7.09 )111 td)<6.99 (1H
YEA - - .486.57 HPLC كيرالي: ٠١ (HP1100 4 alk) ميكرو متر YOu) Chiralpak OJ مم X £1 مم) بالتصفية التتابعية باستخدام JLA4> VY, VEY (Rf (+,V [0 [0+ TEA[EtOH/ hexane (Say تحضير : o The N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H- pyran-4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide يد؛ المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: 1 تمث إضافة sodium hydroxide ) ف وزن/ eda ٠٠0٠ 8) (cis ,79 ملي مول) إلى (3R)-4-(2-chloro-6-(methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ~~ ٠ ) د V,09 cpa ملي مول)» 7١ «Je Y,V4) 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane ملي مول) و tetraoctylammonium bromide )° 41 جم ألا ملي مول) في ١ 5( THF methyl مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة 9٠0 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام THF methyl )+© مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام sla )01 مل) و مشبع محلول Yo ملحي ) هه (Ja . ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق «MgSO, وترشيحها ثم التبخير على Ye ) silica جم). تمت تتقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 MeOH في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على : (3R)-4-(2-chloro-6-(4-(methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3-
- ١489 — methylmorpholine جم 60 75)؛ 1,710) 'H NMR (400 MHz 1150-45 1.84 - 1.96 (1H¢ m)« 2.02 (1H¢ td) 2.09 )311 0١2.27 - 2.45 2H¢ m)« 3.14 )111 d)¢ 3.10 - 3.26 )311 m)« 3.24 )111 d)« 3.33 - 3.41 (1H¢ m)¢ 3.45(1H:¢ td)¢ 3.60 (1H¢ 00( 3.71 (1H¢ d)¢ 3.78 - 3.87 (1H¢ مد 3.87 - 3.97 (2H¢ بد 4.07 )111 (١ 4.32 - 4.48 )111 ص 6.76 (1Hc¢ s)¢ m/z: (ES+) MH'« 360.11 and 362.06. : جم» 7,40 ملي مول) إلى +, YAA) Todobenzene diacetate ب) تمت إضافة (3R)-4-(2-chloro-6-(4-(methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine 2,2,2- جم؛ 5,74 ملي مول)؛ 7 14( magnesium oxide ملي مول)؛ 7,45 can AA) Ye v,+ YY) rhodium(I) acetate dimer ملي مول) و £,A% جم +,00¥) trifluoroacetamide مل) . تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١( DCM ملي مول) في ١05 جم؛ جم). 04) silica ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفزغ على YA ؛ بالتصفية التتابعية silica تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على تم تبخير الجزيئات النقية للحصول . isohexane في EtOAc 7758 إلى ٠١ باستخدام تدرج من Vo : على N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (LAA can ٠١ VA) 'H'NMR (400 MHz: DMSO-d”) 1.34 (3H¢ dd)« 2.49 (1H« td)« 2.63 (2H« ddd)« 2.75 -
— Yo. 2.82 (1H¢ m)« 3.26 (3H¢ d)« 3.29 - 3.41 )311 »جمس 3.49 )111 s)¢ 3.51 - 3.60 (1H¢ مه 3.63 - 3.73 (1H¢ m)¢ 3.80 )111 d)¢ 3.98 - 4.11 (4H¢ m)¢ 6.68 )111 d)¢ m/z: (ES-) M-H' ¢« 469.04 and 471.03. 5.07 مثال رقم 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[4-((S)-S-methylsulfonimidoyl)tetrahydro-2H- © pyran-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-indole ( 0
N x
HN. و ><
LG
0 : تمت إضافة محلول من
N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve ملي مول)؛ ١1١١ مجم؛ VV, +3) 1H-indol-4-ylboronic acid « (Uso ملي ١١١ مجم؛ 50(
Y4,Y) potassium carbonate (Use ملي ٠.07 مجم 0,171) 4,4'di-tert-butylbipheny!l : إلى (de Yio) )١ iE) منزوع الغاز: ماء DME ملي مول) في 6.7١ مجم؛ bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (A-Phos) تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة . nitrogen مول( تحت p ٠١17 مجم V0) ١ ساعة. ٠١ درجة مثوية لمدة 00 at لمدة ساعتين ثم تحضيري؛ باستخدام خلائط قطبية على نحو HPLC تم ترشيح خليط التفاعل ثم التنقية بواسطة
١٠١ - - متناقص ela (يتضمن (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان EY cana Yo Av) ؟ 4 ل 311 2.72 رس (2H¢ 2.36 - 2.19 “ره 311) 1.28 'H NMR (500 MHz: DMSO-d’) (1H¢ dd)s 3.81 211 ٠ 3.71 :رف (2H 0: 3.18 (LHe £)¢ 3.20 - 3.29 )211 m): 3.56 (1He s)¢ 6.87 (1H¢ d)« 7.20 (1H« 0 7.27 111) 4.59 نل 111) 4.29 ربلل t)« 4.03 (1H 3.95)211 (1H¢ 0: 7.41 - 7.49 (1He m)« 7.54 (1He dd)« 8.11 (1He dd) 11.24 (1He s)¢ m/z: (ES+) MH" « 456.54. يمكن تحضير : -[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} tetrahydro-2H-pyran-4- yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide Ve المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: 1 تمت إضافة ١817 «Ja Y,¥YY) 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane ملي مول) إلى R)- 1,A) 4-(2-chloro-6-((S)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine جم 7١ ملي مول) ٠,8 (J 411,84) sodium hydroxide ملي مول)و tetraoctylammonium bromide ١ (40 7 جم 17 ملي مول) في ١7,7 6( THF methyl مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام THF methyl (50 مل)؛ ثم غسلها باستخدام ماء ٠٠١( مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق MgSO, وترشيحها و التبخير على silica )© جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على «silica بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 705 ٠ 14017 في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على :
— Voy — (R)-4-(2-chloro-6-(4-((S)-methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine
can 1,811) £70( s)¢ 2.24 - 311) 2.10 لجس 'H NMR (400 MHz¢ CDCl) 1.34 )311 d)¢ 1.84 - 1.94 (1H: 3.65 زم 2.3P(2H¢ m)« 2.44 (1H¢ ddd)« 3.30 (1H« 10( 3.41 (1H¢ ddd)« 3.51 - 3.64 (2H¢ نر 111) 6.46 (1H¢ m)« 3.75 - 3.82 (1H¢ m)¢ 3.90 - 4.08 (4H¢ m)« 4.36 (1H: s)¢ 3.73 - m/z: (ES+) MH"« 360.15 and 362.11. ب) تمت إضافة V,£YY) Todobenzene diacetate جم؛ 5,47 ملي مول) إلى : (R)-4-(2-chloro-6-(4-((S)-methylsulfinyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine Ye ET جم؛ 565 ملي مول)؛ 2,2,2-trifluoroacetamide )1 58 جم 541 ملي مول)؛ ٠.٠ £0) rhodium(Il) acetate dimer جم >٠١ ملي مول) ى tea +,10¢) magnesium oxide 7 ملي مول) في DCM ) 4 مل). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة EA ساعة. تمت إضافة كمية wal من 2-trifluoroacetamide 2,2 )£04 ,+ جم 5,07 ملي (ds magnesium oxide ) 64, ؛ جم ١1,77 ملي ٠7١( Jodobenzene diacetate (dso جم؛ 7 ملي مول) و ٠0 canny, £0) rhodium(Il) acetate dimer ملي مول) و تم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة sad أخرى تبلغ YE ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل ثم التبخير على silica )© جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة ٠٠ كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠١ إلى EtOAc 7٠٠8
—\ov _ . isohexane في : تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على
N-[(4-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl}tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)(methyl)oxido-A6-(S)-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (AVE an V,8YY) © 'H NMR (400 MHz DMSO-d®) 1.20 )311 d)¢ 2.19 - 2.31 (2H¢ مس 2.72 - 2.84 )211 ٠ 3.11 - 3.28 (3H¢ m)¢ 3.40 - 3.45 (1H¢ m)¢ 3.46 )311 s)¢ 3.53 - 3.61 (1H¢ نمس 3.74 (1H: d)« 3.94 )311 d)¢ 4.12 111 s)¢ 4.47 (1H¢ s)¢ 7.05 )111 s)¢ m/z: (ES+) MH '« 471.04 and 473.00. 5,07 رقم )50,0 مثال رقم Jl ٠ 4-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine and 4-fluoro-N- methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine 0 0
GA GA
ENG Oo [ON حيرم HNL, م [ON حييم eA uy لم uy م0 07+00,
R خليط من ١ ملي مول) إلى حوالي 7,؛: AY جم؛ 7,١ ( cesium carbonate تمت إضافة
- ١05 : أيزومرات من 5
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide ملي مول) و ٠46 جم؛ +, VEY) sodium methanesulfinate «(Use ملي ٠,660 can )
DMA ملي مول) في 7,٠١ جم؛ +, Y€V)7-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ~~ © (Jeli درجة مثوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط Av تم تقليب المعلق الناتج عند ٠ (Je A) ٠٠١( مل)؛ ماء ٠٠١( مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء ٠٠١( EtOAG والتخفيف باستخدام وترشيحها ثم MgSO; مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ٠٠١( مل)؛ و مشبع محلول ملحي التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على 511168 ؛ بالتصفية التتابعية تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية DCM في MeOH 75 باستخدام تدرج من صفر إلى ٠ ميكرو ٠٠ مم 8 Merck المادةا لمتبقية باستخدام كروماتوجراف تحضيري كيرالي على عمود )لفقت ٠ MeOH/EtOH)/ heptane بالتصفية بشكل متماثل باستخدام «Chiracel OJ ie كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على +) [Yo Vo المركب المذكور بالعنوان: 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[ 1-methyI-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- Ve methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine في صورة مركب التصفية الأول؛ )7 47 cana YVA) 'H NMR (400 MHz: 1150-47 1.30 )311 »له 1.77 (6H¢ d)¢ 2.79 (3He s)¢ 3.05 311 ٠ 3.35 (1H¢ dd)« 3.47 - 3.59 (1H: td)¢ 3.69 (1H¢ dd)¢ 3.81 (1H«¢ d)¢ 3.93 0111 s)« 4.03 yeay
— Yoo - (1H¢ 00( 4.12 )111 d)¢ 4.53 (1H« s)¢ 6.83 )111 s)¢ 6.90 - 7.01 (2H¢ بم 7.92 - 7.96 (1H¢ m)¢ 8.81 (1H¢ q)¢ m/z: (ES+) 1111: 462.53. بالتصفية التتابعية Chiralcel OJ ميكرو متر ٠١ مم من عمود ٠٠١ (Gilson prep) كيرالي: HPLC 44> ٠١٠ RE (+1 /Y0/Ve TEA/( ١٠١ MeOH/EtOH)/ heptane باستخدام هه و 4-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine مجم؛ £10( صورة مركب التصفية الثاني؛ 41) 'H NMR (400 MHz« DMSO-d) 1.33 (3H: d)¢ 1.79 )611 d)« 2.83 (3H s)¢ 3.09 (3H: ٠ 3.38 (1 H¢ dd)« 3.59 )111 td)¢ 3.73 (1H¢ dd)« 3.86 )111 d)¢ 3.97 (1Hc s)¢ 4.06 (1H¢ ٠ 4.16 (1H: d)« 4.59 )111 s)¢ 6.88 )111» s)¢ 6.94 - 7.05 (2H¢ رمس 7.94 - 8.02 (1H¢ m)« 8.86 (1H¢ q)¢ m/z: (ES+) MH'« 462.53. التصفية التتابعية Chiraleel OF ميكرو متر ٠١ مم من عمود ٠٠ «Gilson prep) كيرالي: HPLC حفكا. ١٠717١ (Rf (+,V/Yo/VYe لفق ١٠٠١ McOH/EtOH)/ heptane باستخدام : تم تحضير 5
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide yeay
Yo — - المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: { تمت إضافة يوديد methyl ) كأ مل 4 علا ملي مول) إلى : (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine )0,6 جي YA VY ملي مول) AA can ٠,١ 77( tetraoctylammonium bromide ,1 ملي © مول) و «Ja €4,7) sodium hydroxide 977:14 ملي مول) في (Je ٠١١( THF methyl تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء ) (J You . ثم تجفيف الطبقة العضوية فوق «MgSO, وترشيحها و التبخير على جل silica ٠١( جم). تمت تنقية المسحوق الناتج بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 MeOH في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول ٠ على : (R)-4-(2-chloro-6-((R)-methylsulfinylmethyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine an ,٠١( 757)؛ ٠ 11 2.23و 'H NMR (400 MHz: CDCl3) 1.32 (3H¢ t)¢ 1.59 (3Hc s)¢ 1.64 (3He (1H: 4.00 رمم 111) 3.81 - 3.73 (1H¢ m)¢ 3.48 - 3.59 (1H¢ m)¢ 3.69 (1H¢ dd)« 3.36 - 3.22 dd) R05 (1H d)¢ 4.31 (1He s)¢ 6.45 )111 d)¢ m/z: (ES+) MH'« 318.02 and 319.98. ب) تمت إضافة cpa Y,VY) Todobenzene diacetate 4,99 ملي مول) إلى خليط من : (3R)-4-(2-chloro-6-(2-(methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine ١ 9 جم 6 ارا ملي (Use :
—\ov — (3R)-4-(2-chloro-6-(2-((R)-methylsulfinyl)propan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine can ),V) 5,75 ملي مول) can V,YAC) magnesium oxide 4,77 ؟ ملي مول)» -2,2,2 trifluoroacetamide (1,147 جم VV, VA ملي مول) و rhodium(l) acetate dimer )40 +,+ © جم؛ ١.7١ ملي (Use في YY) DCM مل). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة Ve ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من hy 14 ) magnesium oxide جم YY, VA ملي مول) ‘ Todobenzene diacetate ( 1,7 جم 5,7١ ملي مول)ء +,4Y) 2,2,2-trifluoroacetamide جم؛ 4 ملي مول) و تمث إضافة ١,٠١٠ cpa +, + €A) rhodium(l]) acetate dimer ملي مول) و تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة. ٠١ تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ثم التركيز في وسط مفرّغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠١ إلى 756 EtOAc في heptane . تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على حوالي ,16 ١ خليط من RIS N-[(2-{2- chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2-yl)(methyl)oxido-A6- sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide cpa VV 00) Vo 167( DMSO-d”) 1.18 (3H«'"H NMR (400 MHz به 611) 1.83 m)¢ 3.20 - 3.24 (1He s)¢ « - 3.36 (1H¢ dd)¢ 3.94 (1H¢ m)¢ 3.68 - 3.79 )111 m)« 3.53 - 3.65 (4H« m)«3.48 (1H 4.07 - 4.03« (١ 6.94 (1H¢ m)« 4.43 - 4.47 (1H¢m) ؛ 11-11 m/z: (ES-) .427.26 مثال رقم co, مثال رقم 4 ٠ ,م مثال رقم 30,00 مثال رقم 0,1
١٠00 — 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine, 5-Fluoro-N-methyl- 1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4- yl]pyrimidin-2-y1}-1H-benzimidazol-2-amine, 5-Fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1- ((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}- 5 1H-benzimidazol-2-amine and 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H- benzimidazol-2-amine 6 ° 6 °
BY A N A BY
ممه [TN حيس PNG 0 (ON حيري ANG o ON iNT ENG 0 TON ENT
SELLA TE 3 الما الل
F F
Re) :4,7 جم؛ 10,79 ملي مول) إلى حواليخليط 0,4) cesium carbonate ثمت إضافة ٠ : أيزومرات من 8
N-[(2-{2-chloro-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl} propan-2- yl)(methyl)oxido-A6-sulfanylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide can ,٠١( 7,976 ملي مول)؛ can +, YY) sodium methanesulfinate 7,97 ملي مول) و DMA ملي مول) في 5,77 can +,VY +) N-methyl-1H-benzo[d}imidazol-2-amine— st Vo درجة مثوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل. Av مل). تم تقليب المعلق الناتج عند V1) تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠٠١( EtOAc مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام (a Vor) elo
١9 — - ماء ) ٠ مل) ؛ و مشبع محلول ملحي ) You مل) . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق (MgSO; وترشيحها ثم التبخير. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 MeOH في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة SFC كيرالي تحضيري على عمود © ميكرو متر Chiracel You ) H SFC-0J © مم ops Yo X بالتصفيٍ لتصفية التتابعية باس ستخدام «N ٠,٠١ MeOH +/CO, ٠١/٠١ NDMEA كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان: 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3- methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine ٠ (198 مجم؛ 717) في صورة مركب التصفية الأول؛ DMSO-d®) 1.32 (3H«'H NMR (400 MHz ل 611) 1.77 d)¢ 3.02 )311 s)¢ 2.78 (3H: d)¢ ¢ td)¢ 3.55 (1H¢ m)¢3.33 - 3.40 (1H 111) 3.69 رف 111) 3.83 s)¢ 3.92 (1H¢ d)¢ » - 3.97 s)¢ 6.84 (1H¢ d)« 4.53 (1H¢ m)«4.15 (2H 111) 6.95 - 6.91 رص 111) 7.21 dd)¢ 111) 7.89 «¢ m/z: (ES+) MH'¢ q)¢ 8.66 (1H¢dd) «.462.51 «Berger Minigram) :Chiral SFC ٠ عمود © ميكرو متر 01-11 You) Chiralcel مم (p= 51 X بالتصفية التتابعية باستخدام JAA 0,07 (Rf (+,0/1+/4+ NDMEA {N/MeOH/CO, والمركب المذكور بالعنوان: 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[(3R)-3-
— ١١ = methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine ¢ مجم؛ © %( في صورة مركب التصفية الرابع 1) ) ¢ d)¢ 3.03 )311 s)¢ 2.78 311 d)¢ 1.77 )61 d)¢ 1180-7 1.30 (3H«'H NMR (400 MHz 3.32-3.36 (1H ¢ m)¢ 3.97 - 4.15 )211 s)¢ 3.91 )111 d)« 3.81 (1H¢ dd)« 3.68 111 td)« 3.54 (1H¢ m)¢ ° m/z: ¢ q)¢ 8.86 (1H¢ dd)« 8.06 (1H¢ زرفل 7.04 (1H¢ m)¢ 6.72 - 6.84 )211 d)«4.53 (1H 462.53.«(ES+) MH" مم) 5,1 X مم YOu) Chiralcel OJ-H عمود © ميكرو متر Berger Minigram) :Chiral SFC
JAY 14, YS RE (+,0/) 4/3 NDMEA «(N/MeOH/CO; بالتصفية التتابعية باستخدام كيرالي تحضيري SFC تم تنقية الجزيئات المحتوية على مركبات التصفية الأول والثاني بواسطة ٠ مم) بالتصفية التتابعية باستخدام 5,7 X مم YOu) H-Chiralcel OD على عمود © ميكرو متر كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيشات المحتوية ١5/٠١/85 NDMEA «N/MeOH/CO; على المنتج للحصول على المركب المذكور بالعنوان: 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[1-methyl-1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)ethyl]-6-[ (3R)-3~ methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine Vo ¢ مجم؛ 1 %( في صورة مركب التصفية الثاني ٠١ ) (3.03 311 s)¢ 2.78 )311 d)¢ 1.76 (6H¢ d)« DMSO-%) 1.30 (3H«'"H NMR (400 MHz 3.97 - ¢ s)¢ 3.92 (1H« 0( 3.81 (1H¢ dd)¢ 3.69 (1H td)¢ 3.54 (1H¢ m)¢3.31 - 3.39 (1H
— ١11١ - 8.86 » dd)¢ 8.07 (1H¢ dd)« 7.04 (1H¢ m)¢ 6.73 - 6.84 (2H«¢ d)« 4.52 (1H¢ m)«4.18 1 462.53.« m/z: (BES+) 1111 4 3 £,1 X مم YO) H-Chiralcel OD عمود © ميكرو متر (Berger Minigram) :Chiral SFC
V+,3¢ (Rf (+,0/10/Ao NDMEA «N/MeOH/CO; مم) بالتصفية التتابعية باستخدام كيرالي SFC تنقية الجزيئات المحتوية على مركب التصفية الأول بواسطة sale} تمت AAS © مم) بالتصفية التتابعية 5,1 X مم YOu) H—Chiralcel OD تحضيري على عمود © ميكرو متر كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيثات +,0/10/A0 NDMEA «(N/MeOH/CO; باستخدام مجم؛ 71)؛ VY) المحتوية على المنتج للحصول على المركب المذكور ¢ d)¢ 2.83 )311 s)¢ 2.60 )311 عل 1.58 (6H¢ d)« DMSO-d’) 1.14 تتا311) NMR (400 MHz 3.79 - ¢ s)¢ 3.72 (1He لل 3.64 (1He dd) 3.50 (1H td)¢ 3.35 (1He m)¢3.16 - 3.25 (1H Ye ¢ 7.71 (1H¢ dd)« 7.03 (1H¢ جص 6.69 - 6.77 )111 s)¢ 6.65 (1H¢ d)« 4.34 (1H¢ m)¢3.98 (2H 462.53.« m/z: (ES+) MH'¢ q)« 8.48 (1H¢dd) £,1 X مم You) H-Chiralcel OD jie ميكرو © Js«c «Berger Minigram) :Chiral SFC
JAKE VEY (RE (+,0/) 0 [Ao NDMEA (N/MeOH/CO, بالتصفية التتابعية باستخدام (ae إيميدازول سا -أمين ‘ المستخدم كمادة [d] بنزو -111- methyl-N— st يمكن تحضير Yo بادئة؛ كما يلي: £4,8) THF ملي مول) في ١9,85 جم؛ X ) 4-Fluorobenzene-1,2-diamine تمت إذابة { ملي مول) عند درجة حرارة ١7,44 جم» Y,AY) 1,1-Carbonyldiimidazole و تمت إضافة (Je الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. إليه تمت إضافة محلول أمونيا
1١17 - مركّز V0) مل) و تم تقليب الخليط لمدة Ye دقيقة ثم التخفيف باستخدام ماء ٠٠١( مل). تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ماء؛ متبوعاً ب BO ثم تجفيفها في وسط مفرّغ للحصول على ٠,7١9 ١( 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one جم 757)؛ (2H:'H NMR (400 MHz 6.79 - 6.66 1180-4 مس 111) 6.94 - 6.81 m)¢ 111) 10.64 ¢ m/z: (ES+) MH'¢ 5) 10.76 (1Hss) ° .151.19 ب) تم تسخين محلول من 1,Y0) 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one جم» A YY ملي مول) في YOY) phosphorus oxychloride مل؛ 770.74 ملي VA ad (ge ساعة عند ٠٠١ درجة مثوية. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة و تم تبخير الكمية الزائدة من و7001 في وسط مفرّغ. تمت معادلة المادة المتبقية باستخدام محلول NaHCO; مشبع ٠١( مل) و ٠ استخلاصه بواسطة 2086 ٠١ XV) مل). تم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ملحي ثم تجفيفها فوق (MSOs وترشيحه و تركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على slim IY = =H) بنزو [d] إيميدازول )£7 VV جم 787)؛ m/z: ¢ dd)¢ 7.53 (1He dd) 7.36 )111 ddd)c DMSO-d°) 7.09 (1H¢'H NMR (400 MHz 171.34.¢(ES+) MH" Vo ج ثم شحن 2-Chloro-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole ) £17 جم LVY ملي مول) إلى أتوكلاف PV عالي الضغط (do 13١0 J) ٠١877 مع methylamine 40 محلول EtOH )+© TVY ca ملي مول) و التغطية على العربة و تسخين المحلول الناتج إلى ٠٠١ درجة مئوية في خلية تفجير lle الضغط ٠0 لمدة VT ساعة. وصل الضغط في الأوتوكلاف إلى ١“ بار. تم تبخير خليط التفاعل و إذابة المادة المتبقية في MeOH و تمت إضافته إلى عمود *50. تمت
١17 - تصفية المنتج المرغوب فيه من العمود باستخدام ١ مولار من و216011/111. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المنتج و تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ؛ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى MeOH 7٠١ في DCM تم تبخير الجزيئات النقية للحصول على V)6-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ٠لا جم TE %( dd)¢ 6.67 )111 m)« 6.38 - 6.44 )211 d)¢ DMSO-&%) 2.27 GH HNMR (400 MHz ٠ » 6.79 m/z: (ES+) MH'¢ m)¢- 6.84 (1H ¢.166.31 مثال رقم VY 0,0 مثال رقم A » مثال رقم 9 ,99 مثال رقم 8,٠٠ 6-Fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropy!]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 5- fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S- Ye methylsulfonimidoyl)cyclopropy!]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 5- fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine and 6- fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((S)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine Vo 0 0 0 0 8 0 © © حيمم HNQ 0 SN HN HN 0 SN حي ا 0 HNQ حيرم ل 0 HN ال إن راثا ارم لد N N N N ض F / F تمت إضافة 4,YA) cesium carbonate جم؛ YAEY ملي مول) إلى حوالي خليط 4: ١ من 8: 5
١116 —
أيزومرات من : (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- methylmorpholine V,0V) 8 جم £,Y0 ملي مول) £,Y0 can +,8A%) sodium methanesulfinate ملي (Use و AY can 7 ) 6-fluoro-N-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-amine ملي مول) في YY) DMA مل). تم تقليب المعلق الناتج عند Av درجة مئوية لمدة © ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 20/156 ٠٠١( مل)؛ و الغسل تتابعياً باستخدام ماء (Ja ٠ ) elas (Ja ٠١ ) 6و مشبع محلول ملحي ) (Je ٠ . ثم تجفيف الطبقة العضوية قوق (MgSO, Ye وترشيحها و تبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ©./ MeOH في DCM ثم تبخير الجزيئات النقية ثم تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة SFC كيرالي تحضيري على عمود 0 ميكرو متر 01-11 | ٠١( Chiralcel مم 1٠0» مم) N DMEA «(N/MeOH/[CO; glass uly 4[ 4 , كمادة تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب للحصول
٠ على المركب المذكور بالعنوان: 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[ 1-((R)-S- methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine YYO) مجم؛ + )4( صورة مركب التصفية الأول؛
- Yio — ¢m)¢ 1.57 - 1.64 )111 m)¢ 1.4 - 1.54 )211 ٠ 101150-79 1.31 )311111 NMR (400 MHz ¢ 3.67 )111 td)¢ 3.53 )111 m)¢ 3.33- 3.37 )111 m)¢ 3.00 - 3.04 )611 01.77 1.82 (1H ¢ 6.93 )111 s)¢ 6.80 (1H¢ m)« 4.49 - 4.51 (1H¢ أبس 3.93 - 4.13 (3H¢ d)« 3.81 (1H«dd) 460.50. m/z: (ES+) MH'¢ q)« 8.64 (1H: dd)« 7.87 (1H¢ dd)¢ 7.22 (1H«ddd) (p= 4.1 X مم YOu) Chiralcel OJ-H عمود © ميكرو مثر Berger Minigram) :Chiral SFC ٠ 89,4 لاا (Rf (+,0/V + [3+ NDMEA «N/MeOH/CO; بالتصفية التتابعية باستخدام والمركب المذكور بالعنوان: 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-y1]-6-[1-((R)-S- cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-benzimidazol-2-amine methylsulfonimidoyl) مجم؛ 77) في صورة مركب التصفية الثاني؛ VEY) ٠ ¢m)¢ 1.76 - 1.89 (1H¢ m)¢ 1.61 - 1.77 )211 d)¢ DMSO-d%) 1.50 (3H¢'H NMR (400 MHz « td)¢ 3.75 )111 m)¢ 3.52 - 3.56 )111 d)¢ 3.27 311 s)¢ 3.24 (3H¢ m)<1.94 - 2.06 (1H ¢ 6.94 - 7.06 (2H¢ m)¢ 4.70 - 4.74 )111 m)« 4.15 - 4.37 (3H¢ d)« 4.03 (1H¢ 9 (1H 460.50.« m/z: (ES+) MH"¢ q)¢ 9.07 (1H¢ dd)« 8.28 (1H¢ dd)¢ 7.27 (1Hem) مم) 5,1 X مم You) Chiralcel OJ-H عمود © ميكرو متر «Berger Minigram) :Chiral SFC ٠١
J49,A كد (Rf (+,0/) + [3+ NDMEA «N/MeOH/CO; بالتصفية التتابعية باستخدام والمركب المذكور بالعنوان: 6-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]}-6-[1-((S)-S-
Yeay
- ١17 - methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl1} -1H-benzimidazol-2-amine في صورة مركب التصفية الثالث؛ (AY cpa ¥1,0) ¢m)¢ 1.57 - 1.64 )111 m)¢ 1.44 - 1.54 )211 ٠ DMSO-d) 1.31 (3H:'"H NMR (400 MHz ¢ 3.67 (1H¢ 10( 3.53 )111 m)« 3.33 - 3.37 )111 جمد 3.00 - 3.04 (6H¢ m)¢1.77 - 1.82 (1H ¢ 6.93 (1H¢ s)¢ 6.80 )111 m)¢ 4.49 - 4.51 )111 m)¢ 3.93 - 4.13 (3H¢ d)« 3.81 (1H¢dd) © 460.50. m/z: (ES+) MH"¢ q)¢ 8.64 (1H¢ dd)« 7.87 (1H¢ dd)« 7.22 (1Heddd) مم) 5,1 X مم You) Chiralcel OJ-H عمود © ميكرو متر «Berger Minigram) :Chiral SFC
JAY, ¢ YY,VY (Rf (+,0/1 + [3+ NDMEA N/MeOH/CO, بالتصفية التتابعية باستخدام والمركب المذكور بالعنوان: 5-fluoro-N-methyl-1-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl}-6-[1-((S)-S- Ye methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-benzimidazol-2-amine ¢ abl مجم ¢ %( في صورة مركب التصفية Ar ) ¢ m)¢ 1.55 - 1.63 (1H¢ m)¢ 1.43 - 1.51 )211 d)« DMSO-d°) 1.27 (3H« '"H NMR (400 MHz ¢ td)¢ 3.52 (1H¢ m)¢ 3.28 - 3.37 )111 d)¢ 3.06 (3H¢ s)¢ 3.03 311 m)«1.72 - 1.83 (1H ¢ 6.72 - 6.82 (2H¢ m)¢ 4.46 - 4.49 )111 m)¢ 3.93 - 4.14 )311 d)¢ 3.79 (1He 003.67 (1H ٠ 460.50. m/z: (ES+) MH"¢ “و 8.84 (1H¢ dd)« 8.05 (1H« dd)¢ 7.05 (1H¢m) مم) 51 X مم YOu) Chiralcel 01-11 عمود © ميكرو متر «Berger Minigram) Chiral SFC: /24,0 YO, ¥ (Rf (+,0/) + [A+ NDMEA ¢«COy/MeOH/N بالتصفية التتابعية باستخدام
VY — - تم تحضير الخليط ؟: ١ من : 8 أيزومرات من : (3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-y1)-3 - methylmorpholine © ء المستخدم كمادة بادئة؛ كما يلي: تمت إضافة ١93,94 (Ja Av ٠ ©) sodium hydroxide ملي (Use إلى حوالي خليط 4: ١ من : R:S isomers of (3R)-4-(2-chloro-6-(1 -(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4- yl)-3-methylmorpholine Ja Ah) ٠ 45,850 ملي مول) و V,¥1¢) tetraoctylammonium bromide جم 7,491 ملي مول) في ٠ ) THF methyl مل) عند Yr درجة Asie تحت nitrogen . تم تقليب الخليط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة YE ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام THF methyl )+04 مل) و تم فصل الطبقة المائية. تم تخفيف الخليط مرة أخرى باستخدام ٠ ( EtOAc مل) و غسلها باستخدام ماء fideo) Vo تجفيف الطبقة العضوية فوق (MgSO, وترشيحها و تبخيرها. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ومضي على silica ¢ بالتصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 148011 في 4. تم تبخير الجزيئات النقية إلى الجفاف للحصول على حوالي خليط ٠4 من SIR أيزومرات من :
- VIA — (3R)-4-(2-chloro-6-(1-(S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3- . methylmorpholine 19 ‘ax V,0V4) ° أ( 1.59 - 1.71 )111 m)¢ 1.25 - 1.50 )311 له DMSO-d”) 1.18 (3H«'H NMR (400 MHz 3.86 » d)¢ 3.72 (1H¢ m)¢ 3.52 - 3.61 )111 m)«¢ 3.39 - 3.46 )111 t)¢ 3.19 (1H: 3.0 (3H m/z: (ES+) ¢ (١ 6.95 (1H¢ s)¢ 4.38 (1H¢ جمس 4.01 - 4.05 )111 dd)¢ 3.93 111 8 331.39.cMH"
Ye
Yeqy
Claims (1)
- عناصر الحماية D مركب له الصيغة -١ ١ 2 8 مس هم ل. أل قي اج قج RY R° Gey ¢3-methylmorpholin-4-yl »و لج عبارة عن عبارة عن: 187 ٠ REC 4. NH لا RP RV عبارة عن hydrogen ¢ نع عبارة عن hydrogen ¢ 9 3ع عبارة عن methyl ¢ OGRE 8+ ٠ معاً ومع الذرة المتصلة بهما حلقة CA" ١١ الحلقة A عبارة عن حلقة cyclopropyl ؛ و VY كيج عبارة عن hydrogen ؛ ٠" أو ملح منه مقبول من الناحية الدوائية.١ ؟-_المركب وفق عنصر الحماية (١)؛ حيث يكون مركب الصيغة () عبارة عن مركب له ¥Y الصيغة (la) N 5 i; ~N Ne ]) ١ سِِ ابنب> PY 2 3.9 R N R (Ia) ¢ أو ملح Ala مقبول دوائياً. -Y \ المركب وفق عنصر الحماية ) ¥(« Cua : الحلقة A عبارة عن حلقة cyclopropyl ¢ ل 26ج NH ¢ . IN | ~ لاهRC © عبارة عن hydrogen ؛ : RP 1 عبارة عن hydrogen ¢ ١ 83 عبارة عن مجموعة methyl + و A "كي عبارة عن hydrogen . Yeay١١١ - - ١ #- المركب وفق عنصر الحماية (١)؛ حيث يختار مركب الصيغة (0 من أي من المركبات الآتية: -{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6[ 1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopr- v opyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; ¢ 0 أو 4-{4-[(3R)-3-Methylmorpholin-4-yl]-6-[ 1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclop- 1 ropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine; v A أو ملح منه مقبول دوائياً. ١ #- تركيبة دوائية تشتمل على مركب الصيغة () أو ملح منه مقبول دوائياً وفق عنصر الحماية " (١)؛ بالترافق مع sale مساعدة adjuvant أو مادة مخففة diluent أو مادة carrier Akela مقبولة 7 دوائياً ١ +- المركب وفق عنصر الحماية (١)؛ حيث يكون مركب الصيغة () هو 4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyc- Y lopropyl]pyrimidin-2-yl} -1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine v
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35371310P | 2010-06-11 | 2010-06-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA111320519B1 true SA111320519B1 (ar) | 2014-07-02 |
Family
ID=44168987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA111320519A SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2011-06-08 | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8252802B2 (ar) |
EP (1) | EP2579877B1 (ar) |
JP (1) | JP5721821B2 (ar) |
KR (1) | KR101820996B1 (ar) |
CN (1) | CN103068391B (ar) |
AR (1) | AR081859A1 (ar) |
AU (1) | AU2011263491B2 (ar) |
BR (1) | BR112012031561B1 (ar) |
CA (1) | CA2800203C (ar) |
CL (1) | CL2012003503A1 (ar) |
CO (1) | CO6640270A2 (ar) |
CR (1) | CR20120628A (ar) |
CU (1) | CU24109B1 (ar) |
DK (1) | DK2579877T3 (ar) |
DO (1) | DOP2012000310A (ar) |
EA (1) | EA022087B1 (ar) |
EC (1) | ECSP12012334A (ar) |
ES (1) | ES2514325T3 (ar) |
GT (1) | GT201200334A (ar) |
HK (1) | HK1182019A1 (ar) |
HR (1) | HRP20140953T1 (ar) |
MX (1) | MX2012014477A (ar) |
MY (1) | MY158193A (ar) |
NI (1) | NI201200184A (ar) |
NZ (1) | NZ604480A (ar) |
PE (1) | PE20130306A1 (ar) |
PL (1) | PL2579877T3 (ar) |
PT (1) | PT2579877E (ar) |
RS (1) | RS53566B1 (ar) |
SA (1) | SA111320519B1 (ar) |
SG (1) | SG185711A1 (ar) |
SI (1) | SI2579877T1 (ar) |
SM (1) | SMT201400146B (ar) |
TW (1) | TWI526208B (ar) |
UA (1) | UA109010C2 (ar) |
UY (1) | UY33440A (ar) |
WO (1) | WO2011154737A1 (ar) |
ZA (1) | ZA201300255B (ar) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SA111320519B1 (ar) * | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
CA2950780C (en) | 2014-06-17 | 2023-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
TWI700283B (zh) | 2014-08-04 | 2020-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶 |
EP3355926A4 (en) | 2015-09-30 | 2019-08-21 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS |
WO2018029117A1 (en) * | 2016-08-10 | 2018-02-15 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) | New atr inhibitors for the use in cancer therapy |
UY37616A (es) | 2017-02-24 | 2018-09-28 | Bayer Ag | Combinación de inhibidores de quinasa atr con sal de radio-223 |
WO2018153972A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and antiandrogens |
JOP20190197A1 (ar) | 2017-02-24 | 2019-08-22 | Bayer Pharma AG | مثبط كيناز ايه تي آر للاستخدام في طريقة لعلاج مرض فرط التكاثر |
WO2018206547A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of bub1 and atr inhibitors |
US10421765B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
PT3651768T (pt) | 2017-07-13 | 2024-03-20 | Univ Texas | Inibidores heterocíclicos da atr cinase |
CA3071760A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors |
EP3668839B1 (en) * | 2017-08-17 | 2023-04-12 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
CA3074719A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Bluevalley Pharmaceutical Llc | Substituted pyrrolopyridines as atr inhibitors |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
EP3720973A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Predictive markers for atr kinase inhibitors |
GB201720989D0 (en) * | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3753937B1 (en) * | 2018-02-07 | 2024-01-10 | Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. | Atr inhibitor and application thereof |
EP3765008B1 (en) | 2018-03-16 | 2023-06-07 | Board of Regents, The University of Texas System | Heterocyclic inhibitors of atr kinase |
US20210369724A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-12-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds |
WO2020127208A2 (en) * | 2018-12-18 | 2020-06-25 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical process and intermediates |
KR20220008869A (ko) | 2019-05-14 | 2022-01-21 | 누베이션 바이오 인크. | 항암 핵 호르몬 수용체-표적화 화합물 |
GB201908536D0 (en) * | 2019-06-13 | 2019-07-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compounds |
CN112142744A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 上海瑛派药业有限公司 | 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 |
AU2020325416A1 (en) * | 2019-08-06 | 2022-02-03 | Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. | Crystalline form of ATR inhibitor and use thereof |
US11952349B2 (en) | 2019-11-13 | 2024-04-09 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
US20230018728A1 (en) * | 2019-11-21 | 2023-01-19 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method therefor, and medical use thereof |
CN112939966B (zh) * | 2019-12-10 | 2023-03-24 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 嘧啶衍生物、其制备及应用 |
WO2021143821A1 (zh) * | 2020-01-17 | 2021-07-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2021189036A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Taf1 inhibitors |
JP2023524872A (ja) | 2020-05-11 | 2023-06-13 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | がんの治療のためのatr阻害剤 |
EP4159734A1 (en) * | 2020-05-29 | 2023-04-05 | Shenzhen Lingfang Biotech Co., Ltd | Fluoropyrrolopyridine compound and application thereof |
CN111646985A (zh) * | 2020-06-01 | 2020-09-11 | 江苏集萃分子工程研究院有限公司 | 一种含嘧啶杂环抗肿瘤药物分子azd6738的合成方法 |
AU2021298251A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-02-02 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and ATR inhibitor |
IL299804A (en) * | 2020-07-13 | 2023-03-01 | Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd | Pyrazolopyrimidine compounds for use as ATR kinase inhibitors |
US20230399302A1 (en) * | 2020-10-29 | 2023-12-14 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Process for the preparation of heteroaryl-substituted sulfur(vi) compounds |
TW202304457A (zh) | 2021-03-22 | 2023-02-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 配製物 |
IL306010A (en) | 2021-03-23 | 2023-11-01 | Nuvation Bio Inc | Anticancer compounds against the nuclear hormone receptor |
CA3213407A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Astrazeneca Ab | Combination treatments for melanoma |
IT202100021863A1 (it) * | 2021-08-13 | 2023-02-13 | Univ Degli Studi Milano | Morfolino pirimidine per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di stati di ipereccitabilità neuronale |
WO2023039573A1 (en) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Compounds for targeted degradation of taf1 |
CN116283960A (zh) * | 2021-12-21 | 2023-06-23 | 上海安诺达生物科技有限公司 | 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用 |
WO2023122723A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | The Broad Institute, Inc. | Panels and methods for diagnosing and treating lung cancer |
WO2023126823A1 (en) | 2021-12-28 | 2023-07-06 | Astrazeneca Uk Limited | Combination of antibody-drug conjugate and atr inhibitor |
TW202348252A (zh) | 2022-02-16 | 2023-12-16 | 英商梅迪繆思有限公司 | 用治療性結合分子治療癌症的組合療法 |
WO2023242302A1 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Astrazeneca Ab | Combination therapy for treating cancer |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3922735A1 (de) | 1989-07-11 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide |
DE69837529T2 (de) | 1997-02-12 | 2007-07-26 | Electrophoretics Ltd., Cobham | Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
PL205557B1 (pl) | 1999-02-10 | 2010-05-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne indolu |
NZ518028A (en) | 1999-11-05 | 2004-03-26 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
ME00415B (me) | 2000-02-15 | 2011-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori |
DE60144322D1 (de) | 2000-04-27 | 2011-05-12 | Astellas Pharma Inc | Kondensierte heteroarylderivate |
CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
US20050277627A1 (en) | 2000-07-07 | 2005-12-15 | Arnould Jean C | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
EP1301498A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
DK1335906T3 (da) | 2000-11-10 | 2007-02-05 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinderivater og anvendelse deraf som neuropeptid Y-receptorligander |
ATE527250T1 (de) | 2002-11-21 | 2011-10-15 | Novartis Ag | 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs |
JP2007500241A (ja) | 2003-05-29 | 2007-01-11 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 過度の骨量減少に関連する疾患の予防及び治療用の複素環化合物 |
GB0415364D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0415367D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0415365D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
AU2005304393B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
US7863270B2 (en) | 2005-05-13 | 2011-01-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
JP5275792B2 (ja) | 2005-05-20 | 2013-08-28 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 |
DE102005024494A1 (de) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Cyanopyrimidinen |
EP1899329B1 (en) | 2005-07-01 | 2011-10-05 | Irm Llc | Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors |
US20100160255A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-06-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spiro-cyclic compound |
KR20080052630A (ko) | 2005-09-01 | 2008-06-11 | 어레이 바이오파마 인크. | Raf 억제제 화합물 및 그의 사용 방법 |
JP2007091649A (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法 |
JP4531027B2 (ja) | 2005-09-29 | 2010-08-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
AU2006297120B2 (en) | 2005-09-30 | 2011-05-19 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
EP2532667A1 (en) | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
GB2431156A (en) | 2005-10-11 | 2007-04-18 | Piramed Ltd | 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase |
JP2009513615A (ja) | 2005-10-28 | 2009-04-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための4−(3−アミノピラゾール)ピリミジン誘導体 |
CA2636314A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Toray Industries, Inc. | Arylmethylene urea derivative and use thereof |
GB0525080D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0525081D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
GB0525083D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
KR20080083188A (ko) * | 2006-01-11 | 2008-09-16 | 아스트라제네카 아베 | 모르폴리노 피리미딘 유도체 및 요법에서의 그 유도체의용도 |
JO2660B1 (ar) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | مثبطات الكاينيز Pi-3 وطرق استخدامها |
JP2009525337A (ja) | 2006-01-30 | 2009-07-09 | エクセリクシス, インク. | Jak−2調節因子としての4−アリール−2−アミノ−ピリミジン類又は4−アリール−2−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法 |
BRPI0621509A2 (pt) | 2006-03-15 | 2011-12-13 | Csir | modulação da atividade de fosforil transferase de glutamina sintetase |
JP5243696B2 (ja) | 2006-03-17 | 2013-07-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | ベンゼン誘導体 |
JPWO2007114323A1 (ja) | 2006-04-04 | 2009-08-20 | 大正製薬株式会社 | アミノピロリジン化合物 |
WO2007124288A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
JP5225076B2 (ja) | 2006-04-27 | 2013-07-03 | 田辺三菱製薬株式会社 | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 |
GB0610909D0 (en) | 2006-06-05 | 2006-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
WO2008005538A2 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
JP5534811B2 (ja) | 2006-08-24 | 2014-07-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体 |
US20090325957A1 (en) | 2006-08-24 | 2009-12-31 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders |
WO2008047307A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Gpc Biotech Inc. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidines and their use as kinase inhibitors |
KR20100016431A (ko) | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약학적 화합물 |
BRPI0814503A2 (pt) | 2007-07-09 | 2017-05-16 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença, e, composição farmacêutica |
CN102282142A (zh) * | 2008-11-14 | 2011-12-14 | 拜耳先灵制药股份公司 | 取代的芳族化合物和它们的用途 |
TW201028410A (en) * | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
-
2011
- 2011-06-08 SA SA111320519A patent/SA111320519B1/ar unknown
- 2011-06-09 DK DK11725494.6T patent/DK2579877T3/da active
- 2011-06-09 MX MX2012014477A patent/MX2012014477A/es active IP Right Grant
- 2011-06-09 ES ES11725494.6T patent/ES2514325T3/es active Active
- 2011-06-09 AU AU2011263491A patent/AU2011263491B2/en active Active
- 2011-06-09 PL PL11725494T patent/PL2579877T3/pl unknown
- 2011-06-09 SG SG2012086112A patent/SG185711A1/en unknown
- 2011-06-09 CN CN201180039088.2A patent/CN103068391B/zh active Active
- 2011-06-09 BR BR112012031561A patent/BR112012031561B1/pt active IP Right Grant
- 2011-06-09 EP EP11725494.6A patent/EP2579877B1/en active Active
- 2011-06-09 JP JP2013513758A patent/JP5721821B2/ja active Active
- 2011-06-09 WO PCT/GB2011/051074 patent/WO2011154737A1/en active Application Filing
- 2011-06-09 EA EA201201680A patent/EA022087B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-09 SI SI201130280T patent/SI2579877T1/sl unknown
- 2011-06-09 PT PT117254946T patent/PT2579877E/pt unknown
- 2011-06-09 NZ NZ604480A patent/NZ604480A/en unknown
- 2011-06-09 RS RSP20140534 patent/RS53566B1/en unknown
- 2011-06-09 PE PE2012002373A patent/PE20130306A1/es active IP Right Grant
- 2011-06-09 MY MYPI2012701121A patent/MY158193A/en unknown
- 2011-06-09 UY UY0001033440A patent/UY33440A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-09 TW TW100120242A patent/TWI526208B/zh active
- 2011-06-09 US US13/156,684 patent/US8252802B2/en active Active
- 2011-06-09 KR KR1020137000590A patent/KR101820996B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-09 CA CA2800203A patent/CA2800203C/en active Active
- 2011-06-10 AR ARP110102022A patent/AR081859A1/es active IP Right Grant
- 2011-09-06 CU CU20120169A patent/CU24109B1/es active IP Right Grant
- 2011-09-06 UA UAA201215028A patent/UA109010C2/en unknown
-
2012
- 2012-07-02 US US13/540,057 patent/US8552004B2/en active Active
- 2012-12-11 GT GT201200334A patent/GT201200334A/es unknown
- 2012-12-11 DO DO2012000310A patent/DOP2012000310A/es unknown
- 2012-12-11 NI NI201200184A patent/NI201200184A/es unknown
- 2012-12-11 CL CL2012003503A patent/CL2012003503A1/es unknown
- 2012-12-11 EC ECSP12012334 patent/ECSP12012334A/es unknown
- 2012-12-11 CO CO12224297A patent/CO6640270A2/es active IP Right Grant
- 2012-12-11 CR CR20120628A patent/CR20120628A/es unknown
-
2013
- 2013-01-10 ZA ZA2013/00255A patent/ZA201300255B/en unknown
- 2013-08-12 HK HK13109418.0A patent/HK1182019A1/xx unknown
- 2013-09-18 US US14/030,134 patent/US8999997B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-03 HR HRP20140953AT patent/HRP20140953T1/hr unknown
- 2014-10-09 SM SM201400146T patent/SMT201400146B/xx unknown
-
2015
- 2015-02-26 US US14/631,961 patent/US9155742B2/en active Active
- 2015-09-21 US US14/859,567 patent/US9421213B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA111320519B1 (ar) | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr | |
US20110053923A1 (en) | Chemical compounds 610 | |
KR101469334B1 (ko) | N-9-치환된 퓨린 화합물, 조성물 및 사용 방법 | |
KR20100042280A (ko) | Mtor 키나제 및/또는 pi3k와 연관된 질환에 사용되는 모르폴리노 피리미딘 유도체 | |
KR20130026364A (ko) | P110 델타에 대해 선택적인 비시클릭 피리미딘 pi3k 억제제 화합물 및 사용 방법 | |
CN115151540A (zh) | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 | |
EP3423445A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis | |
JP2013531022A (ja) | Pi3kp110デルタに選択的なプリン化合物とその使用の方法 | |
ES2877140T3 (es) | Derivados de pirimidinona como inhibidores de Cdc7 | |
JP7118974B2 (ja) | ピリミジノン誘導体の調製および使用 | |
TWI572608B (zh) | 雙環雜環衍生物、其製備方法及醫療用途 |