TW202304457A - 配製物 - Google Patents

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大衛 布倫德雷 布洛克 辛普森
任海峽
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

描述了一種藥物配製物，其包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂。

Description

配製物
本說明書關於一種包含塞拉色替（ceralasertib）之藥物配製物，更具體地關於一種包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。本說明書還關於該配製物在療法中、特別是在癌症治療中之用途，以及涉及投與該配製物之治療方法。
毛細血管擴張性失調和Rad3相關蛋白（ATR）係絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，並且是磷脂酸肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）家族之成員。在正常的DNA複製過程中，ATR被募集在停止的複製叉處，該等複製叉如果不修復的話會發展成雙股斷裂。在單股DNA損害或雙股斷裂之切除後，ATR也被募集至覆蓋有複製蛋白A（RPA）之單股DNA。ATR之募集和活化導致細胞週期在S-階段停滯、同時DNA被修復並且停止的複製叉分解，或者核裂斷並且進入計畫性細胞死亡（細胞凋亡）。
因此，ATR抑制劑有望在依賴ATR進行DNA修復的腫瘤細胞（例如，毛細血管擴張性失調突變（ATM）缺陷型腫瘤）中產生生長抑制。除了此類單療法活性外，還預計ATR抑制劑（藉由抑制ATR-依賴性DNA修復過程）加強細胞毒性DNA損害劑之活性和放射療法療效（當它們聯合使用時）。
塞拉色替係對其他PIKK家族成員具有良好選擇性的強效ATR抑制劑，並且首次揭露於WO 2011/154737中。其正在作為口服抗腫瘤劑開發，用於患有依賴ATR功能進行DNA修復的疾病（例如缺乏ATM的腫瘤）之患者。正在具體評估塞拉色替用於以下疾病之治療：乳癌，例如三陰性乳癌；胃癌；慢性淋巴球性白血病（CLL）；頭頸部鱗狀細胞癌（H&NSCC）；非小細胞肺癌（NSCLC）；卵巢癌；非何杰金氏淋巴瘤（NHL）；小細胞肺癌（SCLC）；和黑色素瘤。
即使在危及生命的病症（如癌症）之情況下，患者依從性也是對治療的嚴重威脅。為美國公司CVS藥學公司（CVS Pharmacy）進行的研究報告稱，每天只服用一次的藥物之平均堅持率（患者正確遵循處方說明之程度）接近80%，相比之下每天必須服用4次的治療之平均堅持率約為50%。多達75%的患者（以及50%的慢性病患者）不能堅持或依從醫生製定的治療方案。目前在評估的塞拉色替劑量為每天一次160 mg和每天兩次240 mg。這需要高載藥量的配製物以減輕因服用多片片劑引起的患者依從性風險。較高的載藥量還會有助於較低的商品總成本。
除了載藥量之外，合適的塞拉色替配製物還必須滿足幾項其他標準以適合商業規模生產。塞拉色替表現出較差的流動性，並且是輕微吸濕性結晶材料，這限制了可能採用的一些製造技術。合適的配製物必須具有良好的可製造性（產品能相對容易地以最低成本和最大可靠性製造之程度），因為需要穩定的過程來為後期臨床試驗和商業目的提供產品。當配製物為片劑時，該片劑必須在不需要施加高壓縮力之情況下實現合適的抗張強度，同時保持可接受的片劑孔隙度。該等因素最小化了過度壓縮和溶解率可變之風險——合適的配製物必須以均勻和可接受的方式釋放其活性成分。最後，供人類使用的配製物必須使用符合慢性給藥法規要求的藥學上可接受的賦形劑，並且必須在有意義的時間段（典型地＞ 1年，理想情況下最長可達3年）內是穩定的。
本說明書描述了一種塞拉色替之藥物配製物，其滿足該等標準並且適合用於在商業規模上製造。
本說明書部分描述了一種藥物配製物，其包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂。
本說明書還部分描述了一種用作藥物之藥物配製物。
本說明書還部分描述了一種治療溫血動物如人類之癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量之藥物配製物。
本說明書還部分描述了藥物配製物在製造用於治療溫血動物如人類之癌症的藥物中之用途。
本說明書還部分描述了一種用於治療癌症之藥物配製物。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域技術讀者將是顯而易見的。本說明書不被解釋為受限於任何所闡述的實施方式。
「一個/種（a）」意指「至少一個/種」。在任何實施方式中，在使用「一個/種（a）」表示給定材料或元素時，「一個/種（a）」可以意指一個/種。
「包含」意指給定的材料或元素可含有其他材料或元素。在任何實施方式中，在提及「包含」時，給定材料或元素可由該材料或元素之至少10% w/w、至少20% w/w、至少30% w/w或至少40% w/w組成。在任何實施方式中，在提及「包含」時，「包含」還可以意指「由給定材料或元素組成」（「consisting of」或「consists of」）或「基本上由給定材料或元素組成」（「consisting essentially of」或「consists essentially of」）。
「由……組成（「Consisting of」或「consists of」）」意指給定材料或元素完全由該材料或元素組成。在任何實施方式中，在提及「由……組成」時，給定材料或元素可以由該材料或元素之100% w/w組成。
「基本上由……組成（「Consisting essentially of」或「consists essentially of」）」意指給定材料或元素幾乎完全由該材料或元素組成。在任何實施方式中，在提及「基本上由……組成」時，給定材料或元素可以由該材料或元素之至少50% w/w、至少60% w/w、至少70% w/w、至少80% w/w、至少90% w/w、至少95% w/w或至少99% w/w組成。
「w/w」表示重量比重量。
在任何實施方式中，在用「係」或「可為」來定義材料或元素時，「係」或「可為」可以意指該材料或元素「由該材料或元素組成」或「基本上由該材料或元素組成」。
申請專利範圍係實施方式。 塞拉色替
塞拉色替，也被稱為AZD6738，係4-{4-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺醯亞胺基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，具有以下化學結構：
Figure 02_image001
(I)
在一個實施方式中，塞拉色替係指游離鹼塞拉色替。
在一個實施方式中，塞拉色替係指塞拉色替及其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，塞拉色替係指塞拉色替之藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有＞ 25% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有30% - 50% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有35% - 45% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有37.5% - 42.5% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有約40% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有40% w/w的塞拉色替。
在一個實施方式中，塞拉色替係指粒度≤ 500 µm之塞拉色替。
在一個實施方式中，塞拉色替係指粒度≤ 150 µm之塞拉色替。
在一個實施方式中，塞拉色替係指粒度≤ 90 µm之塞拉色替。
塞拉色替能以兩種結晶形式，即塞拉色替A型和塞拉色替B型之一存在。 A型
塞拉色替A型具有以下X射線粉末繞射（XRPD）圖樣，該繞射圖樣具有以下2-θ（2θ）值（使用CuKα輻射測量）中的至少一個：21.2°和17.2°。十個最顯著的X射線粉末繞射峰如表1所示：
角度 2-θ （ 2θ ） 強度
21.2 5276
17.2 3615
18.7 3232
12.5 3184
11.0 2823
17.0 2768
23.7 2705
22.8 2507
10.0 2190
14.4 1931
[表1] 塞拉色替A型之十個X射線粉末繞射峰，其中2-θ值為+/- 0.2°
在一個實施方式中，塞拉色替係指塞拉色替A型。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替A型，該繞射圖樣在2-θ = 約21.2°處具有至少一個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替A型，該繞射圖樣在2-θ = 約17.2°處具有至少一個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替A型，該繞射圖樣在2-θ = 約21.2°和約17.2°處具有至少兩個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替A型，該繞射圖樣在2-θ = 約 21.2°、約17.2°、約18.7°、約12.5°、約11.0°、約17.0°、約23.7°、約22.8°、約10.0°、約14.4°處具有特異峰。
在一個實施方式中，2-θ值可為加或減0.2°θ。
塞拉色替A型之DSC分析顯示，熔融吸熱之起始溫度在221.5°C與222.1°C之間（例如221.8°C），峰值在222.0°C與222.6°C之間（例如222.3°C）。
在一個實施方式中，塞拉色替係指熔融起始溫度為約221.8°C並且峰值為約222.3°C之塞拉色替A型。 B型
塞拉色替B型具有以下X射線粉末繞射圖樣，該繞射圖樣具有以下2θ值（使用CuKα輻射測量）中的至少一個：13.2°和18.3°。十個最顯著的X射線粉末繞射峰如表2所示：
角度 2-θ （ 2θ ） 強度
13.2 10183
18.3 5715
19.7 5711
21.7 5469
15.9 5226
13.0 5248
28.1 5153
9.6 4795
14.2 4587
10.1 4267
[表2] 塞拉色替B型之十個X射線粉末繞射峰，其中2-θ值為+/- 0.2°
在一個實施方式中，塞拉色替係指塞拉色替B型。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替B型，該繞射圖樣在2-θ = 約13.2°處具有至少一個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替B型，該繞射圖樣在2-θ = 約18.3°處具有至少一個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替B型，該繞射圖樣在2-θ = 約13.2°和約18.3°處具有至少兩個特異峰。
在一個實施方式中，塞拉色替係指具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替B型，該繞射圖樣在2-θ = 約 13.2°、約18.3°、約19.7°、約21.7°、約15.9°、約13.0°、約28.1°、約9.6°、約14.2°、約10.1°處具有特異峰。
在一個實施方式中，2-θ值可為加或減0.2°θ。
塞拉色替B型之DSC分析顯示，熔融吸熱之起始溫度在52.7°C與53.3°C之間（例如53.0°C），峰值在53.9°C與54.5°C之間（例如54.2°C）。
在一個實施方式中，塞拉色替係指熔融起始溫度為約53.0°C並且峰值為約54.2°C的塞拉色替B型。
當陳述本說明書涉及塞拉色替之結晶形式（即，A型或B型）時，在一個實施方式中，結晶度大於約60%、大於約80%、大於約90%、或大於約95%。在一個實施方式中，結晶度大於約98%。 二鹼式磷酸鈣
二鹼式磷酸鈣係具有式CaHPO 4的磷酸鈣，並且用作水不溶性填料。二鹼式磷酸鈣之容積密度高，從而改善了塞拉色替之流動。二鹼式磷酸鈣在歐洲藥典中被稱為磷酸氫鈣，在美國藥典和日本藥典中被稱為無水二鹼式磷酸鈣。
二鹼式磷酸鈣以兩種主要形式（二水合物形式和無水形式）存在。
在一個實施方式中，二鹼式磷酸鈣係指二鹼式磷酸鈣二水合物。
在一個實施方式中，二鹼式磷酸鈣係指無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有＜ 16.5% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有10% - 16% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有12% - 16% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有約15% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有15% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，二鹼式磷酸鈣係指歐洲藥典標準之磷酸氫鈣。
在一個實施方式中，二鹼式磷酸鈣係指日本藥典標準之無水二鹼式磷酸鈣。
在一個實施方式中，二鹼式磷酸鈣係指美國藥典標準之無水二鹼式磷酸鈣。 微晶纖維素
微晶纖維素或「纖維素（微晶）」也被用作填料。微晶纖維素係來自像木漿和韌性植物莖（如高粱、棉麻或大麻）等來源的不可消化的植物物質 。將植物收穫、清潔並研磨，以形成細碎的白色粉末，其微小的晶體可以在顯微鏡下看到。除了微晶纖維素符合藥典標準之外，其與纖維素相同；並且可以獲得不同等級和粒度的微晶纖維素。微晶纖維素也可被稱為粉狀纖維素、纖維素膠或羧甲基纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指粒度為約40 μM - 200 μM之微晶纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指粒度為約80 μM - 120 μM之微晶纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指粒度為約100 μM之微晶纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指Avicel ®PH-102微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有20% - 50% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有30% - 40% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有30% - 36% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有33% - 34% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有約33.5% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有33.5% w/w的微晶纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指歐洲藥典標準之纖維素（微晶）。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指日本藥典標準之微晶纖維素。
在一個實施方式中，微晶纖維素係指美國藥典標準之微晶纖維素。 低取代的羥丙織維素
低取代的羥丙織維素（L-HPC）（也被稱為羥丙基甲基纖維素（HPMC）、「羥丙織維素（低取代）」或羥丙甲纖維素）用作崩散劑。崩散劑允許在濕潤時分解，確保快速分解，從而促進產品之快速吸收。L-HPC不溶於水，且由於其在水中的溶脹作用，L-HPC係有效的崩散劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有5% - 20% w/w的低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有7.5% - 12.5% w/w的低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有約10% w/w的低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有10% w/w的低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-11級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-21級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-22級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-31級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-32級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素為LH-B1級低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素係指歐洲藥典標準之羥丙織維素（低取代）。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素係指美國國家處方集（National Formulary）標準之低取代的羥丙織維素。
在一個實施方式中，低取代的羥丙織維素係指日本藥典標準之低取代的羥丙織維素。 硬脂酸鎂
硬脂酸鎂具有式Mg(C 18H 35O 2) 2。其用作潤滑劑以減少摩擦，並且典型地為白色的、不溶於水的粉末。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有0.5% - 2.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有1% - 2% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有約1.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物含有1.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂為MF-2-V級硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂係指美國藥典標準之硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂係指英國藥典標準之硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂係指歐洲藥典標準之硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂係指日本藥典標準之硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，硬脂酸鎂係指中國藥典標準之硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，在加工期間，硬脂酸鎂可以分兩批添加：(i) 在粒化步驟之前（內部的）；和 (ii) 在最終摻合過程中（額外的）。
在一個實施方式中，約1/3的硬脂酸鎂可為內部硬脂酸鎂；並且約2/3的硬脂酸鎂可為額外的硬脂酸鎂。 藥典在本文中當提到藥典標準時，應理解該等標準如以下版本的藥典中所公佈：
藥典 版本
美國藥典 第43版
英國藥典 2020版
歐洲藥典 第10版
日本藥典 第17版
中國藥典 2020版
美國國家處方集 第38版
[表3]：藥典版本 藥學上可接受的鹽
如本文所用，「藥學上可接受的鹽」係指如下的本揭露之衍生物，其中藉由將現有的酸性部分（例如羧基等）或鹼性部分（例如胺、鹼等）轉化為其鹽形式來對親體化合物進行修飾。本揭露之化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括例如酸加成鹽，其可以衍生自例如無機酸（例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等）或有機酸（例如，順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、甲磺酸等）。
本揭露之化合物的合適的藥學上可接受的鹽還包括例如鹼加成鹽，其可衍生自例如無機鹼（例如，鈉鹽或鉀鹽、元素週期表第I列至第XII列的金屬（例如鈣、鎂等）之鹽）或有機鹼（例如，一級胺、二級胺和三級胺、經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺）、環胺、鹼性離子交換樹脂等）。某些有機胺包括但不限於三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、𠰌啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苯胺或胺基酸（如離胺酸）。技術者將意識到，添加實例中所示的那些之外的酸或鹼以形成酸/鹼加成鹽也可為可行的。另外的合適鹽之列表可以例如見於以下中：「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]」, 第20版, Mack Publishing Company [麥克出版公司], Easton, Pa.[賓夕法尼亞州伊斯頓], (1985)；也見於Stahl和Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」（約翰威立國際出版公司（Wiley-VCH）, 德國魏因海姆（Weinheim, Germany）, 2002）。 片劑
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為用於口服投與的片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為立即釋放型片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可以每日投與。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為每日投與的片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可以每日投與兩次（bd）。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為每日投與兩次（bd）的片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含80 mg - 160 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含80 mg - 160 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含100 mg - 140 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含100 mg - 140 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約80 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約80 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含80 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含80 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約80 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約80 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含80 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含80 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約120 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約120 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含120 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含120 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約120 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約120 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含120 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含120 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約160 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約160 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含160 mg塞拉色替。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含160 mg塞拉色替之片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含約160 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含約160 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含160 mg塞拉色替並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含160 mg塞拉色替之片劑並且可每日投與兩次。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含： 30% - 50% w/w的塞拉色替； 10% - 16% w/w的無水二鹼式磷酸鈣； 30% - 40% w/w的微晶纖維素； 5% - 20% w/w的低取代的羥丙織維素；以及 0.5% - 2.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可包含： 40% w/w的塞拉色替； 15% w/w的無水二鹼式磷酸鈣； 33.5% w/w的微晶纖維素； 10% w/w的低取代的羥丙織維素；以及 1.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含以下的片劑： 30% - 50% w/w的塞拉色替； 10% - 16% w/w的無水二鹼式磷酸鈣； 30% - 40% w/w的微晶纖維素； 5% - 20% w/w的低取代的羥丙織維素；以及 0.5% - 2.5% w/w的硬脂酸鎂。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包含以下的片劑： 40% w/w的塞拉色替； 15% w/w的無水二鹼式磷酸鈣； 33.5% w/w的微晶纖維素； 10% w/w的低取代的羥丙織維素；以及 1.5% w/w的硬脂酸鎂。 包衣
在一個實施方式中，當藥物配製物呈片劑形式時，有利的可為用包衣對該片劑進行包衣。然後，所得的包衣片劑將包含片劑芯和包衣。包衣片劑可幫助患者吞咽片劑。有色包衣可能有助於患者依從性和/或與其他藥物（特別是作為組合治療之一部分投與的那些）區分。就區分而言，粉色片劑可能特別適合。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為包衣片劑。如果片劑為包衣片劑，應理解本文中提到的任何% w/w值係指片劑芯之w/w組成。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為有色包衣片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為薄膜包衣片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為有色薄膜包衣片劑。
在一個實施方式中，本文所述之藥物配製物可為粉色薄膜包衣片劑。 治療方法
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用於藉由療法進行的人體或動物體之治療方法。
在一個實施方式中，提供了在溫血動物如人類中產生ATR抑制作用之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。
在一個實施方式中，提供了治療溫血動物如人類之癌症之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。
在一個實施方式中，提供了治療溫血動物如人類之乳癌、三陰性乳癌、胃癌、慢性淋巴球性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、小細胞肺癌或黑色素瘤之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。
在一個實施方式中，提供了治療溫血動物如人類之肺癌、特別是非小細胞肺癌或小細胞肺癌之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。
在一個實施方式中，提供了治療溫血動物如人類之黑色素瘤之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。
如本文所用，如本文所述之術語「治療（treatment和treat）」係指逆轉、緩解、延遲疾病或障礙或其一或多種症狀之發作或抑制疾病或障礙或其一或多種症狀之進展。在一些實施方式中，治療可在一或多個症狀已經出現之後進行。在其他實施方式中，可以在沒有症狀的情況下進行治療。例如，可在症狀發作之前（例如，以症狀之病史為根據和/或以遺傳或其他易感因素為根據）對易感個體進行治療。症狀消退後也可繼續治療，例如以防止或延遲它們復發。
在一個實施方式中，提供了治療溫血動物如人類之癌症之方法，該方法包括：(1) 確定該溫血動物是否患有可接受ATR抑制之癌症，和 (2) 如果係這樣，則向所述動物投與有效量的如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物。 化合物之用途
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用作藥物。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物作為藥物之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用於療法。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物在製造用於在溫血動物如人類中產生ATR抑制作用的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物在製造用於治療溫血動物如人類之癌症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物在製造用於治療乳癌、三陰性乳癌、胃癌、慢性淋巴球性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、小細胞肺癌或黑色素瘤的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物在製造用於治療黑色素瘤的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物在製造用於治療肺癌、特別是非小細胞肺癌或小細胞肺癌的藥物中之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物用於在溫血動物如人類中產生ATR抑制作用之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物用於治療溫血動物如人類之癌症之用途。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用於治療乳癌、三陰性乳癌、胃癌、慢性淋巴球性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、小細胞肺癌或黑色素瘤。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用於治療黑色素瘤。
在一個實施方式中，提供了如本文所定義的包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂之藥物配製物，該藥物配製物用於治療肺癌、特別是非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
無
[圖1]為描繪本說明書之塞拉色替片劑的製造之製程流程圖。
[圖2]示出了本說明書之配製物（N11）與其他塞拉色替配製物（N2 - N10）相比較的壓縮曲線以及實驗1之結果。結果顯示N11需要較低的壓縮力來實現所需的片劑抗張強度，因此最小化了過度壓縮問題的風險。
[圖3]示出了實驗2中配製物變體N8、N9、N10和N11之壓實壓力與抗張強度數據。比較性配製物N9和N10在150 MPa的壓縮壓力下無法以較高的製造速度（如Fette，72,000片/小時）達到目標的2 Mpa片劑抗張強度，這意味著片劑無法在100 Mpa - 200 MPa的正常壓縮壓力下達到目標機械強度。本說明書之配製物（N11）可以達到＞ 2 Mpa的目標抗張強度，並且在150 MPa的壓縮壓力下對兩種刺激曲線均確保穩定的機械強度。
[圖4]示出了實驗2中配製物變體N8、N9、N10和N11之壓實壓力與片劑孔隙度。比較性配製物N8、N9和N10在正常壓實壓力（100 Mpa - 200 MPa）下的片劑孔隙度較低（＜ 10%），帶來了溶解可變的風險。本說明書之配製物（N11）之孔隙度高於10%，最小化了溶解可變和過度壓縮的風險。 實例 實例和結果部分中所用的賦形劑為以下等級：
賦形劑名稱 縮寫 等級
甘露醇 - Pearlitol-200SD
微晶纖維素 MCC Avicel PH-102
二鹼式磷酸鈣 DCPA 無水Emcompress ®
羥基乙酸澱粉鈉 SSG A型
低取代的羥丙織維素 LHPC LH-31
羥丙織維素 HPC Klucel EXF
硬脂酸鎂 - MF-2-V
[表4]：賦形劑、縮寫和等級 實例 1塞拉色替A型之製備
A型材料係藉由WO 2011154737中揭露的合成路徑產生的，如連接第66頁和第67頁的路徑中的實例2.02所述。最終產物4-{4-[(3R)-3-甲基𠰌啉-4-基]-6-[1-((R)-S-甲基磺醯亞胺基)環丙基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（塞拉色替）A型藉由XRPD和DSC分析，並且發現該產物係結晶的，其熔融起始溫度為約221.8°C，峰值為約222.3°C。 實例 2塞拉色替B型之製備
B型係藉由以下方式產生的：將A型在30%異丙醇與70%水之混合物中漿化，隨後在家用冷櫃（溫度為約-18°C）中放置約1個月。在家用冷櫃中儲存1個月之後，將樣本取出，並在環境溫度下平衡，隨後取下蓋子，使漿液在環境條件下乾燥。藉由XRPD確定所得材料係結晶的並且還藉由DSC進行分析，所得材料熔融起始溫度為53.0°C，峰值為54.2°C。替代性地，B型可藉由以下方式產生：將A型在30%異丙醇與70%水之混合物中在約5°C的溫度下漿化2周。 實例 3X射線粉末繞射
分析儀器：Bruker D4。藉由將結晶材料樣本安裝在Bruker單晶矽（SSC）晶圓支架上並借助於顯微鏡載片將樣本展開成薄層來測定X射線粉末繞射圖。使樣本以每分鐘30轉旋轉（以改良計數統計）且用由在40 kV和40 mA下操作的銅製長細聚焦管產生的具有1.5418埃之波長的X射線來照射。使准直X射線源穿過設定在V20下的自動可變發散狹縫且引導反射的輻射穿過5.89 mm防散射狹縫和9.55 mm檢測器狹縫。在2°到40° 2θ範圍內以θ-θ模式每0.00570° 2θ增量使樣本曝露0.03秒（連續掃描模式）。儀器配有位置敏感探測器（Lynxeye）。控制和數據獲取藉由使用Diffrac+軟體操作的Dell Optiplex 755 XP專業工作站進行。X射線粉末繞射領域之技術者將理解，峰之相對強度可受到例如尺寸大於30微米和非統一長寬比的顆粒影響，這可能影響樣本之分析。技術者還將理解，反射位置可能受到樣本在繞射計中所處的確切高度和繞射計之零點校正影響。樣本之表面平面性也可能具有細微影響。因此本文所述之繞射圖樣數據不應視為絕對值。 實例 4差示掃描量熱法
分析儀器：TA儀器Q2000 DSC。將裝在配有蓋子的標準鋁盤中的、典型地少於5 mg的量之材料以每分鐘10°C的恒定加熱速率在25°C至300°C的溫度範圍內加熱。以50 ml/min的流速使用採用氮氣的淨化氣體。 實例 5塞拉色替片劑之製造程序
根據良好操作規範（Good Manufacturing Practice），使用常規的摻合、乾法粒化和壓縮過程來製造塞拉色替片劑。在整個製造過程中均進行例行的過程中檢查。 合適的輥壓過程之綜述在圖1中概述，並且如下所述：
1.     將以下成分添加到合適的擴散混合器中：塞拉色替、微晶纖維素、無水二鹼式磷酸鈣、低取代的羥丙織維素。然後將乾成分混合在一起。如果需要，將材料穿過合適的篩子進行預篩分。
2.     將顆粒內硬脂酸鎂添加到粉末中，並且進行混合，隨後進行輥壓。如果需要，將材料穿過合適的篩子進行預篩分。
3.     藉由輥壓經潤滑的摻合物產生帶狀物。隨後，藉由將帶狀物穿過合適的研磨機將帶狀物研磨成顆粒。
4.     使用合適的混合器，將顆粒與顆粒外潤滑劑（硬脂酸鎂）混合。如果需要，將材料穿過合適的篩子進行預篩分。
5.     使用合適的壓片機，將經潤滑的顆粒壓縮成片劑芯。
在壓縮期間進行以下過程中測試：外觀、片劑重量、破裂力、厚度和脆性。 實例 6比較性配製物（N2-N10）和本說明書之配製物（N11）之製備
配製物N2-N11根據實例5中的程序（或類似於實例5中的程序）製備。表中提到的值為% w/w。
N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11
塞拉色替 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
甘露醇 40 0 0 0 10 0 0 0 0 0
DCPA 0 37 26.5 16.5 0 0 0 0 0 15
MCC 13 16.5 27 37 44.5 48.5 48.5 53.5 58.5 33.5
LHPC 0 0 0 0 0 10 10 5 0 10
SSG 5 5 5 5 4 0 0 0 0 0
硬脂酸鎂（內部的） 1 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
硬脂酸鎂（額外的） 1 0.5 0.5 1 1 1 1 1 1 1
[表5]：比較性配製物（N2-N10）和本說明書之配製物（N11） 結果 實驗 1圧縮曲線
壓縮曲線描繪了所有批次的片劑抗張強度與施加的壓實力之函數關係。該曲線針對沖頭端面面積和片劑幾何形狀進行了歸一化，允許獨立於片劑尺寸對配製物穩定性進行真實比較。
使用合適的具有相同沖頭設計的旋轉壓片機（例如Korsch XL100）在不同壓縮力下（N8、N9和N10僅用一種力壓縮）對所有批次分開進行壓縮。所產生的片劑之破裂力和厚度使用合適的硬度和厚度測量裝置來表徵。根據所產生的片劑之破裂力和尺寸來計算抗張強度。結果如圖2所示。 實驗 2N8-N11之壓實壓力與抗張強度和片劑孔隙度
N8-N11之壓實曲線係使用合適的壓實模擬器測量的，該模擬器可以模擬開發與商業壓片和壓實過程。圓形、平面的片劑係使用單個沖頭壓縮的，並且基於不同的模擬曲線對模內數據進行了評估。Korsch模擬了開發水平生產（12,000片/小時），而Fette模擬了更高製造速度（72,000片/小時）的商業水平生產。對壓實特性以及不同壓縮力和速度對片劑特性之影響進行研究。結果如圖3和圖4所示。
無
Figure 111109757-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種藥物配製物，其包含塞拉色替、二鹼式磷酸鈣、微晶纖維素、低取代的羥丙織維素和硬脂酸鎂。
  2. 如請求項1所述之藥物配製物，其包含30% - 50% w/w的塞拉色替。
  3. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其中該塞拉色替係具有以下X射線粉末繞射圖樣之塞拉色替A型，該繞射圖樣在如使用CuKα輻射測量的2-θ = 約21.2°和約17.2°處具有至少兩個特異峰。
  4. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含10% - 16% w/w的無水二鹼式磷酸鈣。
  5. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含30% - 40% w/w的微晶纖維素。
  6. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含5% - 20% w/w的低取代的羥丙織維素。
  7. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含0.5% - 2.5% w/w的硬脂酸鎂。
  8. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含160 mg塞拉色替。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之藥物配製物，其包含120 mg塞拉色替。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之藥物配製物，其包含80 mg塞拉色替。
  11. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其包含： 40% w/w的塞拉色替； 15% w/w的無水二鹼式磷酸鈣； 33.5% w/w的微晶纖維素； 10% w/w的低取代的羥丙織維素；以及 1.5% w/w的硬脂酸鎂。
  12. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其係片劑配製物。
  13. 如請求項12所述之藥物配製物，其另外包含：有色薄膜包衣。
  14. 如前述請求項中任一項所述之藥物配製物，其用作藥物。
  15. 一種在溫血動物如人類中產生ATR抑制作用之方法，該方法包括向所述動物投與有效量的如請求項1-13中任一項所述之藥物配製物。
  16. 如請求項1-13中任一項所述之藥物配製物在製造用於治療溫血動物如人類之癌症的藥物中之用途。
  17. 如請求項1-13中任一項所述之藥物配製物，其用於治療乳癌、三陰性乳癌、胃癌、慢性淋巴球性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、小細胞肺癌或黑色素瘤。
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