TWI841539B - 雙層醫藥錠劑調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種新穎雙層錠劑調配物，其包含HIV整合酶股轉移抑制劑多替拉韋(dolutegravir)與核苷逆轉錄酶抑制劑拉米夫定(lamivudine)。

Description

雙層醫藥錠劑調配物
本發明係關於一種供用於治療HIV之新穎雙層醫藥錠劑調配物。特定言之，本發明係關於一種兩藥物錠劑調配物，其包含整合酶股轉移抑制劑多替拉韋鈉(簡稱為「DTG Na」)與核苷逆轉錄酶易位抑制劑(NRTTI)拉米夫定(亦稱為「3TC」)，及在其中HIV整合酶或逆轉錄酶之抑制為有益的之病況(例如，HIV)之治療中使用此類調配物的方法。
在過去數十年內，高活性抗逆轉錄病毒療法(ART)已提高具有HIV之病患之治療功效、提高病患存活率及生活品質。然而，治療方案之適當黏附性仍為一項挑戰，其中不佳順應性會導致治療失效及抗藥性突變之出現。為了促進助劑黏附性，正研究經簡化之治療。經口及長效可注射ART兩者皆可向病患提供處理HIV感染之方便及縝密的方法。
多替拉韋為展現抵禦大範圍HIV-1菌株之次奈莫耳濃度及抗病毒活性之整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。口服多替拉韋已展現出可接受之安全性及耐受性概況及極少藥物-藥物之交互作用。為了最小化抗藥突變之出現，多替拉韋當前與一或多種額外抗HIV藥劑組合投與，最典型地以已知為TRIUMEQ之多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定之三向組合投與。
與拉米夫定雙向組合之多替拉韋當前在抵禦三向治療之非劣效性臨床研究中以評估長期抗病毒活性、耐受性及安全性參數。雙向組合(兩藥物方案)相比於當前三向方案具有減少藥物負擔、潛在毒性及潛在交互作用之潛力。
需要提供一種提供單一劑型之醫藥組合物，該單一劑型在安全及有效的兩藥物方案中包括多替拉韋及拉米夫定兩者。
本發明提供一種拉米夫定及多替拉韋鈉之雙層錠劑調配物，其具有有利的溶解特徵且產生此前僅可在相異劑型中獲得之有利的藥物動力學特性。
本發明之錠劑為包含第一層，其包含拉米夫定，及第二層，其包含多替拉韋鈉之雙層錠劑。根據實施例，該第一層包含約300 mg拉米夫定及至少一種額外賦形劑，且該第二層包含約50 mg多替拉韋及至少一種額外賦形劑。根據另一實施例，第一層包含約300 mg拉米夫定、填充劑、崩解劑及潤滑劑。根據實施例，第一層包含約300 mg拉米夫定、約277.5 mg微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉及硬脂酸鎂。根據實施例，第二層包含約50 mg多替拉韋、一或多種稀釋劑、黏合劑及崩解劑。根據實施例，第二層包含約50 mg多替拉韋、右旋甘露醇、微晶纖維素、聚維酮及乙醇酸澱粉鈉。根據實施例，錠劑進一步包含薄膜衣。
自向人類投與錠劑而產生之藥物動力學至關重要。具體而言，錠劑有利地提供與此前審批通過之藥物動力學概況(諸如用於如經管制機構(例如美國F.D.A.)審批通過之多替拉韋鈉及利匹韋林之分開劑型的組合投與之彼等)相符之藥物動力學。根據實施例，本發明之錠劑在口服之後向病患提供與FDA審批通過之50 mg TIVICAY產品大體上相同的多替拉韋之AUC(0-∞) 。根據另一實施例，本發明之錠劑在口服之後向病患提供與FDA審批通過之300 mg EPIVIR產品大體上相同的拉米夫定之AUC(0-∞) 。根據另一實施例，本發明之錠劑在口服之後向空腹病患提供拉米夫定之在13.3與13.9 mcgh/mL之間的AUC(0-∞) 。根據另一實施例，本發明之錠劑在口服之後向空腹病患提供多替拉韋之在50.5與58.9 mcgh/mL之間的AUC(0-∞) 。
組合調配物之溶解概況至關重要。此處，拉米夫定在典型生理病況下已知為高可容及高可滲透的。相比而言，多替拉韋在典型生理病況下僅略微可溶及可滲透的。根據實施例，本發明之錠劑包含第一層，其包含約300 mg拉米夫定，及第二層，其包含約50 mg多替拉韋，其中如用USP Apparatus II所量測，約35%至40%之該多替拉韋在與1.6 pH模擬胃液接觸之後在約60分鐘內釋放。根據另一實施例，在500 mL之模擬胃液中，在37.0 +/- 0.5℃及65 rpm之槳葉速度下量測多替拉韋釋放。
根據本發明之實施例，本發明之雙層錠劑為用於口服之包覆膜衣的錠劑。該等錠劑含有等效於50 mg多替拉韋游離酸之52.6 mg多替拉韋鈉及300 mg拉米夫定。無包衣錠劑之初始組分為多替拉韋鈉、拉米夫定、右旋甘露醇、微晶纖維素、聚維酮、乙醇酸澱粉鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂。可包覆視情況選用之薄膜衣。
根據本發明之實施例，提供一種含有表1中所示之數量之組分的雙層錠劑。 表1
根據另一實施例，提供一種含有表1中所示之數量之組分作為錠劑核心、進一步包含薄膜衣的雙層錠劑。
根據另一實施例，提供一種含有表1中所示之例示性範圍wt%之組分的雙層錠劑。根據一更特定實施例，提供含有表1之例示性數量wt%之組分的雙層錠劑。
多替拉韋藉由與整合酶活性位點結合且阻斷對HIV複製週期至關重要的逆轉錄病毒去氧核糖核酸(「DNA」)整合之股轉移步驟來抑制HIV整合酶。 DTG為整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。使用經純化之HIV-1整合酶及經預處理之基板DNA的股轉移生物化學檢定產生2.7 nM之IC50 (50%之抑制濃度)值(Kalama及Murphy，Dolutegravir for the Treatment of HIV, 2012 Exp. Op. Invest. Drugs 21(4): 523-530)。
多替拉韋之化學名稱為(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基))甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,12,12a-四氫-2H-吡啶并[5,6]吡嗪并[2,6-b][1,3]噁嗪-9-甲醯胺(CAS登記編號1051375-16-6)。根據本發明，使用多替拉韋鈉。多替拉韋之鈉鹽及此鈉鹽之特定結晶形式揭示於美國專利案第9,242,986號中。除非另外指定，否則多替拉韋之重量(mg)基於呈其游離形式之多替拉韋的重量。
多替拉韋經批准供用於廣泛群體之HIV感染病患中。多替拉韋在2013年8月由FDA、在2013年11月由Health Canada且在2014年1月在歐洲由EMA審批通過作為醫藥產品TIVICAYTM ，其當前可以50 mg、10 mg及5 mg劑量(以多替拉韋游離鹼等效物之重量量測)獲得。其可被用於從未採取HIV療法(初次治療)之治療HIV-感染成人及此前已採取HIV療法之HIV感染成人(已經歷治療)，包括已經用其他整合酶股轉移抑制劑治療之彼等。
儘管已發現微粉化程度對根據本發明之多替拉韋鈉之可加工性、溶解度、溶解或生物可用性不具決定性，但多替拉韋鈉較佳經微粉化(例如5.7 µm-26.3 µm之X90 )。
已在健康成人受試者及HIV-1感染成人受試者中評估多替拉韋之藥物動力學特性。對多替拉韋之曝露在健康受試者與HIV-1感染受試者之間通常係類似的。由於在臨床試驗中每日兩次接收多替拉韋50 mg之受試者之背景抗逆轉錄病毒方案中使用代謝誘導劑，與HIV-1感染受試者中之每日一次50 mg相比，遵循每日兩次50 mg之多替拉韋存在非線性曝露(表2)。 表2. HIV-1感染成人中之多替拉韋穩態藥物動力學參數估計值 a 基於使用來自SPRING-1及SPRING-2臨床試驗之數據之群體分析。 b 基於使用來自VIKING(ING112961)及VIKING-3臨床試驗之數據之群體藥物動力學分析。
本發明錠劑力圖複寫經審批通過之多替拉韋鈉藥品之相關AUC、Cmax及Cmin藥物動力學參數。
拉米夫定(亦稱為「3TC」)，一種具有抵禦HIV-1及HBV之活性之合成核苷類似物。拉米夫定之化學名稱為(2R,順)-4-胺基-1(2-羥甲基-1,3-氧雜硫代戊環-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定為胞嘧啶核苷之二去氧基類似物之(-)對映異構體。拉米夫定亦已被稱為(-) 2',3'-二去氧、3'-硫雜胞嘧啶核苷。其具有C8 H11 N3 O3 S之分子式。拉米夫定經FDA在商品名EPIVIR™ (當前以300 mg劑型出售)下審批通過，指示供與用於治療HIV-1感染之其他抗逆轉錄病毒藥劑組合使用。
每日兩次向成人投與150 mg之EPIVIR之藥物動力學資訊被報導為AUC(0-12)之幾何平均值(95% CI)為5.53 (4.58, 6.67) mcg.h/mL及Cmax之幾何平均值(95% CI)為1.40 (1.17, 1.69) mcg/mL。與持續7天每日兩次之EPIVIR 150-mg錠劑相比，以交越試驗在60名健康受試者中分析持續7天每日一次300-mg錠劑之EPIVIR之穩態藥物動力學特性。關於血漿AUC24,ss，每日一次300 mg EPIVIR產生與每日兩次150 mg EPIVIR類似的拉米夫定曝露；然而，與150 mg每日兩次方案相比，Cmax,ss高66%且波谷值低53%。因此，如審批通過，拉米夫定之Cmax及Cmin可在相對廣泛範圍內變化，同時仍為安全且有效的。
本發明錠劑企圖再現經審批通過之拉米夫定藥品之相關AUC、Cmax及Cmin藥物動力學參數。
值得注意的是，由於拉米夫定在標準生理條件下為高度可溶的，因此拉米夫定或拉米夫定部份多組分錠劑之溶解未受到顯著關注。
「填充劑」及「稀釋劑」在本文中可互換使用(且按下文更特定地描述接受被集體稱作填充劑)以描述增加組合物之體積的材料，使得最終產物具有實用大小或體積，例如就錠劑而言，用於適當壓縮之實用大小。可利用與活性成份相容且具良好流動特性及溶解之任何合適之填充劑。例示性填充劑包括(但不限於)乳糖、蔗糖或粉糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、乾燥澱粉、纖維素(包括微晶纖維素或矽化微晶纖維素及其類似物)及其組合。
較佳地，微晶纖維素在本發明之拉米夫定層中被用作填充劑。微晶纖維素較佳以每個無包衣錠劑核心249.5-305.3 mg之量存在於拉米夫定層中。替代地，微晶纖維素較佳以無包衣錠劑核心之27.7-33.9 wt/wt%之範圍存在於拉米夫定層中。
較佳低，微晶纖維素及右旋甘露醇在多替拉韋層中被用作稀釋劑。微晶纖維素較佳以每個無包衣錠劑核心47.3-57.9 mg之量存在於多替拉韋層中。替代地，微晶纖維素較佳以無包衣錠劑核心之5.3-6.4 wt/wt%之範圍存在於多替拉韋層中。右旋甘露醇較佳以每個無包衣錠劑核心161.6-159.9 mg之量存在於多替拉韋層中。替代地，右旋甘露醇較佳以無包衣錠劑核心之18.0-17.8 wt/wt%之範圍存在於多替拉韋層中。
如本文中所使用之「崩解劑」用以在投與之後確保或有助於組合物之瓦解或崩解，籍此有助於活性物質之溶解。可利用與活性成份相容且與良好流動特性及溶解相容之任何合適之崩解劑。例示性崩解劑包括(但不限於)澱粉、纖維素及纖維素衍生物(諸如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)及交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其混合物。較佳地，本發明之崩解劑為乙醇酸澱粉鈉。崩解劑較佳以每個無包衣錠劑核心35.1-42.9 mg之範圍存在。替代地，崩解劑較佳在3.9-4.8wt/wt%之無包衣錠劑核心之範圍內。
如本文中所使用之「潤滑劑」用於在錠劑形成中預防材料黏著至沖模及衝壓機表面、降低粒子間摩擦、有助於自模腔排出錠劑及可改良粉末或顆粒之流動特徵。可利用與活性成份相容且與良好流動特性及溶解相容之任何合適之潤滑劑。例示性潤滑劑包括(但不限於)滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、二十二烷酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇及其混合物。較佳地，使用硬脂酸鎂作為在錠劑之拉米夫定層中之潤滑劑。較佳地，使用硬脂醯反丁烯二酸鈉作為在錠劑調配物中之潤滑劑顆粒外賦形劑。根據本發明之一個實施例，硬脂酸鎂為醫藥級硬脂酸鎂，應理解其包括顯著量之棕櫚酸鎂及其他雜質。根據另一實施例，硬脂酸鎂為硬脂酸鎂本身。
如本文中所使用之「黏合劑」係用來賦予粉末材料黏結性品質，使得所形成之錠劑或顆粒將保持在一起而不散開。可利用與活性成份相容且具良好流動特性及溶解之任何合適之黏合劑。例示性黏合劑包括(但不限於)明膠、澱粉、纖維素、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及羧甲基纖維素)、蔗糖、聚乙烯吡咯啶酮(亦即聚維酮)、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、聚乙二醇、蠟及其類似物。本發明之較佳黏合劑為聚維酮。聚維酮(例如聚維酮K29/32)較佳以無包衣錠劑之大約1.7 wt/wt%用於錠劑之多替拉韋層中。
如本文所使用，「AUC」(曲線下面積)為血漿中藥物濃度相對時間之曲線圖中之定積分。實務上，在特定離散時間點量測藥物濃度且使用梯形規則來估計AUC。可用0至t之時間分量表現AUC，其中t為特定時間，或作為0至無窮大，其中基於特定時間區間之量測結果將該AUC值外推至無窮大。
如本文所使用，「雙層」意謂具有兩個相異層之整體劑型，其中各層相對於另一者具有相異藥物及賦形劑組合物。雙層錠劑可具有中間層(不含實質藥物組分)。較佳地，兩個含藥物層彼此直接接觸。
如本文所使用，「Cmax」為在已投予藥物之後且在投與第二劑量之前藥物在身體的指定室體或測試區域中達成的最大(或峰)血清濃度。
如本文所使用，術語「共同投與」係指在彼此24小時週期內投與兩種或更多種藥劑，例如，作為臨床治療方案之一部分。在其他實施例中，「共同投與」係指在彼此2小時內投與兩種或更多種藥劑。在其他實施例中，「共同投與」係指在彼此30分鐘內投與兩種或更多種藥劑。在其他實施例中，「共同投與」係指在彼此之15分鐘內投與兩種或更多種藥劑。在其他實施例中，「共同投與」係指作為單調配物之一部分或作為藉由相同或不同途徑投與之多種個調配物同時投與。
如本文所使用，「空腹」描述在未進食之條件下對個體給藥及監測之情形。此之目的係為了打消脂肪或其他GI內容物可對被測試之藥物的所量測之藥物動力學產生的影響(若存在)。一般而言，空腹為在起始測試之前持續12小時除水之外未攝入任何東西的狀態，亦即初次給藥。相比而言，「進食」描述在初次給藥之前(通常在先前4至6小時內)個體所已食用適度至高脂膳食之情形。
「大體上相同的AUC」描述與參考產品生體相等之狀態。在此條件下，調節準則一般提供與參考產品之彼生體相等之在80%-125%範圍內的藥物動力學參數之推測。例如，如測試，若所量測之測試AUC落在80%-125%之所量測的參考AUC內，則將認為測試產品具有與參考產品大體上相同的AUC。
「治療有效量」或「有效量」係指將預防病況或將在一定程度上緩解被治療之病症之一或多個症狀的被投與之化合物之量。適用於本文中之醫藥組合物包括活性成分含量足以達成所欲目的之組合物。治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文中所提供之詳細揭示內容來確定。
如本文所用，治療方法之上下文中之術語「治療(treatment/treating)」係指緩解指定病狀、消除或減少病狀之症狀、減緩或消除病狀之進展、侵入或散佈及減少或延遲先前罹病受試者中病狀之復發。本發明進一步提供本發明之化合物用於製備用於治療對其有需要之哺乳動物(例如，人類)中的若干病況的藥劑的用途。
如本文所使用，治療方法之上下文中之術語「預防(prevention/preventing)」係指阻止指定條件或病況之症狀，或在出現先前感染下，阻止病況再次出現。本發明進一步提供本發明之化合物用於製備用於預防對其有需要之哺乳動物(例如，人類)中的若干病況的藥劑的用途。
如所提及之，劑型在本文中可用於治療或替代地預防HIV，除非其進一步闡明為打算意謂HIV-1。作為替代實施例，本發明之組合亦可有效抵禦HIV-2或抵禦具有雙重HIV-1/HIV-2感染之病患。
實例實例 1A ： 雙層錠劑之組合物 根據本發明之實施例，提供表3之例示性雙層錠劑組合物。 表3. 「雙層錠劑1」 註釋： 1. 等效於50 mg多替拉韋游離酸(GSK1349572B) 2. 可基於每一批料原料藥之純度及水含量因數調節右旋甘露醇之量以維持錠劑核心重量。 3. 在處理期間去除淨化水。 4. 按於淨化水中之12% w/w Aquarius薄膜衣之懸浮液包覆錠劑薄膜衣。
實例 1B ： 雙層錠劑之製造製程 雙層錠劑之製造製程的流程圖給於圖2中。
為了產生拉米夫定層壓縮摻混物，將拉米夫定與微晶纖維素及乙醇酸澱粉鈉摻混於翻轉摻混機中。接著將硬脂酸鎂添加至摻混物中。
為了產生多替拉韋層壓縮摻混物，首先藉由將微粉化多替拉韋鈉、甘露醇、微晶纖維素、聚維酮K29/32及乙醇酸澱粉鈉饋入且接著混合於高剪切製粒機之槽中來製得多替拉韋顆粒。藉由添加淨化水來顆粒化混合物。藉由使濕潤顆粒通過葉輪研磨機來使濕潤顆粒去聚結。接著，在流化床乾燥器中乾燥顆粒。將乾燥之顆粒接著碾磨於葉輪研磨機中。
將乾燥之顆粒接著與乙醇酸澱粉鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉摻混於翻轉摻混機中。
使用雙層旋轉式製錠機壓縮層1及層2壓縮摻混物。分別調節層1及層2填充深度以達成600 mg及300 mg之平均層重，以得到900 mg之總雙層重量。調節壓縮力以獲得合適層黏著性。
接著對壓縮雙層錠劑核包覆膜衣。藉由在容器中將薄膜衣分散於淨化水中來製備水性薄膜衣懸浮液。將預溫熱錠劑核置放於包覆盤中，且當用包覆懸浮液噴塗錠劑核心時，包覆盤連續旋轉，直至達成所需體重增加。
實例 2 ： 單層錠劑之組合物 根據實施例，將供用於與本發明相比之單層錠劑組成物提供於表4中。 表4. 「單層錠劑1」 註釋： 5. 等效於50 mg多替拉韋游離酸(GSK1349572B) 6. 可基於每一批料原料藥之純度及水含量因數調節右旋甘露醇之量以維持錠劑核心重量。 7. 在處理期間去除淨化水。 8. 按於淨化水中之12% w/w Aquarius薄膜衣之懸浮液包覆錠劑薄膜衣。
實例 3 ： 溶解測試 表5概述對如本文中所調配之錠劑之分析的方法及條件。 表5. 溶解方法條件
使用所提議之溶解方法評估自各種調配物(實例2之單層錠劑、實例1之雙層錠劑、商用級50 mg TivicayTM 錠劑及商業Epivir錠劑)釋放之多替拉韋的量及速率。該方法不經設計以區別對待拉米夫定，此係由於其持續地表現為極快速溶解錠劑。
對於每一調配物類型，由n =2組成溶解測試。在此實驗中，對照單一實體TivicayTM 劑比較單層與雙層調配物。為了模仿用EpivirTM 錠劑給藥TivicayTM 錠劑之臨床中發生之情況，將兩種單一實體組分皆置放於溶解容器中。可在下文圖1中看出根據此方法之多替拉韋組分之溶解特徵。 可以看出，雙層錠劑有利地提供如單一實體錠劑之類似60分鐘多替拉韋溶解，亦即35-40%溶解。
實例 4 ： 單層錠劑 1 及雙層錠劑 1 之藥物動力學測試 在空腹條件下將單層錠劑1及雙層錠劑1之藥物動力學與獨立藥劑(當前美國FDA審批通過之單藥劑錠劑)之共同投與進行比較，且比較以分析高脂膳食對FDC之生物可用性之影響。
此為2部分、開放標記、單次劑量、單中心研究。將部分1(N=78)及部分2(N=76)相同地設計成具有3個週期，其中週期之間的最小值為7-天清除。隨機化受試者以在前兩個週期中以交叉方式接收任一參考或測試FDC(空腹)。完成前兩個週期且同意繼續之前16名受試者在第三週期中接收投與有高脂膳食之測試FDC。自給藥前至給藥後72 h收集連續藥物動力學樣本。使用經驗證之LC/MS/MS方法分析血漿DTG及3TC濃度，且使用非室體方法估計藥物動力學參數。使用DTG及DTG之混合效果型號測定測試/參考幾何最小平方(GLS)平均值比及關鍵藥物動力學參數(In-轉換)之相關90%信賴區間(CI)。
在部分1中，73名受試者完成實例2之單層調配物之兩個週期。計算AUC(0-inf、AUC(0-t)及Cmax之GLS平均值比(90%CI)。在部分2中，74名受試者完成實例1之雙層調配物之兩個週期。計算AUC(0-inf、AUC(0-t)及Cmax之GLS平均值比(90%CI)。結果顯示於表6中。所有治療一般均具有良好耐受性。 表6 t= tlast 。用於所有治療之中值tlast 大致72 h。
圖1. 多替拉韋組分之溶解概況。 圖2. 用於雙層錠劑之製造製程之流程圖。

Claims (9)

  1. 一種雙層錠劑，其基本上由以下組成：第一層，其包含：
    Figure 107135747-A0305-02-0018-1
     ；及第二層，其包含
    Figure 107135747-A0305-02-0018-2
  2. 如請求項1之錠劑，其中該第二層之組分係以顆粒內組分存在。
  3. 如請求項1之錠劑，其中該第二層進一步包含：
    Figure 107135747-A0305-02-0018-4
     以顆粒外組分存在。
  4. 如請求項1之錠劑，其進一步包含薄膜衣。
  5. 如請求項1之錠劑，其中在空腹病患口服該錠劑之後，該錠劑提供之拉米夫定達到在13.3與13.9mcg.h/mL之間的AUC(0-∞)。
  6. 如請求項1之錠劑，其中在空腹病患口服該錠劑之後，該錠劑提供之多替拉韋達到在50.5與58.9mcg.h/mL之間的AUC(0-∞)。
  7. 如請求項1之錠劑，其中如用USP Apparatus II所量測，約35%至40%之該多替拉韋在與1.6 pH模擬胃液接觸之後在約60分鐘內釋放。
  8. 如請求項7之錠劑，其中該多替拉韋之釋放係在500mL之模擬胃液中，在37.0+/-0.5℃及65rpm之槳葉速度下量測。
  9. 一種雙層錠劑，其由以下組成：第一層，其包含：
    Figure 107135747-A0305-02-0019-5
     ；及第二層，其包含
    Figure 107135747-A0305-02-0019-6
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