JP6621933B2 - ヒト免疫不全ウイルスを処置するための治療組成物 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルスを処置するための治療組成物 Download PDF

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Description

ＨＩＶなどのウイルス感染を処置するのに好適な医薬製剤、特に、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む固形経口剤形が提供される。
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）感染は、公衆衛生の非常に重要な、生死に関わる深刻な疾患であり、世界中で、約３５００万人が感染している（国際連合エイズ合同計画（ＵＮＡＩＤＳ）、グローバルレポート：ＵＮＡＩＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ、２０１３年）。ＨＩＶ−１感染を処置するための標準治療は、検出限界値未満までウイルスの複製を抑制してＣＤ４細胞数を増加させ、疾患進行を停止させるために併用抗レトロウイルス治療法（ＡＲＴ）を使用する。
処置選択肢に制限がある集団（例えば、子供、女性および老人）に投薬を行うことも必要とされている。ある種の状況では、丸剤を一旦、多剤組成物に共製剤化すると、これらの集団は、丸剤負荷（毎日服用する丸剤の数、および丸剤の異なる組合せ）、または丸剤自体のサイズのために、処置を維持するのが困難なことがある。例えば、非常に幼い子供（例えば、１２歳より若い子供）向けに、１日１回（すなわち、ＱＤ）、投与するよう登録されている固定用量組合せ物は、現在、存在しない。
抗レトロウイルス療法の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。米国保健福祉省によって公開されている処置ガイドラインは、ウイルス抑制の達成には、併用療法、すなわち少なくとも２つ以上の薬物クラスからの複数の薬物の使用が必要とされることが提示されている。さらに、ＨＩＶ感染患者の処置に関する決定は、患者が他の医学的状態に対する処置（例えば、メトホルミン、リファンピン、ＨＣＶ抗ウイルス剤、ホルモン避妊剤など）を必要とする場合、複雑である。標準治療は、ＨＩＶを抑制するため、および患者が受けている最中である可能性がある他の状態を処置するための複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物−薬物相互作用の可能性が、薬物レジメンの選択基準となる。したがって、薬物−薬物相互作用の可能性（例えば、輸送体に影響を及ぼすもの（例えば、ＯＣＴ−２）または活性受容体（例えば、ＰＸＲ））を低減する抗レトロウイルス療法が必要とされている。
本明細書における組成物および経口剤形のすべてが、以下の構造を有する、式Ｉの化合物である、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−１０−カルボキサミド：
Figure 0006621933
 または薬学的に許容されるその塩を含む。
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する、式ＩＩの化合物である、ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−７，９−ジオキソ−１０−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−８−オレート：
Figure 0006621933
 である。
本発明者らは、式Ｉの化合物、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含有する経口剤形を製剤化することに成功した。この経口剤形は、内科的治療において、特にＨＩＶなどのウイルス感染の処置において使用するのに好適である。
一態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む固形経口剤形が提供される。ある種の実施形態では、本剤形は、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。例えば、ある種の実施形態では、本剤形は、５０ｍｇの式Ｉの化合物を薬学的に許容されるその塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを薬学的に許容されるその塩として、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。ある種の実施形態では、本剤形は、５２ｍｇの式ＩＩの化合物、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。
別の態様では、７５ｍｇの式Ｉの化合物を薬学的に許容されるその塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを薬学的に許容されるその塩として、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む固形経口剤形が提供される。ある種の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む固形経口剤形が提供される。ある種の実施形態では、７８ｍｇの式ＩＩの化合物、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む固形経口剤形が提供される。
本発明者らは、許容可能な薬物動態プロファイルを達成するために必要な賦形剤の総量を低下しながらも、薬学的に許容される（すなわち、薬理学的に有効な、および物理的に許容可能な）固形経口剤形を製剤化することが可能であることを見出した。したがって、一態様では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む固形経口剤形であって、８５０ｍｇ未満（例えば、８００ｍｇ未満、または７３０ｍｇ未満、または７００ｍｇ未満）の総質量を有する固形経口剤形が提供される。
別の一態様では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む固形経口剤形であって、８５０ｍｇ未満（例えば、８００ｍｇ未満、または７００ｍｇ未満）の総質量を有する固形経口剤形が提供される。
別の態様では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含むコーティング錠剤が提供される。
別の態様では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含むコーティング錠剤が提供される。
別の態様では、５２ｍｇの式ＩＩの化合物、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む錠剤が提供される。
別の態様では、７８ｍｇの式ＩＩの化合物、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む錠剤が提供される。
別の態様では、（ａ）５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤であって、（ａ）および（ｂ）が隔離されており、約１．５ｇ未満（例えば、約１ｇ未満）の総質量を有する錠剤が提供される。通常、（ａ）および（ｂ）は、多層錠剤中の個別の層内に存在する。
別の態様では、（ａ）７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤であって、（ａ）および（ｂ）が隔離されており、錠剤が約１．５ｇ未満（例えば、約１ｇ未満）の総質量を有する、錠剤が提供される。通常、（ａ）および（ｂ）は、多層錠剤中の個別の層内に存在する。
別の態様では、６．５〜１１．０質量／質量％の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、３．０〜４．５質量／質量％のテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２５〜３０質量／質量％のエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤であって、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、錠剤が提供される。一部の実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物として存在し、かつ／または（ｂ）テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在する。
別の態様では、９．５〜１１．５質量／質量％の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２．５〜４．５質量／質量％のテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２６〜３３質量／質量％のエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤であって、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、錠剤が提供される。一部の実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物として存在し、かつ／または（ｂ）テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在する。
本発明者らは、固定用量組合せ物の使用は、適切な薬物動態パラメータおよび／または適切な錠剤安定性を達成する一助となり得ることを見出した。さらに、多層錠剤を特定のタイプの固定用量組合せ物として使用すると、薬物動態および／または安定性の利点がもたらされることがある。したがって、別の態様では、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む固定用量組合せ錠剤が提供される。さらに、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む多層錠剤が提供される。
別の態様では、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む錠剤、ならびに（ｂ）乾燥剤（例えばシリカゲル）を含むキットが提供される。
以下により詳細に議論されている通り、錠剤などの固形経口剤形を製造する方法も提供される。
さらに、やはり以下により詳細に議論されている、患者を処置するための方法が提供される。
溶出メディウムとして絶食時模擬腸液を使用し、二層と比較した、単剤として７８ｍｇの式ＩＩの化合物の溶出を評価するために、製剤Ｆ１、Ｆ２およびＦ３に対して実施した試験結果を示すグラフである。 溶出メディウムとして摂食時模擬腸液を使用し、二層と比較した、単剤として７８ｍｇの式ＩＩの化合物の溶出を評価するために、製剤Ｆ１およびＦ２に対して実施した試験結果を示すグラフである。 様々な賦形剤を含有する錠剤中の７８ｍｇの式ＩＩの化合物の溶出を評価するために、製剤Ｆ１、Ｆ２、Ｆ４、Ｆ５およびＦ６に対して実施した試験結果を示すグラフである。 溶出メディウムとして絶食時模擬腸液を使用し、二層と比較した、単剤として５２ｍｇの式ＩＩの化合物の溶出を評価するために、製剤Ｆ７およびＦ８に対して実施した試験結果を示すグラフである。 式ＩＩの化合物を含有する錠剤製剤の調製を例示するフロー図である。 式ＩＩの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含有する錠剤製剤の調製を例示するフロー図である。
通常、本明細書において開示されている経口剤形は、以下の３つの活性医薬成分：式Ｉの化合物（または薬学的に許容されるその塩）、テノホビルアラフェナミド（または薬学的に許容されるその塩）およびエムトリシタビン（または薬学的に許容されるその塩）を含む。
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−１０−カルボキサミド
（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−１０−カルボキサミド（式Ｉ）は、野生型ＨＩＶ−１に対してインビトロ活性を有する強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。それは、以下の式を有する（ＷＯ２０１４／１００３２３を参照されたい）：
Figure 0006621933
そのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−１０−カルボキサミドである。そのＣＡＳ名は、２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−１０−カルボキサミド、２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）である。式Ｉの化合物は、ｐＫａ８．６を有する弱酸である。式Ｉの化合物の遊離酸の水溶解度は、ｐＨ依存性であり、溶解度は、ｐＨの向上に伴って向上し、ｐＨ１０．５において最大となる。式Ｉの化合物の化学的安定性もｐＨ依存性であり、ｐＨ４において安定性は最大となる。式Ｉの化合物は、溶解度が低く、浸透性が高いＢＣＳクラス２の化合物と考えられる。
本明細書に開示されている固形経口剤形は、通常、薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む。式Ｉの化合物は、溶媒和物形態または非溶媒和物形態の経口剤形内に存在することができ、「式Ｉ」と言う場合、これらの形態をどちらも含む。通常、式Ｉの化合物は、以下の式を有する、式ＩＩの化合物の形態にある：
Figure 0006621933
 ある種の特定の実施形態では、例えば、約５２ｍｇの式ＩＩの化合物として、５０ｍｇの式Ｉの化合物を含有する固形経口剤形が提供される。
ある種の特定の実施形態では、例えば、約７８ｍｇの式ＩＩの化合物として、７５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する固形経口剤形が提供される。
本明細書で使用する場合、ならびに式Ｉの化合物の特定の薬学的に許容される塩および／または溶媒和物（例えば、式ＩＩ）を具体的に言及しない場合、例えば、ミリグラムで、または質量％として表されているかどうかにかかわらず、いずれの投与量も、式Ｉの化合物の遊離酸の量、すなわち以下：
Figure 0006621933
 の量を指すものとして見なされるべきである。
したがって、例えば、「５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物」と言う場合、式Ｉの化合物の遊離酸５０ｍｇと同じ量の式Ｉの化合物をもたらす、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
したがって、例えば、「７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物」と言う場合、式Ｉの化合物の遊離酸７５ｍｇと同じ量の式Ｉの化合物をもたらす、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
テノホビルアラフェナミド
テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）は、以下の式を有するヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である（ＷＯ０２／０８２４１Ａ２を参照されたい）：
Figure 0006621933
そのＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。それはまた、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］−メトキシ］プロピル］アデニン｝とも呼ばれる。テノホビルアラフェナミドは、ｐＫａ３．９を有する弱塩基である。その溶解度は、ｐＨの向上に伴って向上し、約ｐＨ３において溶解度が最大となる。テノホビルアラフェナミドは、平衡溶解度が高く、見かけ浸透性が低いＢＣＳクラス３の化合物と考えられる。
本明細書に開示されている固形経口剤形は、通常、薬学的に許容される塩の形態のテノホビルアラフェナミドを含む。テノホビルアラフェナミドは、溶媒和物形態または非溶媒和物形態の経口剤形内に存在することができ、「テノホビルアラフェナミド」と言う場合、これらの形態をどちらも含む。特に、テノホビルアラフェナミドは、一フマル酸塩またはヘミフマル酸塩などのフマル酸塩を伴うことがある。通常、テノホビルアラフェナミドは、以下の式を有するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の形態にある（ＷＯ２０１３／０２５７８８Ａ１を参照されたい）：
Figure 0006621933
本明細書で使用する場合、ならびにテノホビルアラフェナミドの特定の薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を具体的に言及しない場合、例えば、ミリグラムで、または質量％として表されているかどうかにかかわらず、いずれの投与量も、テノホビルアラフェナミドの量、すなわち以下：
Figure 0006621933
 の量を指すものとして見なされるべきである。
したがって、例えば、「２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物」と言う場合、テノホビルアラフェナミド遊離塩基２５ｍｇと同じ量のテノホビルアラフェナミドをもたらす、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
本明細書において提供されている固形経口剤形中のテノホビルアラフェナミドの量は、一般に、１０ｍｇ〜３０ｍｇの間、例えば、２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲、より典型的には２４ｍｇ〜２８ｍｇの間である。ある種の特定の実施形態では、例えば、約２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含有する固形経口剤形が提供される。
エムトリシタビン
エムトリシタビン（ＦＴＣ）は、以下の式を有するヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である：
Figure 0006621933
そのＩＵＰＡＣ名は、４−アミノ−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンである。それはまた、５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンとも呼ばれる。それは、ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、エファビレンズ６００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）およびＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、エルビテグラビル１５０ｍｇ）およびＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）／ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）（リルピビリン２５ｍｇ、エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）の一部として現在、承認されている。
エムトリシタビンは、ｐＫａ２．６５を示す、遊離塩基である。溶解度は、酸性条件下で向上する。それは、溶解度が高く、浸透性が高いＢＣＳクラス１の化合物と考えられる。
本明細書に開示されている固形経口剤形は、エムトリシタビンを含み、薬学的に許容される塩として含んでもよい。エムトリシタビンは、溶媒和物形態または非溶媒和物形態の経口剤形内に存在することができ、「エムトリシタビン」と言う場合、これらの形態をどちらも含む。通常、エムトリシタビンは、遊離塩基として存在する。
本明細書で使用する場合、ならびにエムトリシタビンの特定の薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を具体的に言及しない場合、例えば、ミリグラムで、または質量％として表されているかどうかにかかわらず、いずれの投与量も、エムトリシタビンの量、すなわち以下：
Figure 0006621933
 の量を指すものとして見なされるべきである。
したがって、例えば、「２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物」と言う場合、エムトリシタビン遊離塩基２００ｍｇと同じ量のエムトリシタビンをもたらす、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
本明細書において提供されている固形経口剤形中のエムトリシタビンの量は、一般に、１８０ｍｇ〜２２０ｍｇの間、例えば１９０ｍｇ〜２１０ｍｇの間、より典型的には１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの間である。ある種の特定の実施形態では、２００ｍｇのエムトリシタビンを含有する固形経口剤形が提供される。
固形経口剤形
本発明者らは、薬理学的に有効かつ物理的に許容可能な、安定な単一剤形中に、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを製剤化することに成功した。本明細書に開示されている固形経口剤形は、ヒト対象における医薬品使用を意図している。したがって、それらは、治療的に有効であることに加えて、ヒトへの経口投与に適したサイズおよび質量（例えば、それらは、約１．５ｇ未満、例えば約１．０ｇ未満の総質量を有するべきである）でなければならない。
ある種の実施形態では、約１．０ｇ未満、例えば、約８００ｍｇ未満、または約７５０ｍｇ未満にさえなる、または７００ｍｇ未満にさえなる総質量を有する固形経口剤形中の３つの活性成分からなる製剤が提供される。これは、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（６００ｍｇのアバカビルに等しいアバカビル硫酸塩、５０ｍｇのドルテグラビルに等しいドルテグラビルナトリウム、および３００ｍｇのラミブジン）が、各錠剤中の活性成分の質量に対して（薬学的に許容される錠剤を生成するために必要な賦形剤の量による）、約１０００ｍｇを超える総質量を有することを考慮すると、有利である。比較的小さな剤形（特に、錠剤）の供給は、患者が飲み込むのに一層の負荷となるより大きな剤形と比べて、患者の利便性、すなわちコンプライアンスを向上することを予期することができるので、臨床的な利点を示す。具体的な実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、７００〜７５０ｍｇの間の総質量を有する。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、７００〜７２５ｍｇの間、または約７００ｍｇの総質量を有する。具体的な実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、約５０〜約７５０ｍｇの間、約１００〜約７５０ｍｇの間、約２００〜約７５０ｍｇの間、または約２５０〜約７５０ｍｇの間の総質量を有する。現在開示されている剤形は、５００ｍｇ未満の賦形剤、または４５０ｍｇ未満の賦形剤などの、６００ｍｇ未満の賦形剤を含むことができる。例えば、本明細書に開示されている固形経口剤形は、３００〜６００ｍｇの間の賦形剤、または３５０ｍｇ〜５００ｍｇの間の賦形剤、または４００ｍｇ〜５００ｍｇの間の賦形剤を含むことができる。最も典型的には、本明細書に開示されている固形経口剤形は、４２５ｍｇ〜４５０ｍｇの間の賦形剤を含む。このような実施形態では、本剤形は、活性成分として、（ａ）５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。ある種の実施形態では、本剤形は、活性成分として、（ａ）５２ｍｇの式ＩＩの化合物、（ｂ）２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。一部の実施形態では、本剤形は、活性成分として、（ａ）７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。ある種の実施形態では、本剤形は、活性成分として、（ａ）７８ｍｇの式ＩＩの化合物、（ｂ）２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。
本明細書に開示されている固形経口剤形は、通常、固定用量配合錠の形態にあるであろう。これは、本発明者らが、固定用量配合錠の使用は、曲線下面積（ＡＣＵ）およびＣmaxによって測定される、活性成分の薬物動態特性、特に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の全曝露を最適化する一助となり得ることを見出したことによる。特定の実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、多層錠剤の形態にある。ある種の実施形態では、固定用量組合せ物、例えば多層錠剤の使用は、剤形内の１つまたは複数の活性成分の溶出プロファイルに影響を及ぼすことがあり、したがって、該剤形のインビボでの薬物動態に影響を及ぼす可能性が高い。特に、式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩとして）の溶出は、該錠剤が、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む固定用量組合せ製剤中に存在しているかどうか、ならびに／または該錠剤が、単層もしくは多層錠剤であるかどうかに応じて様々になることが観察されている。多層錠剤製剤中のある種の賦形剤の存在（または、他のものが存在していない）により、該剤形中の１つまたは複数の活性成分の溶出プロファイルが影響を受けることも観察されている。特定の薬物動態パラメータ、例えば薬物動態パラメータを有する錠剤の供給は、本開示によりもたらされる特定の利点である。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む多層錠剤が提供される。通常、層はそれぞれ、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つを含有する。例えば、ある種の実施形態では、本錠剤は、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の層、および（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含む第２の層を含み、（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。このような実施形態では、通常、第１の層は、テノホビルアラフェナミドもしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、かつ／または第２の層は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。一実施形態では、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）。
特定の実施形態は、第１の層が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩ）を含み、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、第２の層が、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤を提供する。特定の実施形態では、第１の層が、５２ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、第２の層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤であって、第１の層が、約３２５ｍｇなど約４００ｍｇ未満の総質量を有し、第２の層が、約３８０ｍｇなど約４５０ｍｇ未満の総質量を有する、錠剤が提供される。一実施形態では、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトースおよび／またはデンプンを含有しない。一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトース、クロスポビドンおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含有しない。
特定の実施形態は、第１の層が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩ）を含み、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤を提供する。特定の実施形態では、（ａ）第１の層が、５２ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤であって、第１の層が、約３２５ｍｇなど約４００ｍｇ未満の総質量を有し、第２の層が、約３８０ｍｇなど約４５０ｍｇ未満の総質量を有する、錠剤が提供される。一実施形態では、エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトースおよび／またはデンプンを含有しない。一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトース、クロスポビドンおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含有しない。
特定の実施形態は、第１の層が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩ）を含み、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるそれらの塩をそれぞれ１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤を提供する。特定の実施形態では、（ａ）第１の層が、５２ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤であって、第１の層が、約３２５ｍｇなど約４００ｍｇ未満の総質量を有し、第２の層が、約３８０ｍｇなど約４５０ｍｇ未満の総質量を有する、錠剤が提供される。一実施形態では、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含有する層は、ラクトースおよび／またはデンプンを含有しない。一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトース、クロスポビドンおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含有しない。
特定の実施形態では、（ａ）第１の層が、７８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤であって、第１の層が、約３５５ｍｇなど約４００ｍｇ未満の総質量を有し、第２の層が、約３８０ｍｇなど約４５０ｍｇ未満の総質量を有する、錠剤が提供される。一実施形態では、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する層は、ラクトースおよび／またはデンプンを含有しない。
別段の指定がない限り、用語「第１の層」、「第２の層」、「第３の層」などは、本明細書に開示されている多層錠剤製剤の特定の順序または方向を指定するものではない。むしろ、これらの用語は、互いに組成物の区域を区別し、各区域または区画の特徴または構成成分を指定するために使用される。例として、一実施形態では、第１の層が、５２ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず（例えば、第１の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）、（ｂ）第２の層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない（例えば、第２の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を１質量％未満しか含有しない）錠剤であって、第１の層が、約３２５ｍｇなど約４００ｍｇ未満の総質量を有し、第２の層が、約３８０ｍｇなど約４５０ｍｇ未満の総質量を有する、錠剤が提供される。第１の層は、最初に合成されてもよく、または２番目に合成されてもよい。第１の層は、下部に存在していてもよく、または上部に存在していてもよく、または側面に存在していてもよい。用語「第１の層」は、順序および方向に関して限定するものではない。
本明細書に開示されている錠剤は、通常、即時放出錠剤である。一実施形態では、３３３ｍＬの絶食時模擬腸液中、ｐＨ６．５、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定すると、約２０分間で、少なくとも５０％の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を放出する錠剤が提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている錠剤は、３３３ｍＬの５０ｍＭ絶食時模擬腸液中、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定すると、２０分間で、少なくとも６０％の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を放出する。一部の実施形態では、３３３ｍＬの絶食時模擬腸液中、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定すると、６０分間で、少なくとも７０％の式Ｉの化合物を放出する錠剤が提供される。
本明細書に開示されている錠剤は、一般に、１４〜２０ｋＰの範囲の硬度を有し、ある種の特定の実施形態では、１７ｋＰの硬度を有するであろう。硬度は、ＵＳＰ＜１２１７＞（例えば、ＴＢＨ２２０、ＥＲＷＥＫＡ ＧｍｂＨ、Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ（ドイツ）硬度試験器を使用）に従って操作して、錠剤が割れるまで、一定の負荷速度でアンビル（ａｎｖｉｌ）を駆動して錠剤を圧縮することにより都合よく評価することができる。
本明細書に開示されている錠剤は、一般に、＜１質量％の摩損度を有するであろう。摩損度は、ＵＳＰ＜１２１６＞に準拠して評価することができる。
本明細書において提供されている錠剤のコアは、１４〜２０ｋＰの間の硬度および＜１質量％の摩損度を有することができる。
錠剤は、通常、１つまたは複数の賦形剤を含むであろう。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに生理的に無害であるべきである。好適な賦形剤の例は、錠剤製剤の当業者に周知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009に見出すことができる。本明細書で使用する場合、用語「賦形剤」は、とりわけ、塩基化剤、可溶化剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、保存剤、表面活性剤、分散剤などを指すことが意図されている。この用語はまた、甘味剤、着香剤、着色剤、保存剤およびコーティング剤などの作用剤を含む。このような構成成分は、一般に、錠剤内の混合物中に存在することになろう。
可溶化剤の例には、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート（ポリソルベート２０または８０など）、ポロキサマー（ポロキサマー１８８または２０７など）およびマクロゴールなどのイオン性界面活性剤（イオン性および非イオン性界面活性剤のどちらも含む）が含まれる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む錠剤は、ポリソルベート、特に、ポリソルベート２０を含む。ある種の特定の実施形態では、本明細書において開示されている錠剤中のポリソルベート２０の量は、約１ｍｇ未満または約０．５ｍｇ未満など、約５ｍｇ未満である。
滑沢剤、流動促進剤および流動助剤の例には、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクが含まれる。錠剤中の滑沢剤の量は、一般に、約０．５〜５質量％の間である。ある種の実施形態では、錠剤中の滑沢剤の量は、約１．５質量％である。ある種の特定の実施形態では、本明細書に開示されている錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。ある種の他の実施形態では、本明細書に開示されている錠剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含まない。ある種の実施形態では、本錠剤は、約１０ｍｇ未満のステアリン酸マグネシウム、または約７．５ｍｇ未満のステアリン酸マグネシウムを含む。ある種の実施形態では、本錠剤は、約９ｍｇ未満のステアリン酸マグネシウム、または約８．７５ｍｇ未満のステアリン酸マグネシウムを含む。ある種の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、または約６ｍｇ〜約９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、または約７ｍｇ〜約９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、または約８ｍｇ〜約９ｍｇのステアリン酸マグネシウム、または約８．１ｍｇ、約８．２ｍｇ、約８．３ｍｇ、約８．４ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．６ｍｇ、約８．７ｍｇ、約８．８ｍｇ、または約８．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
崩壊剤の例には、以下に限定されないが、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれる。ある種の実施形態では、本明細書に開示されている錠剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。ある種の他の実施形態では、本明細書に開示されている錠剤は、クロスポビドンを含まない。ある種の実施形態では、本錠剤は、約５０ｍｇ未満のクロスカルメロースナトリウム、または約２５ｍｇ未満のクロスカルメロースナトリウムを含む。ある種の実施形態では、本錠剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、または約４０ｍｇ〜約６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、または約４５ｍｇ〜約５５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、または約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、または約５３ｍｇ、または約５４ｍｇ、または約５５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。
充填剤（増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または希釈剤としても知られている）の例には、以下に限定されないが、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（ラクトースなどの）およびセルロースが含まれる。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、微結晶セルロースとすることができる。ある種の他の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、ラクトースを含有しない。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、約３００ｍｇ未満の微結晶セルロース、特に約２５０ｍｇ未満の微結晶セルロース、および／または約２２５ｍｇ未満の微結晶セルロースを含む。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、約５００ｍｇ未満の微結晶セルロース、または約４５０ｍｇ未満の微結晶セルロース、または約４００ｍｇ未満の微結晶セルロース、または約３７５ｍｇ未満の微結晶セルロースを含む。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの微結晶セルロース、または約３００ｍｇ〜約４５０ｍｇの微結晶セルロース、または約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの微結晶セルロース、または約３２５ｍｇ〜約３７５ｍｇの微結晶セルロース、または約３５０ｍｇ〜約３７０ｍｇの微結晶セルロースを含む。ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、約３００ｍｇ、または約３１０ｍｇ、または約３２０ｍｇ、または約３３０ｍｇ、または約３４０ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３６０ｍｇ、または約３７０ｍｇ、または約３８０ｍｇ、または約３９０ｍｇ、または約４００ｍｇの微結晶セルロースを含む。
結合剤の例には、以下に限定されないが、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、スクロース、デンプンなどが含まれる。
ある種の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、コーティングされていない。ある種の他の実施形態では、本明細書において提供されている錠剤は、コーティングされている（この場合、この錠剤はコーティング剤を含む）。コーティングされていない錠剤を使用してもよいが、臨床現場では、コーティング錠剤を供給することがより普通のことであり、この場合、従来の非腸溶コーティング剤が使用されてもよい。フィルムコーティング剤は、当分野において公知であり、親水性ポリマー物質、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−エチレングリコール）および他の水溶性ポリマーなどの多糖物質から構成することができる。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている実施形態のフィルムコーティング剤中に含まれる水溶性物質は、単一のポリマー物質を含むが、ある種の他の実施形態では、１種超のポリマーの混合物を使用して形成される。ある種の実施形態では、コーティング剤は、黄色または茶色である。好適なコーティング剤には、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、例えば、「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ」（これは、部分加水分解されているＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０（ＰＥＧ）およびタルクを含み、酸化鉄（例えば、酸化鉄レッドまたは酸化鉄ブラック）またはインジゴカルミンまたは酸化鉄イエローまたはＦＤ＆Ｃイエロー＃６などの着色剤を含んでもよい）を含むものなどの、ポリマーフィルムコーティング剤が含まれる。コーティング剤の量は、一般に、コア質量の約２〜４％の間、およびある種の特定の実施形態では、約３％である。特に具体的に明記しない限り、本剤形がコーティングされている場合、錠剤の質量％を言う場合、全錠剤（すなわち、コーティング剤を含む）の質量％を意味することを理解されたい。
薬物動態
ある種の実施形態では、本明細書に開示されている医薬組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関して、全身曝露（ＡＵＣinf、Ｃmax）が増加する。特定の実施形態では、本明細書に開示されている多層錠剤製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の単剤錠剤製剤と比べて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関して、全身曝露が増加する。ある種の実施形態では、本多層錠剤製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の単剤錠剤製剤と比べて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の全身曝露が少なくとも約２０％増加する。一部の実施形態では、全身曝露の増加は、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％である。一部の実施形態では、全身曝露の増加は、約３０％である。
Ｃmax
Ｃmaxは、観察される、薬物の血漿／血清中濃度の最大値である。
特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約５３００〜約８９００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約７１００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約１７００〜約２８００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２３００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約１９０〜約３２０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２５０ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約４２００ｎｇ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中Ｃmaxをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約４２００ｎｇ／ｍＬ〜約６５００ｎｇ／ｍＬ、または約４７００ｎｇ／ｍＬ〜約５３００ｎｇ／ｍＬ、または約４７００ｎｇ／ｍＬ〜約５８００ｎｇ／ｍＬ、または約５０００ｎｇ／ｍＬ〜約５５００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中Ｃmaxをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約４５００ｎｇ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約４８００ｎｇ／ｍＬ〜約７９００ｎｇ／ｍＬ、または約５３００ｎｇ／ｍＬ〜約６９００ｎｇ／ｍＬ、または約５６００ｎｇ／ｍＬ〜約６６００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約１７７０ｎｇ／ｍＬ〜約２８００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約１７７０ｎｇ／ｍＬ〜約２８００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００ｎｇ／ｍＬ〜約２６００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００ｎｇ／ｍＬ〜約２５００ｎｇ／ｍＬ、または約２１００ｎｇ／ｍＬ〜約２４００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中Ｃmaxをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１０００ｎｇ／ｍＬ〜約３０００ｎｇ／ｍＬ、または約１５００ｎｇ／ｍＬ〜約２０００ｎｇ／ｍ、約１７００ｎｇ／ｍＬ〜約２２００ｎｇ／ｍＬ Ｌ、または約１８００ｎｇ／ｍＬ〜約２１００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約１８５ｎｇ／ｍＬ〜約３１５ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約１８５ｎｇ／ｍＬ〜約３１５ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ、または約２１０ｎｇ／ｍＬ〜約２９０ｎｇ／ｍＬ、または約２２０ｎｇ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ／ｍＬ、または約２３０ｎｇ／ｍＬ〜約２６５ｎｇ／ｍＬ、または約２４０ｎｇ／ｍＬ〜約２６０ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中Ｃmaxをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、または約１８５ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍ、約２１０ｎｇ／ｍＬ〜約２８０ｎｇ／ｍＬ Ｌ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約２６５ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中Ｃmaxをもたらす。
ＡＵＣinf
ＡＵＣinfは、ＡＵＣ0-last＋（Ｃlast／λz）として計算される、無限時間に外挿した、血漿／血清中濃度対時間曲線下面積である。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１１７０００〜約１９６０００時・ｎｇ／ｍＬ、例えば約１５７０００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約８７００〜約１４５００時・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２３００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１５０〜２６０時・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２１０時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約８４４５０時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４１０００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約８４４５０時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４１０００時・ｎｇ／ｍＬ、または約９００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３５０００時・ｎｇ／ｍＬ、または約９５０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３００００時・ｎｇ／ｍＬ、または約１０００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２５０００時・ｎｇ／ｍＬ、または約１１００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２００００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１０００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約２０００００ｎｇ／ｍＬ、または約１１２０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１７５０００ｎｇ／ｍＬ、または約１２６０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５５０００ｎｇ／ｍＬ、または約１３３０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４７０００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約８１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３６００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約８１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３６００時・ｎｇ／ｍＬ、または約８７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３０００時・ｎｇ／ｍＬ、または約９２０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２５００時・ｎｇ／ｍＬ、または約９７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２０００時・ｎｇ／ｍＬ、または約１００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１４００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約７５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５０００ｎｇ／ｍＬ、または約８３００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４０００ｎｇ／ｍＬ、または約９５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２０００ｎｇ／ｍＬ、または約９９００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１６００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約５００時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約２６５時・ｎｇ／ｍＬ、または約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約３００時・ｎｇ／ｍＬ、または約２１０時・ｎｇ／ｍＬ〜約２９０時・ｎｇ／ｍＬ、または約２２０時・ｎｇ／ｍＬ〜約２７０時・ｎｇ／ｍＬ、または約２３０時・ｎｇ／ｍＬ〜約２６５時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ、または約２３０時・ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、または約２６０時・ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ、または約２７５時・ｎｇ／ｍＬ〜約３７０ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣinfをもたらす。
ＡＵＣlast
ＡＵＣlastは、時間０から最後の定量可能な濃度までの血漿／血清中濃度対時間曲線下面積である。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１１４０００〜約１９００００時・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１５２０００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約８６００〜約１４０００時・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１１０００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１５０〜２６０時・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２１０時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約８１７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約８１７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００００時・ｎｇ／ｍＬ、約８７０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３１０００時・ｎｇ／ｍＬ、約９２０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３００００時・ｎｇ／ｍＬ、約９８１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２００００時・ｎｇ／ｍＬ、約１０４０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１５０００時・ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約１０００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約２０００００ｎｇ／ｍＬ、または約１０８０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１７００００ｎｇ／ｍＬ、または約１２２０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５００００ｎｇ／ｍＬ、または約１２８０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４２０００ｎｇ／ｍＬの式Ｉの化合物の血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約７５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５０００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約８０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３４００時・ｎｇ／ｍＬ、約８５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２８００時・ｎｇ／ｍＬ、約９０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２３００時・ｎｇ／ｍＬ、約９５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１０００時・ｎｇ／ｍＬ、約１００００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１２００時・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約７５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５０００ｎｇ／ｍＬ、または約８０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４０００ｎｇ／ｍＬ、または約９０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２０００ｎｇ／ｍＬ、または約９７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１１３００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、対象が摂食していたかまたは絶食していたかどうかに関わりなく、約１６５時・ｎｇ／ｍＬ〜約４００時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
ある種の特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、絶食患者において、約１６５時・ｎｇ／ｍＬ〜約３９０時・ｎｇ／ｍＬ、約１８６時・ｎｇ／ｍＬ〜約２２７時・ｎｇ／ｍＬ、約１９６時・ｎｇ／ｍＬ〜約２１７時・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
特定の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩、および２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する錠剤を含む医薬組成物は、摂食患者において、約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ、または約２３０時・ｎｇ／ｍＬ〜約３９０ｎｇ／ｍＬ、または約２６０時・ｎｇ／ｍＬ〜約３４５ｎｇ／ｍＬ、または約２７５時・ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中ＡＵＣlastをもたらす。
Ｃlast
Ｃlastは、最後に観察される、定量可能な薬物の血漿／血清中濃度である。
Ｃmax、Ｃlast、ＡＵＣinfおよびＡＵＣlastは、手作業により、または非コンパートメントモデルを使用する、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎパッケージなどの、当分野において周知のモデリングソフトウェアを使用することによって推定可能な、標準薬物動態パラメータである。これらの量の計算に関する一般的な基礎は、周知である（例えば、Rowland & Tozer (2010) Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics：Concepts and Applications ISBN 978-0781750097、またはJambhekar & Breen (2012) Basic Pharmacokinetics ISBN 978-0853699804を参照されたい）。通常、これらのパラメータは、少なくとも１２名（および、通常、２４〜３６名の間）の健常な成人ヒトの群内からの平均（例えば、幾何平均または相加平均）として評価されよう。パラメータは、ＦＤＡ、ＥＭＡ、ＭＨＬＷまたはＷＨＯなどの医薬品規制機関に許容される、基準および慣行に準拠して測定されるべきである。これらの値は、すべての時間、または錠剤の服用の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、２０および２４時間後などの、少しずつ設けたサンプリング間隔などの、服用時間後の適切な間隔で採られた測定値に基づくことができる。それらの値は、薬物の単回用量後、または定常状態のどちらか一方で評価することができるが、通常、単回用量後に評価されよう。
生体利用率および生物学的同等性の技術において、任意の特定の錠剤が、生体利用率同等性および薬物動態の生物学的同等性に対する規制要件を満足するかどうかを決定する方法は周知であり、例えば、Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2nd Edition, ISBN 978-1482226379；Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations FDA March 2003；およびGuideline On The Investigation Of Bioequivalence, EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/ Corr **を参照されたい。統計的検出力を確実とするため、Ｃmax、ＡＵＣlastおよびＡＵＣinfの値を測定するための試験は、複数の対象において、例えば、少なくとも１２名（および、通常、２４〜３６名の間）の健常な成人ヒトの群で行われるであろう。
Ｃmax、ＡＵＣlastおよびＡＵＣinf値の決定は必然的に破壊的であるので、これらのパラメータは、対象とする剤形（特に、錠剤）に対して直接的に決定されるのではなく、同一の構成成分を用いる同一の製造プロセスによって作製される剤形に対して決定されよう。したがって、剤形（例えば錠剤）のバッチは、特定のプロセスによって作製することができ、Ｃmax、ＡＵＣlastおよびＡＵＣinfの９０％信頼区間は、そうした錠剤の試料に対して評価されよう。これらの値が、上記の８０〜１２５％の要件を満足している場合、対象とする製造プロセスによって作製される錠剤が、本発明の錠剤である。
（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩ）、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む固定用量配合錠が提供される。
一実施形態では、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩ）、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む多層錠剤が提供される。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の層、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を含有する第２の層を含み、（ｃ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、（ａ）第１の層は、テノホビルアラフェナミドもしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２の層は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、（ａ）第１の層は、エムトリシタビンもしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２の層は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、（ａ）第１の層は、エムトリシタビンもしくは薬学的に許容されるその塩およびテノホビルアラフェナミドもしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２の層は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の層、（ｂ）エムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含有する第２の層を含み、（ｃ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、（ａ）第１の層は、エムトリシタビンもしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２の層は、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、（ａ）第１の層は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩を実質的に含まず、（ｂ）第２の層は、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を実質的に含まない。
本明細書において開示されている多層錠剤の一実施形態では、第１の層はエムトリシタビンを実質に含まない。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、５０±６ｍｇの式Ｉの化合物を含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２５±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、７５±６ｍｇの式Ｉの化合物を含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２５±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、５２±６ｍｇの式ＩＩの化合物を含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、７８±６ｍｇの式ＩＩの化合物を含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤は、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。
一実施形態では、本明細書において開示されている多層錠剤の第１の層は、１つまたは複数の賦形剤、例えば、１つまたは複数の希釈剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤を含む。
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、クロスカルメロースナトリウムを含む。一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、第１の層の約２５質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約２０質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約１６質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約５〜約２０質量％、または約１０〜約１８質量％、または約１４〜約１８質量％が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約１６質量％が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約２９０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３００ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３１０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３２０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３３０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３４０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３５０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３６０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約２９０ｍｇであり、かつ約３６０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３００ｍｇであり、かつ約３５０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が５２±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３１０ｍｇであり、かつ約３３０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、３２３±７５ｍｇ、または３２３±２５ｍｇ、または３２３±１０ｍｇ、または３２３ｍｇの総質量を有する。
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、第１の層の約３０質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約２５質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約２２質量％未満が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約１５〜約２７質量％、または約１７〜約２５質量％、または約１９〜約２３質量％が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。一実施形態では、第１の層の約２１質量％が式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３２０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３３０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３４０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３５０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３６０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３７０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３８０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３９０ｍｇである、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３２０ｍｇであり、かつ約３９０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３３０ｍｇであり、かつ約３８０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、第１の層が７８±２．８ｍｇの式ＩＩの化合物を含み、第１の層の総質量が少なくとも約３５０ｍｇであり、かつ約３６０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、３５３±７５ｍｇ、または３５３±２５ｍｇ、または３５３±１０ｍｇ、または３５３ｍｇの総質量を有する。
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第１の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層はラクトースを含まない。一実施形態では、多層錠剤の第２の層はデンプンを含まない。一実施形態では、多層錠剤の第２の層はラクトースもデンプンも含まない。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、１つまたは複数の賦形剤、例えば、１つまたは複数の希釈剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤を含む。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、２０〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、１０５〜１２５ｍｇの微結晶セルロースを含む。一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、１〜８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層はラクトースを含まない。一実施形態では、多層錠剤の第２の層はデンプンを含まない。一実施形態では、多層錠剤の第２の層はラクトースもデンプンも含まない。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、６００ｍｇ未満、または５００ｍｇ未満、または４００ｍｇ未満、または３８０ｍｇ未満の総質量を有する。一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、３７７ｍｇ±５０ｍｇ、または３７７ｍｇ±２５ｍｇ、または３７７ｍｇ±５ｍｇ、または３７７ｍｇの総質量を有する。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の５０質量％超が、エムトリシタビンまたはその塩、およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の５５質量％超が、エムトリシタビンまたはその塩、およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の６０質量％超が、エムトリシタビンまたはその塩、およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５５質量％〜約６５質量％が、エムトリシタビンまたはその塩、およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の６０質量％超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５５質量％〜約６５質量％が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、２５０ｍｇ未満、例えば２００ｍｇ未満または１５０ｍｇ未満の賦形剤を含有する。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の少なくとも５０質量％が、エムトリシタビンである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の少なくとも５３質量％が、エムトリシタビンである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約４５質量％〜約６５質量％が、エムトリシタビンである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５０質量％〜約６０質量％が、エムトリシタビンである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５１質量％〜約５３質量％が、エムトリシタビンである。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の少なくとも４質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の少なくとも６質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の少なくとも７質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５質量％〜約１０質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約６質量％〜約９質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約７質量％〜約８質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約７質量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の２０質量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の１０質量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約５質量％〜約１０質量％が、クロスカルメロースナトリウムである。ある種の実施形態では、第２の層の約５〜７質量％（例えば、約６質量％）のクロスカルメロースナトリウムの使用により、他の崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン（クロスポビドン）に比べて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の溶出の増強を実現することができる。ある種の実施形態では、第２の層の約５〜１０質量％のクロスカルメロースナトリウムの使用により、他の崩壊剤、例えばポリビニルピロリドン（クロスポビドン）に比べて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の溶出を増強することができる。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の５０質量％未満が、微結晶セルロースである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の４０質量％未満が、微結晶セルロースである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の３１質量％未満が、微結晶セルロースである。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層の５質量％未満が、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の３質量％未満が、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の２質量％未満が、ステアリン酸マグネシウムである。一実施形態では、多層錠剤の第２の層の約０．５質量％〜約１．５質量％が、ステアリン酸マグネシウムである。ある種の実施形態では、第２の層の約１質量％〜約２質量％（例えば、約１．５質量％）のステアリン酸マグネシウムの使用により、他の滑沢剤、例えばフマル酸ステアリルナトリウムに比べて、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の溶出の増強を実現することができる。
一実施形態では、第２の層の総質量は、第１の層の総質量の１５０％未満である。一実施形態では、第２の層の総質量は、第１の層の総質量の１２５％未満である。一実施形態では、第２の層の総質量は、第１の層の総質量の１１６％未満である。一実施形態では、第２の層の総質量は、第１の層の総質量の１０６％未満である。
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下からなる：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
一実施形態では、多層錠剤の第２の層は、以下を含む：
Figure 0006621933
本明細書に開示されている多層錠剤製剤の一実施形態では、第１の層は第２の層に接している。
一実施形態では、第１の層が最初に、次いで第２の層が生成される。すなわち、一実施形態では、第１の層が調製されて、第１の層へと押し圧され、次いで第２の層が調製されて第１の層と共に、多層錠剤に押し圧される。一実施形態では、第２の層が最初に、次いで第１の層が生成される。すなわち、一実施形態では、第２の層が調製されて、第２の層へと押し圧され、次いで第１の層が調製されて第２の層と共に、多層錠剤に押し圧される。
本明細書で使用する場合、本明細書に開示されている多層錠剤を記載する場合、用語「第１の層」および「第２の層」は、錠剤が生成される方法によって、特に、層が得られる順番によって示されることを意図するものではない。
ある種の実施形態では、多層錠剤は、追加の層をさらに含む。ある種の実施形態では、追加の層（単数または複数）は、第１の層と第２の層との間に位置している。ある種の実施形態では、追加の層（単数または複数）は、第１の層および／または第２の層のどちらか一方の側に位置し、その結果、これらの追加の層は、錠剤の外層となる、ならびに／または、第１の層および／もしくは第２の層とコーティング層との間に配置される。一部の実施形態では、追加の層（単数または複数）は、第１の層および第２の層を封入する。
一実施形態では、多層錠剤は、第１の層と第２の層との間に存在しこれらの層を分離する第３の層をさらに含む。一実施形態では、多層錠剤の第３の層は、ラクトース一水和物もしくは微結晶セルロース、またはそれらの混合物を含む。
一実施形態では、本多層錠剤は、フィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、本多層錠剤は、約１４ｍｇ〜約２８ｍｇのフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、本多層錠剤は、約１９ｍｇ〜約２３ｍｇのフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、本多層錠剤は、約２１ｍｇのフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、フィルムコーティング剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび黒色酸化鉄を含む。一実施形態では、フィルムコーティング剤は、２１±７ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２からなる。一実施形態では、フィルムコーティング剤は、２１±７ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩイエロー８５Ｆ９２２５９からなる。
一実施形態では、本多層錠剤は、フィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、本多層錠剤は、約１．９質量／質量％〜約３．９質量／質量％のフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、本多層錠剤は、約２．５質量／質量％〜約３．５質量／質量％のフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、多層錠剤は、約３％のフィルムコーティング剤をさらに含む。一実施形態では、フィルムコーティング剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン、酸化鉄レッドおよび黒色酸化鉄を含む。一実施形態では、フィルムコーティング剤は、３６％〜４０％のポリビニルアルコール、１８％〜２２％のポリエチレングリコール、１３％〜１６％のタルク、２０％〜２４％の二酸化チタン、２％〜３％の酸化鉄レッドおよび０．５％〜０．７％の黒色酸化鉄を含む。
一実施形態では、約６．４〜８．５質量／質量％の式ＩＩの化合物、約２５〜３２質量／質量％ｍｇのエムトリシタビン、約３．５〜４．５質量／質量％ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、約４６〜５７質量／質量％ｍｇの微結晶セルロース、約５．９〜８．５質量／質量％ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１．０〜２．０質量／質量％ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、５２±６ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±２０ｍｇのエムトリシタビン、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６０±３０ｍｇの微結晶セルロース、５０±８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１０．５±３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約６８５ｍｇである。
一実施形態では、５２±６ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±１０ｍｇのエムトリシタビン、２８±１．５ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６０±１５ｍｇの微結晶セルロース、５０±４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１０．５±１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約６８５ｍｇであり、約７１５ｍｇ未満である。
一実施形態では、５２±６ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±２０ｍｇのエムトリシタビン、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６０±３０ｍｇの微結晶セルロース、５０±８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および８．６±３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約６８５ｍｇである。
一実施形態では、５２±６ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±１０ｍｇのエムトリシタビン、２８±１．５ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６０±１５ｍｇの微結晶セルロース、５０±４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および８．６±１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約６８５ｍｇであり、約７１５ｍｇ未満である。
一実施形態では、錠剤は、７００±７５ｍｇ、または７００±２５ｍｇ、または７００±１０ｍｇ、または７００ｍｇの総質量を有する。一実施形態では、錠剤はコーティングされておらず、約７００±７５ｍｇ、または約７００±２５ｍｇ、または約７００±１０ｍｇ、または約７００ｍｇの総質量を有する。一実施形態では、錠剤は、約７２０±７５ｍｇ、または約７２０±２５ｍｇ、または約７２０±１０ｍｇ、または約７２０ｍｇ、または約７２１ｍｇ、または約７２２ｍｇ、または約７２３ｍｇ、または約７２４ｍｇ、または約７２５ｍｇ、または約７２６ｍｇ、または約７２７ｍｇ、または約７２８ｍｇ、または約７２９ｍｇ、または約７３０ｍｇの総質量を有する。
一実施形態では、８０±６ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±２０ｍｇのエムトリシタビン、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６０±３０ｍｇの微結晶セルロース、５０±８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１１±３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約７１５ｍｇである。
一実施形態では、７８±２．３ｍｇの式ＩＩの化合物、２００±１０ｍｇのエムトリシタビン、２８±１．５ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、３６１±１５ｍｇの微結晶セルロース、５１±４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および１１±１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤が提供され、該錠剤の総質量は、少なくとも約７１５ｍｇであり、約７４５ｍｇ未満である。
一実施形態では、本錠剤は、７３０±７５ｍｇ、または７３０±２５ｍｇ、または７３０±１０ｍｇ、または７３０ｍｇの総質量を有する。一実施形態では、本錠剤は、約７５０±７５ｍｇ、または約７５０±２５ｍｇ、または約７５０±１０ｍｇ、または約７５０ｍｇ、または約７５１ｍｇ、または約７５２ｍｇ、または約７５３ｍｇ、または約７５４ｍｇ、または約７５５ｍｇの総質量を有する。
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下を含む錠剤が提供される：
Figure 0006621933
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 および２１ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄レッドおよび酸化鉄ブラックの組合せ）からなるフィルムコーティング剤を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 および２１ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄レッドおよび酸化鉄ブラックの組合せ）からなるフィルムコーティング剤を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティング剤（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄レッドおよび酸化鉄ブラックの組合せ））を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下を含む第１の層：
Figure 0006621933
 および以下を含む第２の層：
Figure 0006621933
 を含み、任意でフィルムコーティング剤（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、酸化鉄レッドおよび酸化鉄ブラックの組合せ））を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、以下からなる第１の層：
Figure 0006621933
 および以下からなる第２の層：
Figure 0006621933
 および２１．９ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩイエロー８５Ｆ９２２５９（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタンおよび鉄イエローの組合せ）からなるフィルムコーティング剤を含む錠剤が提供される。
一実施形態では、約７５ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、約２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および約２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、ヒトへの単回用量の投与後、それぞれの構成成分の平均ＡＵＣlastが、式Ｉの化合物については約８１７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００００時・ｎｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについては約７５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１５０００時・ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについては約１６５時・ｎｇ／ｍＬ〜約４００時・ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。
一実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、単回用量後、それぞれの構成成分の平均ＡＵＣlastが、式Ｉの化合物について約８７，０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３１，０００時・ｎｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについて約８５００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１２，８００時・ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについて約１８６時・ｎｇ／ｍＬ〜約２２７時・ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、ヒトへの単回用量の投与後、それぞれの構成成分の平均ＡＵＣinfが、式Ｉの化合物について約８４４５０時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４１０００時・ｎｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについて約８１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３６０００時・ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについて約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約５００時・ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩの化合物）、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む組成物であって、単回用量後、それぞれの構成成分の平均Ｃmaxが、式Ｉの化合物について約９０，０００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３５，０００時・ｎｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについて約８，７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３，０００時・ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについて約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約３００時・ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、ヒトへの単回用量の投与後、それぞれの構成成分の平均Ｃmaxが、式Ｉの化合物について約４２００ｎｇ／ｍＬ〜約８０００ｍｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについて約１７７０ｎｇ／ｍＬ〜約２８００ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについて約１８５ｎｇ／ｍＬ〜約３１５ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、単回用量後、それぞれの構成成分の平均Ｃmaxが、式Ｉの化合物について約４７００ｎｇ／ｍＬ〜約５３００ｍｇ／ｍＬ、エムトリシタビンについて約２０００ｎｇ／ｍＬ〜約２６００ｎｇ／ｍＬ、およびテノホビルアラフェナミドについて約２００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬである、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は、絶食状態中のヒトに投与される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
一実施形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、式ＩＩの化合物）、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を含む組成物であって、摂食状態のヒトへの単回用量の投与後、それぞれの構成成分の平均ＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよび／またはＣmaxが、絶食状態のヒトへの単回用量の投与後のそれぞれの構成成分の平均ＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよび／またはＣmaxの８０〜１２５％、８０〜１２０％、８５〜１１５％、９０〜１１０％または９５〜１０５％である、組成物が提供される。ある種の実施形態では、本組成物は錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は二層錠剤である。ある種の実施形態では、本錠剤は、１つの層中に式Ｉの化合物ならびにもう一方の層中にエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む二層錠剤である。ある種の実施形態では、対象は絶食している。他の実施形態では、対象は摂食している。
ある種の実施形態では、本明細書に記載されている組成物の薬物動態プロファイルは、対象が投薬を受ける前に食事を摂っているかどうかに関わりなく、許容可能な範囲内にある。したがって、ある種の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、対象による摂食を考慮せずに服用することができる。ある種の実施形態では、摂食は、低脂肪、中脂肪または高脂肪食である。
一実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの約１００％〜約１６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの約１００％〜約１４５％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの約１００％〜約１３５％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの約１００％〜約１２５％内である、組成物が提供される。
ある種の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの４５％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの３５％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣlastの２５％内である、組成物が提供される。
一実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの約１００％〜約１６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの約１００％〜約１５０％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの約１００％〜約１３５％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの約１００％〜約１２５％内である、組成物が提供される。
ある種の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの５０％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの３５％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfが、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣinfの２５％内である、組成物が提供される。
一実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの約１００％〜約１６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの約１００％〜約１３０％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの約１００％〜約１２０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの約１００％〜約１１５％内である、組成物が提供される。
ある種の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの６０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの３０％内である、組成物が提供される。さらなる実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの２０％内である、組成物が提供される。別の実施形態では、５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxが、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃmaxの１５％内である、組成物が提供される。
製造方法
本明細書において開示されている組成物および剤形（特に、錠剤）を製造する方法も提供されている。一部の実施形態では、本方法は、（ａ）第１の層として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップ、ならびに（ｂ）第２の層としてテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップを含む。例えば、一部の実施形態では、本方法は、（ａ）第１の層として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップ、その後に、（ｂ）第２の層としてテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップを含む。他の実施形態では、本方法は、（ａ）テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップ、その後に（ｂ）別の層として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップを含む。他の実施形態では、本方法は、（ａ）１つの層として、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップ、次いで（ｂ）別の層としてテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮するステップを含む。第１の層および第２の層は、個別に圧縮され、続いて一緒にされてもよい。しかしより典型的には、第１の層は圧縮により形成され、続いて、第２の層は第１の層の上に圧縮される。ある種の実施形態では、多層錠剤の錠剤化の層順序の選択は、該錠剤の特性（例えば、錠剤内の層の接着）に影響を及ぼすことがある。
一部の実施形態では、第１の層が、（ａ）第１の層として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮し、（ｂ）第２の層としてテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮する方法によって得られる、錠剤が提供される。他の実施形態では、第２の層が、（ａ）第１の層として式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を圧縮し、（ｂ）第１の層としてテノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩を圧縮する方法によって得られる、錠剤が提供される。
ある種の実施形態では、本方法は、圧縮後の錠剤コアを、例えば、上記のフィルムコーティング剤によりコーティングするステップを含むであろう。
一般に、錠剤化方法は、製薬分野において周知である。技法および製剤は、一般に、その全体が参照により明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。
錠剤は、圧縮または成形することにより作製することができ、１種または複数の賦形剤を用いてもよい。圧縮錠剤は、賦形剤と混合してもよい、粉末または顆粒などの流動形態にある活性成分を、好適な機械で圧縮することにより調製することができる。
治療方法
本明細書において開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）は、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１感染）の処置に使用される。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）は、性的に獲得したＨＩＶ−１のリスクを低減するため、曝露前の予防（ＰｒＥＰ）に使用される。
したがって、対象に本明細書に開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）を投与するステップを含む、ＨＩＶに感染した対象を処置するための方法が提供される。同様に、固形経口剤形（特に、錠剤）は、このような処置方法に使用するために提供される。同様に、ＨＩＶ感染を処置するための本明細書において開示されている経口剤形（特に、錠剤）の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を処置するための本明細書において開示されている経口剤形（特に、錠剤）の製造における、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）は、性的に獲得したＨＩＶ−１のリスクを低減するため、曝露前の予防（ＰｒＥＰ）に使用される。したがって、対象に本明細書に開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）を投与するステップを含む、ＨＩＶに感染するリスクのある対象における、感染を予防するための方法が提供される。同様に、本明細書に開示されている固形経口剤形（特に、錠剤）は、このような処置方法に使用するために提供される。本発明はまた、感染に対してリスクのある対象におけるＨＩＶ感染を予防するための本明細書において開示されている経口剤形（特に、錠剤）の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染を予防するための本明細書において開示されている経口剤形（特に、錠剤）の製造における、テノホビルアラフェナミドまたは薬学的に許容されるその塩およびエムトリシタビンまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている組成物により、ＨＩＶを有する対象を処置する方法であって、該患者における薬物−薬物相互作用のリスクを向上させない、方法が提供される。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている組成物により、ＨＩＶを有する対象を処置する方法であって、該患者における薬物−薬物相互作用のリスクを低下させる、方法が提供される。例示的な薬物−薬物相互作用は、式Ｉの化合物、テノホビルアラフェナミドまたはエムトリシタビンと、リファンピン、メトホルミン、１つもしくは複数のホルモン避妊剤またはＨＣＶ抗ウイルス剤（例えば、ソホスブビル、レジパスビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、グラゾプレビル、ボセプレビル、エルバスビル、ダサブビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ＡＢＴ−５３０およびＡＢＴ−４９３のうちの１つまたは複数）との間の相互作用を含む。ある種の実施形態では、ＨＩＶを有する対象を処置する方法であって、該対象は本明細書に開示されているものまたは組成物が投与され、該対象はまた、リファンピン、メトホルミン、またはＨＣＶ抗ウイルス剤（例えば、ソホスブビル、レジパスビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、グラゾプレビル、ボセプレビル、エルバスビル、ダサブビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ＡＢＴ−５３０およびＡＢＴ−４９３のうちの１つまたは複数）によって処置されている、方法が提供される。
本方法は、本明細書において開示されている経口剤形（特に、錠剤）を対象、通常、ヒトに対象に投与するステップを含み、一般に、繰り返し投与、通常、１日１回の投与を含むであろう。処置は、予防的または治療的処置とすることができる。
一般
ヒト対象への固形経口剤形の投与に関する用語「摂食した」とは、摂食条件下（中脂肪食）での剤形の経口投与、例えば、ヒトが約３００〜６００カロリーおよび約１０〜約１５グラムの脂肪の標準食を摂取した約３０分以内の投与を意味する。一部の実施形態では、「摂食した」とは、ヒトが高脂肪食を摂取した約３０分内の投与を指す。
例えば、組成物内の所与の構成成分の存在に関連する、用語「実質的に含まない」とは、所与の構成成分が該組成物の５質量％未満（例えば、該組成物の１質量％未満）であることを意味する。句「実質的に」は、「完全に」を除外するのではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まなくてもよい。必要な場合、句「実質的に」は、本発明の定義から省略されてもよい。
錠剤内のある種の構成成分（例えば、ＡおよびＢ）に関して使用される用語「分離されている」とは、一方の構成成分（例えば、Ａ）の存在が、それが分離されている他の構成成分（例えば、Ｂ）の保管中の安定性に実質的に影響を及ぼさないよう、それらの構成成分が物理的に別々にされていることを意味する。通常、構成成分が、錠剤中で分離されている場合、それらの構成成分は、多層錠剤中の個別の層中に存在するであろう。例として、構成成分ＡおよびＢは、多層錠剤中の個別の層中に存在していてもよく、この場合、（ａ）構成成分Ａを含有している層は、構成成分Ｂを実質的に含まず、（ｂ）構成成分Ｂを含有している層は、構成成分Ａを実質的に含まない。これらの個別の層は、互いに接していてもよく、または例えば、１つまたは複数の追加の層によって分離されていてもよい。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその派生語は、オープンな包括的な意味で、すなわち「を含むが、それらに限定されない」として解釈されるべきである。
２つの値を参照した用語「の間」は、それらの２つの値を含み、例えば、１０ｍｇと２０ｍｇと「の間」の範囲は、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇを包含する。
量に関連して使用される用語「約」は、明記した値を含み、文脈により指示されている意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う誤差の程度を含む）。例えば、ある種の非限定例では、数値ｘに関連する用語「約」は、ｘ±１０％、ｘ±５％またはｘ±１％を指す。
「質量／質量％」は、例えば、構成成分が存在している層または剤形の総質量の割合としての構成成分の質量を意味する。例えば、「５質量／質量％のＸ」を含む組成物は、構成成分Ｘの質量が、該組成物の総質量の５％となる組成物を指す。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「実施形態」と言う場合、この実施形態に関連して記載されている、特定の特性、構造または特徴が、本発明において提供されている少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して、様々な位置において「一実施形態では」または「実施形態では」という言い回しが出現しても、必ずしも、すべてが同じ実施形態を指しているわけではない。さらに、特定の特性、構造または特徴が、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
物質に関する用語「薬学的に許容される」とは、一般に、安全なものとして、および過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく使用するのに好適で、妥当な利益／リスク比に見合う物質を指す。賦形剤に関して「薬学的に許容される」には、非限定的に、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜における使用が許容されているものとして承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバー増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が含まれる。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容されており、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または、それを有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、および親化合物中に存在している酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置き換えられているか、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩を含む。同様に、この定義には、アンモニウム、および置換されているかまたは四級化されているアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的リストは、それらのどちらも、参照により本明細書に組み込まれている、S. M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p.732, Table 38-5に見出すことができる。
本明細書で使用する場合、用語「塩」は共結晶を含む。用語「共結晶」とは、２つ以上の分子の構成成分を含む結晶性化合物を指し、例えば、この場合、分子の構成成分間のプロトン移動が部分的であるか、または不完全である。
用語「溶媒和物」は、化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を意味する。溶媒分子の例には、水およびＣ1-6アルコール、例えばエタノールが含まれる。溶媒和物が水である場合、用語「水和物」が使用されてもよい。
疾患の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、以下を含む：
（１）疾患を発症するリスク、すなわち、疾患に曝露され得るかまたは疾患に罹りやすい恐れがあるが、該疾患の症状をまだ経験していないかまたは示していない対象において、発症していない疾患の臨床症状を引き起こすリスクを予防または低減すること、
（２）疾患を阻害する、すなわち該疾患またはその臨床症状の発症を抑止または低減すること、
（３）疾患を緩和すること、すなわち該疾患またはその臨床症状の後退を引き起こすこと。
用語「有効量」とは、疾患を処置するために対象に投与した場合、疾患のこうした処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的応答または医療的応答を引き起こすのに有効となり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される対象の年齢、体重などに応じて様々になろう。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。
以下の実施例は、例示目的で提示されており、限定目的ではない。
（実施例１）式ＩＩの化合物の単剤錠剤
式ＩＩの化合物の製剤（錠剤Ｆ１）は、乾式造粒によって調製した。図５は、この製剤の調製を例示するフロー図である。単剤製剤の組成は、以下の表に示されている：
Figure 0006621933
実施例３の薬物動態試験では、製剤Ｆ１の錠剤は、１２ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩイエロー８５Ｆ９２２５９によりフィルムコーティングした。フィルムコーティング錠剤の総質量は、３１２ｍｇであった。
式ＩＩの化合物は、粒間賦形剤（ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスポビドン）とブレンドし、粒間の部分のフマル酸ステアリルナトリウムとさらにブレンドし、ローラーコンパクションし、ミル粉砕し、フマル酸ステアリルナトリウムと最後にブレンドして、圧縮用の最終粉末ブレンドを得た。この最終粉末ブレンドは、３４７μｍの平均粒子サイズを有しており、２１％の圧縮性指数であった。この最終粉末ブレンドを錠剤コアに圧縮し、このコアを４％の目標質量増加まで、上記の通り、フィルムコーティングした。
（実施例２）式ＩＩの化合物／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドの二層錠剤
式ＩＩの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる二層製剤（錠剤Ｆ２）を、実施例８に記載されている方法を使用して調製した。図６は、二層錠剤の調製を例示するフロー図である。製剤の組成は、以下の表にまとめられている：
Figure 0006621933
実施例３の薬物動態試験では、製剤Ｆ２の錠剤は、２１．９ｍｇのＯｐａｄｒｙ ＩＩイエロー８５Ｆ９２２５９によりフィルムコーティングした（３％の質量増加を示した）。フィルムコーティング錠剤の総質量は、７５２ｍｇであった。
錠剤は、ローラーコンパクションプロセスによる乾式造粒を使用して製造した。エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドの最終粉末ブレンドは、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドと賦形剤（微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、粒間のステアリン酸マグネシウム）とを乾式造粒し、次いで、粒外滑沢剤（粒外用ステアリン酸マグネシウム）とブレンドすることにより製造した。式Ｉの化合物の最終粉末ブレンドは、活性な構成成分と賦形剤（微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、粒間のステアリン酸マグネシウム）とを乾式造粒し、次いで、粒外充填剤および滑沢剤（微結晶セルロースおよび粒外ステアリン酸マグネシウム）とブレンドすることにより製造した。この試験では、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドの最終粉末ブレンドは、層１として圧縮し、式Ｉの化合物の最終粉末ブレンドは層２として圧縮し、最終の二層錠剤コアを得た。このコアは、上記の通りフィルムコーティングした。
（実施例２Ａ）エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド錠剤
後の試験において使用したエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド（Ｆ／ＴＡＦ）固定用量配合錠の組成は、以下の表に示されている：
Figure 0006621933
エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩は、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと共ブレンドし、次いで、ステアリン酸マグネシウムにより滑沢化した。次に、このローラーコンパクション用事前ブレンドをローラーコンパクションし、振動ミルを使用してミル粉砕した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムにより滑沢化し、３５０ｍｇの錠剤コアに圧縮して、続いて、このコアをフィルムコーティングした。
（実施例３）薬物動態試験
実施例１、２および２Ａの製剤Ｆ１、Ｆ２およびＦ３の薬物動態プロファイルを評価するために試験を実施した。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（錠剤製剤Ｆ３）と同時に共投与した単剤錠剤製剤Ｆ１の相対生体利用率と比べた、二層錠剤製剤Ｆ２の相対生体利用率を評価するため、無作為化、非盲検の、多期間の固定シークエンスのクロスオーバー試験を行った。生体利用率は、健常な対象で評価した。
試験設計および処置期間
以下の錠剤製剤の３種の単回用量を最大で２１日の全試験期間の間に経口投与した：
（ａ）絶食条件下での、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ３）、ならびに同時に投与される、式Ｉの化合物を含有する単剤錠剤（７５ｍｇ−錠剤Ｆ１）（１日目に投与、２〜８日目にウォッシュアウト）；
（ｂ）絶食条件下で投与される、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（７５／２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ２）（９日目に投与、１０〜１６日目にウォッシュアウト）；ならびに
（ｃ）高脂肪食による摂食条件下で投与した、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（７５／２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ２）（１７日目に投与、２１日目に終了）。
評価の基準
次の血漿中薬物動態パラメータ：Ｃmax、ＡＵＣlastおよびＡＵＣinfを算出した。
統計的方法
薬物動態：血漿中濃度およびＰＫパラメータを列挙し、記述統計を使用して分析物および処置群によってまとめた。さらに、クロスオーバー設計に適した混合効果モデルを使用して、分散のパラメトリック分析を、ＰＫパラメータ（ＡＵＣinf、ＡＵＣlastおよびＣmax）の自然対数変換に適合した。式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドに対する各ＰＫパラメータの幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）の比に関して、両側９０％信頼区間（ＣＩ）を構築した。
結果
対象の傾向および人口統計学
合計で２８名の対象を無作為化し、少なくとも１用量の試験薬物を投与した。
臨床試験の最初のコホートに関する結果が、以下の表にまとめられている。この表は、絶食条件下で、二層錠剤製剤Ｆ２、またはエムトリシタビンとテノホビルアラフェナミドとの固定用量組合せ物と共投与した単剤錠剤製剤Ｆ１の投与後の、各活性成分に関する、平均（％ＣＶ）値、幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）比、ならびに血漿ＰＫパラメータであるＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよびＣmaxの９０％ＣＩ値を表している。
Figure 0006621933
絶食条件下において、式Ｉの化合物の全曝露は、２つの追加の治療剤（ＴＡＦおよびＦＴＣ）を含有する二層錠剤製剤Ｆ２中に含めて投与した場合、ＴＡＦおよびＦＴＣを含有する固定用量配合錠（Ｆ３）と一緒に共投与した単剤錠剤製剤Ｆ１に比べると、約３０％高かった。絶食条件下では、式Ｉの化合物のＡＵＣinfおよびＣmaxは、Ｆ／ＴＡＦ固定用量組合せ物（Ｆ３、２００／２５ｍｇ）との単剤錠剤製剤Ｆ１の投与後よりも、二層錠剤製剤Ｆ２の投与後の方が、それぞれ２７％および３１％高かった。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド曝露は、二層錠剤製剤Ｆ２または単剤錠剤製剤Ｆ１の投与後、Ｆ／ＴＡＦ ＦＤＣ（Ｆ３、２００／２５ｍｇ）と同様であった。
この試験からのデータに基づいて、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドの新しい固定用量製剤を開発した。
非無作為化、非盲検クロスオーバーの２期間の固定シークエンス、および８名の固有の対象からなる単回用量コホートにおいて、式Ｉの化合物の薬物動態に及ぼす食事の影響も試験した。この試験では、式Ｉの化合物の単回用量を、それぞれ絶食条件および摂食条件下で、固定シークエンスを含む２つの期間で投与した。少なくとも５回の半減期のウォッシュアウトが、絶食シークエンスと摂食シークエンスとの間に必要であった。
式Ｉの化合物は、実施例１の錠剤製剤の質量パーセント、式Ｉの化合物１００ｍｇに等価な用量、および調節された賦形剤の量に従って調製し、設計した質量百分率（１００ｍｇ／錠剤）に到達した。１日目に、一晩絶食した後（少なくとも１０時間、食事、または水を除く飲料はなし）、式Ｉの化合物（１００ｍｇ／錠剤）を含有する単一錠剤を約２４０ｍＬの水と一緒に投与した。投与後４時間まで、または投与の４時間後の血液試料を採取するまで、対象は絶食を継続した。９日目に、式Ｉの化合物（１００ｍｇ／錠剤）を含有する単一錠剤を、一晩の絶食後（少なくとも１０時間、食事、または水を除く飲料はなし）、および対象が標準的な高脂肪食の朝食（脂肪に由来するカロリー５０％を含む約８００カロリー）を終えた５分以内に、水２４０ｍＬと一緒に投与した。
式Ｉの化合物に及ぼす食事の影響の評価は、摂食条件および絶食条件下で、１日目および９日目に、ＡＵＣinf、ＡＵＣ0-lastおよびＣmaxを比較することによって得た。固定効果としての食事、および無作為効果としての対象を使用する混合効果モデルを使用して、自然対数変換ＰＫパラメータ（すなわち、ＡＵＣinf、ＡＵＣ0-lastおよびＣmax）を評価した。絶食対摂食に関する幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）比に対する９０％ＣＩを構築した。摂食状態および絶食状態における、この錠剤製剤の単回用量投与後の、式１の化合物の薬物動態パラメータの統計比較が、以下の表に示されている。
Figure 0006621933
上の表は式Ｉの化合物の主要血漿ＰＫパラメータに関する、試験品（摂食）対参照品（絶食）処置に対する、ＧＬＳＭ比および関連する９０％信頼区間（ＣＩ）を表している。食事（高カロリー／高脂肪朝食）と共に式Ｉの化合物１００ｍｇである単回用量を投与すると、ＣmaxおよびＡＵＣinfのＧＬＳＭ値が、それぞれ、１０１％（ＧＬＳＭ比の９０％ＣＩは、１６５．９３％〜２４２．７４％）および８４％（ＧＬＳＭ比の９０％ＣＩは、１５２．０５％〜２２２．５９％）向上した。食事と一緒に投与した後に、クリアランスおよびｔ1/2に明らかな変化はなく、食事は、式Ｉの化合物の溶解度および／または吸収を改善することによって、その生体利用率を高めたことを示している。
上記の臨床試験（二層錠剤製剤Ｆ２と、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（錠剤製剤Ｆ３）と同時に共投与した単剤錠剤製剤Ｆ１を比較した、２８名の対象を含む、無作為化、非盲検の、多期間の固定シークエンスのクロスオーバー試験）において、錠剤製剤Ｆ２である錠剤として投与した場合の、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドのＰＫに及ぼす食事の影響を評価した。
絶食条件下、または高脂肪食と一緒に錠剤製剤Ｆ１を投与した後の、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドのＰＫパラメータであるＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよびＣmaxに関する、血漿の平均（％ＣＶ）値、ＧＬＳＭ比および９０％ＣＩ値が以下の表に示されている。
Figure 0006621933
投与絶食条件下での投与と比較すると、高脂肪食と一緒に錠剤製剤Ｆ２を投与すると、式Ｉの化合物に関して、４６％高いＡＵＣinfおよび２７％高いＣmaxがもたらされた。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド曝露に及ぼす食事の影響は、以前に観察されたものと同様であった。
上の２つの表に示されているデータはまた、二層錠剤製剤Ｆ２では、式Ｉの化合物の全曝露に及ぼす食事の影響は、単剤錠剤製剤Ｆ１に比べて低下することを実証している。単剤錠剤製剤Ｆ１における式Ｉの化合物のＡＵＣinfの幾何平均比は１．８４である一方、二層錠剤製剤Ｆ２における式Ｉの化合物のＡＵＣinfの幾何平均比は１．４６であった。それに比べて、エムトリシタビンのＡＵＣinfの幾何平均比は、各製剤において、それぞれ、エムトリシタビンの場合０．９１および１．００であり、テノホビルアラフェナミドの場合、１．７５および１．５８であった（錠剤製剤Ｆ２のエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド曝露と、錠剤製剤Ｆ３と共投与した錠剤製剤Ｆ１の上記曝露を比較）。単剤錠剤製剤Ｆ１のＣmaxの幾何平均比は２．０１である一方、二層錠剤製剤Ｆ２のＣmaxの幾何平均比は１．２７であった。それに比べて、錠剤製剤Ｆ１およびＦ２におけるエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドのＣmaxの幾何平均比は、それぞれ０．８５および０．８３であった。これらのデータは、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドの固定用量配合錠製剤は、食事を考慮することなく摂取することができることを示している。
（実施例４）溶出試験
錠剤Ｆ１、Ｆ２およびＦ３−Ａの溶出プロファイルを評価するために試験を実施した。２５０ｍＬの絶食時模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）（ｐＨ６．５）中、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、式ＩＩの化合物の溶出を測定した。ＦａＳＳＩＦは、約４．４８ｇ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に模擬腸液（ＳＩＦ）粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）を添加することにより調製した。粉末が一旦、溶解すると、得られた溶液の体積は２倍になった。単剤錠剤製剤Ｆ１の場合には、式ＩＩの化合物の溶出は、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含有する、実施例２Ａの固定用量配合錠製剤Ｆ３の存在下で測定した。結果は、図１に示されている。これらのデータは、二層製剤（錠剤Ｆ２）は、単剤製剤（Ｆ３と共投与した錠剤Ｆ１）と比べて、式ＩＩの化合物の溶出の増強を示したことを示している。錠剤製剤Ｆ３−Ａは、以下の表に従う実施例１に記載されているプロセスに従って、単剤製剤として調製した。
Figure 0006621933
上に示されている通り、錠剤Ｆ３−Ａは、実施例２の式ＩＩの化合物の層の組成（賦形剤の選択および量）（Ｆ２）を使用した。図１は、錠剤製剤Ｆ２は、錠剤製剤Ｆ１およびＦ３−Ａと比べて、式ＩＩの化合物の溶出の増強を示したことをさらに実証している。製剤Ｆ１およびＦ３−Ａから溶出した式ＩＩの化合物の全割合は、約６０％と同等であった。製剤Ｆ２から溶出した式ＩＩの化合物の総量は、約１０％高かった。
第２の試験では、溶出メディウムとして、摂食時模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）を使用して、式ＩＩの化合物の溶出を測定した。ＦｅＳＳＩＦは、約２２．４０５ｇ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ５．０）に模擬腸液（ＳＩＦ）粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）を添加することにより調製した。粉末が一旦、溶解すると、得られた溶液の体積は２倍になった。この試験では、２５０ｍＬの摂食時模擬腸液（ｐＨ５．５）中、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、式ＩＩの化合物の溶出を測定した。絶食時模擬腸液を使用した前の試験と同様に、単剤錠剤製剤Ｆ１を、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含有する第２の錠剤製剤（錠剤Ｆ３）の存在下で試験した。結果は、図２に示されている。これらのデータもやはり、二層製剤（錠剤Ｆ２）は、単剤製剤（錠剤Ｆ１）と比べて、式ＩＩの化合物の溶出の増強を示したことを示している。
（実施例５）賦形剤試験
式Ｉの化合物の溶出に及ぼす特定の賦形剤の影響をさらに評価するため、３つのさらなる二層錠剤Ｆ４、Ｆ５およびＦ６を調製した。クロスカルメロースナトリウムをクロスポビドンに置き換えた錠剤製剤Ｆ４は、錠剤製剤Ｆ２に類似している。同様に、ステアリン酸マグネシウムをフマル酸ステアリルナトリウムに置き換えた錠剤製剤Ｆ５は、錠剤製剤Ｆ２に類似している。最後に、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの両方をそれぞれ、クロスポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムに置き換えた錠剤製剤Ｆ６は、錠剤製剤Ｆ２に類似している。錠剤Ｆ４、Ｆ５およびＦ６は、実施例８に記載されている方法を使用して調製した。
Figure 0006621933
図３は、錠剤製剤Ｆ４、Ｆ５およびＦ６、ならびに錠剤製剤Ｆ１およびＦ２に対して行った溶出試験の結果を示している。これらのデータは、各賦形剤を置換すると、式Ｉの化合物の溶出が増強されることを実証している。
（実施例６）式Ｉの化合物／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドの二層錠剤−５０ｍｇの用量
薬物動態試験において観察された式Ｉの化合物の、インビボでの一層高い曝露の結果として、式Ｉの化合物をより少ない用量で組み込んだ、式ＩＩの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる二層製剤（錠剤Ｆ７）を調製した。以前に記載されている通り、すなわち実施例８に記載されている方法を使用して、錠剤製剤Ｆ７を調製した。製剤の組成は、以下の表にまとめられている：
Figure 0006621933
（実施例７）式Ｉの化合物の単剤錠剤（５０ｍｇ）
５０ｍｇの用量の二層錠剤Ｆ７と５０ｍｇの単剤錠剤とを比較した、溶出試験を行った。
式ＩＩの化合物の５０ｍｇの製剤（錠剤Ｆ８）を、実施例１の錠剤製剤Ｆ１と同様に調製した。単剤製剤の組成は、以下の表に示されている：
Figure 0006621933
図４は、５０ｍｇの二層錠剤製剤（固定用量組合せ物）Ｆ７および５０ｍｇの単剤錠剤製剤Ｆ８の溶出を示している。３３３ｍＬのＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）中、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度で、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して、式ＩＩの化合物の溶出を測定した。各錠剤製剤の２種の錠剤であるＦ７およびＦ８を試験した。実施例３と同様に、単剤錠剤製剤Ｆ８の場合には、式ＩＩの化合物の溶出は、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含有する、実施例２Ａの固定用量配合錠製剤の存在下で測定した。これらのデータは、５０ｍｇの二層製剤（錠剤Ｆ７）は、単剤製剤（錠剤Ｆ８）と比べて、式ＩＩの化合物の溶出の増強を示したことを示している。
（実施例８）製造プロセス
式ＩＩの化合物／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の製造／包装手順は、以下の５つの単位プロセスに分割される：
１．式ＩＩの化合物である薬物物質と粒間用賦形剤との混合、ローラーコンパクションまたは強打、ミル粉砕、および粒外用賦形剤とのブレンドにより、式ＩＩの化合物の最終粉末ブレンドを得る
２．エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩薬物物質と粒間用賦形剤との混合、乾式造粒、ミル粉砕、ならびに粒外用賦形剤とのブレンドによりエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉末ブレンドを得る
３．錠剤に圧縮して二層錠剤コアを得る
４．錠剤をフィルムコーティングして、フィルムコーティング錠剤を得る
５．包装する。
最終薬物製品を生成するための製造プロセス工程は、以下に詳述されている。
式ＩＩの化合物の最終粉末ブレンド（調剤、ブレンド、乾式造粒、ミル粉砕、最終ブレンド）
１．式ＩＩの化合物および賦形剤（微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。微結晶セルロースの質量の低下を伴う場合、薬物含量率（ＤＣＦ）に基づいて、式ＩＩの化合物の質量を補正する。
２．タンブルブレンダーに粒間の部分のステアリン酸マグネシウムを入れブレンドする。
３．ローラーコンパクション機を使用して得られたブレンドを乾式造粒するか、または得られたブレンドを強打してミル粉砕する。
４．粒外用微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドする。
エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉末ブレンド（調剤、ブレンド、乾式造粒、ミル粉砕、最終ブレンド）
５．エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩薬物物質、ならびに賦形剤（微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。微結晶セルロースの質量を同時に調節しながら、対応するＤＣＦに基づいて、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩薬物物質の質量を調節する。
６．タンブルブレンダーに、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩薬物物質、微結晶セルロースならびにクロスカルメロースナトリウムを入れブレンドする。
７．タンブルブレンダーに粒間の部分のステアリン酸マグネシウムを入れブレンドする。
８．ローラーコンパクション機を使用して得られたブレンドを乾式造粒するか、または得られたブレンドを強打してミル粉砕する。
９．粒外の部分のステアリン酸マグネシウムをブレンドする。
錠剤化
１０．１７ｋＰ（範囲：１４〜２０ｋＰ）の目標硬度を達成するのに適切な主圧縮力を用いて、第１の層として、式ＩＩの化合物の最終粉末ブレンド、および第２の層としてエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉末ブレンドを圧縮する。５０ｍｇの式ＩＩの化合物を含有する錠剤製剤の場合、合計で７００ｍｇの目標錠剤質量を使用して、３２３ｍｇの目標層質量まで最終粉末ブレンドを圧縮する。７５ｍｇの式ＩＩの化合物を含有する錠剤製剤の場合、合計で７３０ｍｇの目標錠剤質量を使用して、３５３ｍｇの目標層質量まで最終粉末ブレンドを圧縮する。
フィルムコーティング
１１．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩブラウン８５Ｆ１６５０７２（５０ｍｇの式Ｉの化合物を含有する錠剤の場合）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエロー８５Ｆ９２２５９（７５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する錠剤の場合）の懸濁液を調製する。錠剤コアをフィルムコーティングして、３％（範囲２〜４％）の目標錠剤質量増加を達成する。冷却および取り出し前に、フィルムコーティング錠剤を乾燥する。
（実施例９）薬物動態試験−コホート２
製剤Ｆ２の薬物動態プロファイルと比較して、実施例７の製剤Ｆ７の薬物動態プロファイルを評価するために、実施例３の薬物動態試験を第２の処置群（コホート）で継続した。
試験設計および処置期間
以下の錠剤製剤の４種の単回用量を３６日間の全試験期間の間、１日１回、経口投与した：
（ａ）絶食条件下での、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ３）、ならびに同時に投与される、式Ｉの化合物を含有する単剤錠剤（７５ｍｇ−錠剤Ｆ１）（処置Ａ）（１日目に投与、２〜８日目にウォッシュアウト）；
（ｂ）絶食条件下で投与される、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（５０／２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ２）（処置Ｄ）（９日目に投与、１０〜１６日目にウォッシュアウト）；ならびに
（ｂ）高脂肪食による摂食条件下で投与される、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（５０／２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ２）（処置Ｅ）（１７日目に投与；１８〜２４日目にウォッシュアウト）；
（ｃ）中脂肪食による摂食条件下で投与される、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する固定用量配合錠（５０／２００／２５ｍｇ−錠剤Ｆ２）（処置Ｆ）（２５日目に投与；２９日目に終了）。
評価の基準
次の血漿中薬物動態パラメータ：ＡＵＣlast、ＡＵＣinf、％ＡＵＣexp、Ｃmax、Ｃlast、Ｔmax、Ｔlast、ＣＬ／Ｆ、Ｖz／Ｆおよびｔ1/2を算出した。
統計的方法
薬物動態：各分析物（式１の化合物、ＦＴＣおよびＴＡＦ）の個々の対象の濃度データおよび個々の対象のＰＫパラメータを列挙し、処置群（コホート）および処置によって記述統計を使用してまとめた。時間点、コホートおよび処置による個々の対象の濃度データと、コホートおよび処置による個々の対象のＰＫパラメータの両方について、要約統計を決定した。同様に、幾何平均、９５％信頼区間（ＣＩ）および平均、ならびに自然対数変換値の標準偏差（ＳＤ）を個々の対象のＰＫパラメータデータについて表した。各時間点に関する標本サイズは、その時間点における既知の（ｎｏｎｍｉｓｓｉｎｇ）濃度データを用いて、対象の数に基づいた。定量レベル未満（ｂｅｌｏｗ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ：ＢＬＱ）の濃度を有する対象の数を各時間点について表した。
目的の各分析物および処置比較に関する、自然対数変換ＰＫパラメータの統計学的比較を行った。統計学的モデル化は、評価中の分析物に関するＰＫ分析設定に基づいた。各分析物に関すると、評価中のＰＫパラメータに対して利用可能なデータを有する対象すべてが、モデル化に含まれた。参照として処置Ａを使用する統計学的比較は、実施例３の初期のコホートに由来するのではなく、このコホートに由来するデータのみを使用した（すなわち、処置Ａをプールしなかった）。各分析物および各ＰＫパラメータに関すると、パラメトリック（正規理論）混合効果ＡＮＯＶＡモデルを、評価中のＰＫパラメータの自然対数変換値に当てはめた。この統計学的モデルは、固定効果としての処置および変量効果としての対象を含んだ。
合計２７名の対象は、本試験の第２の処置群を完了した。
結果
各分析物の血漿中薬物動態パラメータを以下に示す。この表は、絶食条件下で、Ｆ／ＴＡＦ製剤Ｆ３と共投与した、二層錠剤製剤Ｆ７および単層錠剤製剤Ｆ１の投与後の、各活性成分に関する、平均（％ＣＶ）値、幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）比、ならびに血漿ＰＫパラメータであるＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよびＣmaxの９０％ＣＩ値を表している。
Figure 0006621933
特に、これらのデータにより、製剤Ｆ７における式Ｉの化合物の曝露は、製剤Ｆ２において観察されるものよりも相対的に低いこと、および修正した用量に対する推定曝露と一致することが確認された。これらのデータは、初期の臨床データのモデル化と一致し、これらの曝露により抗ＨＩＶ抗ウイルス有効性が実現されたことが確認された。ＦＴＣおよびＴＡＦ曝露は、Ｆ３と共投与した製剤Ｆ７と製剤Ｆ２との間で類似していた。ＴＡＦ Ｃmaxは、Ｆ２およびＦ３の共投与の場合よりも、製剤Ｆ７の場合の方が、わずかに低いものであった（約１６％）。
製剤Ｆ７中に含めて投与した場合の式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドの薬物動態に及ぼす食事の影響も、上記の臨床試験のさらなる処置群において試験した。
絶食条件下、または高脂肪食および中脂肪食と一緒に錠剤製剤Ｆ７を投与した後の、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドのＰＫパラメータであるＡＵＣlast、ＡＵＣinfおよびＣmaxに関する、血漿の平均（％ＣＶ）値、ＧＬＳＭ比および９０％ＣＩ値が以下の表に示されている。
Figure 0006621933
Figure 0006621933
絶食条件下での投与と比較すると、高脂肪食と一緒に錠剤製剤Ｆ７を投与すると、式Ｉの化合物に関して、２４％高いＡＵＣinfおよび１３％高いＣmaxをもたらした。中脂肪食を投与すると、式Ｉの化合物に関して、２４％高いＡＵＣinfおよび２０％高いＣmaxをもたらした。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド曝露に及ぼす食事の影響は、以前に観察されたものと同様であった。
これらのデータにより、式Ｉの化合物、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドの固定用量配合錠製剤は、食事を考慮することなく摂取することができることが確認された。
（実施例１０）圧縮試験
組成物の特性をさらに調査するために、以下の試験は、ブレンドの圧縮性および層の接着性を調査した。
第１に、様々なレベルの粒間または粒外用ラクトースを用いて調製した式Ｉの化合物（ナトリウム塩、すなわち式ＩＩの化合物として）を含む様々な最終ブレンド組成物が、以下の表に示されている。
Figure 0006621933
次に、０．７５％〜０．５％の範囲の様々な量のステアリン酸マグネシウムを含む式ＩＩの化合物の最終ブレンド組成物を以下の表に示されている通り調製した。
Figure 0006621933
最後に、０．７５％〜０．５％の範囲の様々な量のステアリン酸マグネシウムを用いて、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含有する最終ブレンド組成物を以下の表に示されている通り調製した：
Figure 0006621933
ステアリン酸マグネシウム含有量を変更して試験を行い、式Ｉの化合物およびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドのブレンドの圧縮性および層の接着性に及ぼす影響を評価した。パンチフィルム化（ｐｕｎｃｈ ｆｉｌｍｉｎｇ）および付着に関して、製剤のモニタリングも行った。
上の表に記載されている最終粉末ブレンドの１４種の組合せ物を、以下の表にまとめている通り調製した。１４種のすべての組合せ物について、臨界タンプ力を決定した。
Figure 0006621933
組合せＡは、他の組成物を比較するために、ベースラインとして使用される層の順番および組成を表している。各層の錠剤製剤は、錠剤製剤Ｆ７の対応する層に相当する。目的の１つは、組合せＡに関して観察された臨界タンプ力１．０ｋＮの改善が可能かどうかを調査することであった。
組合せＢ〜Ｇは、層の接着性を調査して評価するために、ラクトースが式Ｉの化合物を含む層中に含まれている、試験を表す。組合せＧは、粒間の部分に２０％のラクトースを含み、粒外の部分にはなにもなかった。ラクトースと微結晶セルロースとの比は、組合せＣ、ＤおよびＥにおいて、それぞれ、１：１、３：１、１：３の範囲であった。組合せＧは、粒間の部分中に２０ｍｇのラクトースを含んだ。１．５ｋＮの層間剥離が組合せＢ〜Ｇに観察された。したがって、一層低いタンプ力をさらに調査しなかった。層の順序が逆になった場合（組合せＨ）、組合せＡの層組成物を使用すると、１．０ｋＮでは層間剥離は起こらなかったが、１．５ｋＮでは観察された。
組合せＩ〜Ｎでは、各層中のステアリン酸マグネシウムの量を変えた調査を行い、圧縮性および層の接着性に及ぼす影響を決定した。粒間のステアリン酸マグネシウムは、組合せＩ、ＪおよびＫの式Ｉの化合物の層中に、それぞれ０．７５％、０．７０％および０．６０％であった。組合せＩ、ＪおよびＫのそれぞれのＦ／ＴＡＦ層中の全ステアリン酸マグネシウム含有率は、それぞれ、１．０％、１．４％および１．２％であった。粒間のステアリン酸マグネシウムは、組合せＬおよびＭの式Ｉの化合物の層中に、それぞれ０．６％および０．５％であった（各層中、粒外に０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含んだ）。組合せＮは、両方の層中に、総合的に最低のレベルのステアリン酸マグネシウムを有する（各層中に１．０％）。
粒間および粒外部分のエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド層のそれぞれにおいて、０．７５％から０．５％にステアリン酸マグネシウムを低減すると、臨界タンプ力が２．０ｋＮまで向上すること（組合せＩ）を見出した。臨界タンプ力は、ステアリン酸マグネシウムを式Ｉの化合物を含有する層において、粒外および／または粒間で０．５％まで低減すると、２．５ｋＮにさらに改善することができた（組合せＭおよびＮ）。しかし、臨界タンプ力の向上が得られたにもかかわらず、式１の化合物を含有する粉末ブレンドの構成成分のそれぞれにおいて、ステアリン酸マグネシウムを０．５％まで低減すると、付着に対して負の影響を及ぼした。ステアリン酸マグネシウムの中程度の変化（組合せＪ〜Ｌ）は、組合せＩほど、さらに改善することはなかった。そこで、ステアリン酸マグネシウムレベルを、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド層のみ（製剤組合せＩ）において低下させた。１３７７Ｎの臨界層１のタンプ力を最後に決定した。以下の表は、製剤Ｉの組成をまとめたものである。
したがって、式Ｉの化合物を含有する層に粒間用または粒外用のラクトースを添加しても、層の接着性にほとんどまたは全く影響しなかった。最終粉末ブレンドのそれぞれからステアリン酸マグネシウムを低減すると、圧縮性が改善された。
Figure 0006621933
すべての刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々に参照により組み込まれているかのごとく、その全体が参照により組み込まれている。本発明は、様々な特定の実施形態および好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内に維持しながら、多数の変更および修正を行うことができると理解すべきである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ：
Figure 0006621933
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む固形経口剤形。
〔２〕５０ｍｇの式Ｉの化合物をその薬学的に許容される塩として含み、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドをその薬学的に許容される塩として含み、かつ２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、前記〔１〕に記載の固形経口剤形。
〔３〕５２ｍｇの式Ｉの化合物のナトリウム塩および２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、前記〔１〕または〔２〕に記載の固形経口剤形。
〔４〕約８００ｍｇ未満の総質量を有する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形。
〔５〕約７３０ｍｇ未満の総質量を有する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形。
〔６〕錠剤である、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形。
〔７〕５０ｍｇの式Ｉ：
Figure 0006621933
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含み、コーティングを含むコーティング錠剤。
〔８〕５２ｍｇの式ＩＩ：
Figure 0006621933
 の化合物、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤。
〔９〕（ａ）５０ｍｇの式Ｉ：
Figure 0006621933
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、（ａ）および（ｂ）が隔離されており、前記錠剤の総質量が、約１ｇ未満であることを特徴とする、錠剤。
〔１０〕（ａ）および（ｂ）が、多層錠剤中、個別の層内に存在する、前記〔９〕に記載の錠剤。
〔１１〕６．５〜１１．０質量／質量％の式Ｉ：
Figure 0006621933
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、３．０〜４．５質量／質量％のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および２５〜３０質量／質量％のエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含み、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、錠剤。
〔１２〕７．０〜１１．０質量／質量％の式ＩＩ：
Figure 0006621933
 の化合物、３．５〜４．１質量／質量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２５〜３０質量／質量％のエムトリシタビンを含み、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、錠剤。
〔１３〕ラクトース、クロスポビドンおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含有しない、先行する態様のいずれか１項に記載の錠剤。
〔１４〕クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含む、先行する態様のいずれか１項に記載の錠剤。
〔１５〕クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および／または微結晶セルロースをさらに含む、先行する態様のいずれか１項に記載の錠剤。
〔１６〕（ａ）式Ｉ：
Figure 0006621933
 の化合物またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む多層錠剤。
〔１７〕各層が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つを含有する、前記〔１６〕に記載の多層錠剤。
〔１８〕（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む第１の層、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩を含む第２の層を含み、（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩をさらに含む、前記〔１６〕または〔１７〕に記載の錠剤。
〔１９〕（ａ）前記第１の層が、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）前記第２の層が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を実質的に含まない、前記〔１８〕に記載の錠剤。
〔２０〕（ａ）前記第１の層が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩を実質的に含まず、（ｂ）前記第２の層が、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を実質的に含まない、前記〔１８〕または〔１９〕に記載の錠剤。
〔２１〕式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する層が、ラクトース、クロスポビドンおよび／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含有しない、前記〔１６〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔２２〕式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する層が、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含む、前記〔１６〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔２３〕式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する層が、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムおよび／または微結晶セルロースを含む、前記〔１６〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔２４〕６．５〜１１．０質量／質量％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、３．０〜４．５質量／質量％のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および２５〜３０質量／質量％のエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含み、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、前記〔１６〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔２５〕７．０〜１１．０質量／質量％の式Ｉの化合物のナトリウム塩、３．５〜４．１質量／質量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および２５〜３０質量／質量％のエムトリシタビンを含み、質量百分率が錠剤全体の比率を表す、前記〔１６〕から〔２０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔２６〕前記錠剤が、約１５％未満の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔２７〕前記錠剤が、約１１％未満の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔２８〕前記錠剤が、３３３ｍＬの絶食時模擬腸液、ｐＨ６．５、３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度において、ＵＳＰ装置ＩＩを使用して測定すると、約２０分間で、少なくとも約５０％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を放出する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔２９〕前記錠剤が、約２０分間で、少なくとも約６０％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を放出する、前記〔２８〕に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔３０〕前記錠剤が、約６０分間で、少なくとも約７０％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を放出する、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔３１〕先行する態様のいずれか１項に記載の錠剤を製造する方法であって、（ａ）第１の層として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を圧縮する工程、ならびに（ｂ）第２の層としてテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を圧縮する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔３２〕前記第１の層および第２の層が、個別に圧縮され、続いて結合される、前記〔３１〕に記載の方法。
〔３３〕前記第１の層が圧縮により形成され、続いて、前記第２の層が、前記第１の層の上に圧縮される、前記〔３１〕に記載の方法。
〔３４〕前記〔３１〕に記載の方法により得ることができる第１の層。
〔３５〕前記〔３１〕に記載の方法により得ることができる第２の層。
〔３６〕（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤、ならびに（ｂ）乾燥剤を含むキット。
〔３７〕前記乾燥剤が、シリカゲルである、前記〔３６〕に記載のキット。
〔３８〕ＨＩＶ感染の治療的処置に使用するための、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤。
〔３９〕被験者に、先行する態様のいずれか１項に記載の固形経口剤形または錠剤を投与する工程を含む、ＨＩＶ感染の治療的処置の方法。
〔４０〕約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの微結晶セルロース、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む組成物。
〔４１〕多層錠剤の第１の層である、前記〔４０〕に記載の組成物。
〔４２〕第２の層をさらに含み、前記第２の層が、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、約９０ｍｇ〜約１３０ｍｇの微結晶セルロース、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇ〜約７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、前記〔４１〕に記載の組成物。
〔４３〕第１の層および第２の層を含む錠剤であって、
前記第１の層が、約５質量／質量％〜約１０質量／質量％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、約２６質量／質量％〜約４４質量／質量％の微結晶セルロース、約２質量／質量％〜約４質量／質量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．５質量／質量％〜約０．９質量／質量％のステアリン酸マグネシウムを含み、
前記第２の層が、約２１質量／質量％〜約３６質量／質量％のエムトリシタビン、約３質量／質量％〜約５質量／質量％のテノホビルアラフェナミド、約１２質量／質量％〜約２０質量／質量％の微結晶セルロース、約３質量／質量％〜約６質量／質量％のクロスカルメロースナトリウム、および約０．３質量／質量％〜約０．７質量／質量％のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、錠剤。
〔４４〕約６．４質量／質量％〜約８．５質量／質量％の式ＩＩの化合物、約２５質量／質量％〜約３２質量／質量％のエムトリシタビン、約３．５質量／質量％〜約４．５質量／質量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、約４６質量／質量％〜約５７質量／質量％の微結晶セルロース、約５．９質量／質量％〜約８．５質量／質量％のクロスカルメロースナトリウム、および約１．０〜２．０質量／質量％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤組成物。
〔４５〕フィルムコーティングをさらに含む、前記〔４０〕から〔４４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔４６〕５０ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、式ＩＩの化合物）、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、単回用量の投与後の平均ＡＵＣ last が、式Ｉの化合物について約８１７００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４００００時・ｎｇ／ｍＬであり、エムトリシタビンについて約８１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３６００時・ｎｇ／ｍＬであり、テノホビルアラフェナミドについて約１６５時・ｎｇ／ｍＬ〜約４００時・ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、組成物。
〔４７〕平均ＡＵＣ inf が、式Ｉの化合物について約８４，４５０時・ｎｇ／ｍＬ〜約１４１，０００時・ｎｇ／ｍＬであり、エムトリシタビンについて約８，１００時・ｎｇ／ｍＬ〜約１３，６００時・ｎｇ／ｍＬであり、テノホビルアラフェナミドについて約２００時・ｎｇ／ｍＬ〜約５００時・ｎｇ／ｍＬである、前記〔４６〕に記載の組成物。
〔４８〕平均Ｃ max が、式Ｉの化合物について約４２００ｎｇ／ｍＬ〜約８０００ｎｇ／ｍＬであり、エムトリシタビンについて約１７７０ｎｇ／ｍＬ〜約２８００ｎｇ／ｍＬであり、テノホビルアラフェナミドについて約１８５ｎｇ／ｍＬ〜約３１５ｎｇ／ｍＬである、前記〔４６〕または〔４７〕に記載の組成物。
〔４９〕５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣ last が、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣ last の約６０％内である、組成物。
〔５０〕５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣ inf が、絶食患者への投与後の単回用量の平均ＡＵＣ inf の約６０％以内であることを特徴とする、組成物。
〔５１〕５０ｍｇの式Ｉの化合物、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物であって、摂食患者への投与後の単回用量の平均Ｃ max が、絶食患者への投与後の単回用量の平均Ｃ max の約６０％以内であることを特徴とする、組成物。

Claims (10)

  1. （ａ）５０ｍｇの式Ｉ：
    Figure 0006621933
     の化合物またはその薬学的に許容される塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容される塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤。
  2. ５０ｍｇの式Ｉの化合物をその薬学的に許容される塩として含み、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドをその薬学的に許容される塩として含み、かつ２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、請求項１に記載の錠剤。
  3. ５２ｍｇの式Ｉの化合物のナトリウム塩および２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、請求項１または２に記載の錠剤。
  4. （ｉ）約１．０ｇ未満、
    （ｉｉ）約８００ｍｇ未満、又は
    （ｉｉｉ）約７３０ｍｇ未満
    の総質量を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
  5. コーティング錠剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
  6. 前記錠剤が、多層錠剤であり、前記多層錠剤の各層が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
  7. 前記錠剤の総質量に対して、約１５％未満の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
  8. 前記錠剤の総質量に対して、約１１％未満の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
  9. （ｉ）以下を含む第１の層：
    Figure 0006621933
     （ｉｉ）以下を含む第２の層：
    Figure 0006621933
     及び（ｉｉｉ）フィルムコーティングを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
  10. ＨＩＶ感染の治療的処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
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