KR101645759B1 - 조합 요법용 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 포함하는 고체 투여 제형 (예컨대, 정제)을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011069082371-pct00024

<화학식 II>
Figure 112011069082371-pct00025

<화학식 III>
Figure 112011069082371-pct00026

<화학식 IV>
Figure 112011069082371-pct00027

Description

조합 요법용 정제{TABLETS FOR COMBINATION THERAPY}
본 발명의 우선권
본 출원은 2009년 2월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/150,655호; 및 2009년 2월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/150,652호를 우선권 주장한다. 이들 출원 각각의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 배경
US 특허 7,176,220에는 인테그라제 억제제로서 유용하다고 보고된 화합물이 개시되어 있다. 한 특정 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 (즉, 엘비테그라비어)이다:
<화학식 I>
Figure 112011069082371-pct00001
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/113508은 특정의 구체적인 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 구체적인 결정질 형태는 다른 물리적 형태의 상기 화합물보다 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보유하는 것으로 보고된 바 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/010921에는 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제시킴으로써 공-투여되는 약물의 약동학적 성질을 개선시키는 화합물이 기술되어 있다. 그러한 억제제는 하기 화학식 II의 화합물이다:
<화학식 II>
Figure 112011069082371-pct00002
WO 2008/010921에는 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 기술되어 있고, 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. WO 2008/010921의 170 페이지에서부터 174 페이지 상에는 개시된 화합물 (예컨대, 화학식 II의 화합물)의 조합이 추가로 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물 (즉, 엘비테그라비어), 하기 화학식 III의 화합물 (즉, 엠트리시타빈) 및 하기 화학식 IV의 염 (즉, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트)이 상이한 제제의 목록에 포함된다. 화합물의 제조와 관련된 논의는 또한 159-168 페이지 상에서 살펴볼 수 있다:
<화학식 III>
Figure 112011069082371-pct00003
<화학식 IV>
Figure 112011069082371-pct00004
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/103949에는 또한 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제시킴으로써 공-투여되는 약물의 약동학적 성질을 개질시키는 데 유용한 것으로 보고된 화합물이 개시되어 있다. WO 2008/103949의 199 페이지 상에는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 구체적인 조합이 기술되어 있다. 제조는 181-190 페이지 상에서 논의되고 있다.
상기와 같은 보고에도 불구하고, 현재는 다중 제제 조성물 전달용의 개선된 고체 투여 제형 (예컨대, 정제)이 요구되고 있다. 화학적 안정성, 물리적 안정성, 방출 특징, 또는 투여량 균일성이 증진되거나 허용되는 것인, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 포함하는 개선된 고체 투여 제형 또한 요구되고 있다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 포함하는 조성물로 이루어진 고체 투여 제형을 제조하는 개선된 방법 또한 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 III의 화합물, 및 화학식 IV의 염을 포함하는 고체 투여 제형 (예컨대, 정제) 및 상기 고체 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 이중층 방식으로 제조된 정제가 별법으로 구조화된 정제보다 우수한 특성을 가지고 있다는 것을 출원인은 발견하였다. 이러한 발견은 바이러스 감염, 예컨대, HIV 치료를 위한 조합 요법 개발에 있어 진보가 이루어졌음을 나타낸다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은
제1 층 및 제2 층을 포함하며, 여기서
a) 제1 층은 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure 112011069082371-pct00005
; 및
하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
Figure 112011069082371-pct00006
; 및
임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하고;
b) 제2 층은 하기 화학식 III의 화합물:
<화학식 III>
Figure 112011069082371-pct00007
; 및
하기 화학식 IV의 염:
<화학식 IV>
Figure 112011069082371-pct00008
; 및
임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 150 mg ± 10%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 10%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 10%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 10%의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 150 mg ± 5%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 5%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 5%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 5%의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 150 mg ± 2%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 2%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 2%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 2%의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약 활성인 성분으로서 150 mg ± 5%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 5%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 5%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 5%의 화학식 IV의 화합물; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 제약 활성인 성분으로서 150 mg ± 2%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 2%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 2%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 2%의 화학식 IV의 화합물; 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체로 구성된 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기로 구성된 정제를 제공한다:
Figure 112011069082371-pct00009
본 발명은 또한 본원에 기술된 본 발명의 정제 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 유용한 중간 조성물 및 물품을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 압착시켜 제1 압착층을 제공하는 단계; 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 제1 압착층에 첨가하는 단계; 및 상기를 압착시켜 본 발명의 정제를 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 압착시켜 연성 층을 수득하고; 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 포함하는 혼합물을 연성 층에 첨가하여 최종 조합물을 수득하고; 최종 조합물을 압착시켜 본 발명의 정제를 수득한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 추가로 정제를 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 중간 조성물 및 정제를 제조하는 데 유용한, 도 2 및 3, 및 본원 실시예에 예시되어 있는 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 정제를 도시한다.
도 2는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 도시한다.
도 3은 본 발명의 조성물의 제조 방법을 도시한다.
상세한 설명
범위 및 용어에 대해 하기에서 열거하는 구체적인 값은 단지 설명하기 위한 것이며; 이러한 값이 다른 값들을 제외시키는 것은 아니다.
화합물 양 및 화합물 중량비
본 발명의 정제는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 포함한다. 본원에 기술된 중량 및 비는 기술되는 바와 같은 조합 요법에 관한 것이다. 각종 화합물의 양은 그가 본 발명의 범주 내에 포함되는 한, 달라질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 I의 화합물의 양은 150 mg ± 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 I의 화합물의 양은 150 mg ± 5%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 I의 화합물의 양은 150 mg ± 2%이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물의 양은 150 mg ± 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물의 양은 150 mg ± 5%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물의 양은 150 mg ± 2%이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 III의 화합물의 양은 200 mg ± 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 III의 화합물의 양은 200 mg ± 5%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 III의 화합물의 양은 200 mg ± 2%이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 IV의 염의 양은 300 mg ± 10%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 IV의 염의 양은 300 mg ± 5%이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 IV의 염의 양은 300 mg ± 2%이다.
본원에 기술된 바와 같은 조합 요법에 포함되어 있는 화합물 서로에 대한 화합물의 각종 중량비는 그가 본 발명의 범주 내에 포함되는 한, 달라질 수 있다는 것 또한 이해하여야 한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 1 ± 0.8이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 1 ± 0.5이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 1 ± 0.3이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제 중 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 1 ± 0.1이다.
제약 제제
본 발명의 제약 조성물은 통상의 담체와 함께 제형화될 수 있다. 조성물을 이루는 활성 성분이 단독으로 투여될 수 있는 한, 그 자체는 제약 제제로 제시되는 것이 바람직할 수 있다. 본원에서 기술하는 바와 같이, 본 발명의 제약 제재는 하나 이상의 허용되는 담체와 함께 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 포함할 수 있다. 담체(들)는 상기 담체가 제제의 다른 성분들과 화합성이고, 그를 투여받는 수혜자에게 생리학상 유해하지 않다는 의미하에서는 "허용되는" 것이어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에서 기술하는 바와 같이, 담체라는 용어는 부형제, 활택제, 충진제, 결합제, 윤활제, 희석제, 보존제, 계면활성제, 분산제 등을 포함한다. 담체라는 용어는 또한 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함한다. 추가로, 이러한 용어는 본원에서 언급되는 값 뿐만 아니라, 통상의 실시에 따른 값도 포함한다. 정제는 일반적으로 부형제, 활택제, 충진제, 결합제 등을 포함한다. 모든 제제는 임의로는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (APhA Publications, Washington, DC)] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기재되어 있는 것과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제로는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 예컨대, EDTA, 당질, 예컨대, 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH 범위는 약 3 내지 약 11이지만, 보통은 약 7 내지 10이다.
제약 제제는 본원에서 논의하는 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제약 제제는 편의상 단위 투여 제형으로 제시될 수 있고, 약학 분야에 주지되어 있는 방법 들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분(들)을, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 것인 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분(들)을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 그 둘 모두와 함께 균일하고 친밀하게 회합시킨 후, 필요하다면, (예컨대, 단위 투여 제형으로서) 제품으로 성형화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있는 특정 담체는 실리카 입자이다. 전형적으로, 실리카 입자는 입자의 평균 직경이 10 내지 120 마이크로미터이고, (질소를 사용하여 DIN 66 131에 따라 측정된 바) BET 표면적이 40 내지 400 ㎡/g인 과립형의 친수성 발연 실리카를 포함한다. 실리카 입자의 공극 부피는 또한 전형적으로는 약 0.5 내지 2.5 mL/g이며, 여기서, 전체 공극 부피의 약 5% 미만의 공극 직경은 약 5 nm 미만이고, 그 나머지는 중간공극 및 거대공극이다. 추가로, 실리카 입자의 pH 범위는 전형적으로 약 3.6 내지 약 8.5이고, 탭 밀도는 약 220 내지 약 700 g/L이다.
본 발명의 조성물에 특히 유용한 구체적인 실리카 물질 (입자)은 에어로펠(AEROPERL)® 300 (발연 실리카) (이는 독일 뒤셀도르프에 소재하는 에보닉 데구사 아게(Evonik Degussa AG)로부터 이용가능)이다. 그러나, 본원에 기술된 실리카 물질과 유사한 물리화학적 특성을 가진 다른 물질, 예컨대, 칼슘 실리케이트 (예컨대, 제포팜(Zeopharm)), 또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (예컨대, 노이시린Neusilin)) 또한 사용될 수 있다. 평균 결정립 직경이 10 내지 약 120 마이크로미터인 실리카 입자가 유용하다. 평균 결정립 직경이 20-40 마이크로미터인 실리카 입자 또한 유용하다. BET 표면적이 약 40 내지 400 ㎡/g인 실리카 입자가 유용하다. BET 표면적이 적어도 150 ㎡/g, 또는 적어도 200 ㎡/g, 또는 적어도 250 ㎡/g, 또는 적어도 275 ㎡/g인 실리카 입자 또한 유용하다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 본 발명의 조성물의 다른 성분과의 조합 이전에 실리카 입자와 회합시킨다 (즉, 공극에 및 표면 상에 실리카 입자로 코팅한다). 본 발명의 한 실시양태에서, 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 20% ± 15%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 50% ± 10%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 45% ± 15%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 100% ± 20%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 85% ± 15%이다.
적재
임의의 적합한 방법을 사용하여 화학식 II의 화합물을 실리카 입자 상에 적재시킬 수 있다. 예를 들어,
a) 화합물 용액 (예컨대, 알콜, 예컨대, 에탄올 중 화합물 용액)을 실리카 입자 상에 분무하거나;
b) 화학식 II의 화합물, 적합한 용매 (예컨대, 휘발성 용매, 예컨대, 디클로로메탄), 및 실리카 입자를 조합한 후; 용매를 증발시키고; 생성된 고체 물질을 분리시키거나; 또는
c) 화학식 I의 화합물 및 적합한 휘발성 용매 (예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄), 및 실리카 입자를 조합한 후; 반용매 (예컨대, 고도의 비극성 용매, 예컨대, 헥산 또는 헵탄)를 첨가하고, 생성된 고체 물질을 분리시킴으로써 (이는 실시예 4에 예시되어 있는 바와 같다), 화학식 II의 화합물을 실리카 입자 상에 적재시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물을 적합한 용매 및 다수의 실리카 입자와 조합하여 혼합물을 수득할 수 있다. 임의로, 화학식 II의 화합물을 적합한 용매와 함께 동시에 혼합하면서 조합할 수 있다. 전형적으로, 조합 이전의 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 약 50% ± 10%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 조합 이전의 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 약 20% ± 10%이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조합 이전의 실리카 입자에 대한 화학식 II의 화합물의 중량 비율(%)은 약 30% ± 10%이다. 화학식 II의 화합물이 그에 대해 가용성인 임의의 용매가 사용될 수 있다. 전형적으로, 용매는 휘발성 유기 용매, 예를 들어, (C1-C6) 알콜 (예컨대, 에탄올)을 포함한다.
또한 적합한 용매 중에 화학식 II의 화합물을 용해시켜 화학식 II의 화합물을 포함하는 용액을 수득한 후; 실리카 입자를 상기 용액에 첨가하여 혼합물을 수득하고; 임의로 상기 혼합물을 교반 (agitating or stirring)시키고; 반용매를 혼합물에 첨가하고; 실리카 입자 상에 화학식 II의 화합물을 포함하는 고체 혼합물을 분리시킴으로써 화학식 II의 화합물을 실리카 물질 내에 적재시킬 수 있다. 적합한 용매로는 유기 용매, 예컨대, 케톤 (예컨대, 아세톤), 알콜 (예컨대, 에탄올) 및 할로겐화된 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄)를 포함한다. 적합한 반용매로는 고도의 비극성 용매 (예컨대, 헥산 또는 헵탄)를 포함한다. 임의의 적합한 분리 기법 (예컨대, 여과)에 의해 최종 고체 혼합물을 분리시킬 수 있다.
하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 상기 혼합물과 조합함으로써 제2 혼합물을 수득할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 부형제로는 충진제, 결합제, 및 붕해제를 포함할 수 있다. 후속 수성 과립화 공정에서 상기 혼합물의 가공성을 개선시키기 위해서는 이러한 수성 공정과 화합성인 충진제 및 붕해제를 선택하는 것이 유익할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (충진제) 및 크로스카르멜로스 나트륨 (붕해제)이 특히 후속 수성 과립화 공정과 화합성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 히드록시프로필 셀룰로스 (결합제)가 특히 후속 수성 과립화 공정과 화합성인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제2 혼합물의 총 중량에 대한 미세결정질 셀룰로스의 중량 비율(%)은 약 50% ± 20%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제2 혼합물의 총 중량에 대한 히드록시프로필 셀룰로스의 중량 비율(%)은 2% ± 1%이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 크로스카르멜로스 나트륨의 중량 비율(%)은 5% ± 2%이다. 제약상 허용되는 부형제를 첨가한 후, 예를 들어, 기계식 믹서, 예컨대, 고전단 과립기 (니로-필더(Niro-Fielder), 모델 PMA-25)를 사용하여 제2 혼합물을 혼합할 수 있다.
물을 제2 혼합물에 첨가하여 습식 과립화시킨 후, 이어서, 예컨대, 20 메쉬 시브를 사용하여 탈응집화시킬 수 있다. 예를 들어, 유동층 건조기 (플루이드 에어(Fluid Air), 모델 20)를 사용하여 건조시킴으로써 고체 입자를 포함하는 건조된 물질을 수득할 수 있다. 한 실시양태에서, 건조된 물질의 수분 함량은 건조 감량 (LOD)에 의해 측정된 바, 약 10.0% 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 건조된 물질의 수분 함량은 건조 감량 (LOD)에 의해 측정된 바, 약 5.0% 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 건조된 물질의 수분 함량은 건조 감량 (LOD)에 의해 측정된 바, 약 1.0% 미만이다. 예컨대, 40 메쉬 시브 또는 적합한 밀 (쿼드로 코밀(Quadro CoMil), 모델 197/S)을 사용하여 상기 입자의 크기를 축소시킴으로써 제3 혼합물을 수득할 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 윤활제/활택제 (예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 또는 호화 전분)를 제3 혼합물과 조합하여 제4 혼합물을 수득할 수 있다. 한 실시양태에서, 제4 혼합물의 총 중량에 대한 스테아르산마그네슘의 중량 비율(%)은 1% ± 0.5%이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 공정 단계들 중 임의의 것에 의해 제조된 제품을 제공한다.
경구 투여용으로 적합한 제제는 분리형 단위, 예컨대, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 정제로서; 분제 또는 과립제로서 제시될 수 있다.
임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착시키거나, 몰딩시킴으로써 정제를 제조할 수 있다. 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합된 활성 성분을 적합한 기계에서 자유-유동 형태, 예컨대, 분제 또는 과립제로 압착시킴으로써 압착된 정제를 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 활성 성분 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 분할(scored)될 수 있고, 활성 성분의 서방성 또는 조절형 방출을 위해 임의로 제형화된다.
본 발명의 정제는 기호성(palatable) 제제를 제조하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 함께 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅형일 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적으로 작용할 수 있도록 하는 것인 미세캡슐화를 비롯한 공지 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/113508은 특정의 구체적인 결정질 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/113508의 전문이 본원에 참고로 포함된다 (특히, 상기 문헌의 12-62 페이지를 참조한다). 특정의 구체적인 결정질 형태는 상기 문헌에서 결정형 형태 (II) 및 결정형 형태 (III)으로서 확인할 수 있다. 결정형 형태 (II)는 X선 분말 회절 장치에 의해 측정된 바, 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22, 및 25.22의 회절 각도 2θ(˚)에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가진다. 결정형 형태 (III)은 X선 분말 회절 장치에 의해 측정된 바, 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16, 및 25.74의 회절 각도 2θ(˚)에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 결정형 형태 (II) 또는 결정형 형태 (III)으로 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 II 의 화합물의 제조 및 실리카 상에의 선적재
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/103949 (예를 들어, 254 페이지 참조)에 기술된 바와 같이, 하기 화학식 X의 산성 염 (여기서, M은 카운터이온이다)을 하기 화학식 IX의 아민과 커플링시켜 화학식 II의 상응하는 아미드를 형성함으로써 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
Figure 112011069082371-pct00010
상기 아미드 형성 반응은 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 커플링제 (예컨대, EDC·HCl 및 HOBt)의 존재하에 적합한 유기 용매 (예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄) 중에서 수행될 수 있다. 다른 적합한 아미드 커플링 시약 및 조건은 본 분야에 공지되어 있다. 반응은 전형적으로는 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다. 디클로로메탄 (DCM) 중 화학식 II의 화합물을 함유하는 최종 반응 용액을 도 2에 도시되어 있는 공정에 직접 사용함으로써 본 발명의 대표적인 조성물을 수득할 수 있거나, 본 화합물의 디클로로메탄 용액을 에탄올과 조합할 수 있고, 생성된 혼합물을 증류시켜 디클로로메탄을 제거함으로써 에탄올 중 화학식 II의 화합물 용액이 남도록 할 수 있다. (도 2의 좌측 칼럼에 도시되어 있는 바와 같이) 상기 에탄올 용액을 이산화규소 입자와 조합하고, 증발시켜 이산화규소 입자 상에 적재된 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 수득할 수 있다. 별법으로, (도 2의 우측 칼럼에 도시되어 있는 바와 같이) 본 화합물의 디클로로메탄 용액을 이산화규소 입자와 조합할 수 있고, 반용매를 첨가할 수 있고, 생성된 혼합물을 여과하고, 건조시킴으로써 적재된 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 수득할 수 있다.
도 1은 본 발명의 정제 (101)의 횡단면을 나타낸다. 정제는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 층 (103)을 포함한다. 정제는 또한 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 포함하는 제2 층 (105)도 포함한다.
도 2는 화학식 II의 화합물을 포함하는 정제를 제조하는 데 사용될 수 있는 공정을 도시한다.
도 3은 본 발명의 이중층을 제조하는 공정을 도시한다. 본 공정은 실시예 1에서 추가로 상세하게 설명된다.
하기의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 예시할 것이다.
실시예
실시예 1: 정제 형성
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 함유하는 고정 용량 조합 정제를 제조하는 제조 방법은 하기 단계를 포함한다: 1) 화학식 I의 화합물의 유동층 과립화 및 건조 단계, 2) 화학식 II의 화합물 또는 실리카 입자 상에 적재된 화학식 II의 화합물의 고전단 과립화 및 유동층 건조 단계, 3) 화학식 III의 화합물의 건식 과립화 및 화학식 IV의 염의 건식 과립화 단계, 4) 화학식 III의 화합물의 건식 과립물의 밀링 및 화학식 IV의 염의 건식 과립물의 밀링 단계, 5) 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염의 혼화 단계, 6) 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 혼화 단계, 7) 화학식 I 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 혼화물로 구성된 한 층, 및 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물로 이루어진 혼화물로 구성된 나머지 다른 한 층을 포함하는 이중층을 압착시켜 정제를 형성하는 단계, 8) 정제의 코팅 단계, 및 9) 코팅된 정제의 포장 단계.
삼중층 정제 구조와 비교하였을 때, 이중층 정제의 제조 공정 중의 중량 조절이 우수하였다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 함유하는 층의 이중층 중량 조절은 표적 층 평균 중량의 100.2% 내지 100.8% 사이였다. 전체 정제의 평균 중량은 표적 정제 평균 중량의 99.5% 내지 100.7% 사이였다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 함유하는 층의 상대 표준 편차 (RSD) 값은 1.4% 내지 2.2% 사이인 반면, 전체 정제의 RSD는 0.7% 내지 1.2% 사이였다. 이와 같이 RSD 값이 낮다는 것은 이중층 정제 압착 공정 동안 중량 가변성이 매우 낮다는 것을 시사한다. 압착 공정 개시 및 종결시의 마손도는 0.0%였다. 이중층 압착 동안 단편화된, 캡핑된, 또는 파손된 정제는 관찰되지 않았다.
1층과 2층 사이에 나타나는 유의적인 물질의 특성 및 압착가능성의 차이로 인해 고체 담체 상에의 화학식 II의 선적재 공정을 사용하여 진행되는 정제 압착 공정 동안 층이 분리될 위험이 나타났다. 그러나, 생성된 정제는 어떤 결점도 없이 온전한 것이었고, 공격적인 필름-코팅 공정을 잘 견뎠다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 정제의 층을 제조하는 데 유용한 중간 혼합물은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 본 발명의 정제를 제조하는 데 유용한, 본원에 기술된 양 또는 비 중 어느 것으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하기 정제는 본 발명의 정제를 제조하는 데 사용될 수 있는 중간 조성물에 대한 대표적인 성분과 중량비를 예시한다.
Figure 112011069082371-pct00011
Figure 112011069082371-pct00012
Figure 112011069082371-pct00013
또한, 정제를 삼중층으로 제조하고자 하는 시도를 하였다. 삼중층 압착 동안, 화학식 I의 화합물로 이루어진 제1 층, 화학식 II의 화합물로 이루어진 제2 층, 및 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염의 혼화물을 함유하는 제3 층을 포함하는 정제를 제조하였다. 초기 시도에서는 제1 층으로서 화학식 II의 화합물을, 이어서, 제2 층 상에 화학식 I의 화합물을, 그리고, 마지막으로 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염의 혼화물로 이루어진 제3 층을 적용시키고자 했다. 화학식 II의 화합물을 함유하는 층의 중량이 너무 작아서 매우 얇은 정제층이 생성되었고, 이로 인해 압착 공정 동안 상부 및 하부 펀치는 충돌하였다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 층의 중량은 화학식 II의 화합물을 함유하는 층의 중량과 유사한 바, 이를 통해 펀치 충돌이 역전 구조는 방지할 것이다. 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염의 혼화물의 중량은 압착 공정 동안의 펀치 충돌을 막을 수 있을 정도의 두께를 제시하기에 충분히 컸다. 상기 층 다음으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 제2 층에 이어서 화학식 II의 화합물을 함유하는 제3 층이 뒤따르게 하였다.
3층 공정을 비롯한 정제 압착 공정 동안 수개의 정제 결함이 관찰되었다. 또한, 이러한 3층 구조를 사용하여 정제 중량을 조절함에 있어서는 어려움도 있었다. 추가로, 제2 층 및 제3 층이 정제 코어로부터 분리되었다. 어떤 결함도 없는 온전한 정제는 삼중층 정제 구조로는 생산할 수 없었다.
단일층 정제를 생산하기 위해 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 모두를 혼합물로 조합하면 화학식 IV의 화학적 안정성은 손상된다. 추가로, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물을 이중층 정제로 적절히 조합하면, 이 또한 화학식 IV의 화학적 안정성은 손상될 것이다. 예를 들어, 화학식 II 제제로부터 이산화규소 존재하의 화학식 IV는 화학식 IV를 분해할 것이며; 및 화학식 I 제제로부터 라우릴 황산 나트륨 존재하의 화학식 IV는 화학식 IV를 분해할 것이다.
실시예 2
하기 표는 본 발명의 정제를 제조하는 데 유용한 본 발명의 대표적인 조성물을 예시한다.
Figure 112011069082371-pct00014
실시예 3
하기 표는 본 발명의 정제를 제조하는 데 유용한 본 발명의 대표적인 조성물을 예시한다.
Figure 112011069082371-pct00015
실시예 4
하기 표는 본 발명의 정제를 제조하는 데 유용한 본 발명의 대표적인 조성물을 예시한다.
Figure 112011069082371-pct00016
실시예 5
화학식 II의 화합물을 포함한, 약동학적 성질과의 용량-범위 연구를 수행하였다. 용량-범위 연구를 위한 화학식 II의 화합물의 용량으로는 50 mg, 100 mg 및 200 mg을 포함하였다. 100 mg의 용량에 대한 용량-범위 연구로부터 얻은 화학식 II의 화합물에 대한 약동학적 성질에 관한 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112011069082371-pct00017
화학식 I/화학식 II/화학식 III/화학식 IV의 화합물로 이루어진, 2개의 고정 용량 조합물을 포함하는 약동학적 성질에 관한 연구 또한 수행하였다. 화학식 I/화학식 II/화학식 III/화학식 IV의 화합물로 이루어진, 고정 용량 조합물의 용량은 각각 150 mg/100 mg/200 mg/300 mg (용량 A) 및 150 mg/150 mg/200 mg/300 mg (용량 B)이었다. 2개의 고정 용량 조합물 (용량 A 및 용량 B)을 포함하는 연구로부터 얻은 화학식 II의 화합물에 대한 약동학적 성질에 관한 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112011069082371-pct00018
고정 용량 조합물 연구 (용량 A)에서 화학식 II의 화합물 경우의 전체 노출은 100 mg 용량의 화학식 II의 화합물을 포함하는 용량-범위 연구에서의 곡선하 면적 (AUC)에 의해 측정된 노출에 비하여 1.5 내지 2배 더 높았다. 이와 같은 화학식 II의 화합물에의 노출 증가로 인해, 등가의 항바이러스 효과를 발휘하는 데 보다 소량의 화학식 I의 화합물이 필요하거나, 또는 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물과 함께 투여되는 경우에는 동량의 화학식 I의 화합물이 증가된 항바이러스 효과를 발휘하게 될 것이다. 이러한 예측치 못했던 화학식 II의 화합물에의 노출 증가는 화학식 II의 화합물에 효과적인 노출을 달성하기 위해서는 보다 소량의 화학식 II의 화합물이 필요하다는 것을 제안한다.
비록 개별적으로 본원에 참고로 포함되기는 하였지만, 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적 및 바람직한 실시양태 및 기법을 참고로 하여 설명되었다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함되는 한은 다수의 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (22)

  1. 제1 층 및 제2 층을 포함하며, 여기서
    a) 제1 층은 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112015114012593-pct00031
    ; 및
    하기 화학식 II의 화합물:
    <화학식 II>
    Figure 112015114012593-pct00032
    을 포함하고;
    b) 제2 층은 하기 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
    Figure 112015114012593-pct00033
    ; 및
    하기 화학식 IV의 염:
    <화학식 IV>
    Figure 112015114012593-pct00034
    을 포함하는 것인 정제.
  2. 제1항에 있어서, 제1 층이 제2 층과 접촉하고 있는 것인 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비가 1.0 ± 0.5인 것인 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 층이 추가로 다수의 실리카 입자를 포함하는 것인 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 실리카 입자와 회합되어 있는 것인 정제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 150 mg ± 10%의 화학식 I의 화합물; 150 mg ± 10%의 화학식 II의 화합물; 200 mg ± 10%의 화학식 III의 화합물; 및 300 mg ± 10%의 화학식 IV의 화합물을 포함하는 정제.
  7. 제6항에 있어서, 150 mg ± 5%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제.
  8. 제6항에 있어서, 150 mg ± 2%의 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제.
  9. 제6항에 있어서, 150 mg ± 5%의 화학식 II의 화합물을 포함하는 정제.
  10. 제6항에 있어서, 150 mg ± 2%의 화학식 II의 화합물을 포함하는 정제.
  11. 제6항에 있어서, 200 mg ± 5%의 화학식 III의 화합물을 포함하는 정제.
  12. 제6항에 있어서, 200 mg ± 2%의 화학식 III의 화합물을 포함하는 정제.
  13. 제6항에 있어서, 300 mg ± 5 %의 화학식 IV의 염을 포함하는 정제.
  14. 제6항에 있어서, 300 mg ± 2%의 화학식 IV의 염을 포함하는 정제.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 정제.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여 제형으로 제형화된 정제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 투약용으로 제형화된 정제.
  18. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 압착시켜 제1 압착층을 제공하는 단계; 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 염을 제1 압착층에 첨가하는 단계; 및 상기를 압착시켜 정제를 제공하는 단계를 포함하는, 제1항에 기술된 정제를 제조하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 것인 정제:
    Figure 112011069082371-pct00023
  20. 제18항에 기술된 바와 같이 제조된 정제.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 층이 추가로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인 정제.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 층이 추가로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인 정제.
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