WO2012175747A1 - Herstellungsverfahren und arzneiform - Google Patents

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WO2012175747A1
WO2012175747A1 PCT/EP2012/062266 EP2012062266W WO2012175747A1 WO 2012175747 A1 WO2012175747 A1 WO 2012175747A1 EP 2012062266 W EP2012062266 W EP 2012062266W WO 2012175747 A1 WO2012175747 A1 WO 2012175747A1
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subunit
active ingredient
iii
carrier
weight
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PCT/EP2012/062266
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English (en)
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Inventor
Gernot Francas
Karl-Heinz PRZYKLENK
Original Assignee
Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
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    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a manufacturing method for a drug form and drug forms that can be prepared by the method.
  • the drug forms just mentioned assume that the active ingredient dissolves rapidly both in the acidic pH of the stomach and in the intestine, where pH values of typically greater than 6 predominate. If the active ingredient dissolves more slowly than, for example, an eroding matrix polymer dissolves, it is no longer the erosion of the matrix polymer that determines the release of the active ingredient but the dissolution rate of the active ingredient. Similar considerations apply to dosage forms that have porous matrices or are based on osmotic systems.
  • the particle size of the active ingredient of a dosage form is usually reduced. As a result, the surface of the drug particles increases and their dissolution rate is increased.
  • agglomerates increasingly occur, which in turn have a smaller surface area and thus adversely affect both the further processing and the dissolution rate of the active ingredient. It may also happen that an existing in dissolved form in the drug form drug agglomerated and / or crystallized just over prolonged storage. This also leads to problems in the absorption.
  • a production method for a pharmaceutical form which has at least two and preferably at least three subunits.
  • Each of the subunits preferably comprises at least one carrier and at least one drug.
  • the manufacturing process is divided into two phases, a first phase in which the subunits are provided, and a second phase in which the subunits are optionally combined to form the drug using other ingredients.
  • the subunits of the dosage form are identified in this application as “subunit I", “subunit II” and “subunit III”. It is meant to express that the subunits differ from each other.
  • the dosage form may each comprise one of these subunits so that the entire dosage form contains exactly three subunits; but it can also be present in the drug form of the respective subunits more. Because the production process according to the invention is very complex, an addition in the form of Roman numerals I, II or III is made to facilitate the understanding in the designation of ingredients or intermediates in the preparation of the various subunits. This indicates the affiliation to the corresponding subunit.
  • the first phase of the preparation preferably comprises the preparation of subunit I and subunit II, preferably also of a subunit I II.
  • the fact that the different subunits differ from one another allows the pharmaceutical form to be adapted flexibly to the requirements which the active substance has on the pharmaceutical Formulation provides.
  • the dosage form of this invention is preferably an oral dosage form, which means that the dosage form is intended for oral administration. Therefore, these may be, in particular, powders, tablets, coated tablets, granules, capsules or pellets. Preferred are solid oral forms. Particularly preferred dosage forms are layered tablets and sheath-core tablets.
  • the production method of this invention enables the preparation of a dosage form comprising an active ingredient in a matrix.
  • the matrix is suitable for promoting the solubility of the active ingredient.
  • Subunit I comprises at least one excipient I and at least one active ingredient I.
  • additional ingredients may be used.
  • the additional ingredients may also include one or more other active ingredients Ib.
  • the subunit I preferably consists of at least one excipient I, at least one active ingredient I and optionally additional ingredients.
  • subunit I preferably comprises mixing the carrier I with the active ingredient I and the optional additional ingredients.
  • additional ingredients may be further active ingredients Ib.
  • the mixing can be done in different ways.
  • a mixing device is used for mixing carrier I, active ingredient I and optional additional ingredients for preparing subunit I.
  • the following mixing devices are suitable:
  • Rolling mills ensure a particularly gentle mixing of the mix. It should preferably be ensured that the degree of filling of the mixing container of these mixing devices does not exceed a proportion of 60% by volume, preferably 50% by volume and particularly preferably 40% by volume.
  • Shear mixers especially plowshare mixers
  • a mixture I which consists of carrier I, active ingredient I and the optional additional ingredients.
  • the mixture I preferably has the following composition in percent by weight: carrier I 0 to 99%
  • Active ingredient I 0.01 to 100% additional ingredients 0 to 50%
  • a long-chain alcohol may be included in the mixture I.
  • Preferred long chain alcohols are described below.
  • the required quality of mixing is achieved in carrying out the method according to the invention, if the mixing time during the first mixing is preferably at least 5 minutes. Too long a mixing can lead to an undesirable segregation due to the associated shocks. Therefore, the mixing time in this step is preferably limited to at most 60 minutes, more preferably at most 25 minutes, and most preferably at most 15 minutes. To counteract segregation and to ensure the required mixing quality, it is preferred if the particle sizes of all ingredients of the mixture I vary in a range from 90% to 100%, preferably 95% to 105%, by the mean value of the particle sizes. This quality of mixing is achieved by adhering to the parameters described above.
  • carrier I, active ingredient I and the optional additional ingredients are comminuted before mixing.
  • the mean particle size of the active substance I is a value of at most 2 mm, in particular at most 1.2 mm, more preferably at most 0.8 mm and in particular at most 0.3 mm. This ensures that the dissolution rate of the active ingredient I is improved compared to large particles.
  • the particle size should preferably at least 50 ⁇ , more preferably at least 100 ⁇ and particularly preferably at least 185 ⁇ . Preferably, at least 90% of the particles are smaller than 250 ⁇ .
  • the comminution of the active ingredient I is preferably carried out by dry comminution or wet comminution. If dry grinding is used, preferably hammer mills, pin mills, mortar mills, ball mills or air jet mills are used. In the case of wet comminution, stirred ball mills or colloid mills are preferably used. Also suitable are screen mills, rotating and oscillating screening machines.
  • the average particle size of the active ingredient I can be determined by light microscopy in the case of the large particles preferred here. Meant here is the average Ferret diameter of at least 100 particles.
  • carrier I and the additional ingredients of subunit I the same preferred comminution types and particle sizes apply as for active ingredient I.
  • the average particle sizes of active ingredient I, carrier I and additional ingredients of subunit I should preferably not deviate more than 10% from the average of the average particle sizes of the other components of mixture I.
  • the individual components of the mixture I are screened, if necessary, before mixing but after optional comminution. This is preferably done with a sieve having a mesh size of at most 2 mm. Particularly preferably, the mesh size should be at least 0.5 mm and at most 1, 1 mm.
  • the mixture I is preferably sieved. This is preferably done with a sieve having a mesh size of at most 2 mm. Particularly preferably, the mesh size should be at least 0.5 mm and at most 1, 1 mm. This ensures that large particles are screened out. Large particles could lead to variations in the homogeneity of the content of active ingredient I in the dosage forms during further processing. Addition of additional ingredients
  • additional ingredients are added to the mixture I after the first mixing.
  • additional ingredients may be lubricants.
  • Preferred lubricants are metal soaps, in particular alkaline earth metal soaps.
  • Particularly preferred lubricants are fumarates, stearates, especially magnesium stearate.
  • granulating aids As additional ingredients granulating aids, flow agents, disintegrants, binders, antioxidants, complexing agents and mixtures thereof can be added at this point.
  • the granulation aids can be binders and / or solvents.
  • the mixture I is granulated to obtain a granule I.
  • Granules are well suited for further processing, because they are readily flowable in the inventive preparation and also can be pressed well into tablets.
  • the granules are produced by methods known to the person skilled in the art, in particular by extrusion or compaction. Preference may also be given to a melt granulation for the preparation of granules I. An alternative process for the preparation of Granule I is wet granulation.
  • the carrier I used in subunit I may be a retarding agent.
  • the carrier I then delays the release of the active ingredient in addition to the carrier action.
  • the carrier I used in subunit I is preferably selected from polysaccharides, such as celluloses, in particular microcrystalline cellulose, and cellulose derivatives, alginates or mixtures thereof. But there are also polyacrylates, polymethacrylates and their copolymers and mixtures in question. Further preferred carriers are calcium hydrogen phosphate, bolus alba, mannitol, talc, sorbitol, lactose (H2O or anhydrous), sucrose and starch.
  • polysaccharides such as celluloses, in particular microcrystalline cellulose, and cellulose derivatives, alginates or mixtures thereof. But there are also polyacrylates, polymethacrylates and their copolymers and mixtures in question. Further preferred carriers are calcium hydrogen phosphate, bolus alba, mannitol, talc, sorbitol, lactose (H2O or anhydrous), sucrose and starch.
  • the carrier I is preferably a polysaccharide.
  • Particularly preferred carriers I are cellulose derivatives selected from methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures thereof.
  • the carrier I has in an aqueous solution in a proportion of 2 wt .-% at a temperature of 20 ° C and a pressure of 101, 325 kPa, a viscosity of preferably at least 1500 mPas. The viscosity is measured with a falling-ball viscometer (DIN 53015).
  • DIN 53015 falling-ball viscometer
  • the viscosity of the carrier I is even at least 2500 mPas and more preferably at least 3500 mPas. However, if the viscosity is too high, the active ingredient I is released too slowly. This would result in the release of drug I during its passage through the gastrointestinal tract may not be completely. Therefore, the viscosity should be limited to at most 200,000 mPas, more preferably at most 120,000 mPas.
  • the proportion of the carrier I to the subunit I is preferably at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-%.
  • the proportion of carrier I to the subunit I should not exceed a value of 60 wt .-%, more preferably 50 wt .-% and particularly preferably 40 wt .-%.
  • any active substance can be incorporated into subunit I.
  • the preferred active ingredient content of subunit I depends strongly on the planned indication of a corresponding drug form and thus on the active ingredient used. However, it is preferred according to the invention that the active ingredient content is at least 0.01% by weight, more preferably at least 0.25% by weight and particularly preferably at least 1% by weight, based on the subunit I.
  • the active agent matrix may even contain at least 8% by weight, more preferably at least 12% by weight, and most preferably at least 18% by weight of active ingredient I.
  • the proportion of active ingredient should preferably not be higher than 60% by weight, based on the subunit I.
  • the proportion of active ingredient is particularly preferably at most 50% by weight, more preferably at most 40% by weight and particularly preferably at most 30% by weight.
  • the proportion of the active ingredient I in the subunit I can be up to 80 wt .-%.
  • the active ingredient I contained in subunit I is poorly water-soluble. Poorly water-soluble active ingredients particularly benefit from the advantageous properties of the subunit I according to the invention. This applies in particular to active ingredients which, although sufficiently soluble in the stomach with sufficient liquid supply, are not adequately absorbed in the intestine due to the small amount of liquid present there.
  • the active ingredient I preferably has at least one amino group.
  • the active ingredient I in the stomach is usually protonated and thus water-soluble in this acidic environment. At higher pH levels in the intestine, however, the active ingredient I can not dissolve.
  • the active compound I used according to the invention has a solubility of preferably less than 10 mg / ml at a pH of 1.1.
  • the active compound I used according to the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • logPow n-octanol-water partition coefficient
  • the active ingredient I used according to the present invention has an n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and especially at most 7. If the carrier I has retarding properties, then the subunit I is particularly suitable for administering active substances which are to be released for an extended period of time. Surprisingly, in particular, active substances which are readily soluble in water benefit from the subunit I according to the invention which, despite the high solubility of the active ingredients, permits prolonged release.
  • the active substance I is preferably a readily water-soluble active substance, in particular an active substance which has at least one hydroxyl group, at least one carboxyl group and / or at least one permanent charge.
  • active ingredients and active ingredient classes which can be used advantageously as active ingredient I in subunit I of the present invention are:
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Drugs for the treatment of the nervous system e.g. Seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's disease (levodopa, with Benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline,
  • Seizure disorders clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamot
  • Drugs for the treatment of phytochemical disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytline, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine , Trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, Temazepam, zolpidem tartrate,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan
  • Ciprofloxacin Ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin, cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride,
  • Anti-infective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • a preferred active ingredient I is cinnarizine and / or a cinnarizine salt. Another preferred active ingredient I is dimenhydrinate.
  • Lubricants lubricants, binders, other active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers and pigments are particularly suitable as additional ingredients.
  • subunit I comprises at least one lubricant I.
  • a preferred lubricant I come in particular metal soaps and talc in question, especially alkaline earth metal soaps.
  • Particularly preferred lubricants I are stearates, in particular magnesium stearate.
  • Preferred embodiments of this invention include both talc and at least one alkaline earth metal soap as a lubricant combination, with talc preferably being in a mass-to-mass fraction than the alkaline earth metal soap.
  • the subunit I comprises as an additional ingredient a long-chain alcohol.
  • Long-chain refers to an alcohol having a chain length of at least 10 carbon atoms, more preferably at least 12 carbon atoms and particularly preferably at least 14 carbon atoms, but the chain length should have a value of preferably 20 carbon atoms , more preferably 18 and in particular 16 carbon atoms It has been found that the addition of a long-chain alcohol as an additional ingredient is suitable for delaying the release of the active ingredient I.
  • the proportion by weight of the long-chain alcohol at the subunit I is preferably at least 5 wt .-%, more preferably at least 10 wt .-% and particularly preferably at least 18 wt .-%. If the content of the long-chain alcohol at subunit I is too low, the release of active compound I is not sufficiently delayed. If the content is too high, the structural identity of the dosage form may be impaired. Therefore, the content of the long-chain alcohol at the subunit I is preferably at most 40% by weight, more preferably at most 35% by weight, and particularly preferably at most 30% by weight.
  • the additional ingredients are present in a proportion of at most 50 wt .-%, more preferably at most 40% by weight and particularly preferably at most 32 wt .-% in the subunit I.
  • subunit I is free of additional ingredients.
  • the additional ingredients are preferably present in subunit I in a content of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and particularly preferably at least 20% by weight.
  • the subunit I preferably comprises a further active ingredient Ib, which is preferably selected from the active ingredients mentioned above for active ingredient I.
  • a further active ingredient Ib is preferably selected from the active ingredients mentioned above for active ingredient I.
  • the further active ingredient Ib Dimenhydrinat is particularly preferred.
  • subunit I optionally further screening of granulate I or mixture I is followed by the completion of subunit I.
  • no further processing step is necessary for this purpose, namely when the subunit I itself consists of the product of the above-mentioned production steps, that is to say the granulate I or the mixture I.
  • subunit I may be a powder or granules, as obtained following the above instructions.
  • subunit I When subunit I is a tablet, granule I or mixture I is compressed into tablets. Preferred embodiments provide that the subunit I consists of powder, granules, tablets or pellets.
  • Subunit II comprises at least one carrier II and at least one active ingredient II and optionally additional ingredients.
  • the additional ingredients of subunit II preferably include at least one complexing agent II and at least one antioxidant II.
  • Subunit II preferably contains additional ingredients selected from retarding agents, pressing aids, triglycerides, fatty alcohols, surfactants and mixtures thereof. Further preferably, the additional ingredients include at least one further active ingredient IIb.
  • Lubricants, lubricants, binders, other active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers, retarding agents, pressing aids, triglycerides, fatty alcohols and pigments are particularly suitable as additional ingredients.
  • subunit II preferably comprises mixing the carrier I I with the active ingredient II and the optional additional ingredients.
  • the mixing preferably comprises dissolving the carrier II in a solvent IIa (premix I I).
  • the mixing optionally further comprises the addition of additional ingredients to premix II especially selected from surfactants, triglycerides, fatty alcohols, antioxidants, complexing agents and mixtures thereof.
  • the mixing preferably comprises dissolving additional ingredients, in particular the antioxidant II and / or the complexing agent II, in at least one solvent. These solutions are preferably combined with the premix I I.
  • the active ingredient II is preferably added to the premix II so that a mixture II is obtained.
  • complexing agents II and antioxidants II are processed, first at least complexing agent II is dissolved in a solvent IIb and at least antioxidant II in a solvent 1c. These are then combined with premix II as described above.
  • the solvents IIb and IIc may be the same or different, preferably they are different.
  • Solvent I la is preferably an alkanol, ketone, alkyl halide, ester or glycol.
  • the best choices are alkanols and / or ketones. Particularly preferred are short-chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or 2.
  • a particularly preferred ketone is acetone.
  • Solvent IIb is preferably water or a water-miscible organic solvent. Water is preferred. Solvent IIc is preferably an alkanol, ketone, alkyl halide, ester or glycol. Best choosen alkanols. Particularly preferred are short-chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or 2.
  • the mixture II prepared as just described is dried. This is preferably done by freeze drying, tray drying, vacuum drying, drum drying or spray drying, spray drying being preferred. Most preferably, the drying takes place in a fluidized bed plant.
  • the gas stream introduced into the spray-drying device has temperatures of at least 100 ° C. Too low temperatures would not ensure sufficient drying.
  • the introduced gas stream should have temperatures of at least 1 10 ° C and more preferably at least 120 ° C. In order to keep the energy consumption low, this gas flow should not exceed temperatures of at most 180 ° C., more preferably 170 ° C. and particularly preferably 160 ° C. If the temperature is too high, it can easily lead to agglomeration of the drug particles, which is urgently to be avoided. In the gas stream, the solvent or the solvent mixture evaporates, the exhaust gas temperature is therefore below the temperature of the introduced gas stream.
  • the drying process should preferably be carried out so that the exhaust gas temperature is at most 110 ° C. If the exhaust gas temperature is higher, the energy consumption is too high, the process may be uneconomical. Preferably, the exhaust gas temperature is at most 99 ° C. So that no condensation of the solvent or solvent mixture occurs in the spray drying plant, the exhaust gas temperature should preferably not fall below a value of 75 ° C. Preferably, the exhaust gas temperature should be at least 80 ° C.
  • the mixture II is preferably sprayed during drying on at least one of the pressing aids and / or retarding agents described below. This is done by methods known to those skilled in the art. Very particularly preferably, the spraying takes place in a fluidized-bed plant. Preferred pressing aids and retarders are also described below.
  • the spraying makes it possible to produce a compact and abrasion-resistant drying material II with a dense surface and excellent flow behavior. Such a material to be dried II can be easily processed, for example, press. By drying, a drying material II is preferably obtained, which has a solvent content of less than 5000 ppm (m / m).
  • This drying material II consists of an active ingredient matrix II, which consists of carrier II, active ingredient II and optional additional ingredients, advantageously complexing II and / or antioxidant II.
  • additional ingredients are also one or more pressing aids and / or retarding agents.
  • additional ingredients in the drug matrix II are selected from surfactants, triglycerides, Fatty alcohols and mixtures thereof.
  • the carrier II is chosen so that the drying material II is a solid dispersion of the active ingredient II in the active ingredient matrix II.
  • the active ingredient II can therefore be suspended and / or dissolved in the active substance matrix II.
  • This Trocknungsgut II is particularly important to promote the dissolution of drug II in the gastrointestinal tract.
  • the particle size of the material to be dried I I should have a value of at most 0.8 mm, preferably at most 0.6 mm. In order to avoid agglomeration, the particle size of the material to be dried II should amount to at least 200 ⁇ . This is preferably ensured by sieving. The particle size is preferably determined by light microscopic methods which have already been mentioned above.
  • the completion of the subunit II preferably provides that either the drying material II is already used as subunit II or the subunit II is produced using the material to be dried II.
  • the material to be dried II it is possible to produce granules, tablets, coated tablets or pellets, in particular microtablets or pellets.
  • the individual ingredients of the material to be dried II were matched with respect to their nature and quantity.
  • the drying material II comprises at least one carrier II, at least one active ingredient II, and preferably additional ingredients, including advantageously at least one antioxidant II and / or at least one complexing agent I I.
  • the active ingredient II is embedded in a matrix II (active substance matrix II) which comprises the carrier II and additional ingredients.
  • a matrix II active substance matrix II
  • the material to be dried II is preferably a solid dispersion of the active ingredient I I, which also positively influences the dissolution of the active ingredient II.
  • the active ingredient II can therefore be suspended in the active ingredient matrix II and / or dissolved, more preferably the active ingredient is dissolved in the active ingredient matrix II.
  • Active ingredient II 0.01% by weight to 50% by weight
  • Carrier II 10% by weight, preferably at least 20% by weight to 99% by weight
  • Antioxidant II 0.1% to 5% by weight
  • Chelating agent II (optional) 0.1% to 5% by weight of additional ingredients 0% to 65%, preferably to 50%, by weight. It has been found that the effect is particularly evident when a phenol ether is used as antioxidant II and an acetic acid derivative as complexing agent II.
  • the molar ratio of optional antioxidant II to optional complexing agent II should be at least 0.5 to 1 and at most 10 to 1.
  • the dried material II may also contain additional ingredients.
  • additional ingredients may include solubilizers.
  • solubilizers are cyclodextrins, sugar esters and other surfactants. Particularly preferred are sucrose fatty acid esters and / or sodium lauryl sulfate.
  • the solubilizers may be used in a proportion of at least 1% by weight and preferably in amounts of at most 20% by weight, more preferably at most 10% by weight, in the drying stock II.
  • the carrier II used according to the invention must be present in the drying material I I in a sufficient proportion. If the carrier II is used in too low a proportion in the drying material I I, it can not adequately support the dissolution of the active ingredient.
  • the upper limit of the proportion of carrier II in the material to be dried II is usually given by the limited volume of appropriate dosage forms. It has proved to be advantageous to use the carrier II in a proportion of at least 10% by weight, more preferably of at least 20% by weight, in the drying stock II.
  • the content of carrier II in the material to be dried I is particularly preferably at least 30% by weight, more preferably at least 40% by weight and particularly preferably at least 45% by weight.
  • the content of carrier II on the drying material II is at least 50% by weight, more preferably at least 60% by weight.
  • the carrier II is used in amounts of at most 99% by weight, more preferably at most 95% by weight and particularly preferably at most 90% by weight, in the drying stock II.
  • Particularly preferred embodiments contain the carrier II in amounts of at most 80 wt .-%, more preferably at most 70 wt .-% and particularly preferably at most 68 wt .-%.
  • the carrier II is preferably a polymer.
  • the carrier II is preferably water-soluble or water-dispersible. This ensures that the material to be dried II rapidly dissolves after entering the gastrointestinal tract and it allows the drug to dissolve upon contact with the liquid contained in the gastrointestinal tract.
  • the water solubility of the carrier II is preferably at least 1 g / 100 ml, more preferably at least 5 g / 100 ml and particularly preferably at least 10 g / 100 ml.
  • Preferred carriers II have a glass transition temperature of at least 85 ° C and more preferably at least 100 ° C. If the glass transition temperature of the excipients II is below these values, the processability of the excipients II in the context of the production process of the material to be dried II is made more difficult.
  • Carriers II which can be used according to the invention have in particular a glass transition temperature of at most 225 ° C., more preferably at most 190 ° C. It has been found that the use of such excipients II suppresses the agglomeration of the active ingredient particles in the matrix II.
  • the substances preferably used as carriers II are predominantly amorphous. In particular, the carriers II have crystalline proportions of at most 20% by volume. Crystallinity delays the dissolution rate of the carrier II, which in turn hinders the dissolution of the active ingredient II and thus impairs its absorption.
  • a polymer When a polymer is used as the carrier II, it preferably has a number average molecular weight (MN) of at least 5,000, more preferably at least 12,000, and particularly preferably at least 20,000. Polymers with smaller average molecular weights often do not have the necessary strengths to be able to produce stable and abrasion-resistant dosage forms with the item to be dried II. On the other hand, polymers having too high average molecular weights often dissolve poorly, so that the carriers II preferably have average molecular weights of at most 200,000, more preferably at most 100,000, and most preferably at most 50,000. Convincing results were obtained with polyvinylpyrrolidone having an average molecular weight of 35,000 to 45,000 as the carrier II.
  • MN number average molecular weight
  • the carrier II is preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  • mannitol is particularly preferred, among the sugar derivatives dextrin.
  • the carrier II may comprise or consist of a polymer.
  • the carrier II is preferably water-soluble and in particular a water-soluble polymer.
  • Preferred water-soluble polymers are polyvinylpyrrolidone, water-soluble celluloses, polyethylene glycols and poloxamers. Preferred polymers are
  • cellulose derivatives particularly preferred are those having hydroxyl groups. Particularly preferred is hydroxypropylmethylcellulose.
  • polyethers poloxamers and polyethylene glycols are particularly preferred.
  • a particularly preferred carrier II is polyvinylpyrrolidone.
  • the carrier II in the desiccant II of this invention is preferably solid at room temperature.
  • the carrier II has a water storage capacity of preferably at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-%. This means the water storage capacity at a relative humidity of 75% and a temperature of 23 ° C. Nevertheless, the water storage capacity should preferably not exceed a value of at most 50% by weight and in particular not more than 45% by weight in order not to jeopardize the stability of the material to be dried II and in particular of the active substance.
  • the carrier II has the advantage that it supports the release of the active ingredient II. This is particularly advantageous if at least part of the active ingredient II is as fast as possible and even in the stomach to dissolve.
  • the pH of the stomach decreases slowly after taking a meal.
  • the active ingredient II already dissolves in the stomach so that it is mixed with the chyme. The mixing is done by the stomach movement.
  • Preferred excipients I I have the particular advantage that the active ingredient II therein is preferably almost completely, preferably completely, dissolved. This also achieves improved release. This effect can be achieved simply by adapting the lipophilic portion of the excipient I I to the lipophilicity of the active ingredient II. Also, when using these preferred carriers optimal stability and shielding of the drug against oxidative influences could be achieved.
  • the carrier II should preferably have an HLB value of at least 1 and at most 16, in particular at least 9 and at most 14.
  • the carrier II is preferably nonionic. Such a preferred carrier II thus has the properties of an emulsifier.
  • the polyethylene glycol chain is preferably the hydrophilic part of the carrier II and is associated with a lipophilic part.
  • the lipophilic part may advantageously be a glyceride residue or another polyalkylene oxide chain.
  • Suitable glyceride residues are mono- and diglyceride residues, diglyceride residues being preferred. Monoglyceride residues may not be lipophilic enough, depending on the chain length of the fatty acid residues involved.
  • Suitable polyalkylene oxide chains are, in particular, polyalkylene oxides which have uninterrupted carbon chains of at least 3 carbon atoms.
  • a preferred example of a polyalkylene oxide chain in the carrier II of this invention is polypropylene oxide.
  • Polyethylene glycol glycerides can be prepared, for example, by reaction of the corresponding glycerides with polyethylene glycol.
  • Commercially available polyethylene glycol glycerides include Gelucire® 43/01 and Gelucire® 50/13.
  • the emulsifiers which are preferably used as carrier II in the dosage form according to the invention have the following structural element:
  • R 1 -O- [CH 2 -CH 2 -O] n R 2 (Formula I) Therein, R 1 and R 2 are the same or different. R 1 and R 2 are independently hydrogen, alkyl, glyceride or polyalkylene oxide. Alkyl is preferably short-chain, ie it has a chain length of at most 6 carbon atoms. Preferably, R 1 and R 2 are independently hydrogen, glyceride or polyalkylene oxide.
  • n is the number of chain links in the polyethylene oxide chain. n is preferably an integer of at least 4, more preferably at least 10 and particularly preferably at least 20. If n is smaller, the effect desired according to the invention is not very pronounced because the lipophilic part of the carrier II is too small. In preferred embodiments, n is not greater than 100, in particular not greater than 50 or 40. It has been found that larger chain lengths cause carrier II to be degraded more slowly by pancreatin and lipases. This allows the prolonged release to be controlled. However, if the chain is too long, subunit II will not release drug II fast enough.
  • R 1 and / or R 2 are a polyalkylene oxide radical
  • the radical has the following general formula:
  • R 3 is hydrogen or alkyl, in particular short-chain alkyl (to Ce).
  • Y is an alkylene group having a carbon chain length of at least C3, and preferably at most Ce, more preferably at most C4.
  • m denotes the number of chain links in the polyalkylene oxide chain.
  • m is preferably an integer of at least 3, in particular at least 5 and particularly preferably at least 10.
  • m should preferably not exceed an integer of 50, in particular 40 and particularly preferably 30.
  • R 1 and R 2 are polyalkylene oxide radicals.
  • R 1 and / or R 2 are glyceride radicals
  • the radical has the following general formula:
  • the formula III is linked to the structural element of the formula I at one of the sites R 4 , R 5 or R 6 . It is irrelevant according to the invention at which of the sites the structure of the formula III is linked to the structure of the formula I. It is therefore one of the radicals R 4 , R 5 or R 6, the structure of formula I. For the other two radicals then applies the following:
  • R 4 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid radical R 4 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Cs and particularly preferably at least C10. A minimum chain length should be kept so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic. The number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even.
  • the chain length should preferably be a value of C22, farther preferably Cie and more preferably Cie not exceed, because otherwise the solubility of the carrier II could be impaired.
  • R 5 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid radical R 5 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Cs and particularly preferably at least C10.
  • a minimum chain length should be kept so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic.
  • the number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even.
  • the chain length should preferably not exceed a value of C22, more preferably Cie and particularly preferably Cie, because otherwise the solubility of the carrier II could be impaired.
  • R 6 is preferably hydrogen or a fatty acid residue.
  • the fatty acid residue R 6 has a chain length of preferably at least Ce, more preferably at least Cs and particularly preferably at least C10.
  • a minimum chain length should be kept so that the glyceride residue is sufficiently lipophilic.
  • the number of carbon atoms in the fatty acids is preferably even.
  • the chain length should preferably not exceed a value of C22, more preferably Cie and particularly preferably Cie, because otherwise the solubility of the emulsifier could be impaired.
  • R 4 , R 5 and R 6 are fatty acid residues. Accordingly, it is then a diglyceride group.
  • the correct chain length of the fatty acid residues corresponds strongly with the number of chain links in the polyethylene oxide chain (s). If the polyethylene oxide chain is longer, the fatty acid chain may be longer.
  • the carriers described here can be prepared by reaction of corresponding mono-, di- and / or triglycerides with corresponding polyalkylene oxides. These starting materials are commercially available.
  • the excipients II according to the invention are preferably mixtures of the substances mentioned.
  • the carrier II is selected from Gelucire® 50/13, Gelucire® 43/01, Poloxamer 407 and mixtures thereof.
  • a good solubilization is achieved if the ratio of the masses of active ingredient II to the carrier II is at least 1 to 30, more preferably at least 1 to 20 and particularly preferably 1 to 10.
  • the stated ratio is at most 1 to 1, more preferably at most 1 to 4, and particularly preferably at most 1 to 6.
  • a larger amount of carrier I I at the same time enables a good solution mediation.
  • a dosage form should not exceed certain maximum volumes, so that the intake is not unnecessarily unpleasant.
  • an excessive amount of carrier II can also lead to the release of the active ingredient II being hindered.
  • the subunit II preferably contains the preferred carrier II in a proportion of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and particularly preferably at least 20% by weight.
  • the proportion of the carrier II should preferably not exceed a proportion of 50 wt .-%, more preferably 40 wt .-% and particularly preferably 32 wt .-%. When trying to achieve a favorable solubilization of the carrier II and to ensure a suitable volume of the drug form, these amounts have proven to be advantageous.
  • the carrier II comprises, instead of or in addition to the abovementioned substances, phospholipids, which are preferably selected from phosphatidylcholines (lecithins), phosphatidylethanolamines (cephalins), phosphatidylserines and sphingomyelins, and mixtures thereof. Particularly preferred are phosphatidylcholines (lecithins). It has surprisingly been found that phospholipids also produce the advantageous effects of a carrier described above, such as the emulsifiers mentioned above. Phospholipids can therefore be used in the carrier II. However, they may also be used in admixture with a carrier II mentioned above.
  • the carrier II can therefore be selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid, polyethylene glycol glycerides, phospholipids and mixtures thereof.
  • the carrier II is particularly preferably selected from poloxamers, polyethylene glycol glycerides, phospholipids and mixtures thereof.
  • the optional antioxidant II in the drying material II serves to control the oxidation of the active ingredient I I. This is particularly important if the active ingredient II is present in small particles.
  • the proportion of optional antioxidant I I in the drying material II is preferably at least 0.1 wt .-%, more preferably at least 0.2 wt .-% and particularly preferably at least 0.3 wt .-%.
  • the amount of antioxidant II is subject to legal limits. Therefore, the amount should not be too high. It is an advantage of this invention that the content of the antioxidant II can be kept low.
  • the content of the antioxidant II on the drying material II is at most 5% by weight, more preferably at most 3% by weight, in particular at most 2% by weight and particularly preferably at most 1.1% by weight.
  • the optionally contained antioxidant II serves primarily to prevent the oxidation of the active ingredient II. Since the active ingredient II is advantageously used in small particle sizes, the surface of the active ingredient particles is very large and exposed to the attacks of oxidatively active substances. Therefore, the amount of the antioxidant II is based on the amount of active ingredient.
  • the molar ratio of antioxidant II to active ingredient II should preferably be at least 1 to 50, more preferably at least 1 to 30 and particularly preferably at least 1 to 15. This ensures that the antioxidant activity is sufficient to effectively prevent oxidation. This molar ratio should preferably be at most 1 to 5, more preferably at most 1 to 7 and particularly preferably at most 1 to 10.
  • the antioxidant II acts synergistically with the complexing agent I preferably used according to the invention. Therefore, the amount of the optional antioxidant II is also based on the amount of optionally used complexing agent II in the active ingredient matrix I I.
  • the molar ratio of optional antioxidant II to optional complexing agent II should preferably at least 0.5 to 1, more preferably at least 1 to 1, particularly preferably at least 1, 15 to 1 and in particular at least 1.18 to 1. It has proven to be advantageous to comply with an upper limit of this molar ratio of preferably at most 10 to 1, more preferably at most 5 to 1, particularly preferably at most 3 to 1 and in particular at most 2 to 1. Be this Conditions maintained, the synergistic effect of these two additional ingredients in the drying material II is particularly pronounced to fruition.
  • Preferred antioxidants I I are ascorbic acid, hydrogen sulphites, sulphites, disulphite, cysteine, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherols, nordihydroguiaretic acid (NDGA), coniferyl benzoate, isoascorbic acid, gallates (ester of gallic acid), f-butylhydroquinone (TBHQ), butylhydroxytoluene (BHT)
  • the antioxidants II are used in combination with acids, in particular citric acid, tartaric acid and / or fumaric acid or salts thereof. Through this combination, the effect of the antioxidants II can be further improved.
  • the optionally contained antioxidant II is preferably a radical scavenger or a readily oxidizable substance, whereby combinations of several antioxidants and also combinations of radical scavengers with easily oxidisable substance can be used.
  • Easily oxidizable substances include hydrogen sulfites, sulfites, disulfite, ascorbic acid and isoascorbic acid.
  • Radical scavengers include BHA, BHT, NDGA, TBHQ, tocopherols, coniferyl benzoate, and gallates.
  • the optional antioxidant II is preferably a radical scavenger.
  • the antioxidant II is selected from phenol derivatives. Phenol derivatives are in particular substituted and unsubstituted phenol ethers and substituted phenols. Preferred are alkyl-substituted phenol derivatives such as BHA, BHT and TBHQ. In particularly preferred embodiments, the antioxidant is BHA.
  • the optional complexing agent II in the drying material I I acts synergistically with the optionally contained antioxidant II, in particular when it is used in the ratios described above.
  • its content should preferably be at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight and more preferably at least 0.3% by weight, based on the material to be dried II amount.
  • a particularly good effect is achieved if the content of complexing agent II is not more than 5% by weight, in particular not more than 3% by weight, more preferably not more than 2% by weight and particularly preferably not more than 1% by weight.
  • the synergistic effect of optional antioxidant II and optional complexing agent II is most pronounced when complexing agents are used which form stable complexes with divalent metal ions.
  • Particularly suitable are chelating agents.
  • the complexing agent II in the drying material II is an organic molecule.
  • the complexing agent II preferably has at least 2 carboxyl groups and more preferably at least 3 carboxyl groups per molecule.
  • the preferred complexing agent I I is an acetic acid derivative.
  • NTA nitrilotriacetic acid
  • EGTA ethylene glycol bis (aminoethyl ether) -N
  • EDDS ethylenediamine disuccinic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • citric acid polycarboxylates and mixtures thereof.
  • the item to be dried II itself is not the subunit II, the item to be dried II is preferably further processed with additional ingredients.
  • additional ingredients will depend on the form in which subunit II is to be used. Possible forms include tablets, coated tablets, pellets, powders, granules and MUPS. A preferred form are tablets, especially microtablets. Another preferred form is pellets.
  • the active ingredient matrix I I as an optional additional ingredient also contains at least one surfactant I I.
  • the surfactant II serves to reinforce the solution mediated by the carrier II preferably mediated dissolution. If a mixture of at least one carrier II and surfactant II is used, these two substances act synergistically. As a result, the total mass of carrier II and surfactant II in relation to the active ingredient I I can be reduced. As mentioned above, for optimum solubilization it may be necessary to choose a very large amount of carrier II relative to the active ingredient II. This large amount can be reduced by using a surfactant II.
  • Preferred surfactants II are ionic surfactants, in particular anionic surfactants.
  • Metal soaps have proven to be particularly advantageous. Metal soaps are preferably understood to mean substances which comprise an organic acid as the anionic component and a metal cation as the cationic component.
  • the metal cation is preferably selected from alkali and alkaline earth metal ions. Particularly preferred are alkali metal ions and especially sodium and potassium. Among the alkaline earth metal ions, magnesium and calcium are particularly preferred.
  • Preferred organic acids which may occur as anionic component in surfactants II are acids having at least 6 carbon atoms.
  • Organic acids with shorter carbon chain lengths have been found to be less effective.
  • the organic acids should preferably not exceed chain lengths of 22 carbon atoms. With longer carbon chains, the synergistic effect in combination with the emulsifier is not strong enough.
  • the organic acids in the surfactants have chain lengths of at least 10 and at most 18, more preferably at least 12 and at most 16 carbon atoms.
  • the organic acids may have branched or unbranched carbon chains, preferably the carbon chains are unbranched.
  • a particularly preferred surfactant II is sodium myristate.
  • inventively preferred surfactants II also have the task of slowing the gastrointestinal passage of the chyme and thus the absorption of the active ingredient II. Interestingly, it has been found that this can be achieved especially by the metal soaps described herein.
  • the proportion of surfactant II at subunit II should preferably be at least 2% by weight, preferably at least 7% by weight, more preferably at least 12% by weight and particularly preferably at least 17% by weight. It has been shown that the effects of the surfactant II are particularly pronounced. However, an amount of preferably 35% by weight, more preferably 25% by weight and particularly preferably 20% by weight should not be exceeded. This would hinder the release of the active ingredient II too much.
  • the absolute mass of the surfactant II in the subunit II should not exceed a value of 300 mg, more preferably 250 mg and particularly preferably 200 mg.
  • the minimum amount of the surfactant II should preferably not fall below a value of 10 mg, more preferably 50 mg and particularly preferably 100 mg.
  • the content of surfactant II preferably contained in subunit II should not be less than 1: 1, more preferably 1.5: 1 and more preferably 2: 1, in the mass ratio to the active ingredient II. Preferably, this ratio should not exceed a value of 5 to 1, more preferably 4 to 1 and in particular 3 to 1. Taking these values into account, the advantageous effect outlined above can be optimally utilized.
  • the drug matrix II has at least one triglyceride.
  • the triglyceride serves to slow down the gastrointestinal passage of the drug form.
  • the triglyceride may also be used in combination with the optionally contained in the subunit I I surfactant I I to further slow down the release of the active ingredient II.
  • the triglyceride preferably comprises a fatty acid residue having at least 10 carbon atoms, more preferably at least 12 carbon atoms, and most preferably at least 16 carbon atoms.
  • This minimum length of chain is desirable because it makes the prolongation of the duration of subunit II in the stomach particularly pronounced and the release of the active ingredient II can thus be supported particularly efficiently.
  • the chain length should preferably not exceed a value of 22 carbon atoms, more preferably 20 carbon atoms.
  • all fatty acid residues in the triglyceride meet these requirements.
  • the triglyceride may preferably be used in a proportion of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and particularly preferably at least 20% by weight, in the dosage form according to the invention.
  • a maximum content of preferably 40% by weight, more preferably 30% by weight and particularly preferably 25% by weight should not be exceeded, because otherwise the release of the active ingredient II would be severely restricted.
  • the absolute mass of the triglyceride in the subunit I I should not exceed a value of 500 mg, more preferably 400 mg and most preferably 300 mg.
  • the minimum amount of the triglyceride should preferably not fall below a value of 50 mg, more preferably 100 mg and particularly preferably 150 mg.
  • the content of triglyceride in the mass ratio to the active ingredient II should not fall below a proportion of 2 to 1, more preferably 3 to 1 and particularly preferably 3.5 to 1.
  • this ratio should not exceed a value of 20 to 1, more preferably 10 to 1 and in particular 7 to 1. Taking these values into account, the advantageous effect outlined above can be optimally utilized.
  • Subunit II may comprise a pressing aid.
  • the pressing aid according to the invention is preferably a constituent of the active ingredient matrix II.
  • the pressing aid is preferably lactose.
  • the pressing aid is used, inter alia, to raise the melting point of the mixture of active ingredient II and carrier II, so that a further processing of this mixture is possible.
  • the mixture II comprising active ingredient II, carrier II and solvent I Ia is sprayed onto the pressing aid, preferably lactose.
  • the proportion of this pressing assistant to the subunit II should preferably be at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-% amount.
  • the proportion of pressing assistant at the subunit II should not exceed a value of 60 wt .-%, more preferably 50 wt .-% and particularly preferably 40 wt .-%.
  • Subunit II may also contain a delaying agent.
  • the delaying agent is preferably a constituent of the active substance matrix II.
  • the retarding agent is preferably selected from polymeric organic substances, in particular those which are capable of swelling.
  • Preferred retarding agents are acrylate polymers, methacrylate polymers and their copolymers, and mixtures thereof.
  • Other preferred retarding agents are celluloses, especially high viscosity celluloses.
  • the delaying agent of subunit II is preferably a polymer, especially a polysaccharide. Preference is given to cellulose, cellulose derivatives, alginates and mixtures thereof and their hydrates, but it is also possible polyacrylates, polymethacrylates and their copolymers and mixtures in question. Particularly preferred cellulose derivatives are methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • a retarding agent which has a viscosity of at least 1500 mPas in an aqueous solution in a proportion of 2% by weight at a temperature of 20 ° C. and a pressure of 101.325 kPa.
  • the viscosity is measured with a falling ball viscometer (DIN 53015).
  • DIN 53015 falling ball viscometer
  • the higher the viscosity of the retarder the greater will be the prolongation of the release.
  • the viscosity of the retarder is even at least 2500 mPas and more preferably at least 3500 mPas.
  • the viscosity should be limited to at most 200,000 mPas, more preferably at most 120,000 mPas.
  • the proportion of this optional retarding agent on subunit II should preferably be at least 10% by weight, more preferably at least 20% by weight and most preferably at least 30% by weight. If too small an amount of the retarder is used, the effect of the invention will not be achieved. Too large amounts of drug II is not released fast enough. Therefore, the proportion of the retarding agent at the subunit II should not exceed 60% by weight, more preferably 50% by weight and most preferably 40% by weight.
  • the content of retarding agent should preferably be at least 3 to 1, more preferably at least 5 to 1 and particularly preferably at least 7 to 1. However, this ratio should not exceed 20 to 1, more preferably 15 to 1, and most preferably 10 to 1.
  • the active ingredient matrix II may contain a fatty alcohol.
  • the fatty alcohol is preferably an alcohol having a chain length of at least 10 carbon atoms, more preferably at least 12 carbon atoms, and most preferably at least 14 carbon atoms. However, the chain length should not exceed a value of preferably 20 carbon atoms, more preferably 18 and especially 16 carbon atoms. It has been found that the addition of a fatty alcohol is suitable for delaying the release of the active ingredient II.
  • the proportion by weight of the fatty alcohol in the subunit II is preferably at least 5 wt .-%, more preferably at least 10 wt .-% and particularly preferably at least 18 wt .-%. If the proportion of fatty alcohol in the subunit II is too low, the effect according to the invention is not achieved. Too high a content may affect the structural identity of subunit II. Therefore, the content of the fatty alcohol at the subunit II is preferably at most 40% by weight, more preferably at most 35% by weight, and particularly preferably at most 30% by weight.
  • any active substance can be incorporated into subunit II.
  • the preferred active ingredient content of subunit I I depends strongly on the planned indication of a corresponding drug form and thus on the active ingredient II used. However, it is preferred according to the invention that the active ingredient content is at least 0.01% by weight, more preferably at least 0.25% by weight and particularly preferably at least 1% by weight, based on the subunit II. In particularly preferred embodiments, the subunit II may even contain at least 4% by weight, more preferably at least 5% by weight, and most preferably at least 7% by weight of the active ingredient.
  • the proportion of active ingredient should preferably not be higher than 40% by weight, based on the subunit II.
  • the proportion of active ingredient is particularly preferably at most 30% by weight, more preferably at most 20% by weight and particularly preferably at most 10% by weight.
  • the proportion of the active ingredient II at the subunit II can be up to 50% by weight.
  • the active ingredient II is present in small particle sizes in the active substance matrix of the material to be dried II. It is important to comply with the regulations regarding the production and the composition of the material to be dried II, so that the particle sizes remain even after prolonged storage of the drug forms prepared therefrom.
  • the active ingredient 11 is preferably present in small particle sizes of at most 1000 nm, in particular at most 800 nm, more preferably at most 500 nm and in particular at most 300 nm. This increases the specific surface area of the active ingredient II and facilitates the dissolution.
  • the particle size should preferably be at least 50 nm, more preferably at least 100 nm and particularly preferably at least 150 nm.
  • the active ingredient may also be in dissolved form. In dissolved form, the active ingredient has a particle size of less than 50 nm.
  • the mean particle size of drug II in the drug matrix is determined as follows: the carrier is dissolved in a medium in which the drug particles are insoluble. From this suspension, the particle size distribution is determined by means of laser diffraction. All other particle sizes and mean particle sizes, are mentioned in this description are determined in an analogous manner, unless otherwise described.
  • the mass ratio of active ingredient II to carrier II is preferably at least 1 in 1000, more preferably at least 1 in 100, particularly preferably at least 1 in 50 and especially at least 1 in 30. In particularly preferred Embodiments, this mass ratio is at least 1 to 15 and in particular at least 1 to 10. Too low an active ingredient content of the subunit II can cause a drug form containing the subunit II would take too large a volume of sufficient amount of drug and thus the ingestion is affected by the patient. Therefore, the mass ratio of active ingredient II to carrier II in the subunit II of the invention is preferably at most 1 to 1, in particular 1 to 2, particularly preferably at most 1 to 4, more preferably at most 1 to 5 and particularly preferably at most 1 to 6.
  • drug II which is contained in subunit II, is poorly water-soluble. Poorly water-soluble active ingredients particularly benefit from the advantageous properties of the subunit II according to the invention. This is especially true for active ingredients which, although sufficiently soluble in the stomach with sufficient liquid supply, are not adequately absorbed in the intestine due to the small amount of liquid present there.
  • the active ingredient II preferably has at least one amino group.
  • the active ingredient II is usually protonated in the stomach and thus water-soluble in this acidic environment. At higher pH levels in the intestine, however, the active ingredient II can not dissolve.
  • the active compound II used according to the invention has a solubility of preferably less than 10 mg / ml at a pH of 1.1. This active ingredient II needs the technological support of the matrix I according to the invention for adequate absorption, especially in prolonged-release dosage forms.
  • the active compound II used according to the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • logPow n-octanol-water partition coefficient
  • the active substances which are used according to the invention in the subunit II n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C of preferably at most 100, more preferably at most 50, in particular at most 30, more preferably at most 15 and in particular at most 7 ,
  • active ingredients and active ingredient classes which can be used advantageously as active ingredient II in the context of the present invention are: Medicines for the treatment of pain and pain therapy with peripherally acting analgesics, centrally acting analgesics and adjuvant non-analgesics. These are the following analgesics and adjuvants:
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Drugs for the treatment of the nervous system e.g. Seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's disease (levodopa, with Benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline,
  • Seizure disorders clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamot
  • Drugs for the treatment of physiological diseases such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytiine, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine , Trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, Temazepam, zolpidem tartrate,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan
  • Ciprofloxacin Ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin, cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride,
  • Anti-infective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cef-prozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, Fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Preferred active ingredient II is cinnarizine and / or a cinnarizine salt.
  • the item to be dried II is further processed depending on the desired form of subunit II.
  • a preferred option for further processing is the preparation of tablets containing the material to be dried II.
  • the material to be dried I I is preferably mixed with additional ingredients.
  • the excipients which are used for the production of tablets from the drying material II are preferably selected from flow agents, other active ingredients, binders, disintegrants, fillers, lubricants, lubricants, humectants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, surfactants, plasticizers and Pigments and mixtures thereof.
  • Preferred flow agent is fumed silica.
  • the content of superplasticizer should preferably be at least 1% by weight and preferably at most 7% by weight, in particular at least 2% by weight and at most 5% by weight, based on the subunit II.
  • Preferred lubricants are hydrogenated vegetable oil and metal soaps.
  • the content of lubricant should preferably be at least 0.5% by weight and preferably at most 5% by weight, in particular at least 1% by weight and at most 3% by weight, based on subunit II.
  • Preferred lubricant is talc.
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Drugs for the treatment of the nervous system e.g. Seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's disease (levodopa, with Benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline,
  • Seizure disorders clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamot
  • Drugs for the treatment of physiological diseases such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytiine, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine , Trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, Flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrate,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan
  • Ciprofloxacin Ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin, cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride,
  • Anti-infective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine, azithromycin, bacampicillin, cefaclor, cefazolin, cefixime, cef-prozil, ceftriaxone, chloroquine, ciprofloxacin, clotrimazole, dicloxacillin, doxycycline, econazole, erythromycin, ethambutol, fosfomycin, flucloxacillin, Fluconazole, fusidic acid, gramicidin, idoxuridine, indinavir, interferon, itraconazole, isoniazid, josamycin, ketoconazole, lamivudine, lomefloxacin, mafenide, mebendazole, mesalazine, mezlozillin, mupirocin, miconazole, naftifine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Preferred further active ingredient IIb in subunit II is dimenhydrinate.
  • the content of further active ingredient IIb on subunit II is preferably at least 1% by weight and preferably at most 35% by weight, in particular at least 10% by weight and preferably at most 25% by weight.
  • the additional ingredients are mixed with the drying material II and optionally sieved.
  • the mixture thus obtained is compressed on a tablet press.
  • the diameter of subunit II should preferably not exceed 7.5 mm.
  • the diameter of the subunit II is not more than 5.5 mm, and more preferably not more than 3 mm.
  • subunits II are preferred which have diameters of not more than 2 mm and more preferably not more than 1.8 mm.
  • the dosage form according to the invention is, for example, a shift tablet or coat-core tablet, the diameter of the subunit II can also exceed 7.5 mm.
  • diameter means the diameter which subunit II has at its thickest point.
  • the diameter of the subunit I I is preferably at least 0.1 mm, more preferably at least 0.2 mm, more preferably at least 0.5 mm, and further preferably at least 1 mm.
  • Subunit II preferably has a surface area of at least 5 mm 2 and preferably at most 2000 mm 2 .
  • the subunit II has a surface area of at least 25 mm 2 , more preferably at least 50 mm 2 and especially at most 1500 mm 2 and more preferably at most 1000 mm 2 . Large surfaces facilitate the resolution of subunit II and thus the dissolution and absorption of the active ingredient II or the active ingredients.
  • the subunit I I can have any conceivable form. However, it has been found to be advantageous to make subunit II in spherical (e.g., pellets) or cylindrical (e.g., tablets) shapes.
  • the production of pellets and tablets from the material to be dried II is preferably carried out by methods known in the art.
  • the further active ingredient Ib is added to the material to be dried II before the preparation of the pellets or tablets.
  • the subunit II is preferably a solid body of a volume of at least 1 mm 3 , preferably at least 3 mm 3 and more preferably at least 5 mm 3 .
  • the minimum size should be adhered to in order to allow good processability.
  • the volume of subunit II should not exceed a value of preferably 20 mm 3 , more preferably 10 mm 3, and more preferably 8.5 mm 3 .
  • pellets From the drying material II pellets can be produced.
  • the item to be dried II is optionally mixed with other ingredients and formed into pellets using known methods.
  • Suitable pelleting machines which can be used are coating pan, drum coater, air-layer coating machines and pelletizing plates, as well as fluidized bed devices in combination with extruding devices and
  • the coating applied to Subunit II is called Coating II.
  • the coating II is preferably designed such that the subunit II coated therewith does not dissolve in the gastric juice, ie an enteric coating is produced.
  • the coating II comprises at least one coating polymer II.
  • the coating I I preferably comprises a coating polymer II which has acid groups which are charged in the deprotonated state. Coating polymers containing such acid groups dissolve better in the basic environment of the gut than other polymers. Furthermore, they do not dissolve in the acidic environment of the stomach, they are insoluble in gastric juice.
  • the coating polymer I I per monomer has at least 0.3 acid functions. The acid function may be a carboxylic acid group.
  • the coating polymer II is a polymer comprising methacrylic acid monomers, such as in particular Eudragit® L-100-55.
  • Further preferred coating polymers II are cellulose derivatives, in particular those which have been esterified with organic acids.
  • the organic acids may be aromatic and / or aliphatic, wherein in a preferred embodiment, a cellulose derivative is used, which is esterified both aromatic and aliphatic.
  • the organic acids should preferably have not more than 10 carbon atoms, but preferably they should comprise at least 2 carbon atoms.
  • the coating polymer II is cellulose acetate phthalate.
  • cellulose ethers can also be used as cellulose derivatives.
  • Short-chain means that the alkyl radicals preferably have up to four carbon atoms.Also, the alkyl radicals are preferably unbranched.A particularly preferred cellulose ether is ethylcellulose.
  • shellac can be used as coating polymer II.
  • the coating polymer II is preferably added a plasticizer II, which may be glycerol triacetate.
  • Coating polymer II preferably dissolves in the upper intestinal tract at a pH of at least 6.
  • a coating polymer II which is a copolymer of methacrylic acid and alkyl methacrylate monomers.
  • the molar ratio of acid monomers to ester monomers which preferably represent the starting materials of this coating polymer II, preferably at least 45:55 and particularly preferably at most 70:30.
  • This coating polymer II ensures that the subunit II dissolves only at a pH of at least 6. Such a pH typically prevails in the upper intestinal tract (jejunum).
  • the coating of subunit II is preferably at least 90% by weight of the coating polymer II and the plasticizer II.
  • the subunit II coating is preferably at least 95% by weight, more preferably at least 98% by weight two components.
  • the process step in which subunit II is provided with a coating II preferably comprises the provision of a coating mixture.
  • the coating mixture comprises at least a coating polymer II, a plasticizer II and a solvent.
  • This solvent is preferably an alcohol and / or water.
  • this solvent is a mixture of an alcohol and water.
  • the alcohol is preferably isopropanol.
  • talc is preferably dispersed in the coating mixture.
  • This coating mixture is then preferably sprayed onto subunit II, for example with a sausage coater known to the person skilled in the art.
  • the subunit II I comprises at least one carrier III and at least one drug III and optionally additional ingredients.
  • the additional ingredients of subunit II I preferably include at least one complexing agent I II and at least one antioxidant II I. Further preferably, at least one further active ingredient IIIb is among the additional ingredients.
  • Lubricants lubricants, binders, other active ingredients, disintegrants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, fillers, surfactants, plasticizers and pigments are particularly suitable as additional ingredients.
  • subunit III preferably comprises mixing the carrier I II with the drug III and the optional additional ingredients.
  • the mixing preferably comprises dissolving the excipient I II in a purple solvent. Furthermore, the mixing preferably comprises dissolving additional ingredients, in particular the antioxidant II and the complexing agent II I, in at least one solvent. These solutions are preferably combined to form a premix III.
  • the active ingredient II I is preferably added to the premix III, so that a mixture I II is obtained.
  • the optional additional ingredients comprise complexing agent III and antioxidants III
  • first of all at least complexing agent I II is dissolved in a solvent IIIb and at least least antioxidant II I dissolved in a solvent II lc. These are then combined as described above with the solution of the carrier III and are then part of the premix III.
  • the solvents IIIb and IIIc may be the same or different, preferably they are different.
  • Solvent purple is preferably an alkanol, ester or glycol. Best choosen alkanols. Particularly preferred are short-chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or 2.
  • Solvent IIIb is preferably water or a water-miscible organic solvent. Water is preferred.
  • Solvent IIIc is preferably an alkanol, ester or glycol. Best choosen alkanols. Particularly preferred are short-chain alkanols having carbon chain lengths of 1 to 5, in particular 1 to 3 and preferably 1 or 2.
  • the mixture III prepared just described is dried. This is preferably done by freeze drying, tray drying, vacuum drying, drum drying, fluidized bed drying or spray drying, spray drying being preferred.
  • the gas stream introduced into the spray-drying apparatus has temperatures of at least 100 ° C. Too low temperatures would not ensure sufficient drying.
  • the introduced gas stream should have temperatures of at least 110 ° C and more preferably at least 120 ° C. In order to keep the energy consumption low, this gas flow should not exceed temperatures of at most 180 ° C., more preferably 170 ° C. and particularly preferably 160 ° C.
  • the exhaust gas temperature is therefore below the temperature of the introduced gas stream.
  • the drying process should preferably be carried out so that the exhaust gas temperature is at most 110 ° C. If the exhaust gas temperature is higher, the energy consumption is too high, the process may be uneconomical.
  • the exhaust gas temperature is at most 99 ° C. So that no condensation of the solvent or solvent mixture occurs in the spray drying plant, the exhaust gas temperature should preferably not fall below a value of 75 ° C.
  • the exhaust gas temperature should be at least 80 ° C.
  • drying material III which has a solvent content of less than 5000 ppm.
  • This material to be dried III consists of an active substance matrix III, which preferably consists of carrier III, active ingredient III and optional additional ingredients, in particular complexing agent III and / or antioxidant III.
  • the carrier III is selected so that the material to be dried III a solid dispersion of the active ingredient III in the Active substance matrix III represents.
  • This Trocknungsgut III is particularly important to promote the dissolution of the active ingredient III in the gastrointestinal tract.
  • the particle size of the material to be dried III should have a value of at most 0.8 mm, preferably at most 0.6 mm. To avoid agglomeration, the particle size of the material to be dried III should amount to at least 200 ⁇ m. This is preferably ensured by sieving.
  • the particle size is preferably determined by light microscopic methods which have already been mentioned above.
  • the completion of the subunit III preferably provides that either the material to be dried III is already used as subunit III or the subunit III is prepared using the material to be dried III.
  • the material to be dried III granules, tablets, coated tablets or pellets, in particular microtablets or pellets can be produced preferably.
  • the individual ingredients of the material to be dried I II were matched with respect to their nature and quantity.
  • the drying material III comprises at least one carrier III, at least one active ingredient III, and preferably additional ingredients, including preferably at least one antioxidant II I and at least one complexing agent III.
  • the active ingredient III is embedded in a matrix II I (active substance matrix I II) which comprises the carrier III and additional ingredients.
  • the drying material II I is preferably a solid dispersion of the active ingredient III, which also positively influences the dissolution of the active ingredient III.
  • antioxidant III and complexing agent III achieves a unique improvement in the shelf life of the active ingredient II I in the matrix III. Particularly pronounced is the antioxidant effect of this combination in a drying material III, which contains the following ingredients in the indicated amounts:
  • Active ingredient III 0.01% by weight to 50% by weight
  • Carrier III 20% by weight to 99% by weight of antioxidant III 0.1% by weight to 5% by weight of complexing agent III 0.1% by weight to 5% by weight of additional ingredients 0% by weight up to 50% by weight
  • antioxidant III an acetic acid derivative as complexing agent III.
  • the molar ratio of antioxidant I II to complexing agent II I should be at least 0.5 to 1 and at most 10 to 1. Active ingredients when used in a solid dispersion are very prone to undesirable oxidation, cinnarizine and its salts. Therefore, these active ingredients particularly benefit from the matrix III according to the invention in the drying material III.
  • the material to be dried II I in addition to the components carrier III, active ingredient III, antioxidant I II and complexing III also contain additional ingredients. These additional ingredients may include solubilizers. Preferred solubilizers are cyclodextrins, sugar esters and other surfactants. Particularly preferred are sucrose fatty acid esters and / or sodium lauryl sulfate.
  • the solubilizers may be used in a proportion of at least 1 wt .-% and preferably in amounts of at most 20 wt .-%, more preferably at most 10 wt .-% in the drying material III.
  • the carrier III used according to the invention must be present in the drying material III in a sufficient proportion. If the carrier III is used in too low a proportion in the drying material I II, it can not adequately support the dissolution of the active ingredient.
  • the upper limit of the proportion of carrier II I in the drying material III is usually given by the limited volume of appropriate dosage forms. It has proved to be advantageous to use the carrier III in a proportion of at least 20 wt .-% in the drying material I II.
  • the content of carrier I II in the material to be dried I II is particularly preferably at least 30% by weight, more preferably at least 40% by weight and particularly preferably at least 45% by weight.
  • the content of carrier II I at the drying material III is at least 50 wt .-%, more preferably at least 60 wt .-%.
  • the carrier I II is used in amounts of at most 99% by weight, more preferably at most 95% by weight and particularly preferably at most 90% by weight, in the drying material III.
  • Particularly preferred embodiments contain the carrier III in amounts of at most 80% by weight, more preferably at most 70% by weight and particularly preferably at most 68% by weight.
  • the carrier II I is preferably a polymer.
  • the carrier III is preferably water-soluble. This ensures that the material to be dried II l rapidly dissolves after entry into the gastrointestinal tract and it allows the drug to dissolve upon contact with the liquid contained in the gastrointestinal tract.
  • the water solubility of the carrier III is preferably at least 1 g / 100 ml, more preferably at least 5 g / 100 ml and particularly preferably at least 10 g / 100 ml.
  • Preferred carriers III have a glass transition temperature of at least 85 ° C and more preferably at least 100 ° C. If the glass transition temperature of the carrier III below these values, the processability of the excipients II I in the context of the manufacturing process of the material to be dried III is difficult.
  • excipients II I which can be used according to the invention have a glass transition temperature of at most 225 ° C., more preferably at most 190 ° C. It has been found that the use of such carriers III suppresses the agglomeration of the active ingredient particles in the matrix III.
  • the substances preferably used as carriers I II are predominantly amorphous.
  • the carriers III have crystalline contents of at most 20% by volume. Crystallinity delays the dissolution rate of the carrier III, which in turn hinders the dissolution of the active ingredient II I and thus affects its absorption.
  • MN number average molecular weight
  • Polymers with smaller average molecular weights often do not have the necessary strength to be able to produce stable and abrasion-resistant dosage forms with the II II.
  • the carriers III preferably have average molecular weights of at most 200,000, more preferably at most 100,000, and most preferably at most 50,000. Convincing results were obtained with polyvinylpyrrolidone having an average molecular weight of 35,000 to 45,000 as the carrier III.
  • the carrier III is preferably selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones, cellulose derivatives, polyethers, poloxamers, urea, sugars, sugar alcohols, sugar derivatives, succinic acid and mixtures thereof.
  • mannitol is particularly preferred, among the sugar derivatives dextrin.
  • the carrier III may comprise or consist of a polymer.
  • the carrier III is preferably water-soluble and in particular a water-soluble polymer. Preferred water-soluble polymers are
  • Polyvinylpyrrolidone, water-soluble celluloses, polyethylene glycols and poloxamers are preferred polymers.
  • Preferred polymers are hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycols having average molecular weights of 6,000 to 20,000.
  • cellulose derivatives particularly preferred are those having hydroxyl groups. Particularly preferred is hydroxypropylmethylcellulose.
  • polyethers poloxamers and polyethylene glycols are particularly preferred.
  • a particularly preferred carrier III is polyvinylpyrrolidone.
  • the carrier III in the dry matter III of this invention is preferably solid at room temperature.
  • the carrier III has a water storage capacity of preferably at least 10 wt .-%, more preferably at least 20 wt .-% and particularly preferably at least 30 wt .-%. This means the water storage capacity at a relative humidity of 75% and a temperature of 23 ° C. Nevertheless, the water storage capacity should preferably not exceed a value of at most 50% by weight and in particular not more than 45% by weight in order not to endanger the stability of the material to be dried III and in particular of the active substance.
  • the antioxidant I II in the drying material III serves to control the oxidation of the active ingredient III. This is especially important when the drug III is present in small particles.
  • the proportion of antioxidant II I in the II II dry matter is preferably at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight and particularly preferably at least 0.3% by weight.
  • the amount of antioxidant III is subject to legal limits. Therefore, the amount should not be too high. It is an advantage of this invention that the content of the antioxidant I II is low can be held.
  • the content of the antioxidant 'I II in the drying material III is at most 5 wt .-%, more preferably at most 3 wt .-%, in particular at most 2 wt .-% and particularly preferably at most 1, 1 wt .-%.
  • the antioxidant III serves primarily to prevent the oxidation of the active ingredient III. Since the active ingredient II I is advantageously used in small particle sizes, the surface of the active ingredient particles is very large and exposed to the attacks of oxidatively active substances. Therefore, the amount of antioxidant III is based on the amount of active ingredient.
  • the molar ratio of antioxidant I II to active ingredient III should preferably be at least 1 to 50, more preferably at least 1 to 30 and particularly preferably at least 1 to 15. This ensures that the antioxidant activity is sufficient to effectively prevent oxidation. This molar ratio should preferably be at most 1 to 5, more preferably at most 1 to 7 and particularly preferably at most 1 to 10.
  • the antioxidant III acts synergistically with the complexing agent III used according to the invention. Therefore, the amount of the antioxidant III is also based on the amount of complexing agent III used in the active substance matrix III.
  • the molar ratio of antioxidant II I to complexing agent III should preferably be at least 0.5 to 1, more preferably at least 1 to 1, particularly preferably at least 1.15 to 1 and in particular at least 1.18 to 1. It has proven to be advantageous to comply with an upper limit of this molar ratio of preferably at most 10 to 1, more preferably at most 5 to 1, particularly preferably at most 3 to 1 and in particular at most 2 to 1. If these conditions are met, the synergistic effect of these two additional ingredients in the drying material III is particularly pronounced.
  • Preferred antioxidants III are ascorbic acid, hydrogen sulfites, sulfites, disulfite, cysteine, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherols, nordihydroguiaretic acid (NDGA), coniferyl benzoate, isoascorbic acid, gallates (ester of gallic acid), f-butylhydroquinone (TBHQ), butylhydroxytoluene (BHT).
  • the antioxidant III can also be used in combination with acids, in particular citric acid, tartaric acid, fumaric acid and their salts. It has been found that this further enhances the oxidation inhibition.
  • the antioxidant I II is preferably a free-radical scavenger or a readily oxidizable substance, whereby combinations of several antioxidants and also combinations of free-radical scavengers with easily oxidisable substance can be used.
  • Easily oxidizable substances include hydrogen sulfites, sulfites, disulfite, ascorbic acid and isoascorbic acid.
  • Radical scavengers include BHA, BHT, NDGA, TBHQ, tocopherols, coniferyl benzoate, and gallates.
  • the antioxidant III is preferably a radical scavenger.
  • the antioxidant III is selected from phenol derivatives.
  • Phenol derivatives are in particular substituted and unsubstituted phenol ethers and substituted phenols.
  • Preferred are alkyl-substituted phenol derivatives such as BHA, BHT and TBHQ.
  • the antioxidant is BHA.
  • Complexing agent I II subunit I II The complexing agent III in the drying material III acts synergistically with the antioxidant III, especially when it is used in the ratios described above.
  • its content should preferably be at least 0.1% by weight, more preferably at least 0.2% by weight and more preferably at least 0.3% by weight, based on the material to be dried III amount.
  • a particularly good effect is achieved if the content of complexing agent III is not more than 5% by weight, in particular not more than 3% by weight, more preferably not more than 2% by weight and particularly preferably not more than 1% by weight.
  • the synergistic effect of antioxidant II I and complexing agent II I is most pronounced when complexing agents are used which form stable complexes with divalent metal ions.
  • Particularly suitable are chelating agents.
  • the complexing agent III in the drying material III is an organic molecule.
  • the complexing agent III preferably has at least 2 carboxyl groups and more preferably at least 3 carboxyl groups per molecule.
  • the preferred complexing agent III is an acetic acid derivative.
  • NTA nitrilotriacetic acid
  • EGTA ethylene glycol bis (aminoethyl ether) -N
  • EDDS ethylenediamine disuccinic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • citric acid polycarboxylates and mixtures thereof.
  • the material to be dried III itself is not the subunit III, the material to be dried III is preferably further processed with additional ingredients.
  • the additional ingredients are dependent upon the form in which subunit III is to be used. Possible forms include tablets, coated tablets, pellets, powders, granules and MUPS. A preferred form are tablets, especially microtablets. Another preferred form is pellets.
  • any active substance can be incorporated into subunit III.
  • the preferred active ingredient content of subunit III depends strongly on the planned indication of a corresponding dosage form and thus on the active ingredient III used. However, it is preferred according to the invention that the active ingredient content is at least 0.01 wt .-%, more preferably at least 0.25 wt .-% and particularly preferably at least 1 wt .-% based on the subunit I II.
  • the active substance matrix III may even contain at least 4% by weight, more preferably at least 5% by weight and most preferably at least 7% by weight of active ingredient.
  • the proportion of active ingredient should preferably not be higher than 40% by weight, based on the subunit I II.
  • the proportion of active ingredient is particularly preferably at most 30% by weight, more preferably at most 20% by weight and particularly preferably at most 10% by weight.
  • the proportion of the active ingredient III at the subunit III can be up to 50 wt .-%.
  • the active ingredient II I is present in small particle sizes in the active substance matrix of the material to be dried I II. It is important to comply with the regulations regarding the preparation and the composition of the material to be dried II I, so that the particle sizes are retained even after prolonged storage of the drug forms prepared therefrom.
  • the active ingredient III is preferably present in small particle sizes of at most 1000 nm, in particular at most 800 nm, particularly preferably at most 500 nm and in particular at most 300 nm. This increases the specific surface area of the active ingredient I II and facilitates the dissolution.
  • the particle size should preferably be at least 50 nm, more preferably at least 100 nm and particularly preferably at least 150 nm.
  • the mean particle size of the active ingredient I II in the active ingredient matrix is determined as follows: the carrier is dissolved in a medium in which the active ingredient particles are insoluble. From this suspension, the particle size distribution is determined by means of laser diffraction. All other particle sizes and mean particle sizes mentioned in this specification are determined in an analogous manner unless otherwise described.
  • Decisive for the rate of dissolution of the active ingredient III is in addition to the particle size and the mass ratio of active ingredient III to carrier III.
  • This is preferably at least 1 to 1000, more preferably at least 1 to 100, more preferably at least 1 to 50 and especially at least 1 to 30. In particularly preferred embodiments, this mass ratio is at least 1 to 15 and especially at least 1 to 10.
  • the active ingredient I II contained in subunit III is poorly water-soluble. Poorly water-soluble active ingredients profit particularly from the advantageous properties of the subunit III according to the invention. This is especially true for active ingredients, which are still sufficiently soluble in the stomach with sufficient liquid supply, but are not sufficiently absorbed in the intestine due to the small amount of liquid present there.
  • the active ingredient II I preferably has at least one amino group.
  • the active ingredient III is usually protonated in the stomach and thus water-soluble in this acidic environment. At higher pH levels in the intestine, however, the active ingredient I II can not dissolve.
  • the active compound III used according to the invention has a solubility of preferably less than 10 mg / ml at a pH of 1.1. This active substance III needs the technological support of the matrix III according to the invention for sufficient absorption, in particular in prolonged-release dosage forms.
  • the active ingredient III used according to the invention preferably has an n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C. of more than 1, preferably more than 2, more preferably more than 3 and particularly preferably more than 4, in particular more than 5 Partition coefficient is a measure of the lipophilicity of a substance.
  • logPow n-octanol-water partition coefficient
  • the active substances which are used according to the invention in the subunit III n-octanol-water partition coefficient (logPow) at 20 ° C of preferably at most 100, more preferably at most 50, especially at most 30, more preferably at most 15 and in particular at most 7 ,
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Drugs for the treatment of the nervous system e.g. Seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, levetrazetam, mesuximide, primidone, nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's disease (levodopa, with Benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline,
  • Seizure disorders clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamot
  • Drugs for the treatment of phytochemical disorders such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytline, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine , Trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, Temazepam, zolpidem tartrate,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan
  • Ciprofloxacin Ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin, cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride,
  • Anti-infective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Preferred active ingredient III is cinnarizine and / or a cinnarizine salt.
  • drying material III is further processed depending on the desired form of the subunit III.
  • a preferred option for further processing is the preparation of tablets containing the material to be dried III.
  • the material to be dried III is preferably mixed with additional ingredients.
  • excipients which are used for the production of tablets from the drying material III are preferably selected from flow agents, other active ingredients, binders, disintegrants, fillers, lubricants, lubricants, humectants, antioxidants, complexing agents, coating agents, flow agents, preservatives, surfactants, plasticizers and Pigments and mixtures thereof.
  • Preferred flow agent is fumed silica.
  • the content of superplasticizer should preferably be at least 1% by weight and preferably at most 7% by weight, in particular at least 2% by weight and at most 5% by weight, based on the subunit III.
  • Preferred lubricants are hydrogenated vegetable oil and metal soaps.
  • the content of lubricant should preferably be at least 0.5% by weight and preferably at most 5% by weight, in particular at least 1% by weight and at most 3% by weight, based on subunit III.
  • Preferred lubricant is talc.
  • Drugs for the treatment of dizziness of various origins in particular cinnarizine, scopolamine, promethazine, dimenhydrinate, betahistine, flunarizine, sulpiride and combinations of these active substances, in particular combinations of cinnarizine with dimenhydrinate.
  • Drugs for the treatment of the nervous system eg seizure disorders (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, phenytoin, clomethiazole, valproic acid, phenobarbital, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabalin, topiramate, ethosuximide, levetrazetam, mesuximide, primidone, Nitrazepam, vigabatrin), Parkinson's syndrome (levodopa, with benserazide / carbidopa, bromocriptine, cabergoline, Dihydroergocriptine, lisuride, pergolide mesilate, pramipexole, ropinirole, apomorphine, biperiden, metixene hydrochloride, trihexphenidyl, entacapone, amanta
  • Drugs for the treatment of physiological diseases such as anxiety disorders (alprazolam, diazepam, fluoxetine, paroxetine, chlorprothixene, levomepromazine, thi-oridazine, flupentixol, fluspirilen, etc.), depression (imipramine, amitripytiine, desipramine, maprotiline, mianserin, citalopram, fluoxetine, paroxetine , Trazodone, moclobemide, miratazepam, etc.), psychosis and schizophrenia (sulpiride, promazine, melperone, thioridazine, chlorprothixene, perazine, pimozide, fluphenazine, olanzapine, risperidone, etc.), sleep disorders (triazolam, Brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, Temazepam, zolpidem tartrate,
  • Drugs for the treatment of cardiovascular diseases such as coronary heart disease / angina pectoris (acetylsalicylic acid, clopidrogel, ticlopidine, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, nitroglycerine, molsidomine, trapidil, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipine, nifedipine, diltiazem , Verapamil, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), myocardial infarction and heart failure (isosorbide mono- and dinitrate, clopidogrel, ticlopidine, captopril, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesatan
  • Ciprofloxacin Ciprofloxacin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin, doxycycline, ampicillin and sulbactam, amoxicillin, cefuroxime, clindamycin, cefotiam, cefuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, piperacillin, moxifloxacin, etc.).
  • Drugs for the treatment of the gastrointestinal tract and the pancreas (fluconazole, mesalazine, sulfasalazine, budesonide, azathioprine, prednisone, metronidazole, infliximab, loperamide, cotrimoxazole, ciprofloxacin, metronidazole, vancomycin, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine , Ranitidine, nizatidine, sucralfate, misoprostol, metoclopramide, pirenzepine, bisacodyl, domperidone, sulpiride, alizapride,
  • Anti-infective drugs with antibiotics or antivirally active substances acyclovir, amantadine,
  • Drugs for the treatment of erectile dysfunction (sildenafil, tadalafil, vardenafil, theobromine, caffeine, theophylline, etc.).
  • Preferred further active ingredient IIIb in subunit III is dimenhydrinate.
  • the content of further active substance IIIb at the subunit III is preferably at least 1% by weight and preferably at most 35% by weight, in particular at least 10% by weight and preferably at most 25% by weight.
  • the additional ingredients are mixed with the material to be dried III and optionally sieved.
  • the mixture thus obtained is compressed on a tablet press.
  • the diameter of the subunit III should preferably not exceed 7.5 mm.
  • the diameter of the subunit I II is not more than 5.5 mm, and more preferably not more than 3 mm.
  • subunits I II are preferred which have diameters of not more than 2 mm and more preferably not more than 1.8 mm.
  • diameter means the diameter which subunit I II has at its thickest point.
  • the diameter of subunit III is preferably at least 0.1 mm, more preferably at least 0.2 mm, more preferably at least 0.5 mm, and further preferably at least 1 mm.
  • Subunit III preferably has a surface area of at least 5 mm 2 and preferably at most 2000 mm 2 .
  • the subunit III has a surface area of at least 25 mm 2 , more preferably at least 50 mm 2 and especially at most 1500 mm 2 and more preferably at most 1000 mm 2 . Large surfaces facilitate the resolution of subunit III and thus the dissolution and absorption of the active ingredient III or the active ingredients.
  • subunit II I can have any conceivable form. However, it has proved to be advantageous to design the subunit III in spherical (eg pellets) or cylindrical form (eg tablets).
  • the preparation of pellets and tablets from the material to be dried III is preferably carried out by methods known in the art.
  • the further substance lllb is added to the material to be dried III before the preparation of the pellets or tablets.
  • the subunit III is preferably a solid body of a volume of at least 1 mm 3 , preferably at least 3 mm 3 and more preferably at least 5 mm 3 .
  • the minimum size should be adhered to in order to allow good processability.
  • the volume of the subunit I II should not exceed a value of preferably 20 mm 3 , more preferably 10 mm 3 and more preferably 8.5 mm 3 .
  • drying material III pellets can be produced.
  • the II II drying material is optionally mixed with other ingredients and formed into pellets using known methods.
  • Suitable pelleting machines which can be used are coating pans and pelletizing plates.
  • the coating applied to subunit III is called Coating III.
  • the coating III is preferably designed such that the subunit III coated therewith does not dissolve in the gastric juice, ie an enteric coating is produced.
  • the coating III has a coating polymer III.
  • the coating III preferably comprises a coating polymer III which has acid groups which are charged in the deprotonated state. Coating polymers containing such acid groups dissolve better in the basic environment of the gut than other polymers. Furthermore, they do not dissolve in the acidic environment of the stomach, they are insoluble in gastric juice.
  • the acid function may be a carboxylic acid group.
  • the coating polymer III is a polymer comprising methacrylic acid monomers, in particular Eudragit® L 100-55, Eudragit® S 100 and Eudragit® L 100.
  • Further preferred coating polymers II I are cellulose derivatives, in particular those which have been esterified with organic acids.
  • the organic acids may be aromatic and / or aliphatic, wherein in a preferred embodiment, a cellulose derivative is used that is both aromatic and aliphatic esterified.
  • the organic acids should preferably have not more than 10 carbon atoms, but preferably they should comprise at least 2 carbon atoms.
  • the coating polymer II is cellulose acetate phthalate.
  • cellulose ethers can also be used as cellulose derivatives.
  • Short-chain means that the alkyl radicals preferably have up to four carbon atoms.Also, the alkyl radicals are preferably unbranched.A particularly preferred cellulose ether is ethylcellulose.
  • shellac can be used as coating polymer III.
  • the coating polymer III is preferably added a plasticizer III, which may be glycerol triacetate.
  • the coating III has a coating polymer III.
  • the coating polymer III is preferably chosen so that it dissolves only in lower intestine sections. In the lower part of the intestine there are higher pH values than in the upper part of the intestine. Therefore, the coating III is designed so that it dissolves only at pH values of at least 7. Those skilled in such coatings are known.
  • the coating III may be a polymeric coating.
  • this coating is prepared by mixing Eudragit® L100 and Eudragit® S100. The mixing ratio is preferably 1 to 10 to 5 to 10 based on the mass.
  • Eudragit® L100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylate) 1: 1 (CAS 25086-15-1).
  • Eudragit® S100 corresponds to poly (methacrylic acid-co-methylmethacrylate) 1: 2 (CAS 25086-15-1).
  • Eudragit® L100-55 corresponds to poly (methacrylic acid-co-ethyl acrylate) 1: 1 (CAS 25212-88-8).
  • the coating of subunit III is preferably at least 90% by weight of the coating polymer I II and the plasticizer III.
  • the coating of subunit III preferably consists of at least 95% by weight, more preferably at least 98% by weight, of these two components.
  • the process step in which the subunit III is provided with a coating III preferably comprises the provision of a coating mixture.
  • the coating mixture comprises at least one coating polymer II I, a plasticizer III and a solvent.
  • This solvent is preferably an alcohol and / or water.
  • this solvent is a mixture of an alcohol and water.
  • the alcohol is preferably isopropanol.
  • talc is preferably dispersed in the coating mixture.
  • This coating mixture is then preferably sprayed onto subunit III, for example with a sausage coater known to the person skilled in the art.
  • a dosage form comprising at least subunit I and subunit II, and preferably also subunit III.
  • the active ingredients I, II and III are the same.
  • carrier 11 and carrier III are the same.
  • carrier I is different from carrier II and III.
  • Antioxidant II is preferably antioxidant III.
  • complexing agent II is the same as complexing agent III.
  • the active ingredients I and II are different.
  • the active ingredient I may be a readily soluble active ingredient and the active ingredient II may preferably be a sparingly soluble active ingredient.
  • the dosage form according to the invention preferably contains a total of at least 10 subunits selected from subunits I, II and optionally II I.
  • the dosage form according to the invention even contains at least 20, more preferably at least 30 and more preferably at least 40 subunits.
  • the dosage form according to the invention preferably contains at most 500 subunits.
  • the dosage form contains at most 400, more preferably at most 200, and most preferably at most 150 subunits.
  • the dosage form may contain a plurality of subunits II in the form of pellets or microtablets, a plurality of subunits I II in the form of pellets or microtablets and a subunit I in the form of powder.
  • a quantum of a powder is understood according to the invention as a unit.
  • the dosage form according to the invention is preferably designed such that it releases the subunits after taking the dosage form through the patient.
  • the pharmaceutical form may, for example, have a carrier matrix in which the subunits are embedded.
  • the carrier matrix is then preferably selected so that it dissolves very rapidly on contact with the gastric juice.
  • the expert is familiar with corresponding matrix materials, in particular, these may be water-soluble polymers. For example, these may be polymers that have been described above as being water-soluble.
  • the drug form has a shell which encloses the subunits.
  • the sheath is preferably designed so that it dissolves very quickly on contact with the gastric juice.
  • the sheath may be the sheath of a hard capsule commonly used in pharmaceutical technology.
  • Preferred materials from which the shell can be made are water-soluble polymers, especially gelatin.
  • the subunits may be contained in a bag which is opened by the patient and the contents of which can be taken.
  • the dosage form may also be in the form of sticks containing the subunits.
  • the subunits can also be compressed to a body, so that the drug form is in the form of a MUPS (Multiple Unit Pellet System).
  • MUPS Multiple Unit Pellet System
  • the subunits may preferably be in the form of layers, that is to say according to the invention, that one subunit, in particular subunits I and II, forms one layer in each case.
  • the prepared pharmaceutical form is therefore preferably a layer tablet comprising at least two layers which are joined together. Layers are bonded together when in direct contact with more than 10% of their outer surface, more preferably at least 25%, and most preferably at least 30% of their outer surface.
  • the prepared dosage form may also be a sheath-core tablet comprising subunit I and subunit II.
  • the drug form according to the invention is a sheath-core tablet, preferably subunit I is present as the core and subunit II as the sheath.
  • subunit I can also form the shell and subunit II form the core.
  • a jacket-core tablet is preferably designed such that the jacket completely surrounds the core, ie the core lies completely inside the jacket.
  • the dosage forms of this invention are oral dosage forms. This means that they are intended for oral use.
  • the dosage forms according to the invention may be, for example, capsules, powders, tablets, coated tablets, granules, sachets, sachets, pellets or sticks.
  • the tablets may in particular be layered tablets or sheath-core tablets.
  • the proportion by weight of subunit I in the dosage form is preferably relatively low.
  • the proportion by weight of subunit I in the dosage form is usually less than 40% by weight, preferably less than 30% by weight, more preferably less than 25% by weight, more preferably even less than 20% by weight.
  • the proportion of subunit I will preferably be at least 8% by weight and more preferably at least 12% by weight.
  • the proportion by weight of subunit II in the pharmaceutical form should preferably be at least 30% by weight, more preferably at least 40% by weight and preferably at most 60% by weight, more preferably at most 50% by weight. If no subunit III is present, the content may also be higher, in particular up to 85% by weight, preferably up to 80% by weight or up to 75% by weight.
  • the proportion by weight of the optional subunit III in the pharmaceutical form should preferably be at least 30% by weight, more preferably at least 40% by weight and preferably at most 60% by weight, more preferably at most 50% by weight.
  • this dosage form may consist, for example, in subunit I releasing an active substance in the stomach immediately, subunit II releasing a further portion of an active substance in the small intestine and an optional subunit II I releasing a further portion of an active substance in the large intestine.
  • This dosage form is then no sustained release dosage form in the conventional sense, because the active ingredient, once arrived at the site of release, not slowed down, but released immediately. Poorly soluble active substances can be released according to the invention in this way. With a conventional retarded form, this effect could not be achieved.
  • the sequential release can be achieved by the choice of coating polymers.
  • the invention therefore, is a dosage form which quickly releases an active substance at several different locations in the gastrointestinal tract and thus enables the absorption of poorly soluble active ingredients.
  • the subunit I may release the active substance I delayed while the subunit II promotes the release of the active ingredient II in any case in the intestine.
  • a dosage form prepared by the method according to the invention is also according to the invention.
  • the use of the dosage form for the treatment of dizziness is also according to the invention.
  • Cinnarizine is a weak base that has a water solubility of 1.55 mg / ml at a pH of 1.1. At pH 3.0 the solubility is only about 0.05 mg / ml, at pH 6.5 still about 0.00025 mg / ml. Thus, cinnarizine is the ideal drug to demonstrate the benefits of the present invention.
  • a molecular disperse mixture of cinnarizine with the carrier (II and I II) polyvinylpyrrolidone (PVP) was prepared.
  • the cinnarizine was thus dispersed in a matrix of a water-soluble polymer.
  • the active ingredient is present in particles below the visible limit ( ⁇ 150 nm) or partially dissolved.
  • the dispersion was prepared as follows: Cinnarizine was treated with PVP having an average molecular weight of about 40,000 in acetone and sprayed in a spray drying plant. The product obtained had an average particle size of 10-25 ⁇ and a Cinnarizingehalt of 12.38 wt .-% in a PVP matrix.
  • microtablets having a diameter of 1.7 mm and an average height of 1.7 mm were prepared. These microtablets can be produced very well on a rotary press with multiple tools, especially if the above recipe is complied with. It is the resulting granules are compressed with the above-mentioned excipients to form a tablet.
  • microtablets were prepared as follows: 161.6 mg of the cinnarizine dispersed in PVP matrix were mixed with 40 mg of dimenhydrinate and some adjuvants to control flow and prevent sticking, and to 1, 7 mm diameter and 1 microtablets on a multi-tool rotary tablet press , 7 mm height pressed.
  • the coatings were applied to the microtablets in a fluidized bed system with sausage insert.
  • the microtablets were coated with a coating of Eudragit® L100-55 with an appropriate amount of plasticizer (glycerol triacetate).
  • the coating is stable for at least 60 minutes at a pH of 1.2.
  • the coating is dissolved at a pH of 6.0 to 6.5, the micro-tablets disintegrate and release the active ingredients.
  • microtablets were coated with a coating of Eudragit® L100 and S100 in a mass ratio of 2 to 8 and glycerol triacetate as a plasticizer.
  • the microtablets have a resistance of at least 60 minutes in the stomach, but do not decompose at a pH of 6.0 to 6.5 but the coating dissolves from a pH of 7.0.
  • the multicompartments disintegrate and release the active ingredients.
  • a subunit I was prepared in the form of a powder.
  • This first drug-containing unit contained 20 mg cinnarizine and 40 mg dimenhydrinate and excipients.
  • a capsule machine (Zanasi 48E) with a powder dosing station and two microtablets was set up to fill the subunits into OOeL capsules. These capsules were each filled with 246 mg of subunits II and III and 80 mg of subunit I.
  • Each subunit comprised 20 mg cinnarizine and 40 mg dimenhydrinate.
  • the dosage form should release 25-45% of both drugs within 60 minutes in 0.1 N HCl. Within a further 60 minutes at pH 6.5 a total of 60-80% should be released and after a further 120 minutes more than 80% should be released. oxidation tests
  • the table shows that a synergistic effect on storage stability occurs, which increases the longer the samples are stored. This effect is most pronounced with the combination EDTA + BHA, but also disulfite and cysteine in combination with EDTA clearly show the effect. This improvement can be further increased by using higher levels of antioxidant.
  • a subunit I I having in each case the following composition was prepared:
  • a layered tablet was prepared which had the following composition:
  • subunit I The ingredients of subunit I were mixed together and processed by melt granulation to a granule I. Thereafter, the subunit II was prepared by the process according to the invention. In this case, first a drying material II was produced. Thereafter, the granules I and the drying material II were pressed into a bilayer tablet.
  • the following example shows the effect of a triglyceride on drug release of a poorly soluble drug II.
  • the experiment was performed at pH 5.5 in a paddle apparatus.
  • Figure 1 shows a theoretical release profile of a commercially available drug form, which releases an active ingredient over a prolonged period.
  • Figure 2 shows the plasma levels of a poorly soluble drug, which are achieved with such a conventional preparation in vivo using the example of cinnarizine.
  • this conventional dosage form is not suitable for simulating three times a day administration of a weakly basic, poorly water-soluble drug.
  • Figure 3 shows the release course of a dosage form according to the invention.
  • the inventive form releases the active ingredient gradually, so that the three times daily intake is simulated. Due to the special design of the subunits a good release profile is achieved. It is to be expected that this will also be confirmed in vivo.
  • FIG. 4 shows the influence of the relative amount of emulsifier as carrier II on subunit II on the dissolution behavior of the active ingredient I I.
  • the ordinate shows the released amount of active ingredient in%, the abscissa the past minutes. It can be seen that the amount of carrier II also increases the amount of active ingredient released.
  • Figure 5 shows the effect of the triglyceride in subunit II on the dissolution behavior of drug II.
  • the ordinate shows the released amount of active ingredient in%, the abscissa the past minutes. It can be seen that the amount of triglyceride also increases the amount of active ingredient released.

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Abstract

Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Arzneiformen. Das Herstellungsverfahren macht Arzneiformen zugänglich, die auch schwer löslichen Wirkstoffen bei oraler Einnahme zu einer guten Bioverfügbarkeit verhelfen. Ein wichtiger Vorteil des Verfahrens ist auch, dass die so hergestellten Arzneiformen eine gute Lagerstabilität aufweisen. Die so hergestellten Arzneiformen weisen mehrere Untereinheiten auf. Auch die Arzneiformen und Verwendungen der Arzneiformen werden beschrieben. Insbesondere werden Schichttabletten beschrieben sowie Kapseln, die Pulver und überzogene Mikrotabletten enthalten. Exemplarische Wirkstoffe sind Cinnarizin und Dimenhydrinat.

Description

Herstellungsverfahren und Arzneiform
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform sowie Arzneiformen, die mit dem Verfahren hergestellt werden können.
In der pharmazeutischen Technologie besteht ein fortwährender Bedarf an Arzneiformen, die eine gezielte Freisetzungscharakteristik von Wirkstoffen im menschlichen Gastrointestinaltrakt ermöglichen. Daher ist im Stand der Technik bereits eine Vielzahl verschiedener Arzneiformen bekannt. Beispielsweise gibt es monolithische Arzneiformen, die Wirkstoffe in einer polymeren Matrix enthalten. Nach Eintritt einer solchen Arzneiform in den Gastrointestinaltrakt des Menschen löst sich der Wirkstoff kontrolliert auf. Die Auflösungsrate kann insbesondere dadurch kontrolliert werden, dass ein Matrixpolymer ausgewählt wird, welches sich im Gastrointestinaltrakt nach und nach auflöst. Durch die Auflösung der Matrix wird der Wirkstoff Stück für Stück freigegeben, löst sich in der vorhandenen Flüssigkeit und wird resorbiert. Ein anderer Ansatz sieht vor, dass ein Matrixpolymer verwendet wird, welches sich nicht auflöst, sondern den Wirkstoff über Poren freigibt. Wieder andere Konzepte bedienen sich osmotischer Systeme, welche die Wirkstofffreisetzung unter Verwendung von Membranen kontrollieren.
Die gerade erwähnten Arzneiformen setzen allerdings voraus, dass sich der Wirkstoff sowohl im sauren pH des Magens als auch im Darm, wo pH-Werte von typischerweise größer 6 vorherrschen, schnell löst. Löst sich der Wirkstoff langsamer als sich beispielsweise ein erodierendes Matrixpolymer auflöst, ist nicht mehr die Erosion des Matrixpolymers bestimmend für die Freigabe des Wirkstoffes, sondern die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. Gleiche Überlegungen treffen auf Arzneiformen zu, die poröse Matrices aufweisen oder auf osmotischen Systemen beruhen.
Besonders problematisch ist die kontrollierte Freisetzung von solchen Wirkstoffen, die schwache Basen sind. Schwache Basen sind im sauren Milieu des Magens protoniert und somit normalerweise positiv geladen. In dieser kationischen Form ist der schwach basische Wirkstoff gut wasserlöslich. Nachdem der Wirkstoff sich in diesem Milieu leicht löst, kann er zügig resorbiert werden. Tritt die herkömmliche Arzneiform mit kontrollierter Freisetzung allerdings in den Darm ein, befindet sie sich in einem weniger sauren Milieu. Folglich liegt der schwach basische Wirkstoff dort nicht mehr in der protonierten Form vor, sondern als ungeladenes Molekül. In dieser Form ist der Wirkstoff nur noch schlecht wasserlöslich. Hinzu kommt, dass die Flüssigkeitsmenge, die im Darm zur Auflösung des Wirkstoffes zur Verfügung steht, wesentlich geringer ist als im Magen. Das bedeutet, dass sich der Wirkstoff, sobald die Arzneiform im Darm angekommen ist, nur noch sehr schlecht löst, so dass die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes die Freigabe des Wirkstoffes aus der Arzneiform und damit auch die Resorptionsgeschwindigkeit bestimmt.
Um die Auflösung der Wirkstoffe zu verbessern, wird für gewöhnlich die Partikelgröße des wirksamen Bestandteils einer Arzneiform verringert. Dadurch vergrößert sich die Oberfläche der Wirkstoffpartikel und deren Auflösungsgeschwindigkeit wird erhöht.
Bedingt durch die größere Oberfläche der Wirkstoffpartikel wird aber auch die Oxidation oxidationsempfindlicher Wirkstoffe beschleunigt. Dadurch wird einerseits die Wirkstoffmenge in der Arzneiform verringert und andererseits sammeln sich Oxidationsprodukte des Wirkstoffes an, die schlimmstenfalls gesundheitsschädlich sein können. Dies ist ein gravierender Nachteil solcher Arzneiformen. Dieser Effekt verstärkter Oxidation tritt nicht nur bei Wirkstoffen auf, die als Feststoffe fein verteilt in der Arzneiform vorliegen, sondern auch bei Wirkstoffen, die gelöst in der Arzneiform vorliegen.
Ferner treten durch die Verringerung der Partikelgrößen von Wirkstoffen zunehmend Agglomerate auf, die wiederum eine kleinere Oberfläche haben und damit sowohl die Weiterverarbeitung als auch die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes negativ beeinflussen. Auch kann es vorkommen, dass ein in gelöster Form in der Arzneiform vorliegender Arzneistoff gerade bei längerer Lagerung agglomeriert und/oder kristallisiert. Auch dies führt zu Problemen bei der Resorption.
Es ist daher die Aufgabe dieser Erfindung, ein Herstellungsverfahren bereit zu stellen, das es ermöglicht, Arzneiformen herzustellen, die hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und hinsichtlich der Haltbarkeit den Formen des Standes der Technik überlegen sind.
Die Aufgabe wird durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst, insbesondere durch ein Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens zwei und vorzugsweise wenigstens drei Untereinheiten aufweist. Jede der Untereinheiten umfasst vorzugsweise wenigstens einen Trägerstoff und wenigstens einen Wirkstoff. Das Herstellungsverfahren gliedert sich in zwei Phasen, eine erste Phase, in der die Untereinheiten bereitgestellt werden, und eine zweite Phase, in der die Untereinheiten gegebenenfalls unter Verwendung weiterer Inhaltsstoffe zu der Arzneiform zusammengefügt werden.
Die Untereinheiten der Arzneiform werden in dieser Anmeldung mit "Untereinheit I", "Untereinheit II" und "Untereinheit III" gekennzeichnet. Es soll damit zum Ausdruck gebracht werden, dass sich die Untereinheiten voneinander unterscheiden. Die Arzneiform kann jeweils eine dieser Untereinheiten umfassen, so dass die ganze Arzneiform genau drei Untereinheiten enthält; es können aber auch von den jeweiligen Untereinheiten mehrere in der Arzneiform vorhanden sein. Weil das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren sehr komplex ist, wird zur Erleichterung des Verständnisses bei der Bezeichnung von Inhaltsstoffen oder Zwischenprodukten bei der Herstellung der verschiedenen Untereinheiten ein Zusatz in Form römischer Ziffern I, II oder III vorgenommen. Dadurch wird die Zugehörigkeit zur entsprechenden Untereinheit angezeigt.
Die erste Phase der Herstellung umfasst vorzugsweise die Herstellung der Untereinheit I und der Untereinheit II, vorzugsweise auch einer Untereinheit I II. Dadurch, dass sich die verschiedenen Untereinheiten voneinander unterscheiden, kann die Arzneiform flexibel an die Erfordernisse angepasst werden, die der Wirkstoff an die pharmazeutische Formulierung stellt.
Die Arzneiform dieser Erfindung ist vorzugsweise eine orale Arzneiform, das bedeutet, dass die Arzneiform zur oralen Einnahme bestimmt ist. Daher kann es sich dabei insbesondere um Pulver, Tabletten, überzogene Tabletten, Granulate, Kapseln oder Pellets handeln. Bevorzugt sind feste orale Formen. Besonders bevorzugte Arzneiformen sind Schichttabletten und Mantel-Kern-Tabletten.
Im Folgenden werden drei bevorzugt verwendete Untereinheiten und ihre Herstellung vorgestellt. Das Herstellungsverfahren dieser Erfindung ermöglicht die Herstellung einer Arzneiform, die einen Wirkstoff in einer Matrix aufweist. Die Matrix ist geeignet, die Löslichkeit des Wirkstoffes zu fördern.
Untereinheit I Die Untereinheit I umfasst wenigstens einen Trägerstoff I und wenigstens einen Wirkstoff I. Optional können zusätzliche Inhaltsstoffe verwendet werden. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen können auch ein oder mehrere weitere Wirkstoffe Ib zählen. Die Untereinheit I besteht vorzugsweise aus wenigstens einem Trägerstoff I, wenigstens einem Wirkstoff I und optional zusätzlichen Inhaltsstoffen.
Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit I umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs I mit dem Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können weitere Wirkstoffe Ib sein. Das Mischen kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird zum Mischen von Trägerstoff I , Wirkstoff I und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen zur Herstellung der Untereinheit I ein Mischgerät verwendet. Geeignet sind folgende Mischgeräte:
I. Wälzmischer, insbesondere Fall-, Trommel-, Schüttel- und Rotationsmischer; unter den Rotationsmischern sind V-Mischer, Taumelmischer und Rhönradmischer besonders bevorzugt. Wälzmischer sorgen für eine besonders schonende Vermischung des Mischgutes. Hierbei ist vorzugsweise darauf zu achten, dass der Füllungsgrad des Mischbehälters dieser Mischgeräte einen Anteil von 60 Vol.-%, vorzugsweise 50 Vol.-% und besonders bevorzugt 40 Vol.-% nicht übersteigt.
II. Schermischer, insbesondere Pflugscharmischer;
III. Mischkneter, insbesondere Planeten-Mischkneter und Sigmakneter;
IV. Fluidmischer
Aus diesem Herstellungsschritt des Mischens wird eine Mischung I erhalten, die aus Trägerstoff I, Wirkstoff I und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen besteht.
Die Mischung I hat vorzugsweise folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent: Trägerstoff I 0 bis 99%
Wirkstoff I 0,01 bis 100% zusätzliche Inhaltsstoffe 0 bis 50%
Als bevorzugter zusätzlicher Inhaltsstoff kann ein langkettiger Alkohol in der Mischung I enthalten sein. Bevorzugte langkettige Alkohole sind weiter unten beschrieben.
Die erforderliche Mischungsgüte wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erreicht, wenn die Mischungsdauer beim ersten Mischen vorzugsweise wenigstens 5 Minuten beträgt. Ein zu lang andauerndes Mischen kann aufgrund der damit verbundenen Erschütterungen zu einer unerwünschten Entmischung führen. Daher ist die Mischungsdauer in diesem Schritt erfindungsgemäß bevorzugt auf höchstens 60 Minuten, weiter bevorzugt höchstens 25 Minuten und am meisten bevorzugt höchstens 15 Minuten beschränkt. Um einer Entmischung entgegen zu wirken und die erforderliche Mischungsgüte sicherzustellen, ist es bevorzugt, wenn die Partikelgrößen aller Inhaltsstoffe der Mischung I in einem Bereich von 90% bis 100%, vorzugsweise 95% bis 105%, um den Mittelwert der Partikelgrößen schwanken. Diese Mischungsgüte wird durch die Einhaltung der oben beschriebenen Parameter erreicht.
Zerkleinerung
Vorzugsweise werden Trägerstoff I, Wirkstoff I und die optionalen zusätzlich Inhaltsstoffe vor dem Mischen zerkleinert.
Es ist vorzugsweise so zu Zerkleinern, dass die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I einen Wert von höchstens 2 mm, insbesondere höchstens 1 ,2 mm, besonders bevorzugt höchstens 0,8 mm und insbesondere höchstens 0,3 mm beträgt. Dadurch wird erreicht, dass die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes I gegenüber großen Partikeln verbessert ist. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff I allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 μηι, weiter bevorzugt wenigstens 100 μηι und besonders bevorzugt wenigstens 185 μηι betragen. Vorzugsweise sind wenigstens 90% der Partikel kleiner als 250 μηι.
Die Zerkleinerung des Wirkstoffes I erfolgt vorzugsweise durch Trockenzerkleinerung oder Nasszerkleinerung. Wird Trockenzerkleinerung angewandt, kommen vorzugsweise Hammermühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen, Kugelmühlen oder Luftstrahlmühlen zum Einsatz. Im Falle der Nasszerkleinerung werden vorzugsweise Rührwerkskugelmühlen oder Kolloidmühlen eingesetzt. Geeignet sind auch Siebmühlen, rotierende und oszillierende Siebmaschinen.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I kann bei den hier bevorzugten großen Partikeln lichtmikroskopisch bestimmt werden. Gemeint ist hier der mittlere Ferret'sche Durchmesser von wenigstens 100 Partikeln. Für den Trägerstoff I und die zusätzlichen Inhaltsstoffe der Untereinheit I gelten dieselben bevorzugten Zerkleinerungsarten und Partikelgrößen wie für den Wirkstoff I.
Um Entmischungen bei der Weiterverarbeitung vorzubeugen, sollten die mittleren Partikelgrößen von Wirkstoff I, Trägerstoff I und zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit I vorzugsweise nicht mehr als 10% vom Mittelwert der mittleren Partikelgrößen der jeweils anderen Komponenten der Mischung I abweichen.
Um dies sicherzustellen werden die einzelnen Komponenten der Mischung I gegebenenfalls vor dem Mischen, aber nach dem optionalen Zerkleinern gesiebt. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 mm und höchstens 1 ,1 mm betragen.
Sieben
Nach dem ersten Mischen wird die Mischung I vorzugsweise gesiebt. Dies geschieht bevorzugt mit einem Sieb, das eine Maschenweite von höchstens 2 mm aufweist. Besonders bevorzugt sollte die Maschenweite wenigstens 0,5 mm und höchstens 1 ,1 mm betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass große Partikel ausgesiebt werden. Große Partikel könnten in der weiteren Verarbeitung zu Schwankungen in der Homogenität des Gehalts an Wirkstoff I in den Arzneiformen führen. Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe
Optional werden der Mischung I nach dem ersten Mischen weitere zusätzliche Inhaltsstoffe zugefügt. Unter den zusätzlichen Inhaltsstoffen können Schmiermittel sein. Als bevorzugte Schmiermittel kommen Metallseifen in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. Besonders bevorzugte Schmiermittel sind Fumarate, Stearate, insbesondere Magnesiumstearat.
Als zusätzliche Inhaltsstoffe können an dieser Stelle Granulierhilfsmittel, Fließmittel, Sprengmittel, Bindemittel, Antioxidantien, Komplexbildner und Mischungen daraus hinzugefügt werden. Die Granulierhilfsmittel können Bindemittel und/oder Lösungsmittel sein.
Granulierunq
Optional wird die Mischung I granuliert, um ein Granulat I zu erhalten. Granulate eignen sich gut zur weiteren Verarbeitung, weil sie bei erfindungsgemäßer Herstellung gut fließfähig sind und sich außerdem gut zu Tabletten verpressen lassen.
Die Herstellung der Granulate erfolgt nach dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere durch Extrudierung oder Kompaktierung. Bevorzugt kann auch eine Schmelzgranulierung zur Herstellung des Granulats I erfolgen. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des Granulats I besteht in der Feuchtgranulierung.
Träqerstoff
Der in Untereinheit I verwendete Trägerstoff I kann ein Retardierungsmittel sein. Der Trägerstoff I verzögert dann zusätzlich zur Trägerwirkung die Freisetzung des Wirkstoffs.
Der in Untereinheit I verwendete Trägerstoff I ist vorzugsweise ausgewählt aus Polysacchariden, wie Cellulosen, insbesondere mikrokristalliner Cellulose, und Cellulosederivaten, Alginaten oder Mischungen daraus. Es kommen aber auch Polyacrylate, Polymethacrylate und deren Copolymere und Mischungen in Frage. Weitere bevorzugte Trägerstoffe sind Calciumhydrogenphosphat, Bolus alba, Mannitol, Talkum, Sorbit, Lactose (H2O oder wasserfrei), Saccharose und Stärke.
Der Trägerstoff I ist bevorzugt ein Polysaccharid. Besonders bevorzugte Trägerstoffe I sind Cellulosederivate ausgewählt aus Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mischungen davon. Der Trägerstoff I weist in einer wässrigen Lösung in einem Anteil von 2 Gew.-% bei einer Temperatur von 20°C und einem Druck von 101 ,325 kPa eine Viskosität von vorzugsweise wenigstens 1500 mPas auf. Die Viskosität wird mit einem Kugelfall- viskosimeter (DIN 53015) gemessen. Je nach gewünschter Retardierung der Freisetzung des Wirkstoffes I kann es erwünscht sein, auch höhere Viskositäten zu wählen. Je höher die Viskosität des Trägerstoffs I , desto stärker wird die Retardierung der Freisetzung des Wirkstoffs I ausfallen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Viskosität des Trägerstoffs I sogar wenigstens 2500 mPas und besonders bevorzugt wenigstens 3500 mPas. Ist die Viskosität allerdings zu hoch, wird der Wirkstoff I zu langsam freigesetzt. Dies würde dazu führen, dass der Wirkstoff I während seiner Passage durch den Magen-Darm-Trakt unter Umständen nicht vollständig freigesetzt wird. Daher soll die Viskosität auf höchstens 200 000 mPas, weiter bevorzugt höchstens 120 000 mPas beschränkt sein. Der Anteil des Trägerstoffs I an der Untereinheit I beträgt vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-%. Wird eine zu geringe Menge des Trägerstoffs I eingesetzt, kann eine vorzugsweise gewünschte Retardierung nicht erzielt werden. Bei zu großen Mengen wird der Wirkstoff I nicht schnell genug freigesetzt. Daher soll der Anteil an Trägerstoff I an der Untereinheit I einen Wert von 60 Gew.-%, weiter bevorzugt 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 40 Gew.-% nicht übersteigen.
Wirkstoff I
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit I eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit I hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.- % bezogen auf die Untereinheit I beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix sogar wenigstens 8 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-% Wirkstoff I enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes I allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 60 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes I an der Untereinheit I bis zu 80 Gew.-% betragen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff I, der in der Untereinheit I enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit I. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff I weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff I im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff I nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat bei einem pH von 1 ,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff I hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von mehr als 1 , vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit I dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit I nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weist der Wirkstoff I, der erfindungsgemäß eingesetzt wird, einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf. Wenn der Trägerstoff I retardierende Eigenschaften hat, so eignet sich die Untereinheit I insbesondere auch zur Verabreichung von Wirkstoffen, die verlängert freigesetzt werden sollen. Insbesondere in Wasser gut lösliche Wirkstoffe profitieren überraschenderweise dabei von der erfindungsgemäßen Untereinheit I, die trotz der hohen Löslichkeit der Wirkstoffe eine verlängerte Freisetzung ermöglicht. Dies ist vorteilhaft, da gerade bei solchen Arzneistoffen zumeist Probleme bestehen, eine verzögerte Freisetzung zu erzielen. Der Wirkstoff I ist in diesem Fall vorzugsweise ein in Wasser gut löslicher Wirkstoff, insbesondere ein Wirkstoff, der wenigstens eine Hydroxylgruppe, wenigstens eine Carboxylgruppe und/oder wenigstens eine permanente Ladung aufweist. Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff I in der Untereinheit I der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin,
Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin,
Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin,
Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid,
Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin,
Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin,
Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Ein bevorzugter Wirkstoff I ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizin-Salz. Ein weiterer bevorzugter Wirkstoff I ist Dimenhydrinat.
Zusätzliche Inhaltsstoffe Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage.
Bevorzugt umfasst die Untereinheit I wenigstens ein Schmiermittel I . Als bevorzugtes Schmiermittel I kommen insbesondere Metallseifen und Talkum in Frage, insbesondere Erdalkalimetallseifen. Besonders bevorzugte Schmiermittel I sind Stearate, insbesondere Magnesiumstearat. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung enthalten sowohl Talkum als auch wenigstens eine Erdalkalimetallseife als Schmiermittelkombination, wobei Talkum vorzugsweise in einem auf die Masse bezogen größeren Anteil enthalten ist als die Erdalkalimetallseife.
Besonders bevorzugt umfasst die Untereinheit I als zusätzlichen Inhaltsstoff einen langkettigen Alkohol.„Langkettig" bezeichnet dabei einen Alkohol mit einer Kettenlänge von wenigstens 10 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt wenigstens 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt wenigstens 14 Kohlenstoffatomen. Die Kettenlänge soll allerdings einen Wert von vorzugsweise 20 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt 18 und insbesondere 16 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines langkettigen Alkohols als zusätzlicher Inhaltsstoff geeignet ist, die Freisetzung des Wirkstoffs I zu verzögern.
Der Gewichtsanteil des langkettigen Alkohols an der Untereinheit I beträgt vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-%. Bei einem zu geringen Anteil des langkettigen Alkohols an der Untereinheit I wird die Freisetzung des Wirkstoffs I nicht ausreichend verzögert. Bei einem zu hohen Gehalt kann die strukturelle Identität der Arzneiform beeinträchtigt werden. Daher beträgt der Gehalt des langkettigen Alkohols an der Untereinheit I vorzugsweise höchstens 40 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 35 Gew. % und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind in einem Anteil von höchstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 40 Gew.- % und besonders bevorzugt höchstens 32 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden. In bestimmten Ausführungsformen ist die Untereinheit I frei von zusätzlichen Inhaltsstoffen. Bevorzugt sind die zusätzlichen Inhaltsstoffe aber in einem Gehalt von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% in der Untereinheit I vorhanden.
Die Untereinheit I umfasst vorzugsweise einen weiteren Wirkstoff Ib, der vorzugsweise aus den Wirkstoffen ausgewählt ist, die oben zu Wirkstoff I angegeben sind. Auch für die übrigen Eigenschaften gilt vorzugsweise dasselbe wie oben für Wirkstoff I angegeben. Besonders bevorzugt ist der weitere Wirkstoff Ib Dimenhydrinat.
Fertigstellung der Untereinheit I
Nach Durchführung der oben stehenden Schritte, nämlich
• optionaler Zerkleinerung des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• optionalem Sieben des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• Mischen des Trägerstoffes I, Wirkstoffes I und optionaler zusätzlicher Inhaltsstoffe, um eine Mischung I zu erhalten, • optionalem Sieben der Mischung I, optionaler Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe,
• optionaler Granulierung, um ein Granulat I zu erhalten, und
• optionalem weiteren Sieben des Granulates I oder der Mischung I, schließt sich die Fertigstellung der Untereinheit I an. Im einfachsten Fall ist hierfür kein weiterer Bearbeitungsschritt nötig, nämlich dann, wenn die Untereinheit I selbst aus dem Produkt der oben stehenden Herstellungsschritte, also dem Granulat I oder der Mischung I, besteht. So kann die Untereinheit I beispielsweise ein Pulver sein oder ein Granulat, wie es bei Beachtung der oben stehenden Anweisungen erhalten wird.
Wenn die Untereinheit I eine Tablette ist, wird das Granulat I oder die Mischung I zu Tabletten verpresst. Bevorzugte Ausführungsformen sehen vor, dass die Untereinheit I aus Pulver, Granulat, Tabletten oder Pellets besteht.
Die Herstellung von Tabletten oder Pellets aus Granulat I und Mischung I erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden.
Untereinheit II
Die Untereinheit II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II und wenigstens einen Wirkstoff II sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit II zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner II und wenigstens ein Antioxidans II. Bevorzugt enthält die Untereinheit II zusätzliche Inhaltsstoffe ausgewählt aus Verzögerungsmitteln, Presshilfsmitteln, Triglyceriden, Fettalkoholen, Tensiden und Mischungen davon. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff IIb. Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher, Verzögerungsmittel, Presshilfsmittel, Triglyceride, Fettalkohole und Pigmente in Frage.
Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit II umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs I I mit dem Wirkstoff II und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen.
Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes II in einem Lösungsmittel IIa (Vormischung I I). Das Mischen umfasst optional ferner die Zugabe zusätzlicher Inhaltsstoffe zur Vormischung II insbesondere ausgewählt aus Tensiden, Triglyceriden, Fettalkoholen, Antioxidantien, Komplexbildnern und Mischungen davon.
Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans' II und/oder des Komplexbildners II, in wenigstens einem Lösungsmittel. Diese Lösungen werden vorzugsweise mit der Vormischung I I vereinigt.
Der Wirkstoff II wird vorzugsweise der Vormischung II hinzugefügt, so dass eine Mischung II erhalten wird. In bevorzugten Ausführungsformen, in denen Komplexbildner II und Antioxidantien II verarbeitet werden, wird zunächst wenigstens Komplexbildner II in einem Lösungsmittel IIb und wenigstens Antioxidans I I in einem Lösungsmittel l lc gelöst. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Vormischung II vereinigt. Die Lösungsmittel IIb und llc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden. Lösungsmittel I Ia ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole und/oder Ketone gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2. Ein besonders bevorzugtes Keton ist Aceton. Lösungsmittel IIb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. Wasser ist bevorzugt. Lösungsmittel llc ist vorzugsweise ein Alkanol, Keton, Alkylhalogenid, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
Trocknen
Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung II wird getrocknet. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist. Ganz besonders bevorzugt erfolgt das Trocknen in einer Wirbelschichtanlage.
Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in die Sprühtrocknungsvorrichtung eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 1 10°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Um den Energieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteigen. Ist die Temperatur zu hoch, kann es leicht zu Agglomeration der Wirkstoffpartikel führen, was dringend zu vermeiden ist. Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Damit in der Sprühtrockenanlage keine Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Bevorzugt sollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen.
Die Mischung II wird während der Trocknung vorzugsweise auf mindestens eines der weiter unten beschriebenen Presshilfsmittel und/oder Verzögerungsmittel gesprüht. Dies erfolgt mit dem Fachmann bekannten Verfahren. Ganz besonders bevorzugt erfolgt das Aufsprühen in einer Wirbelschichtanlage. Bevorzugte Presshilfsmittel und Verzögerungsmittel sind ebenfalls weiter unten beschrieben. Das Aufsprühen ermöglicht die Herstellung eines kompakten und abriebfesten Trocknungsguts II mit dichter Oberfläche und exzellentem Fließverhalten. Ein solches Trocknungsgut II lässt sich leicht weiter verarbeiten, beispielsweise verpressen. Durch das Trocknen wird vorzugsweise ein Trocknungsgut II erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm (m/m) aufweist.
Dieses Trocknungsgut II besteht aus einer Wirkstoffmatrix II , die aus Trägerstoff I I, Wirkstoff II und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, vorteilhafterweise Komplexbildner II und/oder Antioxidans II, besteht. Vorzugsweise enthaltene zusätzliche Inhaltsstoffe sind auch eines oder mehrere Presshilfsmittel und/oder Verzögerungsmittel. Ebenfalls bevorzugte zusätzliche Inhaltsstoffe in der Wirkstoffmatrix II sind ausgewählt aus Tensiden, Triglyceriden, Fettalkoholen und Mischungen davon. Bevorzugt wird der Trägerstoff II so gewählt, dass das Trocknungsgut II eine feste Dispersion des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix II darstellt. Der Wirkstoff II kann in der Wirkstoffmatrix II also suspendiert und/oder gelöst vorliegen. Dieses Trocknungsgut II ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes II im Magen-Darm-Trakt zu fördern.
Die Partikelgröße des Trocknungsgutes I I soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes II wenigstens 200 μηι betragen. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt. Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden.
Fertigstellung der Untereinheit II
Die Fertigstellung der Untereinheit II sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut II bereits als Untereinheit II verwendet wird oder die Untereinheit II unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wird. Unter Verwendung des Trocknungsgutes II können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden. Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes II hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt.
Das Trocknungsgut II umfasst wenigstens einen Trägerstoff II, wenigstens einen Wirkstoff II, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter vorteilhafterweise wenigstens ein Antioxidans II und/oder wenigstens einen Komplexbildner I I.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff II in eine Matrix II eingebettet (Wirkstoffmatrix II), die den Trägerstoff II und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Das Trocknungsgut II ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes I I, was die Auflösung des Wirkstoffes II ebenfalls positiv beeinflusst. Der Wirkstoff II kann also in der Wirkstoffmatrix II suspendiert und/oder gelöst vorliegen, besonders bevorzugt liegt der Wirkstoff gelöst in der Wirkstoffmatrix II vor.
Durch die Kombination von Wirkstoff II und Trägerstoff II und vorteilhafterweise vorgesehenem Antioxidans II und optionalem Komplexbildner II kann eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes II in der Matrix II erzielt werden. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut II, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält:
Wirkstoff II 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Trägerstoff II 10 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% bis 99 Gew.-%
Antioxidans II (optional) 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-%
Komplexbildner I I (optional) 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% zusätzliche Inhaltsstoffe 0 Gew.-% bis 65 Gew.-%, bevorzugt bis 50 Gew.-%. Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans II ein Phenolether und als Komplexbildner I I ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von optionalem Antioxidans II zu optionalem Komplexbildner II wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen.
Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix II im Trocknungsgut II .
Das Trocknungsgut II kann neben den Komponenten Trägerstoff II, Wirkstoff II, optionalem Antioxidans II und optionalem Komplexbildner II auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt werden.
Der Träqerstoff der Untereinheit II
Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff II muss im Trocknungsgut I I in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. Wird der Trägerstoff II in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut I I eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff II im Trocknungsgut II wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff II in einem Anteil von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt von wenigstens 20 Gew.- % im Trocknungsgut II zu verwenden. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff II im Trocknungsgut I I wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff II am Trocknungsgut II wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff II in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut II eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff II in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ein Polymer.
Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich oder in Wasser dispergierbar. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut II nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen-Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs II beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml.
Bevorzugte Trägerstoffe II haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Liegt die Glasübergangstemperatur der Trägerstoffe II unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe II im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes II erschwert. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe II haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190°C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe II die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix II unterdrückt. Die als Trägerstoffe II bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. Insbesondere weisen die Trägerstoffe II kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs II, was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes II behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt.
Wenn ein Polymer als Trägerstoff II verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel MN) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut II herstellen zu können. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe II vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff II erzielt.
Der Trägerstoff II ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin.
Der Trägerstoff II kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. Der Trägerstoff II ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Bevorzugte Polymere sind
Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000.
Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff II ist Polyvinylpyrrolidon.
Der Trägerstoff II im Trocknungsgut II dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest.
Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II zu ermöglichen, weist der Trägerstoff II eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes II und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden.
Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe II einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind.
Der Trägerstoff II hat den Vorteil, dass dieser die Freisetzung des Wirkstoffes II unterstützt. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn sich wenigstens ein Teil des Wirkstoffs II möglichst zügig und gleichmäßig bereits im Magen auflösen soll. Der pH-Wert des Magens sinkt nach Einnahme einer Mahlzeit nur langsam wieder. Es kann aber vorteilhaft sein, dass sich der Wirkstoff II bereits jetzt im Magen löst, damit er mit dem Speisebrei vermischt wird. Das Vermischen erfolgt durch die Magenbewegung.
Bevorzugte Trägerstoffe I I haben den besonderen Vorteil, dass der Wirkstoff II darin vorzugsweise nahezu vollständig, vorzugsweise vollständig, gelöst ist. Dadurch wird auch eine verbesserte Freisetzung erreicht. Erzielt werden kann dieser Effekt einfach dadurch, dass der lipophile Anteil des Trägerstoffs I I an die Lipophilie des Wirkstoffes II angepasst wird. Auch konnte bei Verwendung dieser bevorzugten Trägerstoffe eine optimale Stabilität und Abschirmung des Wirkstoffs gegenüber oxidativen Einflüssen erzielt werden.
Damit die Verbesserung der Freisetzung besonders gut ausgeprägt ist, soll der Trägerstoff II bevorzugt einen HLB- Wert von wenigstens 1 und höchstens 16, insbesondere wenigstens 9 und höchstens 14 aufweisen. Der Trägerstoff II ist bevorzugt nichtionisch. Ein solcher bevorzugter Trägerstoff II hat also die Eigenschaften eines Emulgators.
Es hat sich gezeigt, dass solche Trägerstoffe II besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielen, die ein bestimmtes Strukturmotiv aufweisen. Dieses Strukturmotiv ist eine Polyethylenglykolkette. Es wurde gefunden, dass Trägerstoffe mit diesem Strukturmotiv eine Doppelfunktion besitzen. Einerseits führen sie bei hohen pH-Werten ab etwa pH 4 zu einer Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffes I I. Andererseits führen sie bei niedrigen pH-Werten, nämlich dann, wenn der Wirkstoff II sehr gut löslich ist, zu einer Verzögerung der Freisetzung. Dies ist ein erfindungsgemäß erwünschtes Verhalten, soll doch die Freisetzung des Wirkstoffes II möglichst kontinuierlich über einen langen Zeitraum erfolgen.
Die Polyethylenglykolkette stellt bevorzugt den hydrophilen Teil des Trägerstoffs II dar und ist mit einem lipophilen Teil verbunden. Der lipophile Teil kann vorteilhafterweise ein Glyceridrest oder eine andere Polyalkylenoxidkette sein.
Als Glyceridreste kommen Mono- und Diglyceridreste in Frage, wobei Diglyceridreste bevorzugt sind. Monoglyceridreste sind unter Umständen, je nach Kettenlänge der beteiligten Fettsäurereste nicht lipophil genug.
Als Polyalkylenoxidketten kommen insbesondere Polyalkylenoxide in Frage, die ununterbrochene Kohlenstoffketten von wenigstens 3 Kohlenstoffatomen aufweisen. Ein bevorzugtes Beispiel für eine Polyalkylenoxidkette im Trägerstoff II dieser Erfindung ist Polypropylenoxid.
Diese Trägerstoffe können mit dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden. Polyethylenglykolglyceride können beispielsweise durch Reaktion von den entsprechenden Glyceriden mit Polyethylenglykol hergestellt werden. Kommerziell erhältliche Polyethylenglykolglyceride sind beispielsweise Gelucire® 43/01 und Gelucire® 50/13.
Mit anderen Worten: die Emulgatoren, die in der erfindungsgemäßen Arzneiform vorzugsweise als Trägerstoff II eingesetzt werden, weisen folgendes Strukturelement auf:
R1-0-[CH2-CH2-0]n-R2 (Formel I) Darin sind R1 und R2 gleich oder verschieden. R1 und R2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Glycerid oder Polyalkylenoxid. Alkyl ist bevorzugt kurzkettig, d.h. es weist eine Kettenlänge von höchstens 6 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Glycerid oder Polyalkylenoxid.
Wenn ein Rest R1 oder R2 Wasserstoff ist, sind die Reste R1 und R2 verschieden, d.h. der jeweils andere Rest ist nicht Wasserstoff; und wenn R1 oder R2 Alkyl ist, sind die Reste R1 und R2 verschieden, d.h. der jeweils andere Rest ist nicht Alkyl. Andernfalls hätte das Molekül nicht die bevorzugte emulgierende Wirkung. n ist die Anzahl der Kettenglieder in der Polyethylenoxidkette. n ist vorzugsweise eine ganze Zahl von wenigstens 4, weiter bevorzugte wenigstens 10 und besonders bevorzugt wenigstens 20. Ist n kleiner, so ist der erfindungsgemäß erwünschte Effekt nicht sehr stark ausgeprägt, weil der lipophile Teil des Trägerstoffs II zu klein ist. In bevorzugten Ausführungsformen ist n nicht größer als 100, insbesondere nicht größer als 50 oder 40. Es hat sich gezeigt, dass größere Kettenlängen dazu führen, dass der Trägerstoff II vom Pankreatin und Lipasen langsamer abgebaut wird. Dadurch lässt sich die verlängerte Freisetzung steuern. Ist die Kette aber zu lang, setzt die Untereinheit II den Wirkstoff II nicht schnell genug frei.
Wenn R1 und/oder R2 ein Polyalkylenoxidrest sind, so hat der Rest folgende allgemeine Formel:
-0-[Y-0]m-R3 (Formel II)
Darin ist R3 Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere kurzkettiges Alkyl (bis Ce). Y ist eine Alkylengruppe mit einer Kohlenstoffkettenlänge von wenigstens C3 und vorzugsweise höchstens Ce, weiter bevorzugt höchstens C4. m bezeichnet die Anzahl der Kettenglieder in der Polyalkylenoxidkette. m ist vorzugsweise eine ganze Zahl von wenigstens 3, insbesondere wenigstens 5 und besonders bevorzugt wenigstens 10. m soll vorzugsweise eine ganze Zahl von 50, insbesondere 40 und besonders bevorzugt 30 nicht überschreiten. In bevorzugten Ausführungsformen sind R1 und R2 Polyalkylenoxidreste.
Wenn R1 und/oder R2 Glyceridreste sind, so hat der Rest folgende allgemeine Formel:
Figure imgf000017_0001
(Formel II I)
Dabei ist die Formel III an einer der Stellen R4, R5 oder R6 mit dem Strukturelement der Formel I verknüpft. Es ist erfindungsgemäß unerheblich, an welcher der Stellen die Struktur der Formel III mit der Struktur der Formel I verknüpft ist. Es ist also einer der Reste R4, R5 oder R6 die Struktur der Formel I. Für die übrigen beiden Reste gilt dann folgendes:
R4 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R4 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Cs und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindest- kettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt Cie und besonders bevorzugt Cie nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Trägerstoffs II beeinträchtigt werden könnte.
R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R5 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Cs und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindest- kettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt Cie und besonders bevorzugt Cie nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Trägerstoffs II beeinträchtigt werden könnte.
R6 ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Fettsäurerest. Der Fettsäurerest R6 weist eine Kettenlänge von vorzugsweise wenigstens Ce, weiter bevorzugt wenigstens Cs und besonders bevorzugt wenigstens C10 auf. Eine Mindest- kettenlänge sollte eingehalten werden damit der Glyceridrest hinreichend lipophil ist. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren ist vorzugsweise gradzahlig. Die Kettenlänge soll vorzugsweise einen Wert von C22, weiter bevorzugt Cie und besonders bevorzugt Cie nicht überschreiten, weil andernfalls die Löslichkeit des Emulgators beeinträchtigt werden könnte.
Vorzugsweise sind zwei der Reste R4, R5 und R6 Fettsäurereste. Entsprechend handelt es sich dann um eine Diglyceridgruppe.
Es ist zu beachten, dass die richtige Kettenlänge der Fettsäurereste stark mit der Anzahl der Kettenglieder in der Polyethylenoxidkette (n) korrespondiert. Ist die Polyethylenoxidkette länger, kann auch die Fettsäurekette länger sein. Die hier beschriebenen Trägerstoffe lassen sich durch Reaktion von entsprechenden Mono-, Di- und/oder Triglyceriden mit entsprechenden Polyalkylenoxiden herstellen. Diese Edukte sind kommerziell erhältlich. Die erfindungsgemäßen Trägerstoffe II sind vorzugsweise Mischungen der genannten Substanzen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Trägerstoff II ausgewählt aus Gelucire® 50/13, Gelucire® 43/01 , Poloxamer 407 und Mischungen daraus.
Eine gute Lösungsvermittlung wird erzielt, wenn das Verhältnis der Massen von Wirkstoff II zu Trägerstoff II wenigstens 1 zu 30, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 20 und besonders bevorzugt 1 zu 10 beträgt. Das genannte Verhältnis beträgt höchstens 1 zu 1 , weiter bevorzugt höchstens 1 zu 4 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6. Grundsätzlich gilt, dass eine größere Menge an Trägerstoff I I gleichzeitig eine gute Lösungsvermittlung ermöglicht. Es muss aber berücksichtigt werden, dass eine Arzneiform bestimmte Höchstvolumina nicht überschreiten sollte, damit die Einnahme nicht unnötig unangenehm ist. Außerdem kann eine zu große Menge an Trägerstoff II auch dazu führen, dass die Freisetzung des Wirkstoffes II behindert wird.
Die Untereinheit II enthält den bevorzugten Trägerstoff II vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-%. Der Anteil des Trägerstoffs II soll vorzugsweise einen Anteil von 50 Gew.-%, weiter bevorzugt 40 Gew.-% und besonders bevorzugt 32 Gew.-% nicht überschreiten. Beim Versuch, eine vorteilhafte Lösungsvermittlung des Trägerstoffs II zu erzielen und ein geeignetes Volumen der Arzneiform sicherzustellen, haben sich diese Mengen als vorteilhaft erwiesen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Trägerstoff I I anstelle oder zusätzlich zu den oben genannten Substanzen Phospholipide, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Phosphatidylcholinen (Lecithinen), Phosphatidylethanolaminen (Kephalinen), Phosphatidylserinen und Sphingomyelinen sowie Mischungen daraus. Besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine (Lecithine). Es wurde überraschend gefunden, dass Phospholipide ebenfalls die oben beschriebenen vorteilhaften Wirkungen eines Trägerstoffs hervorrufen, wie die oben genannten Emulgatoren. Phospholipide können daher im Trägerstoff II verwendet werden. Sie können jedoch auch in Mischung mit einem oben genannten Trägerstoff II verwendet werden.
Der Trägerstoff II kann also ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure, Polyethylenglykolglyceriden, Phospholipiden und Mischungen davon.
Besonders bevorzugt ist der Trägerstoff II ausgewählt aus Poloxameren, Polyethylenglykolglyceriden, Phospholipiden und Mischungen davon.
Antioxidans II Untereinheit II
Das optionale Antioxidans II im Trocknungsgut II dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes I I. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff II in kleinen Partikeln vorliegt. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an optionalem Antioxidans I I am Trocknungsgut II vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. Die Menge an Antioxidans II ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans' II gering gehalten werden kann. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans' II am Trocknungsgut II höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 ,1 Gew.-%.
Das optional enthaltene Antioxidans II dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes II zu verhindern. Da der Wirkstoff II vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' II an der Wirkstoffmenge. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II zu Wirkstoff II soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen.
Das Antioxidans II wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß vorzugsweise eingesetzten Komplexbildner I I. Daher orientiert sich die Menge des optionalen Antioxidans' II auch an der Menge an optional eingesetztem Komplexbildner II in der Wirkstoffmatrix I I. Das Stoffmengenverhältnis von optionalem Antioxidans II zu optionalem Komplexbildner II soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1 , weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1 , besonders bevorzugt wenigstens 1 ,15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1 ,18 zu 1 betragen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1 , weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1 , besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut II besonders ausgeprägt zum Tragen.
Bevorzugte Antioxidantien I I sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), f-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT)
In bevorzugten Ausführungsformen werden die Antioxidantien II in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure und/oder Fumarsäure oder deren Salzen eingesetzt. Durch diese Kombination kann die Wirkung der Antioxidantien II weiter verbessert werden.
Das optional enthaltene Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure. Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate.
Das optional enthaltene Antioxidans II ist vorzugsweise ein Radikalfänger. Insbesondere ist das Antioxidans II ausgewählt aus Phenolderivaten. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA.
Komplexbildner I I Untereinheit II
Der optionale Komplexbildner II im Trocknungsgut I I wirkt synergistisch mit dem optional enthaltenen Antioxidans II, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners II ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut II betragen. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner II einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt.
Die synergistische Wirkung von optionalem Antioxidans II und optionalem Komplexbildner II ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Bevorzugt ist der Komplexbildner II im Trocknungsgut II ein organisches Molekül. Der Komplexbildner II weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. Der bevorzugte Komplexbildner I I ist ein Essigsäurederivat. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'- tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt.
Wenn das Trocknungsgut II selbst nicht die Untereinheit II darstellt, wird das Trocknungsgut I I vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet. Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit II verwendet werden soll. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets.
Tensid II
Bevorzugt enthält die Wirkstoffmatrix I I als optionalen zusätzlichen Inhaltsstoff ferner wenigstens ein Tensid I I. Das Tensid II dient dazu, die durch den Trägerstoff II bevorzugt vermittelte Lösungsvermittlung zu verstärken. Wird nämlich eine Mischung von mindestens einem Trägerstoff II und Tensid II eingesetzt, so wirken diese beiden Stoffe synergistisch. Dadurch kann die Gesamtmasse von Trägerstoff II und Tensid II im Verhältnis zum Wirkstoff I I verringert werden. Wie oben erwähnt kann es zur optimalen Lösungsvermittlung notwendig sein, eine sehr große Menge an Trägerstoff II im Verhältnis zum Wirkstoff II zu wählen. Diese große Menge kann durch den Einsatz eines Tensids II verringert werden.
Bevorzugte Tenside II sind ionische Tenside, insbesondere anionische Tenside. Metallseifen haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Unter Metallseifen werden vorzugsweise Substanzen verstanden, die als anionische Komponente eine organische Säure und als kationische Komponente ein Metallkation umfassen. Das Metallkation ist vorzugsweise ausgewählt aus Alkali- und Erdalkalimetallionen. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallionen und insbesondere Natrium und Kalium. Unter den Erdalkalimetallionen sind Magnesium und Calcium besonders bevorzugt.
Bevorzugte organische Säuren, die als anionische Komponente in den Tensiden II vorkommen können, sind Säuren mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen. Organische Säuren mit kürzeren Kohlenstoffkettenlängen haben sich als weniger wirksam erwiesen. Die organischen Säuren sollen allerdings vorzugsweise Kettenlängen von 22 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. Bei längeren Kohlenstoffketten ist der synergistische Effekt im Zusammenspiel mit dem Emulgator nicht stark genug ausgeprägt. Besonders bevorzugt weisen die organischen Säuren in den Tensiden Kettenlängen von wenigstens 10 und höchstens 18, weiter bevorzugt wenigstens 12 und höchstens 16 Kohlenstoffatomen auf.
Die organischen Säuren können verzweigte oder unverzweigte Kohlenstoffketten aufweisen, bevorzugt sind die Kohlenstoffketten unverzweigt. Ein besonders bevorzugtes Tensid II ist Natriummyristat.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Tenside II haben ferner die Aufgabe, die Magen-Darm-Passage des Speisebreis und damit die Resorption des Wirkstoffes II zu verlangsamen. Es wurde interessanterweise gefunden, dass dies besonders durch die hier beschriebenen Metallseifen erzielt werden kann.
Der Anteil des Tensids II an der Untereinheit I I soll vorzugsweise wenigstens 2 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 7 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 17 Gew.-% betragen. Es hat sich gezeigt, dass die Effekte des Tensids II so besonders ausgeprägt zutage treten. Eine Menge von vorzugsweise 35 Gew.-%, weiter bevorzugt 25 Gew.-% und besonders bevorzugt 20 Gew.-% sollte aber nicht überschritten werden. Dadurch würde die Freisetzung des Wirkstoffes II zu stark behindert. Die absolute Masse des Tensids II in der Untereinheit II soll einen Wert von 300 mg, weiter bevorzugt 250 mg und besonders bevorzugt 200 mg nicht überschreiten. Die Mindestmenge des Tensids I I soll vorzugsweise einen Wert von 10 mg, weiter bevorzugt 50 mg und besonders bevorzugt 100 mg nicht unterschreiten. Der Gehalt an vorzugsweise in der Untereinheit II enthaltenem Tensid II sollte im Masseverhältnis zum Wirkstoff II einen Anteil von 1 zu 1 , weiter bevorzugt 1 ,5 zu 1 und besonders bevorzugt 2 zu 1 nicht unterschreiten. Bevorzugt soll dieses Verhältnis einen Wert von 5 zu 1 , weiter bevorzugt 4 zu 1 und insbesondere 3 zu 1 nicht überschreiten. Werden diese Werte berücksichtigt, kann die oben skizzierte vorteilhafte Wirkung optimal genutzt werden.
Triglycerid
Vorzugsweise weist die Wirkstoffmatrix II wenigstens ein Triglycerid auf. Das Triglycerid dient dazu, die Magen- Darm-Passage der Arzneiform zu verlangsamen. Das Triglycerid kann auch in Kombination mit dem optional in der Untereinheit I I enthaltenen Tensid I I eingesetzt werden, um die Freisetzung des Wirkstoffes II weiter zu verlangsamen.
Das Triglycerid umfasst bevorzugt einen Fettsäurerest mit wenigstens 10 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt wenigstens 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt wenigstens 16 Kohlenstoffatomen. Diese Mindestket- tenlänge ist wünschenswert, weil damit die Verlängerung der Verweildauer der Untereinheit II im Magen besonders ausgeprägt ist und die Freisetzung des Wirkstoffes II so besonders effizient unterstützt werden kann. Allerdings sollte die Kettenlänge vorzugsweise einen Wert von 22 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt 20 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. In besonders bevorzugten Ausführungsformen erfüllen alle Fettsäurereste in dem Triglycerid diese Voraussetzungen.
Das Triglycerid kann vorzugsweise in einem Anteil von wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 15 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% in der erfindungsgemäßen Arzneiform zum Einsatz kommen. Ein Höchstanteil von vorzugsweise 40 Gew.-%, weiter bevorzugt 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 25 Gew.-% sollte aber nicht überschritten werden, weil andernfalls die Freisetzung des Wirkstoffes II zu stark eingeschränkt würde.
Die absolute Masse des Triglycerids in der Untereinheit I I soll einen Wert von 500 mg, weiter bevorzugt 400 mg und besonders bevorzugt 300 mg nicht überschreiten. Die Mindestmenge des Triglycerids soll vorzugsweise einen Wert von 50 mg, weiter bevorzugt 100 mg und besonders bevorzugt 150 mg nicht unterschreiten.
Der Gehalt an Triglycerid sollte im Masseverhältnis zum Wirkstoff II einen Anteil von 2 zu 1 , weiter bevorzugt 3 zu 1 und besonders bevorzugt 3,5 zu 1 nicht unterschreiten. Bevorzugt soll dieses Verhältnis einen Wert von 20 zu 1 , weiter bevorzugt 10 zu 1 und insbesondere 7 zu 1 nicht überschreiten. Werden diese Werte berücksichtigt, kann die oben skizzierte vorteilhafte Wirkung optimal genutzt werden.
Presshilfsmittel
Die Untereinheit II kann ein Presshilfsmittel umfassen. Das Presshilfsmittel ist erfindungsgemäß vorzugsweise Bestandteil der Wirkstoffmatrix II. Das Presshilfsmittel ist vorzugsweise Lactose. Das Presshilfsmittel dient unter anderem dazu, den Schmelzpunkt der Mischung von Wirkstoff II und Trägerstoff II anzuheben, so dass eine weitere Bearbeitung dieser Mischung möglich ist. Ganz besonders bevorzugt wird die Mischung I I umfassend Wirkstoff II, Trägerstoff II und Lösungsmittel I Ia auf das Presshilfsmittel, bevorzugt Lactose, aufgesprüht. Der Anteil dieses Presshilfsmittels an der Untereinheit II soll vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% betragen. Wird eine zu geringe Menge des Presshilfsmittels eingesetzt, wird der erfindungsgemäß bevorzugte Effekt nicht erreicht. Eine zu große Menge an Presshilfsmittel vergrößert die Untereinheit II und ist daher unerwünscht. Daher soll der Anteil an Presshilfsmittel an der Untereinheit II einen Wert von 60 Gew.-%, weiter bevorzugt 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 40 Gew.-% nicht übersteigen.
Verzöqerunqsmittel
Die Untereinheit II kann auch ein Verzögerungsmittel enthalten. Das Verzögerungsmittel ist erfindungsgemäß bevorzugt Bestandteil der Wirkstoffmatrix II. Das Verzögerungsmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus polymeren organischen Substanzen, insbesondere solchen, die quellfähig sind. Bevorzugte Verzögerungsmittel sind Acrylatpolymere, Methacrylatpolymere und deren Copolymere sowie Mischungen daraus. Andere bevorzugte Verzögerungsmittel sind Cellulosen, insbesondere hochviskose Cellulosen. Das Verzögerungsmittel der Untereinheit II ist vorzugsweise ein Polymer, insbesondere ein Polysaccharid. Bevorzugt sind Cellulose, Cellulosederivate, Alginate und Mischungen daraus sowie deren Hydrate, es kommen aber auch Polyacrylate, Polymethacrylate und deren Copolymere und Mischungen in Frage. Besonders bevorzugte Cellulosederivate sind Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Bevorzugt wird ein Verzögerungsmittel verwendet, dass in einer wässrigen Lösung in einem Anteil von 2 Gew.-% bei einer Temperatur von 20°C und einem Druck von 101 ,325 kPa eine Viskosität von wenigstens 1500 mPas aufweist. Die Viskosität wird mit einem Kugelfallviskosimeter (DIN 53015) gemessen. Je nach gewünschter Verlängerung der Freisetzung des Wirkstoffes II kann es erwünscht sein, auch höhere Viskositäten zu wählen. Je höher die Viskosität des Verzögerungsmittels, desto stärker wird die Verlängerung der Freisetzung ausfallen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Viskosität des Verzögerungsmittels sogar wenigstens 2500 mPas und besonders bevorzugt wenigstens 3500 mPas. Ist die Viskosität allerdings zu hoch, wird der Wirkstoff II zu langsam freigesetzt. Dies würde dazu führen, dass der Wirkstoff II während seiner Passage durch den Magen-Darm-Trakt unter Umständen nicht vollständig freigesetzt wird. Daher soll die Viskosität auf höchstens 200 000 mPas, weiter bevorzugt höchstens 120 000 mPas beschränkt sein.
Der Anteil dieses optionalen Verzögerungsmittels an der Untereinheit II soll vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% betragen. Wird eine zu geringe Menge des Verzögerungsmittels eingesetzt, wird der erfindungsgemäße Effekt nicht erreicht. Bei zu großen Mengen wird der Wirkstoff II nicht schnell genug freigesetzt. Daher soll der Anteil an Verzögerungsmittel an der Untereinheit II einen Wert von 60 Gew.-%, weiter bevorzugt 50 Gew.-% und besonders bevorzugt 40 Gew.-% nicht übersteigen. Im Masseverhältnis zum Wirkstoff II soll der Gehalt an Verzögerungsmittel vorzugsweise wenigstens 3 zu 1 , weiter bevorzugt wenigstens 5 zu 1 und besonders bevorzugt wenigstens 7 zu 1 betragen. Allerdings sollte dieses Verhältnis einen Wert von 20 zu 1 , weiter bevorzugt 15 zu 1 und besonders bevorzugt 10 zu 1 nicht überschreiten.
Fettalkohole Ferner kann die Wirkstoffmatrix II einen Fettalkohol enthalten. Der Fettalkohol ist dabei vorzugsweise ein Alkohol mit einer Kettenlänge von wenigstens 10 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt wenigstens 12 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt wenigstens 14 Kohlenstoffatomen. Die Kettenlänge soll allerdings einen Wert von vorzugsweise 20 Kohlenstoffatomen, weiter bevorzugt 18 und insbesondere 16 Kohlenstoffatomen nicht überschreiten. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Fettalkohols geeignet ist, die Freisetzung des Wirkstoffs II zu verzögern.
Der Gewichtsanteil des Fettalkohols an der Untereinheit II beträgt vorzugsweise wenigstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 10 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 18 Gew.-%. Bei einem zu geringen Anteil des Fettalkohols an der Untereinheit II wird die erfindungsgemäße Wirkung nicht erzielt. Bei einem zu hohen Gehalt kann die strukturelle Identität der Untereinheit II beeinträchtigt werden. Daher beträgt der Gehalt des Fettalkohols an der Untereinheit II vorzugsweise höchstens 40 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 35 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 30 Gew.-%.
Wirkstoff II
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit II eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit I I hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff II ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Untereinheit II sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes II allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes II an der Untereinheit II bis zu 50 Gew.-% betragen.
Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff II in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes II vor. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes II einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben.
Der Wirkstoff I I liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes II vergrößert und die Auflösung erleichtert. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff II allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen. Der Wirkstoff kann auch in gelöster Form vorliegen. In gelöster Form hat der Wirkstoff eine Partikelgröße von kleiner 50 nm.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes II in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird.
Ein wichtiger Einflussfaktor auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes II ist das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit II kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit II enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II in der erfindungsgemäßen Untereinheit II vorzugsweise höchstens 1 zu 1 , insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff II, der in der Untereinheit II enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit II. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff II weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff II im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff II nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat bei einem pH von 1 ,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. Dieser Wirkstoff II braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix I I.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff II hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von mehr als 1 , vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit II dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit II nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit I I eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff II im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind: Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin,
Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytiin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin,
Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin,
Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid,
Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin,
Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter Wirkstoff II ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz. Tabletten
Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut II je nach gewünschter Form der Untereinheit II weiter verarbeitet. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut II enthalten.
Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut I I mit zusätzlichen Inhaltsstoffen versetzt.
Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut II verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus. Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen.
Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit II betragen. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum.
Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff IIb im Rahmen der Untereinheit II eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin,
Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytiin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin,
Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin,
Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid,
Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin, Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin,
Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter weiterer Wirkstoff IIb in der Untereinheit II ist Dimenhydrinat. Der Gehalt an weiterem Wirkstoff IIb an der Untereinheit II ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut II vermischt und optional gesiebt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit II mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastroi ntestinaltrakt zu vergrößern. Um die Freisetzung des Wirkstoffes II zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit II 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit II nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten II bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1 ,8 mm aufweisen. Sofern jedoch die erfindungsgemäße Arzneiform beispielsweise eine Schichttablette oder Mantel-Kern-Tablette ist, kann der Durchmesser der Untereinheit II auch 7,5 mm überschreiten.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit„Durchmesser" derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit II an ihrer dicksten Stelle aufweist.
Ist die Untereinheit I I zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit I I vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit I I wird erreicht, dass sich der Wirkstoff II sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen.
Die Untereinheit II hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm2 und vorzugsweise höchstens 2000 mm2. Insbesondere hat die Untereinheit II eine Oberfläche von wenigstens 25 mm2, weiter bevorzugt wenigstens 50 mm2 und insbesondere höchstens 1500 mm2 und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm2. Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit II und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes II oder der Wirkstoffe.
Grundsätzlich kann die Untereinheit I I jede erdenkliche Form haben. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit II in sphärischer (z.B. Pellets) oder zylindrischer Form (z.B. Tabletten) auszugestalten. Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut II erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut II vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff I Ib hinzugefügt.
Insbesondere ist die Untereinheit I I vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm3, bevorzugt wenigstens 3 mm3 und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm3. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit I I einen Wert von bevorzugt 20 mm3, weiter bevorzugt 10 mm3 und mehr bevorzugt 8,5 mm3 nicht überschreiten.
Pellets Aus dem Trocknungsgut II können Pellets hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut II optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel, Trommelcoater, Flugschichtüber- ziehungsgeräte und Pelletierteller, auch Wirbelschichtgeräte in Kombination mit Extrudiergeräten und
Extrudiergeräte in Kombination mit Pelletiertellern.
Überziehen
Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes II hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Der Überzug, der auf die Untereinheit II aufgebracht wird, wird Überzug II genannt.
Der Überzug II ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit II im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt.
Vorzugsweise weist der Überzug II wenigstens ein Überzugspolymer II auf.
Der Überzug I I umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer II, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Vorzugsweise weist das Überzugspolymer I I pro Monomer wenigstens 0,3 Säurefunktionen auf. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer II ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit® L-100-55.
Weitere bevorzugte Überzugspolymere II sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, das sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer II Celluloseacetatphthalat.
Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden.„Kurzkettig" bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose.
Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer II verwendet werden.
Dem Überzugspolymer II wird vorzugsweise ein Weichmacher II zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann.
Das Überzugspolymer II löst sich vorzugsweise im oberen Darmabschnitt bei einem pH-Wert von wenigstens 6 auf. Dem Fachmann sind solche Überzugspolymere bekannt. In einer Ausführungsform wird ein Überzugspolymer II verwendet, welches ein Copolymer aus Methacrylsäure- und Alkylmethacrylatmonomeren ist. Dabei ist das Stoffmengenverhältnis von Säuremonomeren zu Estermonomeren, welche vorzugsweise die Ausgangsstoffe dieses Überzugspolymers II darstellen, vorzugsweise wenigstens 45:55 und besonders bevorzugt höchstens 70:30.
Durch dieses Überzugspolymer II wird gewährleistet, dass die Untereinheit II sich erst bei einem pH von wenigstens 6 auflöst. Ein solcher pH-Wert herrscht typischerweise im oberen Darmabschnitt (Jejunum) vor.
Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit II vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer II und dem Weichmacher II. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit II zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten.
Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit II mit einem Überzug II versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer II, einen Weichmacher II und ein Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert.
Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit II aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater.
Untereinheit III
Die Untereinheit II I umfasst wenigstens einen Trägerstoff III und wenigstens einen Wirkstoff III sowie optional zusätzliche Inhaltsstoffe. Zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen der Untereinheit II I zählen vorzugsweise wenigstens ein Komplexbildner I II und wenigstens ein Antioxidans II I. Ferner bevorzugt zählt zu den zusätzlichen Inhaltsstoffen wenigstens ein weiterer Wirkstoff lllb.
Als zusätzliche Inhaltsstoffe kommen insbesondere Schmiermittel, Gleitmittel, Bindemittel, weitere Wirkstoffe, Sprengmittel, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Füllstoffe, Tenside, Weichmacher und Pigmente in Frage.
Mischen
Das Bereitstellen der Untereinheit III umfasst vorzugsweise das Mischen des Trägerstoffs I II mit dem Wirkstoff III und den optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen.
Das Mischen umfasst vorzugsweise das Auflösen des Trägerstoffes I II in einem Lösungsmittel lila. Ferner umfasst das Mischen vorzugsweise das Lösen zusätzlicher Inhaltsstoffe, insbesondere des Antioxidans' II I und des Komplexbildners II I, in wenigstens einem Lösungsmittel. Diese Lösungen werden vorzugsweise zu einer Vormischung III vereinigt. Der Wirkstoff II I wird vorzugsweise der Vormischung III hinzugefügt, so dass eine Mischung I II erhalten wird.
In bevorzugten Ausführungsformen, in denen die optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffe Komplexbildner III und Antioxidantien III umfassen, wird zunächst wenigstens Komplexbildner I II in einem Lösungsmittel lllb und wenigs- tens Antioxidans II I in einem Lösungsmittel ll lc gelöst. Diese werden dann wie oben beschrieben mit der Lösung des Trägerstoffes III vereinigt und sind dann Teil der Vormischung III.
Die Lösungsmittel lllb und lllc können gleich oder verschieden sein, vorzugsweise sind sie verschieden.
Lösungsmittel lila ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
Lösungsmittel lllb ist vorzugsweise Wasser oder ein wassermischbares organisches Lösungsmittel. Wasser ist bevorzugt.
Lösungsmittel lllc ist vorzugsweise ein Alkanol, Ester oder Glykol. Am besten werden Alkanole gewählt. Besonders bevorzugt sind kurzkettige Alkanole mit Kohlenstoffkettenlängen von 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 und bevorzugt 1 oder 2.
Trocknen
Die wie gerade beschrieben hergestellte Mischung III wird getrocknet. Dies geschieht vorzugsweise durch Gefriertrocknung, Hordentrocknung, Vakuumtrocknung, Walzentrocknung, Wirbelschichttrocknung oder Sprühtrocknung, wobei die Sprühtrocknung bevorzugt ist.
Bei der Sprühtrocknung ist vorzugsweise so zu verfahren, dass der in das Sprühtrocknungsgerät eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 100°C aufweist. Zu niedrige Temperaturen würden keine ausreichende Trocknung gewährleisten. Bevorzugt soll der eingeleitete Gasstrom Temperaturen von wenigstens 110°C und besonders bevorzugt wenigstens 120°C aufweisen. Um den Energieverbrauch gering zu halten, soll dieser Gasstrom Temperaturen von höchstens 180°C, weiter bevorzugt 170°C und besonders bevorzugt 160°C nicht übersteigen.
Im Gasstrom verdunstet das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch, die Abgastemperatur liegt daher unterhalb der Temperatur des eingeleiteten Gasstroms. Das Trocknungsverfahren ist vorzugsweise so zu führen, dass die Abgastemperatur höchstens 110°C beträgt. Ist die Abgastemperatur höher, ist der Energieaufwand zu hoch, das Verfahren möglicherweise unwirtschaftlich. Bevorzugt beträgt die Abgastemperatur höchstens 99°C. Damit in der Sprühtrockenanlage keine Kondensation des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches auftritt, soll die Abgastemperatur einen Wert von 75°C vorzugsweise nicht unterschreiten. Bevorzugt sollte die Abgastemperatur wenigstens 80°C betragen.
Durch das Trocknen wird ein Trocknungsgut III erhalten, welches einen Lösungsmittelgehalt von weniger als 5000 ppm aufweist.
Dieses Trocknungsgut III besteht aus einer Wirkstoffmatrix III, die vorzugsweise aus Trägerstoff III, Wirkstoff III und optionalen zusätzlichen Inhaltsstoffen, insbesondere Komplexbildner III und/oder Antioxidans III, besteht. Bevorzugt wird der Trägerstoff III so gewählt, dass das Trocknungsgut III eine feste Dispersion des Wirkstoffes III in der Wirkstoffmatrix III darstellt. Dieses Trocknungsgut III ist besonders wichtig, um die Auflösung des Wirkstoffes III im Magen-Darm-Trakt zu fördern.
Die Partikelgröße des Trocknungsgutes III soll einen Wert von höchstens 0,8 mm, bevorzugt höchstens 0,6 mm aufweisen. Um Agglomeratbildung zu vermeiden soll die Partikelgröße des Trocknungsgutes III wenigstens 200 μηι betragen. Dies wird vorzugsweise durch Sieben sichergestellt.
Die Partikelgröße wird vorzugsweise durch lichtmikroskopische Verfahren bestimmt, die bereits weiter oben erwähnt wurden.
Fertigstellung der Untereinheit III
Die Fertigstellung der Untereinheit III sieht vorzugsweise vor, dass entweder das Trocknungsgut III bereits als Untereinheit III verwendet wird oder die Untereinheit III unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wird. Unter Verwendung des Trocknungsgutes III können vorzugsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Pellets, insbesondere Mikrotabletten oder Pellets hergestellt werden.
Um die erfindungsgemäße Aufgabe zu lösen, wurden die einzelnen Inhaltsstoffe des Trocknungsgutes I II hinsichtlich ihrer Art und Menge aufeinander abgestimmt.
Das Trocknungsgut III umfasst wenigstens einen Trägerstoff III, wenigstens einen Wirkstoff III, und vorzugsweise zusätzliche Inhaltsstoffe, darunter bevorzugt wenigstens ein Antioxidans II I und wenigstens einen Komplexbildner III. Erfindungsgemäß bevorzugt ist der Wirkstoff III in eine Matrix II I eingebettet (Wirkstoffmatrix I II), die den Trägerstoff III und zusätzliche Inhaltsstoffe umfasst. Dadurch wird unter anderem die Agglomeratbildung der Wirkstoffpartikel unterdrückt. Das Trocknungsgut II I ist vorzugsweise eine feste Dispersion des Wirkstoffes III , was die Auflösung des Wirkstoffes III ebenfalls positiv beeinflusst.
Durch die bevorzugte Kombination von Antioxidans III und Komplexbildner III wird eine einzigartige Verbesserung der Haltbarkeit des Wirkstoffes II I in der Matrix III erzielt. Besonders stark ausgeprägt ist die antioxidative Wirkung dieser Kombination in einem Trocknungsgut III, das folgende Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen enthält:
Wirkstoff III 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Trägerstoff III 20 Gew.-% bis 99 Gew.-% Antioxidans III 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% Komplexbildner III 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% zusätzliche Inhaltsstoffe 0 Gew.-% bis 50 Gew.-%
Es hat sich gezeigt, dass der Effekt besonders hervortritt, wenn als Antioxidans III ein Phenolether und als Komplexbildner III ein Essigsäurederivat eingesetzt wird. Dabei sollte das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans I II zu Komplexbildner II I wenigstens 0,5 zu 1 und höchstens 10 zu 1 betragen. Wirkstoffe, die bei der Verwendung in einer festen Dispersion sehr zu unerwünschter Oxidation neigen, sind Cinnarizin und seine Salze. Daher profitieren diese Wirkstoffe besonders von der erfindungsgemäßen Matrix III im Trocknungsgut III.
Das Trocknungsgut II I kann neben den Komponenten Trägerstoff III , Wirkstoff III, Antioxidans I II und Komplexbildner III auch zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten. Diese zusätzlichen Inhaltsstoffe können Lösungsvermittler umfassen. Bevorzugte Lösungsvermittler sind Cyclodextrine, Zuckerester und andere Tenside. Besonders bevorzugt sind Sucrose-Fettsäureester und/oder Natriumlaurylsulfat. Die Lösungsvermittler können in einem Anteil von wenigstens 1 Gew.-% und bevorzugt in Mengen von höchstens 20 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 10 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt werden.
Der Träqerstoff der Untereinheit III
Der erfindungsgemäß verwendete Trägerstoff III muss im Trocknungsgut III in einem ausreichenden Anteil vorhanden sein. Wird der Trägerstoff III in einem zu geringen Anteil im Trocknungsgut I II eingesetzt, kann er die Auflösung des Wirkstoffes nicht hinreichend unterstützen. Die Obergrenze des Anteils an Trägerstoff II I im Trocknungsgut III wird üblicherweise durch das begrenzte Volumen entsprechender Arzneiformen vorgegeben. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Trägerstoff III in einem Anteil von wenigstens 20 Gew.-% im Trocknungsgut I II zu verwenden. Besonders bevorzugt soll der Gehalt an Trägerstoff I II im Trocknungsgut I II wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 45 Gew.-% betragen. In besonderen Ausführungsformen beträgt der Gehalt an Trägerstoff II I am Trocknungsgut III wenigstens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 60 Gew.-%. Üblicherweise wird der Trägerstoff I II in Mengen von höchstens 99 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 95 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 90 Gew.-% im Trocknungsgut III eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen enthalten den Trägerstoff III in Mengen von höchstens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 70 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 68 Gew.-%. Der Trägerstoff II I ist vorzugsweise ein Polymer.
Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich. Dadurch wird erreicht, dass sich das Trocknungsgut II I nach Eintritt in den Magen-Darm-Trakt zügig auflöst und es dem Wirkstoff erlaubt, sich bei Kontakt mit der im Magen- Darm-Trakt enthaltenen Flüssigkeit zu lösen. Die Wasserlöslichkeit des Trägerstoffs III beträgt vorzugsweise wenigstens 1 g/100 ml, weiter bevorzugt wenigstens 5 g/100 ml und besonders bevorzugt wenigstens 10 g/100 ml.
Bevorzugte Trägerstoffe III haben eine Glasübergangstemperatur von wenigstens 85°C und weiter bevorzugt wenigstens 100°C. Liegt die Glasübergangstemperatur der Trägerstoffe III unterhalb dieser Werte, so ist die Verarbeitbarkeit der Trägerstoffe II I im Rahmen des Herstellungsverfahrens des Trocknungsgutes III erschwert. Erfindungsgemäß einsetzbare Trägerstoffe II I haben insbesondere eine Glasübergangstemperatur von höchstens 225°C, weiter bevorzugt höchstens 190°C. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz solcher Trägerstoffe III die Agglomeration der Wirkstoffpartikel in der Matrix III unterdrückt.
Die als Trägerstoffe I II bevorzugt eingesetzten Substanzen sind überwiegend amorph. Insbesondere weisen die Trägerstoffe III kristalline Anteile von höchstens 20 Vol.-% auf. Kristallinität verzögert die Auflösungsgeschwindigkeit des Trägerstoffs III , was wiederum die Auflösung des Wirkstoffes II I behindert und damit seine Resorption beeinträchtigt. Wenn ein Polymer als Trägerstoff III verwendet wird, hat dieses vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel MN) von wenigstens 5.000, weiter bevorzugt wenigstens 12.000 und besonders bevorzugt wenigstens 20.000. Polymere mit kleineren mittleren Molekulargewichten weisen oft nicht die nötigen Festigkeiten auf, um stabile und abriebfeste Arzneiformen mit dem Trocknungsgut II I herstellen zu können. Polymere mit zu hohen mittleren Molekulargewichten hingegen lösen sich oft schlechter auf, so dass die Trägerstoffe III vorzugsweise mittlere Molekulargewichte von höchstens 200.000, weiter bevorzugt höchstens 100.000 und am meisten bevorzugt höchstens 50.000 aufweisen. Überzeugende Ergebnisse wurden mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 35.000 bis 45.000 als Trägerstoff III erzielt.
Der Trägerstoff III ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure und Mischungen daraus.
Unter den Zuckeralkoholen ist Mannit besonders bevorzugt, unter den Zuckerderivaten Dextrin.
Der Trägerstoff III kann ein Polymer umfassen oder daraus bestehen. Der Trägerstoff III ist vorzugsweise wasserlöslich und insbesondere ein wasserlösliches Polymer. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind
Polyvinylpyrrolidon, wasserlösliche Cellulosen, Polyethylenglykole und Poloxamere. Bevorzugte Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykole mit mittleren Molekülmassen von 6000 bis 20000.
Unter den Cellulosederivaten sind solche besonders bevorzugt, die Hydroxylgruppen aufweisen. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose. Unter den Polyethern sind Poloxamere und Polyethylenglykole besonders bevorzugt. Ein besonders bevorzugter Trägerstoff III ist Polyvinylpyrrolidon.
Der Trägerstoff III im Trocknungsgut III dieser Erfindung ist vorzugsweise bei Raumtemperatur fest.
Um eine hinreichende Wasserlöslichkeit und Förderung der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III zu ermöglichen, weist der Trägerstoff III eine Wasserspeicherkapazität von vorzugsweise wenigstens 10 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 30 Gew.-% auf. Damit ist die Wasserspeicherkapazität bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % und einer Temperatur von 23 °C gemeint. Die Wasserspeicherkapazität sollte gleichwohl vorzugsweise einen Wert von höchstens 50 Gew.-% und insbesondere höchstens 45 Gew.-% nicht überschreiten, um die Stabilität des Trocknungsgutes III und insbesondere des Wirkstoffes nicht zu gefährden.
Der Fachmann wird zweckmäßigerweise solche Trägerstoffe II I einsetzen, die physiologisch unbedenklich und inert gegenüber den Wirkstoffen sind.
Antioxidans III Untereinheit III
Das Antioxidans I II im Trocknungsgut III dient der Eindämmung der Oxidation des Wirkstoffes III. Dies ist besonders wichtig, wenn der Wirkstoff III in kleinen Partikeln vorliegt. Zu diesem Zweck beträgt der Anteil an Antioxidans II I am Trocknungsgut II I vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-%. Die Menge an Antioxidans III ist gesetzlichen Grenzen unterworfen. Deshalb sollte die Menge nicht zu hoch sein. Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, dass der Gehalt des Antioxidans' I II gering gehalten werden kann. Vorzugsweise ist der Gehalt des Antioxidans' I II am Trocknungsgut III höchstens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, insbesondere höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 ,1 Gew.-%.
Das Antioxidans III dient in erster Linie dazu, die Oxidation des Wirkstoffes III zu verhindern. Da der Wirkstoff II I vorteilhaft in kleinen Partikelgrößen eingesetzt wird, ist die Oberfläche der Wirkstoffpartikel sehr groß und den Angriffen oxidativ wirksamer Stoffe ausgesetzt. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' III an der Wirkstoffmenge. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans I II zu Wirkstoff III soll vorzugsweise wenigstens 1 zu 50, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 30 und besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 15 betragen. Dadurch wird gewährleistet, dass die antioxidative Aktivität zur effektiven Verhinderung der Oxidation ausreicht. Dieses Stoffmengenverhältnis soll dabei vorzugsweise höchstens 1 zu 5, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 7 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 10 betragen.
Das Antioxidans III wirkt synergistisch mit dem erfindungsgemäß eingesetzten Komplexbildner III. Daher orientiert sich die Menge des Antioxidans' III auch an der Menge an eingesetztem Komplexbildner III in der Wirkstoffmatrix III. Das Stoffmengenverhältnis von Antioxidans II I zu Komplexbildner III soll vorzugsweise wenigstens 0,5 zu 1 , weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 1 , besonders bevorzugt wenigstens 1 , 15 zu 1 und insbesondere wenigstens 1 ,18 zu 1 betragen. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Obergrenze dieses Stoffmengenverhältnisses von vorzugsweise höchstens 10 zu 1 , weiter bevorzugt höchstens 5 zu 1 , besonders bevorzugt höchstens 3 zu 1 und insbesondere höchstens 2 zu 1 einzuhalten. Werden diese Verhältnisse eingehalten, kommt der synergistische Effekt dieser beiden zusätzlichen Inhaltsstoffe im Trocknungsgut III besonders ausgeprägt zum Tragen.
Bevorzugte Antioxidantien III sind Ascorbinsäure, Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Cystein, Butylhydroxyanisol (BHA), Tocopherole, Nordihydroguajaretsäure (NDGA), Coniferylbenzoat, Isoascorbinsäure, Gallate (Ester der Gallussäure), f-Butylhydrochinon (TBHQ), Butylhydroxytoluol (BHT).
Das Antioxidans III kann auch in Kombination mit Säuren, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und deren Salzen eingesetzt werden. Es wurde gefunden, dass die Oxidationshemmung dadurch weiter verstärkt wird.
Das Antioxidans I II ist vorzugsweise ein Radikalfänger oder eine leicht oxidierbare Substanz, wobei auch Kombinationen mehrerer Antioxidantien und auch Kombinationen von Radikalfänger mit leicht oxidierbarer Substanz eingesetzt werden können. Zu den leicht oxidierbaren Substanzen zählen Hydrogensulfite, Sulfite, Disulfit, Ascorbinsäure und Isoascorbinsäure.
Zu den Radikalfängern zählen BHA, BHT, NDGA, TBHQ, Tocopherole, Coniferylbenzoat und Gallate.
Das Antioxidans III ist vorzugsweise ein Radikalfänger. Insbesondere ist das Antioxidans III ausgewählt aus Phenolderivaten. Phenolderivate sind insbesondere substituierte und unsubstituierte Phenolether sowie substituierte Phenole. Bevorzugt sind alkylsubstituierte Phenolderivate wie BHA, BHT und TBHQ. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Antioxidans BHA.
Komplexbildner I II Untereinheit I II Der Komplexbildner III im Trocknungsgut III wirkt synergistisch mit dem Antioxidans III, insbesondere dann, wenn er in den Verhältnissen eingesetzt wird, die weiter oben beschrieben wurden. Um sicherzustellen, dass die Wirkung des Komplexbildners III ausreichend ist, soll sein Gehalt vorzugsweise wenigstens 0,1 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,2 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 0,3 Gew.-% bezogen auf das Trocknungsgut III betragen. Besonders gute Wirkung wird erzielt, wenn der Gehalt an Komplexbildner III einen Wert von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere höchstens 3 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 2 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 1 Gew.-% beträgt.
Die synergistische Wirkung von Antioxidans II I und Komplexbildner II I ist am stärksten ausgeprägt, wenn Komplexbildner verwendet werden, die stabile Komplexe mit zweiwertigen Metallionen bilden. Besonders geeignet sind Chelatbildner. Bevorzugt ist der Komplexbildner III im Trocknungsgut III ein organisches Molekül. Der Komplexbildner III weist vorzugsweise wenigstens 2 Carboxylgruppen und besonders bevorzugt wenigstens 3 Carboxylgruppen pro Molekül auf. Der bevorzugte Komplexbildner III ist ein Essigsäurederivat. Besonders bevorzugte Substanzen sind Nitrilotriessigsäure (NTA), Ethylenglykol-bis(aminoethylether)-N,N'-tetraessigsäure (EGTA), Ethylendiamindibernsteinsäure (EDDS), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure, Polycarboxylate und Mischungen daraus. Die besten Ergebnisse werden mit EDTA erzielt.
Wenn das Trocknungsgut III selbst nicht die Untereinheit III darstellt, wird das Trocknungsgut III vorzugsweise mit zusätzlichen Inhaltsstoffen weiter verarbeitet.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe sind abhängig von der Form, in welcher die Untereinheit III verwendet werden soll. Mögliche Formen sind unter anderem Tabletten, überzogene Tabletten, Pellets, Pulver, Granulate und MUPS. Eine bevorzugte Form sind Tabletten, insbesondere Mikrotabletten. Eine andere bevorzugte Form sind Pellets.
Wirkstoff III
Grundsätzlich kann erfindungsgemäß nahezu jeder Wirkstoff in die Untereinheit III eingearbeitet werden. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Untereinheit III hängt stark von der geplanten Indikation einer entsprechenden Arzneiform und somit vom eingesetzten Wirkstoff III ab. Es ist allerdings erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Wirkstoffgehalt wenigstens 0,01 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 0,25 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 1 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I II beträgt. In besonders bevorzugten Ausführungsformen kann die Wirkstoffmatrix III sogar wenigstens 4 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 5 Gew.-% und besonders bevorzugt wenigstens 7 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Damit die Förderung der Auflösung des Wirkstoffes III allerdings ausreichend stattfinden kann, sollte der Wirkstoffanteil vorzugsweise nicht höher als 40 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit I II betragen. Besonders bevorzugt ist der Wirkstoffanteil höchstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 20 Gew.-% und besonders bevorzugt höchstens 10 Gew.-%. In besonderen Ausführungsformen kann der Anteil des Wirkstoffes III an der Untereinheit III bis zu 50 Gew.-% betragen.
Werden die hierin beschriebenen Herstellungsvorschriften eingehalten, liegt der Wirkstoff II I in kleinen Partikelgrößen in der Wirkstoffmatrix des Trocknungsgutes I II vor. Es ist wichtig, die Vorschriften hinsichtlich der Herstellung und der Zusammensetzung des Trocknungsgutes II I einzuhalten, damit die Partikelgrößen auch bei längerer Lagerung der daraus hergestellten Arzneiformen erhalten bleiben. Der Wirkstoff III liegt, um die Auflösung zu vereinfachen, vorzugsweise in kleinen Partikelgrößen von höchstens 1000 nm, insbesondere höchstens 800 nm, besonders bevorzugt höchstens 500 nm und insbesondere höchstens 300 nm vor. Dadurch wird die spezifische Oberfläche des Wirkstoffes I II vergrößert und die Auflösung erleichtert. Um die Oxidationsgefahr für den Wirkstoff I I I allerdings nicht zu sehr zu erhöhen und die Agglomeration der Wirkstoffpartikel zu größeren Agglomeraten zu unterdrücken, sollte die Partikelgröße vorzugsweise wenigstens 50 nm, weiter bevorzugt wenigstens 100 nm und besonders bevorzugt wenigstens 150 nm betragen.
Die mittlere Partikelgröße des Wirkstoffes I II in der Wirkstoffmatrix wird wie folgt bestimmt: der Trägerstoff wird in einem Medium aufgelöst, in dem die Wirkstoffpartikel unlöslich sind. Aus dieser Suspension wird mittels Laserdiffraktion die Partikelgrößenverteilung bestimmt. Alle anderen Partikelgrößen und mittleren Partikelgrößen, die in dieser Beschreibung erwähnt werden, werden auf analoge Weise bestimmt, sofern nichts Anderes beschrieben wird.
Entscheidend für die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes III ist neben der Partikelgröße auch das Masseverhältnis von Wirkstoff III zu Trägerstoff III. Dieses beträgt vorzugsweise wenigstens 1 zu 1000, weiter bevorzugt wenigstens 1 zu 100, besonders bevorzugt wenigstens 1 zu 50 und insbesondere wenigstens 1 zu 30. In besonders bevorzugten Ausführungsformen beträgt dieses Masseverhältnis wenigstens 1 zu 15 und insbesondere wenigstens 1 zu 10. Ein zu geringer Wirkstoffanteil an der Untereinheit II I kann dazu führen, dass eine Arzneiform, die die Untereinheit III enthält, bei ausreichender Wirkstoffmenge ein zu großes Volumen einnehmen würde und dadurch die Einnahme durch den Patienten beeinträchtigt wird. Daher beträgt das Masseverhältnis von Wirkstoff II I zu Trägerstoff III in der erfindungsgemäßen Untereinheit III vorzugsweise höchstens 1 zu 1 , insbesondere 1 zu 2, besonders bevorzugt höchstens 1 zu 4, weiter bevorzugt höchstens 1 zu 5 und besonders bevorzugt höchstens 1 zu 6.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der Wirkstoff I II, der in der Untereinheit III enthalten ist, schlecht wasserlöslich. Schlecht wasserlösliche Wirkstoffe profitieren besonders von den vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Untereinheit III. Dies trifft ganz besonders auf Wirkstoffe zu, die zwar im Magen bei genügendem Flüssigkeitsangebot noch ausreichend löslich sind, aber im Darm aufgrund der dort vorhandenen geringen Flüssigkeitsmenge nicht ausreichend resorbiert werden.
Der Wirkstoff II I weist vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe auf. Dadurch ist der Wirkstoff III im Magen üblicherweise protoniert und somit in diesem sauren Milieu wasserlöslich. Bei höheren pH-Werten im Darm hingegen kann sich der Wirkstoff I II nicht auflösen. Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat bei einem pH von 1 ,1 eine Löslichkeit von vorzugsweise weniger als 10 mg/ml. Dieser Wirkstoff III braucht zur ausreichenden Resorption, insbesondere bei Arzneiformen mit verlängerter Freisetzung, die technologische Unterstützung durch die erfindungsgemäße Matrix III.
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff III hat vorzugsweise einen n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von mehr als 1 , vorzugsweise mehr als 2, mehr bevorzugt mehr als 3 und besonders bevorzugt mehr als 4, insbesondere mehr als 5. Dieser Verteilungskoeffizient ist ein Maß für die Lipophilie einer Substanz. Wie zuvor erwähnt profitieren besonders lipophile Wirkstoffe von der Untereinheit I II dieser Erfindung. Der Vorteil für solche Wirkstoffe ist auch deswegen besonders hoch, weil üblicherweise die Resorption lipophiler Wirkstoffe sehr gut funktioniert, sobald diese Substanzen gelöst sind. Mit anderen Worten ist die Auflösung dieser Wirkstoffe aus einer Arzneiform der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Aufnahme des Wirkstoffes in den Körper. Trotzdem gibt es auch Wirkstoffe, deren Lipophilie so ausgeprägt ist, dass die hier vorgeschlagene Untereinheit I II nicht ausreicht, um eine ausreichende Bioverfügbarkeit sicher zu stellen. Daher weisen die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß in der Untereinheit III eingesetzt werden n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (logPow) bei 20 °C von vorzugsweise höchstens 100, weiter bevorzugt höchstens 50, insbesondere höchstens 30, besonders bevorzugt höchstens 15 und insbesondere höchstens 7 auf.
Beispiele für Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als Wirkstoff III im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin,
Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytlin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin,
Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin,
Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid,
Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin,
Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin,
Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter Wirkstoff III ist Cinnarizin und/oder ein Cinnarizinsalz.
Tabletten Wie oben erwähnt, wird das Trocknungsgut III je nach gewünschter Form der Untereinheit III weiter verarbeitet. Eine bevorzugte Möglichkeit der Weiterverarbeitung ist die Zubereitung von Tabletten, welche das Trocknungsgut III enthalten.
Zur Herstellung von Tabletten wird vorzugsweise das Trocknungsgut III mit zusätzlichen I nhaltsstoffen versetzt.
Die Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Tabletten aus dem Trocknungsgut III verwendet werden, sind vorzugsweise ausgewählt aus Fließmitteln, weiteren Wirkstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Füllmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Feuchthaltemitteln, Antioxidantien, Komplexbildner, Überzugsmittel, Fließmittel, Konservierungsmittel, Tenside, Weichmacher und Pigmenten sowie Mischungen daraus.
Bevorzugtes Fließmittel ist hochdisperses Siliciumdioxid. Der Gehalt an Fließmittel soll vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 7 Gew.-%, insbesondere wenigstens 2 Gew.-% und höchstens 5 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen.
Bevorzugte Schmiermittel sind hydrogeniertes Pflanzenöl und Metallseifen. Der Gehalt an Schmiermittel soll vorzugsweise einen Wert von wenigstens 0,5 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 5 Gew.-%, insbesondere wenigstens 1 Gew.-% und höchstens 3 Gew.-% bezogen auf die Untereinheit III betragen. Bevorzugtes Gleitmittel ist Talkum.
Beispiele für weitere Wirkstoffe und Wirkstoffklassen, welche vorteilhaft als weiterer Wirkstoff l llb im Rahmen der Untereinheit III eingesetzt werden können, sind:
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen und zur Schmerztherapie mit peripher wirkenden Analgetika, zentral wirkenden Analgetika und adjuvante Nicht-Analgetika. Es handelt sich hier um folgende Analgetika und adjuvante Stoffe:
Arzneistoffe zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese, wie insbesondere Cinnarizin, Scopolamin, Promethazin, Dimenhydrinat, Betahistin, Flunarizin, Sulpirid und Kombinationen dieser Wirkstoffe, insbesondere Kombinationen von Cinnarizin mit Dimenhydrinat.
Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin, Naproxen, Piroxicam, Paracetamol, Metamizol, Celecoxib, Parecoxib, Tramadol, Pethidin, Codein, Dihydrocodein, Piritramid, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Levomethadon, Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin, Pentazocin, Naloxon, Flupirtin, Carbamazepin, Metoprolol, Metoclopramid, Amitryptilin, Doxepin, Clomipramin, Mianserin, Maprotilin, Triptane wie z.B. Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan, Zolmitriptan, Kalziumantagonisten wie: Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure, Phenytoin, Baclofen, sonstige Mittel wie: Botulinum Toxin, Ergotamine, Lisurid, Methysergid, Pizotifen, Oxcarbazepin, Gabapentin und Lamotrigin, Dexamethaon, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Diazepam, Tetrazepam, Tizanidin, Butylscopolamin, Kombination von Tilidin und Naloxon.
Arzneistoffe zur Behandlung des Nervensystems, allein oder in Kombination, z.B. Anfallsleiden (Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Clobazam, Phenytoin, Clomethiazol, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pregabalin, Topiramat, Ethosuximid, Levetrazetam, Mesuximid, Primidon, Nitrazepam, Vigabatrin), Parkinson-Syndrom (Levodopa, mit Benserazid/Carbidopa, Bromocriptin, Cabergolin, Dihydroergocriptin, Lisurid, Pergolidmesilat, Pramipexol, Ropinirol, Apomorphin, Biperiden, Metixenhydrochlorid, Trihexphenidyl, Entacapon, Amantadin, Bupidin, Selegilin, Apomorphin), Schlaganfall (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Ticlopidin, Heparin, Phenprocoumon, Warfarin, Protamin, Phytomenadion, Nimodipin, Paracetamol, Tramadol, Buprenorphin), Hirndruck (Furosemid), Tremor (Propranolol, Clozapin, Alprazolam, Primidon).
Arzneistoffe zur Behandlung von physchiatrischen Erkrankungen wie Angststörungen (Alprazolam, Diazepam, Fluoxetin, Paroxetin, Chlorprothixen, Levomepromazin, Thi-oridazin, Flupentixol, Fluspirilen, etc.), Depressionen (Imipramin, Amitripytiin, Desipramin, Maprotilin, Mianserin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Trazodon, Moclobemid, Miratazepam etc.), Psychosen und Schizophrenien (Sulpirid, Promazin, Melperon, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin, Pimozid, Fluphenazin, Olanzapin, Risperidon, etc.), Schlafstörungen (Triazolam, Brotizolam, Oxazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Temazepam, Zolpidemtartrat, Zopiclon, Promethazin, Chlorprothixen, Pipamperon, Thioridazin, Chloralhydrat, etc.) Unruhezustände und Verwirrtheit (Alprazolam, Oxazepam, Doxepin, Clomipramin, Imipramin, Thioridazin, Perazin, etc.), Demenz vom Alzheimer-Typ (Donepezil, Rivastigmin, Tacrin, Memantin, Nimodipin, Selegilin etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie koronare Herzkrankheit/Angina Pectoris (Acetylsalicylsäure, Clopidrogel, Ticlopidin, Isosorbiddinitrat, Iso-sorbidmononitrat, Nitroglycerin, Molsidomin, Trapidil, Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Acebutolol, Carvedilol, Nitrendipin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Benazepril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Enalapril, etc.), Herzinfarkt und Herzinsuffizienz (Isosorbidmono- und dinitrat, Clopidogrel, Ticlopidin, Captopril, Ramipril, Lisinopril, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Chlortalidon, Xipamid, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretanid, Triamteren, Digitalisglycoside, Carvedilol, Metoprolol, Prazosin, etc.), Herzrhythmusstörungen (Ajmalin, Chinidin, Disopyramid, Flecainid, Propafenon, Propranolol, Carvedilol, Amiodaron, Verapamil, Diltiazem, etc.), Hypertonie (Metoprolol, Atenolol, Urapidil, Clonidin, Dihydralazin, Chlortalidon, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Felodipin, Israpidin, Lacidipin, Diltiazem, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Ramipril, Verapamil, Candesartan, Eprosartan, Irbesatan, Losartan, Doxazosin, Bunazosin, Prazosin, Terazosin, Moxonidin, Dihydralazin, Minoxidil).
Arzneistoffe, allein oder in Kombination, zur Behandlung der Atemwege und der Lunge (Theophyllin,
Methylprednisolon, Flucorton, Dexamethason, Montelukast, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin,
Ciprofloxacin, Clarithromycin, Levofloxacin, Ofloxacin, Doxycyclin, Ampicillin und Sulbactam, Amoxicillin, Cefuroxim, Clindamycin, Cefotiam, Cefuroxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Piperacillin, Moxifloxacin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung des Magen-Darm-Traktes und der Bauchspeicheldrüse (Fluconazol, Mesalazin, Sulfasalazin, Budesonid, Azathioprin, Prednison, Metronidazol, Infliximab, Loperamid, Cotrimoxazol, Ciprofloxacin, Metronidazol, Vancomycin, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Sucralfat, Misoprostol, Metoclopramid, Pirenzepin, Bisacodyl, Domperidon, Sulpirid, Alizaprid,
Dimenhydrinat, Cinnarizin, Flunarizin, Levomeprazin, Ondansetron, Betahistin, Aprepitant, etc.).
Arzneistoffe zur Infektabwehr mit Antibiotika oder antiviral wirksamen Substanzen (Acyclovir, Amantadin,
Azithromycin, Bacampicillin, Cefaclor, Cefazolin, Cefixim, Cef-prozil, Ceftriaxon, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Dicloxacillin, Doxycyclin, Econazol, Erythromycin, Ethambutol, Fosfomycin, Flucloxacillin, Fluconazol, Fusidinsäure, Gramicidin, Idoxuridin, Indinavir, Interferon, Itraconazol, Isoniazid, Josamycin, Ketoconazol, Lamivudin, Lomefloxacin, Mafenid, Mebendazol, Mesalazin, Mezlozillin, Mupirocin, Miconazol, Naftifin,
Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Piperacillin, Praziquantel, Primaquin, Proguanil, Ribavirin, Rifabutin, Rimantadin, Roxithromycin, Saquinavir, Spectinomycin, Spriramycin, Stavudin, Sulbactam, Teicoplanin, Terbinafin, Tetracyclin, Tetroxoprim, Ticarcillin, Tinidazol, Tromantadin, Tolnaftat, Vancomycin, Zidovudin, Zalcitabin, etc.).
Arzneistoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Theobromin, Koffein, Theophyllin, etc.).
Bevorzugter weiterer Wirkstoff lllb in der Untereinheit III ist Dimenhydrinat.
Der Gehalt an weiterem Wirkstoff lllb an der Untereinheit III ist vorzugsweise wenigstens 1 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 35 Gew.-%, insbesondere wenigstens 10 Gew.-% und vorzugsweise höchstens 25 Gew.-%.
Die zusätzlichen Inhaltsstoffe werden mit dem Trocknungsgut III vermischt und optional gesiebt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Tablettenpresse verpresst.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit I II mit kleinem Durchmesser auszugestalten, um die Kontaktfläche der Untereinheit III mit der vorhandenen Flüssigkeit im Gastrointestinaltrakt zu vergrößern. Um die Freisetzung des Wirkstoffes I II zu erleichtern, sollte der Durchmesser der Untereinheit III 7,5 mm vorzugsweise nicht überschreiten. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Untereinheit I II nicht mehr als 5,5 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 3 mm. Insbesondere sind Untereinheiten I II bevorzugt, die Durchmesser von nicht mehr als 2 mm und besonders bevorzugt nicht mehr als 1 ,8 mm aufweisen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist mit„Durchmesser" derjenige Durchmesser gemeint, den die Untereinheit I II an ihrer dicksten Stelle aufweist.
Ist die Untereinheit III zu klein, wird die Herstellung und Handhabung erschwert. Deshalb beträgt der Durchmesser der Untereinheit III vorzugsweise wenigstens 0,1 mm, ferner bevorzugt wenigstens 0,2 mm, insbesondere wenigstens 0,5 mm, und weiter bevorzugt wenigstens 1 mm. Durch diese kleinen Durchmesser der Untereinheit I II wird erreicht, dass sich der Wirkstoff III sowie die optional enthaltenen weiteren Wirkstoffe dort, wo wenig Flüssigkeit zur Verfügung steht, insbesondere im Darm, besser lösen.
Die Untereinheit III hat vorzugsweise eine Oberfläche von wenigstens 5 mm2 und vorzugsweise höchstens 2000 mm2. Insbesondere hat die Untereinheit III eine Oberfläche von wenigstens 25 mm2, weiter bevorzugt wenigstens 50 mm2 und insbesondere höchstens 1500 mm2 und weiter bevorzugt höchstens 1000 mm2. Große Oberflächen erleichtern die Auflösung der Untereinheit III und damit die Auflösung und Resorption des Wirkstoffes III oder der Wirkstoffe.
Grundsätzlich kann die Untereinheit II I jede erdenkliche Form haben. Es hat sich allerdings als vorteilhaft erwiesen, die Untereinheit III in sphärischer (z.B. Pellets) oder zylindrischer Form (z.B. Tabletten) auszugestalten. Die Herstellung von Pellets und Tabletten aus dem Trocknungsgut III erfolgt vorzugsweise nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Vorzugsweise wird dem Trocknungsgut III vor der Herstellung der Pellets oder Tabletten der weitere Wirkstoff lllb hinzugefügt. Insbesondere ist die Untereinheit III vorzugsweise ein fester Körper eines Volumens von wenigstens 1 mm3, bevorzugt wenigstens 3 mm3 und weiter bevorzugt wenigstens 5 mm3. Die Mindestgröße sollte eingehalten werden, um eine gute Verarbeitbarkeit zu ermöglichen. Um gutes Auflösungsverhalten sicherzustellen, sollte das Volumen der Untereinheit I II einen Wert von bevorzugt 20 mm3, weiter bevorzugt 10 mm3 und mehr bevorzugt 8,5 mm3 nicht überschreiten.
Pellets
Aus dem Trocknungsgut III können Pellets hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird das Trocknungsgut II I optional mit weiteren Inhaltsstoffen gemischt und durch Verwendung bekannter Verfahren zu Pellets geformt. Geeignete Pelletiermaschinen, die dabei zum Einsatz kommen können sind Dragierkessel und Pelletierteller.
Überziehen
Sowohl die Pellets als auch die Pulver, Granulate und Tabletten, welche unter Verwendung des Trocknungsgutes III hergestellt wurden, können wiederum mit einem Überzug versehen werden. Der Überzug, der auf die Untereinheit III aufgebracht wird, wird Überzug III genannt.
Der Überzug III ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sich die damit überzogene Untereinheit III im Magensaft nicht auflöst, es wird also ein magensaftresistenter Überzug erzeugt.
Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf.
Der Überzug III umfasst vorzugsweise ein Überzugspolymer III, welches Säuregruppen aufweist, die im deprotonierten Zustand geladen sind. Überzugspolymere, die solche Säuregruppen aufweisen, lösen sich im basischen Milieu des Darms besser als andere Polymere. Ferner lösen sie sich im sauren Milieu des Magens nicht auf, sie sind magensaftunlöslich. Die Säurefunktion kann eine Carbonsäuregruppe sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Überzugspolymer III ein Polymer, das Methacrylsäuremonomere umfasst, wie insbesondere Eudragit® L 100-55, Eudragit® S 100 und Eudragit® L 100.
Weitere bevorzugte Überzugspolymere II I sind Cellulosederivate, insbesondere solche, die mit organischen Säuren verestert sind. Die organischen Säuren können aromatisch und/oder aliphatisch sein, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform ein Cellulosederivat eingesetzt wird, dass sowohl aromatisch als auch aliphatisch verestert ist. Die organischen Säuren sollten vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise sollten sie aber wenigstens 2 Kohlenstoffatome umfassen. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das Überzugspolymer II I Celluloseacetatphthalat.
Ferner können als Cellulosederivate auch Celluloseether verwendet werden. In diesem Fall ist es bevorzugt, Cellulose, die mit kurzkettigen Alkylresten verethert ist, zu verwenden.„Kurzkettig" bedeutet, dass die Alkylreste vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoffatome aufweisen. Die Alkylreste sind ferner vorzugsweise unverzweigt. Ein besonders bevorzugter Celluloseether ist Ethylcellulose.
Ferner kann Schelllack als Überzugspolymer III verwendet werden. Dem Überzugspolymer III wird vorzugsweise ein Weichmacher III zugesetzt, bei dem es sich um Glycerintriacetat handeln kann.
Vorzugsweise weist der Überzug III ein Überzugspolymer III auf. Das Überzugspolymer III ist vorzugsweise so gewählt, dass es sich erst in unteren Darmabschnitten auflöst. Im unteren Darmabschnitt herrschen höhere pH- Werte als im oberen Darmabschnitt. Daher wird der Überzug III so ausgestaltet, dass er sich erst bei pH-Werten von wenigstens 7 auflöst. Dem Fachmann sind solche Überzüge bekannt. Insbesondere kann es sich bei dem Überzug III um einen polymeren Überzug handeln. Vorzugsweise wird dieser Überzug durch Mischung von Eudragit® L100 und Eudragit® S100 hergestellt. Das Mischungsverhältnis beträgt dabei vorzugsweise 1 zu 10 bis 5 zu 10 bezogen auf die Masse.
Eudragit® L100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1 : 1 (CAS 25086-15-1 ). Eudragit® S100 entspricht Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) 1 :2 (CAS 25086-15-1 ). Eudragit® L100-55 entspricht Poly(methacrylsäure-co-ethylacrylat) 1 : 1 (CAS 25212-88-8).
Erfindungsgemäß besteht der Überzug der Untereinheit III vorzugsweise zu wenigstens 90 Gew.-% aus dem Überzugspolymer I II und dem Weichmacher III. Bevorzugt besteht der Überzug der Untereinheit III zu wenigstens 95 Gew.-%, weiter bevorzugt zu wenigstens 98 Gew.-% aus diesen beiden Komponenten.
Der Verfahrensschritt, in dem die Untereinheit III mit einem Überzug III versehen wird, umfasst vorzugsweise die Bereitstellung einer Überzugsmischung. Die Überzugsmischung umfasst wenigstens ein Überzugspolymer II I, einen Weichmacher III und ein Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkohol und/oder Wasser. Insbesondere ist dieses Lösungsmittel eine Mischung aus einem Alkohol und Wasser. Der Alkohol ist vorzugsweise Isopropanol. Außerdem wird in der Überzugsmischung bevorzugt Talkum dispergiert.
Diese Überzugsmischung wird dann vorzugsweise auf die Untereinheit III aufgesprüht, beispielsweise mit einem dem Fachmann bekannten Wurster-Coater.
Arzneiform
Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die wenigstens die Untereinheit I und die Untereinheit II und vorzugsweise auch die Untereinheit III umfasst.
Vorzugsweise sind die Wirkstoffe I, II und III gleich. Vorzugsweise sind Trägerstoff 11 und Trägerstoff III gleich. Vorzugsweise ist Trägerstoff I verschieden von Trägerstoff II und III. Vorzugsweise ist Antioxidans II gleich Antioxi- dans III. Vorzugsweise ist Komplexbildner II gleich Komplexbildner III.
In alternativen Ausführungsformen sind die Wirkstoffe I und II verschieden. Insbesondere kann der Wirkstoff I ein leicht löslicher Wirkstoff sein und der Wirkstoff II kann vorzugsweise ein schwerlöslicher Wirkstoff sein.
Um eine möglichst große Oberfläche bereitzustellen und damit die Auflösungsgeschwindigkeiten der Untereinheiten und damit des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe zu erhöhen, enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise insgesamt wenigstens 10 Untereinheiten, ausgewählt aus Untereinheiten I, II und optional II I. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Arzneiform sogar wenigstens 20, weiter bevorzugt wenigstens 30 und besonders bevorzugt wenigstens 40 Untereinheiten. Es sind auch Ausführungsformen erfindungsgemäß, die wenigstens 100 Untereinheiten aufweisen. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die erfindungsgemäße Arzneiform nicht zu groß sein darf, da ansonsten die Einnahme erschwert werden könnte. Daher enthält die erfindungsgemäße Arzneiform vorzugsweise höchstens 500 Untereinheiten. Vorzugsweise enthält die Arzneiform höchstens 400, weiter bevorzugt höchstens 200 und besonders bevorzugt höchstens 150 Untereinheiten. Beispielsweise kann die Arzneiform eine Vielzahl von Untereinheiten II in Form von Pellets oder Mikrotabletten, eine Vielzahl von Untereinheiten I II in Form von Pellets oder Mikrotabletten und eine Untereinheit I in Form von Pulver enthalten. Ein Quantum eines Pulvers wird erfindungsgemäß als eine Einheit verstanden.
Die erfindungsgemäße Arzneiform ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie die Untereinheiten nach Einnahme der Arzneiform durch den Patienten freigibt. Dies kann grundsätzlich auf verschiedene Arten verwirklicht werden. Die Arzneiform kann beispielsweise eine Trägermatrix aufweisen, in welche die Untereinheiten eingebettet sind. Die Trägermatrix ist dann vorzugsweise so ausgewählt, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. Dem Fachmann sind entsprechende Matrixmaterialien bekannt, insbesondere kann es sich dabei um wasserlösliche Polymere handeln. Beispielsweise können dies Polymere sein, die weiter oben als wasserlöslich beschrieben wurden.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform weist die Arzneiform eine Hülle auf, welche die Untereinheiten umschließt. Die Hülle ist vorzugsweise so ausgestaltet, dass sie sich bei Kontakt mit dem Magensaft sehr schnell auflöst. Insbesondere kann es sich bei der Hülle um die Hülle einer in der pharmazeutischen Technologie üblicherweise verwendeten Hartkapsel handeln. Bevorzugte Materialien, aus denen die Hülle gefertigt werden kann, sind wasserlösliche Polymere, insbesondere Gelatine.
Es sind auch Arzneiformen erfindungsgemäß, die keine Hülle aufweisen. Insbesondere können die Untereinheiten in einem Beutel enthalten sein, der vom Patienten geöffnet wird und dessen Inhalt eingenommen werden kann. Die Arzneiform kann auch in Form von Sticks vorliegen, welche die Untereinheiten enthalten.
Ferner können die Untereinheiten auch zu einem Körper komprimiert werden, so dass die Arzneiform in Form eines MUPS (Multiple Unit Pellet System) vorliegt.
Ebenso können die Untereinheiten vorzugsweise in Form von Schichten vorliegen, das heißt erfindungsgemäß, dass eine Untereinheit, insbesondere die Untereinheiten I und II , jeweils eine Schicht bildet. Bevorzugt handelt es sich bei der hergestellten Arzneiform daher um eine Schichttablette umfassend mindestens zwei Schichten, die miteinander verbunden sind. Schichten sind miteinander verbunden, wenn diese mit mehr als 10% ihrer Außenfläche, weiter bevorzugt mindestens 25% und besonders bevorzugt mindestens 30% ihrer Außenfläche in direktem Kontakt stehen.
Es kann sich bei der hergestellten Arzneiform auch um eine Mantel-Kern-Tablette umfassend Untereinheit I und Untereinheit I I handeln. Ist die erfindungsgemäße Arzneiform eine Mantel-Kern-Tablette, so liegt vorzugsweise Untereinheit I als Kern und Untereinheit II als Mantel vor. Ebenso kann aber auch die Untereinheit I den Mantel und die Untereinheit I I den Kern bilden. Eine Mantel-Kern-Tablette ist erfindungsgemäß bevorzugt so ausgestaltet, dass der Mantel den Kern vollständig umgibt, der Kern also komplett innerhalb des Mantels liegt. Mit der erfindungsgemäßen Arzneiform lässt sich eine sequenzielle oder kontinuierliche Wirkstofffreigabe erzielen, wobei eine mehrmals tägliche Einnahme simuliert oder entbehrlich gemacht wird. Dadurch wird die Compliance der Patienten, die mit einer solchen Arzneiform behandelt werden, gegenüber solchen, die mehrmals täglich eine schnellfreisetzende Form einnehmen müssen, verbessert. Durch die Kombination verschiedener kleiner Untereinheiten, die einen oder mehrere Wirkstoffe in unterschiedlichen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes freisetzen mit einem in einer Matrix fein dispergierten Wirkstoff kann selbst bei schlecht löslichen Wirkstoffen eine hinreichende Bioverfügbarkeit erzielt werden. Dabei ist die Art des Wirkstoffes für den erfindungsgemäßen Erfolg nicht entscheidend. Tatsächlich kann diese Erfindung auch bei Wirkstoffen eingesetzt werden, die sich sowohl im Magen als auch im Darm schlecht lösen. In diesem Falle wäre es besonders vorteilhaft in allen drei Untereinheiten den Wirkstoff in einer Matrix zu dispergieren, so dass seine Auflösung bereits im Magen unterstützt wird.
Die Arzneiformen dieser Erfindung sind orale Arzneiformen. Das bedeutet, dass sie zur oralen Einnahme bestimmt sind. Es kann sich bei den erfindungsgemäßen Arzneiformen beispielsweise um Kapseln, Pulver, Tabletten, überzogenen Tabletten, Granulate, Beutel, Sachets, Pellets oder Sticks handeln. Die Tabletten können insbesondere Schichttabletten oder Mantel-Kern-Tabletten sein.
Aufgrund des vorzugsweise einfacheren Aufbaus der Untereinheit I im Vergleich zu den Untereinheiten II und III, werden in dieser Einheit weniger Hilfsstoffe benötigt. Daher ist der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform vorzugsweise verhältnismäßig gering. So beträgt der Gewichtsanteil der Untereinheit I an der Arzneiform üblicherweise weniger als 40 Gew.-%, bevorzugt weniger als 30 Gew.-%, weiter bevorzugt weniger als 25 Gew.-%, weiter bevorzugt sogar weniger als 20 Gew.-%. Erfindungsgemäß wird der Anteil der Untereinheit I vorzugsweise wenigstens 8 Gew.-% und weiter bevorzugt wenigstens 12 Gew.-% betragen.
Der Gewichtsanteil der Untereinheit II an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.- %, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen. Wenn keine Untereinheit III vorhanden ist, kann der Gehalt auch höher sein, insbesondere bis zu 85 Gew.-%, bevorzugt bis zu 80 Gew.-% oder bis zu 75 Gew.-%.
Der Gewichtsanteil der optionalen Untereinheit III an der Arzneiform soll erfindungsgemäß vorzugsweise wenigstens 30 Gew.-%, weiter bevorzugt wenigstens 40 Gew.-% und bevorzugt höchstens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt höchstens 50 Gew.-% betragen.
Der erfindungsgemäße Nutzen dieser Arzneiform kann etwa darin bestehen, dass die Untereinheit I einen Wirkstoff im Magen sofort freisetzt, die Untereinheit II eine weitere Portion eines Wirkstoffes im Dünndarm freisetzt und eine optionale Untereinheit II I im Dickdarm eine weitere Portion eines Wirkstoffes freisetzt. Diese Arzneiform ist dann keine Retardarzneiform im herkömmlichen Sinne, denn der Wirkstoff wird, einmal am Ort der Freisetzung angekommen, nicht verlangsamt, sondern sofort freigesetzt. Schlecht lösliche Wirkstoffe lassen sich erfindungsgemäß so freisetzen. Mit einer konventionellen retardierten Form ließe sich dieser Effekt nicht erreichen. Die sequentielle Freisetzung kann durch die Auswahl der Überzugspolymere erzielt werden.
Erfindungsgemäß ist also eine Arzneiform, die einen Wirkstoff an mehreren verschiedenen Orten im Gastrointestinaltrakt schnell freisetzt und so die Resorption schlecht löslicher Wirkstoffe ermöglicht. Ebenso kann aber auch die Untereinheit I den Wirkstoff I verzögert freisetzen während die Untereinheit I I eine Förderung der Freisetzung des Wirkstoffs II jedenfalls im Darm bewirkt. Erfindungsgemäß ist auch eine Arzneiform, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde. Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung der Arzneiform zur Behandlung des Schwindels.
Beispiele
Herstellung einer Arzneiform mit Mikrotabletten
Figure imgf000050_0001
Es wurde eine erfindungsgemäße Arzneiform mit dem Wirkstoff Cinnarizin (Wirkstoff I , I I und III) und dem weiteren Wirkstoff Dimenhydrinat (Wirkstoff Ib, IIb und lllb) hergestellt. Cinnarizin ist eine schwache Base, die bei einem pH- Wert von 1 ,1 eine Wasserlöslichkeit von 1 ,55 mg/ml aufweist. Bei pH 3,0 beträgt die Löslichkeit nur noch etwa 0,05 mg/ml, bei pH 6,5 noch etwa 0,00025 mg/ml. Damit ist Cinnarizin der ideale Wirkstoff, um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zu zeigen. Zunächst wurde eine molekulardisperse Mischung von Cinnarizin mit dem Trägerstoff (II und I II) Polyvinylpyrrolidon (PVP) hergestellt. Das Cinnarizin wurde also in einer Matrix aus einem wasserlöslichen Polymer dispergiert. In dieser Dispersion liegt der Wirkstoff in Partikeln unterhalb der sichtbaren Grenze (< 150 nm) oder teilgelöst vor. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt: Cinnarizin wurde mit PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 in Aceton versetzt und in einer Sprühtrockenanlage versprüht. Das erhaltene Produkt hatte eine durchschnittliche Korngröße von 10-25 μηι und einen Cinnarizingehalt von 12,38 Gew.-% in einer PVP-Matrix.
Als Untereinheiten II und I II wurden Mikrotabletten mit einem Durchmesser von 1 ,7 mm und einer durchschnittlichen Höhe von 1 ,7 mm hergestellt. Diese Mikrotabletten lassen sich sehr gut auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeug herstellen, insbesondere wenn die oben aufgeführte Rezeptur eingehalten wird. Es wird dabei das erhaltene Granulat mit den oben genannten Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst.
Die Mikrotabletten wurden wie folgt hergestellt: 161 ,6 mg des in PVP-Matrix dispergierten Cinnarizins wurden mit 40 mg Dimenhydrinat und einigen Hilfsstoffen zur Fließregulierung sowie zur Verhinderung des Klebens gemischt und auf einer Rundlaufpresse mit Mehrfachwerkzeugen zu Mikrotabletten mit 1 ,7 mm Durchmesser und 1 ,7 mm Höhe verpresst.
Die Überzüge wurden in einer Wirbelschichtanlage mit Wurstereinsatz auf die Mikrotabletten aufgebracht.
Zur Herstellung der Untereinheit II wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit® L100-55 mit entsprechender Menge an Weichmacher (Glycerintriacetat) überzogen. Der Überzug ist mindestens 60 Minuten bei einem pH-Wert von 1 ,2 stabil. Der Überzug wird bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 aufgelöst, die Mikrotabletten zerfallen und setzen die Wirkstoffe frei.
Zur Herstellung der Untereinheit I II wurden die Mikrotabletten mit einem Überzug aus Eudragit® L100 und S100 in einem Massenverhältnis von 2 zu 8 und Glycerintriacetat als Weichmacher überzogen. Die Mikrotabletten haben eine Resistenz von mindestens 60 Minuten im Magen, zerfallen aber noch nicht bei einem pH-Wert von 6,0 bis 6,5 sondern der Überzug löst sich ab einem pH-Wert von 7,0 auf. Auch hier zerfallen anschließend die Multikomparti- mente und setzen die Wirkstoffe frei.
Außerdem wurde eine Untereinheit I in Form eines Pulvers vorbereitet. Diese erste wirkstoffhaltige Einheit enthielt 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat und Hilfsstoffe.
Darauf wurde eine Kapselmaschine (Zanasi 48E) mit einer Pulverdosierstation und zwei Füllstationen für Mikrotabletten eingerüstet, um die Untereinheiten in Kapseln der Größe OOeL einzufüllen. Diese Kapseln wurden mit jeweils 246 mg der Untereinheiten II und III sowie 80 mg der Untereinheit I befüllt.
Somit wurden Arzneiformen mit drei Untereinheiten in einer Kapsel erhalten. Jede Untereinheit umfasste 20 mg Cinnarizin und 40 mg Dimenhydrinat.
Die Arzneiform soll 25-45% beider Wirkstoffe innerhalb von 60 Minuten in 0,1 N HCl freigeben. Innerhalb weiterer 60 Minuten bei pH 6,5 sollen insgesamt 60-80% freigegeben werden und nach weiteren 120 Minuten sollen mehr als 80% freigesetzt sein. Oxidationsversuche
Die folgenden Beispiele sollen den erfindungsgemäßen Effekt der Oxidationsunterdrückung in der Wirkstoffmatrix durch die Kombination von Antioxidans und Komplexbildner zeigen. Zu diesem Zweck wurden mehrere Textmatrices hergestellt und bei Raumtemperatur über einen längeren Zeitraum gelagert.
Die Tabelle zeigt, dass ein synergistischer Effekt hinsichtlich der Lagerstabilität auftritt, der umso größer wird, je länger die Proben gelagert werden. Am stärksten ausgeprägt ist dieser Effekt bei der Kombination EDTA + BHA, aber auch Disulfit und Cystein in Kombination mit EDTA zeigen den Effekt deutlich. Diese Verbesserung lässt sich noch steigern, indem höhere Anteile an Antioxidans verwendet werden.
Figure imgf000052_0001
Herstellung der Untereinheit II mit Emulqator als Träqerstoff II
Es wurde eine Untereinheit I I mit jeweils folgender Zusammensetzung hergestellt:
Untereinheit II Ex.1 Ex.2 Ex.3 Zweck
Cinnarizin 60 60 60 Wirkstoff II
Gelucire® 50/13 120 240 480 Trägerstoff II
Pharmatose 480 480 480 Presshilfsmittel Dabei wurden Cinnarizin und Gelucire®50/13 nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Aceton gelöst und auf Pharmatose aufgesprüht zum Erhalt eines Trocknungsguts II, welches anschließend zu Tabletten verpresst wurde.
Herstellung einer Schichttablette
Es wurde eine Schichttablette hergestellt, die folgende Zusammensetzung aufwies:
Figure imgf000053_0001
Die Inhaltsstoffe der Untereinheit I wurden miteinander vermischt und mittels Schmelzgranulation zu einem Granulat I verarbeitet. Danach wurde die Untereinheit II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Dabei wurde zunächst ein Trocknungsgut II hergestellt. Danach wurden das Granulat I und das Trocknungsgut II zu einer Zweischichttablette verpresst.
Einfluss des Triglycerids auf die Freisetzung des Wirkstoffs II
Das folgende Beispiel zeigt den Einfluss eines Triglycerids auf die Wirkstofffreisetzung eines schwerlöslichen Wirkstoffes II. Der Versuch wurde bei einem pH-Wert von 5,5 in einer Paddle-Apparatur vorgenommen.
Untereinheit II Ex.4 Ex.5 Zweck
Cinnarizin 60 60 Wirkstoff II
Gelucire® 50/13 240 240 Trägerstoff II
Dynasan 118 0 240 Triglycerid
Pharmatose 480 480 Presshilfsmittel Beschreibung der Abbildungen
Abbildung 1 zeigt ein theoretisches Freisetzungsprofil einer handelsüblichen Arzneiform, die einen Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt.
Abbildung 2 zeigt die Plasmaspiegel eines schlecht löslichen Wirkstoffes, die mit einem solchen herkömmlichen Präparat in vivo erzielt werden am Beispiel des Cinnarizins. Wie oben diskutiert, ist diese herkömmliche Arzneiform nicht geeignet, eine dreimal tägliche Gabe eines schwach basischen, schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes zu simulieren.
Abbildung 3 zeigt den Freisetzungsverlauf einer erfindungsgemäßen Arzneiform. Die erfindungsgemäße Form setzt den Wirkstoff stufenweise frei, so dass die dreimal tägliche Einnahme simuliert wird. Durch die besondere Ausgestaltung der Untereinheiten wird ein gutes Freisetzungsprofil erzielt. Es ist zu erwarten, dass sich dies auch in vivo bestätigen wird.
Die Abbildung 4 zeigt, welchen Einfluss die relative Menge an Emulgator als Trägerstoff II an der Untereinheit II auf das Lösungsverhalten des Wirkstoffs I I hat. Die Ordinate zeigt die freigesetzte Wirkstoffmenge in %, die Abszisse die vergangenen Minuten. Es ist erkennbar, dass die Menge an Trägerstoff II auch die freigesetzte Wirkstoffmenge erhöht.
Die Abbildung 5 zeigt, welchen Einfluss das Triglycerid in der Untereinheit II auf das Lösungsverhalten des Wirkstoffes II hat. Die Ordinate zeigt die freigesetzte Wirkstoffmenge in %, die Abszisse die vergangenen Minuten. Es ist erkennbar, dass die Menge an Triglycerid auch die freigesetzte Wirkstoffmenge erhöht.

Claims

Ansprüche
1. Herstellungsverfahren für eine Arzneiform, die wenigstens eine Untereinheit I und wenigstens eine Untereinheit I I umfasst, mit den Schritten
• Bereitstellen der Untereinheit I
• Bereitstellen der Untereinheit II
• Zusammenfügen der Untereinheiten, gegebenenfalls mit weiteren Inhaltsstoffen, wobei die Untereinheit I I einen Wirkstoff II in einer Matrix umfasst, die einen Trägerstoff II und den Wirkstoff II umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Masseverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff I I höchstens 1 zu 1 beträgt und das Bereitstellen der Untereinheit II den folgenden Schritt umfasst
• Mischen von Wirkstoff II und Trägerstoff II in einem Lösungsmittel, um eine Mischung II zu erhalten und
• Trocknen der Mischung II .
2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 , wobei der Trägerstoff II ein Polymer ist.
3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1 , wobei der Trägerstoff II ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidonen, Cellulosederivaten, Polyethern, Poloxameren, Harnstoff, Zuckern, Zuckeralkoholen, Zuckerderivaten, Bernsteinsäure, Polyethylenglykolglyceriden, Phospholipiden und Mischungen daraus.
4. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Untereinheit II wenigstens ein Triglycerid umfasst.
5. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff II Cinnarizin oder ein Cinnarizinsalz ist.
6. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Untereinheit I einen Wirkstoff I enthält, der Dimenhydrinat ist.
7. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Arzneiform eine Schichttablette ist.
8. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren den folgenden weiteren Schritt umfasst
• Bereitstellen einer Untereinheit III.
9. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Untereinheit II wenigstens ein Antioxidans II und wenigstens einen Komplexbildner II umfasst.
10. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Bereitstellen der Untereinheit II das Überziehen der Untereinheit II mit einem Überzugspolymer II umfasst.
11. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trocknen der Mischung II mittels Sprühtrocknung erfolgt.
12. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Untereinheit II einen magensaftresistenten Überzug umfasst.
13. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Trägerstoff II ein Strukturmotiv folgender Formel aufweist
Figure imgf000056_0001
wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Glycerid oder Polyalkylenoxid sind und n eine ganze Zahl von wenigstens 4 ist und wobei das Massenverhältnis von Wirkstoff II zu Trägerstoff II wenigstens 1 zu 30 beträgt.
14. Herstellungsverfahren nach wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Trägerstoff II ein Polyvinylpyrrolidon ist und der Wirkstoff II in einer Partikelgröße von weniger als 1000 nm vorliegt.
15. Arzneiform, hergestellt nach einem Verfahren nach wenigstens einem der vorhergehenden Ansprüche.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014001268A1 (de) * 2012-06-25 2014-01-03 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Arzneiform zur verlängerten freisetzung von wirkstoffen
EP2959887A1 (de) 2014-06-26 2015-12-30 Hennig Arzneimittel GmbH&Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099864A2 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pelletförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US20090098200A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-16 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20110052683A1 (en) * 2008-02-22 2011-03-03 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation for treating cardiovascular disease
WO2011024029A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fast disintegrating dosage forms of cinnarizine and dimenhydrinate combination
US20110123612A1 (en) * 2008-04-10 2011-05-26 Sung Wuk Kim Pharmaceutical preparation containing non-dihydropyridine calcium channel blocker and angiotensin-2 receptor blocker

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605302B2 (en) * 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
CZ20041175A3 (cs) * 2002-06-04 2005-04-13 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Farmaceutická kompozice pro systém pro řízené dávkování léčiva a způsob její výroby
CA2661683C (en) * 2006-08-31 2015-11-24 Eurand, Inc Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
US20080181932A1 (en) * 2007-01-30 2008-07-31 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
AU2008315319A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Lupin Limited Antiemetic-oral contraceptive combination
EP2085077A1 (de) * 2008-01-30 2009-08-05 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Beschichtungszusammensetzung für Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099864A2 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pelletförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US20090098200A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-16 Solubest Ltd. Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
US20110052683A1 (en) * 2008-02-22 2011-03-03 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation for treating cardiovascular disease
US20110123612A1 (en) * 2008-04-10 2011-05-26 Sung Wuk Kim Pharmaceutical preparation containing non-dihydropyridine calcium channel blocker and angiotensin-2 receptor blocker
WO2011024029A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fast disintegrating dosage forms of cinnarizine and dimenhydrinate combination

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WATERMAN K C ET AL: "STABILIZATION OF PHARMACEUTICALS TO OXIDATIVE DEGRADATION", PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY, NEW YORK, NY, US, vol. 7, no. 1, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1 - 32, XP009051878, ISSN: 1083-7450, DOI: 10.1081/PDT-120002237 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014001268A1 (de) * 2012-06-25 2014-01-03 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Arzneiform zur verlängerten freisetzung von wirkstoffen
KR20150041612A (ko) * 2012-06-25 2015-04-16 헨니그 아르쯔나이미텔 게엠베하 운트 코. 카게 활성 물질의 연장된 방출을 위한 약제학적 형태
EA028064B1 (ru) * 2012-06-25 2017-10-31 Хенниг Арцнаймиттель Гмбх Унд Ко. Кг Лекарственная форма для продленного высвобождения действующих веществ
AU2013283474B2 (en) * 2012-06-25 2017-12-14 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical form for extended release of active substances
EA035815B1 (ru) * 2012-06-25 2020-08-14 Хенниг Арцнаймиттель Гмбх Унд Ко. Кг Лекарственная форма в форме слоистой таблетки, способ её изготовления и её применение для лечения головокружения
KR102160837B1 (ko) 2012-06-25 2020-09-29 헨니그 아르쯔나이미텔 게엠베하 운트 코. 카게 활성 물질의 연장된 방출을 위한 약제학적 형태
EP2959887A1 (de) 2014-06-26 2015-12-30 Hennig Arzneimittel GmbH&Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese

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