ES2607814T3 - Preparación de tabletas - Google Patents

Abstract

Un proceso de fabricación de tabletas, que comprende: comprimir un material de pre-tableteado en una matriz a una presión mayor que o igual a 1 ton/cm2 para formar una tableta, en donde una superficie interna de la matriz está lubricada con al menos un lubricante, y dicho material de pre-tableteado comprende al menos un agente terapéutico y al menos un polímero farmacéuticamente aceptable; y eyectar dicha tableta de dicha matriz, en donde: dicho material de pre-tableteado no incluye: (1) agente terapéutico alguno que se desnaturalice o desactive cuando se comprime a una presión mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de molécula pequeña cuya elución se retarde cuando se comprime a una presión mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapéutico alguno que se vea afectado por dicho al menos un lubricante; dicho material de pre-tableteado comprende una dispersión sólida de dicho agente terapéutico en una matriz, y dicha matriz comprende dicho polímero farmacéuticamente aceptable; dicho material de pre-tableteado comprende al menos 30% en peso de dicho al menos un polímero farmacéuticamente aceptable; dicho al menos un lubricante comprende estearil-fumarato de sodio; y dicho material de pre-tableteado comprende menos de 0,2% en peso de lubricante.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion de tabletas CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a un proceso de fabricacion de una forma de dosificacion de tabletas como se define por las reivindicaciones.

ANTECEDENTES

Un metodo ffpico de tableteado implica comprimir una mixtura de ingrediente(s) farmaceutico(s) activo(s) y excipiente(s) en una matriz o molde para dar a la tableta la forma y dureza deseadas. Una unidad mecanica comun en el equipo de compresion de tabletas incluye un troquel inferior, que se ajusta a la matriz desde el fondo, y un troquel superior, que penetra en la cavidad de la matriz desde la parte superior. La tableta se comprime por aplicacion de presion sobre los troqueles.

Pueden anadirse lubricantes a la mixtura de pre-tableteado a fin de reducir el desgaste por friccion de la matriz y sus partes asociadas. Pueden anadirse tambien ligantes para contribuir a promover la adhesion de los diferentes ingredientes en la mixtura. Los desintegrantes favorecen la desintegracion de las tabletas in vivo y contribuyen asf a distribuir el o los ingredientes farmaceuticos activos contenidos en la tableta. Una tableta puede fabricarse tambien por compresion fuerte del o los ingredientes farmaceuticos activos sin utilizar excipiente alguno.

US 6.964.779 B1 da a conocer metodos para preparacion de tabletas por utilizacion de material de pre-tableteado como dispersiones solidas sensibles a desnaturalizacion y desactivacion por alta presion (1 ton/cm2). Durante el proceso de fabricacion, el lubricante se pulveriza sobre las superficies de los troqueles y matrices para fabricacion de las tabletas a baja presion de compresion a fin de evitar la degradacion del principio activo. Las tabletas resultantes no exhiben pegado, formacion de caperuza ni estratificacion.

A veces es deseable recubrir la tableta. El recubrimiento puede ser, por ejemplo, un film delgado para prevenir la descomposicion de la tableta. El film puede tener tambien otros propositos, tales como enmascarar un sabor desagradable de la tableta o retardar la desintegracion o disolucion de una tableta.

Una descripcion mas detallada de tabletas y su preparacion puede encontrarse en E. Rudnic y J. Schwartz, "Oral Solid Dosage Forms," REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE (edicion 18a, 1990), capftulo 89, pags.1633- 1658.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion presenta procesos de tableteado en una matriz lubricada como se define por las reivindicaciones. La presente invencion esta basada en el descubriendo inesperado de que un material de pre- tableteado que contiene polfmero, cuando se mezcla con lubricantes y se comprime en una matriz no lubricada, puede formar tabletas que contienen fracturas internas. Estas fracturas internas son precursores para el desarrollo de defectos de calidad importantes de las tabletas tales como formacion de caperuza o estratificacion. El uso de una matriz lubricada reduce o elimina sorprendentemente estas fracturas internas, creando con ello tabletas que tienen estabilidad estructural e integridad ffsica mejoradas.

La utilizacion de una matriz lubricada reduce o elimina tambien las fracturas internas en tabletas que estan hechas de materiales de pre-tableteado que no se mezclan con lubricante alguno antes de la compresion. Por tanto, la presente invencion presenta un proceso de fabricacion de tabletas que no requiere mezcladura con lubricante antes de la compresion. La sub-mezcladura y la sobre-mezcladura son problemas comunes asociados con el proceso de mezcladura con lubricante. Por ejemplo, la sobre-mezcladura puede conducir a una alineacion ffsica o “recubrimiento” de parffculas mezcladas con una capa de lubricante. Esto puede conducir a perfiles de disolucion retardados, dureza reducida de la tableta, defectos de recubrimiento aumentados o resultados in vivo deteriorados. El uso de una matriz lubricada permite la eliminacion del proceso de mezcladura con lubricante al mismo tiempo que mejora la integridad ffsica y la calidad de producto de las tabletas resultantes. Por eliminacion de la mezcladura con lubricante, el nuevo proceso reduce los pasos de operacion, lo cual puede mejorar a su vez el tiempo del ciclo de fabricacion, simplificar la implementacion de un proceso de fabricacion continuo, aumentar la capacidad del proceso, y reducir los costes de fabricacion. Ademas, la integridad ffsica mejorada de las tabletas resultantes puede reducir el potencial de desarrollo ulterior de defectos de las tabletas durante las operaciones mas severas aguas abajo tales como recubrimiento y transporte en tolva.

En un aspecto, la presente descripcion presenta un proceso de fabricacion de tabletas, comprendiendo el proceso los pasos de:

comprimir un material de pre-tableteado en una matriz para formar una tableta, en donde al menos una superficie interna de la matriz esta lubricada con al menos un lubricante, y el material de pre-tableteado comprende al menos un agente terapeutico y al menos un poffmero farmaceuticamente aceptable; y

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eyectar la tableta de la matriz.

El material de pre-tableteado no incluye (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o se desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de molecula pequena cuya elucion se retarde cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por dicho al menos un lubricante.

Preferiblemente, el proceso no incluye paso alguno de mezcladura con lubricante. Preferiblemente, el material de pre-tableteado no contiene tampoco lubricante alguno, o contiene solo una cantidad insignificante de lubricante(s). En muchos casos, el material de pre-tableteado comprende menos de 0,5% en peso de lubricante(s). Mas preferiblemente, el material de pre-tableteado comprende menos de 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,01% o menos en peso de lubricante(s).

El material de pre-tableteado puede comprender, por ejemplo y sin limitacion, al menos 30% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable (que incluye un mezcla de dos o mas polfmeros farmaceuticamente aceptables). Por ejemplo, el material de pre-tableteado puede comprender al menos 40%, 50%, 60%, 70% u 80% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable. La presente invencion contempla tambien el uso de materiales de pre-tableteado que contienen menos de 30% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, el material de pre-tableteado puede comprender al menos 25%, 20%, 15%, o 10% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, cada uno de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable es hidrofilo (o soluble en agua). Preferiblemente, cada uno de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable tiene una Tg de al menos 50°C. Ejemplos no limitantes de polfmeros adecuados incluyen homopolfmeros o copolfmeros de N-vinil- pirrolidona, tales como copovidona, o hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC).

Tambien pueden utilizarse polfmeros que son insolubles en agua o poco solubles en agua.

En la presente invencion puede utilizarse cualquier lubricante adecuado. Un ejemplo no limitante de un lubricante preferido es estearil-fumarato de sodio.

Cuando el material de-tableteado se comprime por un troquel inferior y un troquel superior, la superficie superior del troquel inferior y/o la superficie inferior del troquel superior pueden estar tambien lubricadas. La matriz y los troqueles pueden estar lubricados con los mismos lubricantes o lubricantes diferentes.

En una realizacion, el o los agentes terapeuticos comprendidos en el material de pre-tableteado se formula(n) como una dispersion solida en una matriz que comprende dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable. Cuando el material de pre-tableteado comprende dos o mas agentes terapeuticos, los agentes pueden formularse en la misma dispersion solida o en dispersiones solidas diferentes.

La matriz puede comprender adicionalmente al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, cada uno de dichos al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable tiene un valor HLB de 4 a 10. Preferiblemente, dicho al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable comprende un monoester de acido graso de sorbitan , tal como monolaurato de sorbitan.

En una realizacion, el material de pre-tableteado comprende ritonavir, o una combinacion de ritonavir y lopinavir. La tableta hecha de este material de pre-tableteado exhibe preferiblemente una AUC ajustada a la dosis de concentracion de ritonavir en plasma en los perros, en condiciones no de ayuno, de al menos 5 pg h/mL/100 mg, y/o una AUC ajustada a la dosis de concentracion de lopinavir en plasma en los perros, en condiciones no de ayuno, de al menos 15 pgh/mL/100 mg. En otra realizacion, el material de pre-tableteado comprende ritonavir y otro agente terapeutico que es metabolizado por la oxidasa del citocromo P450 (v.g., CYP3A4) o transportado por la

glicoprotema P.

En otra realizacion adicional, la presente descripcion presenta un proceso de fabricacion de tabletas, comprendiendo el proceso los pasos de:

comprimir un material de pre-tableteado en una matriz para formar una tableta, en donde una superficie interna de la matriz esta lubricada con al menos un lubricante, y el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz, comprendiendo dicha matriz al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable, y comprendiendo dicho al menos un agente terapeutico ritonavir; y

eyectar la tableta de la matriz.

El material de pre-tableteado puede comprender, por ejemplo, al menos 30%, 40%, o 50% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, cada uno de dichos al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable es hidrofilo (o soluble en agua) y tiene una Tg de al menos 50°C. Mas preferiblemente, dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable comprende copovidona. La matriz puede comprender

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adicionalmente al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable. Sin limitacion, cada uno de dichos al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable tiene preferiblemente un valor HLB de 4 a 10. Un ejemplo no limitante de un surfactante preferido es monolaurato de sorbitan.

El material de pre-tableteado empleado en la presente invencion puede prepararse por una diversidad de medios conocidos en la tecnica, tales como fusion-extrusion, secado por pulverizacion, liofilizacion, evaporacion de disolvente, granulacion humeda, granulacion seca, mezcladura directa, y granulacion en lecho fluidizado. Uno de los metodos preferidos es fusion-extrusion, que comprende los pasos de:

solidificacion de una masa fundida que comprende el o los agentes terapeuticos y dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable; y molienda de la masa fundida solidificada para proporcionar el material de pre-tableteado.

La presente descripcion presenta tambien un proceso de fabricacion de tabletas que utiliza un material de pre- tableteado que tiene tamanos de partmula reducidos. Cuando un material de pre-tableteado contiene granulos de tamano pequeno y se comprime a una presion relativamente baja, las tabletas resultantes contienen sorprendentemente menos fracturas o ninguna fractura interna detectable, incluso cuando la compresion se realiza en una matriz no lubricada y utilizando troqueles no lubricados. De acuerdo con ello, en otro aspecto, la presente descripcion presenta otro proceso de fabricacion de tabletas, comprendiendo el proceso los pasos de:

comprimir un material granular o pulverulento en una matriz para formar una tableta, en donde dicho material granular o pulverulento comprende al menos un agente terapeutico y dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable, y al menos 90% de las partmulas en dicho material granular o pulverulento son menores que 400 pm; y

eyectar dicha tableta de dicha matriz.

En una realizacion, 90% de las partmulas en el material granular o pulverulento son menores que 300 pm, tal como menores que 200 pm, o menores que 100 pm. La presente descripcion contempla tambien el uso de un material de pre-tableteado en el que el tamano medio de partmula del material de pre-tableteado no es mayor que 200 pm, preferiblemente no mayor que 150 pm, y mas preferiblemente no mayor que 100 pm. Cualquier material de pre- tableteado descrito en esta memoria puede someterse a reduccion del tamano de partmula y utilizarse luego para fabricar tabletas con fracturas internas reducidas o eliminadas.

Adicionalmente, la presente descripcion presenta tabletas fabricadas de acuerdo con los procesos de la presente invencion. En una realizacion, la tableta comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz, en donde la matriz comprende al menos un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable (o al menos un polfmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable) y opcionalmente, al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable, en donde la tableta no contiene lubricante alguno, o la cantidad total de lubricante o lubricantes en la tableta es menor que 0,5% en peso de la tableta, y en donde la tableta no contiene (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de molecula pequena cuya elucion se retarda cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por dicho lubricante o lubricantes. En muchos casos, la tableta no contiene lubricante alguno, o la cantidad total de lubricante o lubricantes en la tableta es menor que 0,25%, 0,1%, 0,05%, 0,01% o menos en peso de la tableta. El o los agentes terapeuticos formulados en la tableta pueden comprender, por ejemplo y sin limitacion, ritonavir, o una combinacion de ritonavir y otro agente terapeutico (v.g., una combinacion de ritonavir y lopinavir, o una combinacion de ritonavir y otro agente terapeutico que es metabolizado por CYP3A4 o transportado por la glicoprotema P).

En otra realizacion, una tableta fabricada conforme a la presente invencion comprende un nucleo comprimido que incluye una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz, en donde la matriz comprende al menos un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable (o al menos un polfmero soluble en agua farmaceuticamente aceptable) y opcionalmente, al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable, y en donde el nucleo no contiene lubricante alguno en el mismo, y la tableta no contiene (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de molecula pequena cuya elucion se retarda cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por un lubricante comprendido en dicha tableta (en su caso). El nucleo puede estar recubierto con una capa de film. Pueden ser detectables lubricantes residuales en la tableta como resultado de contaminacion por una matriz y/o troqueles lubricados. El o los agentes terapeuticos formulados en la tableta pueden comprender, por ejemplo y sin limitacion, ritonavir, o una combinacion de ritonavir y otro agente terapeutico (v.g., una combinacion de ritonavir y lopinavir, o una combinacion de ritonavir y otro agente terapeutico que es metabolizado por CYP3A4 o transportado por la glicoprotema P).

Otras caractensticas, objetos y ventajas de la presente invencion son evidentes en la descripcion detallada que sigue. Debena entenderse, sin embargo, que la descripcion detallada, si bien indica realizaciones preferidas de la invencion, se da unicamente a modo de ilustracion, y no de limitacion.

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BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

Los dibujos se proporcionan para ilustracion, no como limitacion.

La Figura 1 representa esquematicamente un ciclo de tableteado de 4 pasos que comprende lubricacion en lmea (Paso 1), llenado de la matriz (Paso 2), compresion de la tableta (Paso 3), y eyeccion de la tableta (Paso 4).

La Figura 2A muestra la distribucion de tamanos de partfcula del extrudato diana molido.

La Figura 2B ilustra la distribucion de tamanos de partfcula del extrudato fino, que ha sido separado del extrudato grueso por tamizado del extrudato diana molido utilizando malla de 170 pm.

La Figura 2C representa la distribucion de tamanos de partfcula del extrudato grueso.

La Figura 3 ilustra la presion media de compactacion para formulaciones diferentes.

La Figura 4A muestra la imagen por microtomograffa de rayos X (XMT) de una tableta fabricada a partir del extrudato diana molido y comprimida a un carga de 36 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 4B muestra la imagen XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato diana molido y comprimida a un carga de 42 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 4C describe la imagen XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato diana molido y comprimida a un carga de 48 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 4D describe la imagen XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato diana molido y comprimida a un carga de 42 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 4E muestra la imagen XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato diana molido y comprimida a un carga de 48 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 5A muestra las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 36 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 5B ilustra las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 36 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 6A muestra las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 42 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 6B representa las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 42 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 7A ilustra las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 48 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 7B ilustra las imagenes XMT de una tableta fabricada a partir del extrudato fino y comprimida a 48 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 8A muestra las imagenes XMT de una tableta fabricada a comprimida a 42 kN sin lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 8B muestra las imagenes XMT de una tableta fabricada a comprimida a 42 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

La Figura 9 representa las imagenes XMT de una tableta fabricada a comprimida a 48 kN con lubricacion de la pared de la matriz.

DESCRIPCION DETALLADA

Esta descripcion presenta tabletas que tienen fracturas internas reducidas o eliminadas. La presente invencion presenta tambien procesos de tableteado que incluyen el paso de comprimir un material de pre-tableteado en una matriz lubricada como se define por las reivindicaciones. Este aspecto de la invencion esta basado en el descubrimiento inesperado de que un material de pre-tableteado que contiene polfmero, cuando se comprime a presiones elevadas en una matriz no lubricada, forma tabletas que contienen fracturas internas que pueden causar defectos mecanicos tales como formacion de caperuza y/o desestratificacion. Cuando el mismo material (mezclado o no mezclado con lubricantes) se comprime en una matriz lubricada, las tabletas resultantes contienen un numero significativamente menor o indetectable de fracturas internas. Por la reduccion de los tamanos de partfcula del

partir del extrudato grueso y partir del extrudato grueso y partir del extrudato grueso y

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material de pre-tableteado, se ha encontrado tambien sorprendentemente que las tabletas resultantes conforme a la presente invencion contienen un numero significativamente menor o indetectable de fracturas internas.

La formacion de caperuza y la desestratificacion son defectos que no se descubren a menudo hasta el recubrimiento o el empaquetado. La presente invencion utilizo un metodo no invasivo para predecir la tendencia a la formacion de caperuza o desestratificacion de una tableta. El metodo emplea microtomograffa (XMT) de rayos X para obtener la imagen de la estructura interna de la tableta. La presencia de fracturas internas en la tableta es a menudo indicativa de un riesgo aumentado de formacion de caperuza o estratificacion. Utilizando XMT, se encontro inesperadamente que cuando un material de pre-tableteado que contiene polfmero se comprime en una matriz no lubricada, las tabletas resultantes contienen una cantidad notable de fracturas internas, que aumentan sustancialmente el riesgo de formacion de caperuza o desestratificacion de las tabletas. Se encontro, sorprendentemente, que por lubricacion de la pared de la matriz antes de la compresion, las fracturas internas en las tabletas podfan reducirse significativamente o eliminarse, conduciendo a integridad ffsica y estabilidad ffsica mejoradas de las tabletas.

Conforme a ello, la presente solicitud presenta un proceso de fabricacion de tabletas que comprende los pasos de:

comprimir un material de pre-tableteado en una matriz para formar una tableta, en donde una superficie

interna de la matriz esta lubricada con al menos un lubricante, y el material de pre-tableteado comprende al

menos un agente terapeutico y al menos un poffmero farmaceuticamente aceptable; y

liberar o eyectar la tableta de la matriz.

La superficie interna lubricada de la matriz esta en contacto con el material de pre-tableteado o la tableta al menos en un punto durante la compresion o eyeccion. En muchos casos, la superficie interna lubricada de la matriz esta en contacto con el material de pre-tableteado durante toda la compresion de la tableta, o esta en contacto con la tableta durante toda la eyeccion de la tableta. Preferiblemente, la superficie interna total de la tableta que esta en contacto con el material de pre-tableteado y la tableta durante la compresion y la eyeccion esta lubricada.

Una unidad mecanica comun en el equipo de compresion de tabletas incluye dos troqueles que operan dentro de la cavidad de la matriz. El material de pre-tableteado, a menudo en formas granular o pulverulenta, se introduce en la cavidad de la matriz y es comprimido luego por los troqueles a una presion predeterminada para formar una tableta. Las superficies de los troqueles que estan en contacto con el material de pre-tableteado durante la compresion se designan en esta memoria como las superficies de compresion. La o las superficies de compresion pueden estar grabadas o estampadas con sfmbolos, iniciales, u otros patrones de diseno. Cuando los dos troqueles estan alineados verticalmente, se hace referencia a los mismos como el troquel inferior y el troquel superior, respectivamente, dependo de sus localizaciones con relacion a la matriz. El troquel inferior penetra en la matriz desde el fondo, y el troquel superior penetra en la matriz desde arriba. La superficie de compresion del troquel inferior se conoce en esta memoria como la superficie superior de troquel inferior, y la superficie de compresion de troquel superior se conoce en esta memoria como la superficie inferior del troquel superior.

Conforme a la presente descripcion, al menos una superficie de compresion de los dos troqueles (v.g. la superficie superior de troquel inferior, o la superficie inferior del troquel superior) puede estar lubricada tambien antes del llenado de la matriz. Preferiblemente, ambas superficies de compresion (v.g., tanto la superficie superior del troquel inferior como la superficie inferior de troquel superior) estan lubricadas.

En una realizacion, la superficie interna de la matriz que esta en contacto con el material de pre-tableteado durante la compresion y/o la tableta durante la eyeccion, asf como las superficies de compresion de los dos troqueles (v.g., la superficie superior del troquel inferior y la superficie inferior del troquel superior) estan lubricadas antes del llenado de la matriz con el material de pre-tableteado. Estas superficies pueden estar lubricadas con el o los mismos lubricante(s). Dichas superficies pueden estar tambien lubricadas con lubricantes diferentes. El material de pre- tableteado esta preferiblemente en contacto con las superficies lubricadas durante toda la duracion de la compresion, y la tableta fabricada a partir del mismo esta preferiblemente en contacto con la pared lubricada de la matriz y la superficie de compresion lubricada del troquel de eyeccion durante el curso de la eyeccion.

La lubricacion de la superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion de los troqueles puede proporcionar varias ventajas. En primer lugar, la lubricacion puede reducir o eliminar las fracturas internas en la tableta, mejorando con ello la estabilidad estructural de la tableta. Esto puede aumentar a su vez el rendimiento del proceso por reduccion de las perdidas de producto debidas a la formacion de caperuza. En segundo lugar, la lubricacion de la pared de la matriz y/o las superficies de compresion puede eliminar la necesidad de anadir lubricante(s) al material de pre-tableteado, reduciendo con ello los pasos de operacion. Esto podna eliminar tambien la de dependencia de la calidad final de la tableta respecto a la ejecucion del paso final de mezcladura (por ejemplo, puede no ser ya necesario control del tiempo de mezcladura, el orden de adicion del o los polvos al mezclador, la velocidad del mezclador, o el numero de revoluciones). La eliminacion de un paso extra de operacion puede mejorar potencialmente el tiempo del ciclo de fabricacion, simplificar la fabricacion continua, aumentar la capacidad del proceso, y reducir los costes de fabricacion. Estas mejoras en el proceso pueden conducir tambien a un aumento del tamano de lote y reduccion de los costes de los tests anaffticos de liberacion. Ademas, la lubricacion de la pared de la matriz permite el uso de presiones de compresion mas bajas para la fabricacion de las tabletas y, por tanto, puede

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reducir los desgastes y roturas de la maquina de tableteado (con inclusion de troqueles y matrices) durante cada ciclo de operacion.

Lubricantes adecuados para la presente invencion incluyen, pero sin caracter limitante, acidos grasos (v.g., acido estearico); sales de acidos grasos (v.g., sales de acido estearico tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de zinc, estearato de potasio o estearato de sodio, o sales de sodio de acidos grasos); esteres de acidos grasos (v.g., estearina u otros esteres de acido estearico); esteres de alcoholes alifaticos (v.g., estearil-fumarato de sodio); sales laurilsulfato (v.g., lauril-sulfato de sodio o lauril-sulfato de magnesio); ceras (v.g., cera de abejas, cera de carnauba, espermaceti, u otras ceras animales, vegetales, minerales, de petroleo o sinteticas); grasas; talco; aceites hidrogenados; polietilenglicoles; acido borico; acido adfpico; acido fumarico; acido silfcico anhidro o hidratado; silicato de aluminio hidratado, sales o esteres sulfato (v.g., sulfato de sodio); oxido de magnesio; glicol; benzoato de sodio; behenato de glicerilo; leucina; almidon; goma arabiga en polvo; aspartamo (N-a-L-aspartil-L-fenilalanina-1-metilester); o cualquier mixtura de los mismos. La superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion de los troqueles pueden estar lubricadas por un solo lubricante, o una combinacion de dos o mas lubricantes, con o sin otros aditivos. Preferiblemente, la superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion de los troqueles se lubrican con estearil-fumarato de sodio, o una combinacion de estearil-fumarato de sodio y uno o mas lubricantes distintos. El o los lubricantes empleados en la presente invencion pueden encontrarse en cualesquiera formas ffsicas adecuadas (v.g., solida, semisolida, en pasta, lfquida, en polvo, en solucion, atomizada, o cualquier mixtura de las mismas).

El o los lubricantes pueden aplicarse a la superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion de los troqueles por una diversidad de medios. Por ejemplo, el o los lubricantes pueden aplicarse manual o automaticamente a la pared de la matriz y/o las superficies de compresion utilizando pinceles. El o los lubricantes pueden aplicarse tambien a estas superficies utilizando un sistema de dispensacion, tal como los descritos en las Patentes U.S. Nums. 5,609,908, 5,700,492, 6,764,695, y 6964779. Estan disponibles tambien comercialmente sistemas adecuados de dispensacion de lubricante, tales como los sistemas PKB 1, PKB 2 y PKB 3 fabricados por FETTE GMBH (Alemania).

Un sistema de dispensacion de lubricante puede acoplarse facilmente a una maquina de compresion de tabletas de tal manera que el paso de lubricacion este coordinado con otros pasos del tableteado. Veanse, v.g., los sistemas descritos en las Patentes U.S. Nums. 6,764,695 y 6,964,779. Un sistema de dispensacion de este tipo se convierte en una unidad de lubricacion “en lmea” o “pared de matriz” que permite ciclos de tableteado continuos. Cada ciclo comprende tipicamente los pasos de lubricar la superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion, llenar la matriz con el material de pre-tableteado, comprimir el material de pre-tableteado en la matriz para formar una tableta y eyectar la tableta de la matriz. La Figura 1 representa esquematicamente un ciclo ilustrativo de tableteado que comprende lubricacion en lmea (Paso 1). En el Paso 1, un lubricante (o una combinacion de lubricantes) se pulveriza a traves de uno o mas toberas de pulverizacion sobre la superficie interna de la matriz y las superficies de compresion de los troqueles. En el Paso 2, la unidad lubricada se desplaza a un area de llenado 1, donde el material de pre-tableteado (3) se introduce en la matriz. En el Paso 3, el material de pre-tableteado es comprimido a presion por los troqueles para formar una tableta (4). La tableta es expulsada luego de la matriz por el troquel inferior en el Paso 4, y retirada del equipo por un rascador de tabletas (2). Todos estos pasos se pueden realizarse en una maquina rotativa de compresion de tabletas. Pueden incluirse tambien en el ciclo pasos adicionales, tales como precompresion despues del Paso 2 y antes del Paso 3.

La presion de compresion en el Paso 3 (y la presion de pre-compresion en su caso) pueden oscilar, por ejemplo, desde 10 kN/cm2 a 50 kN/cm2. Preferiblemente, la presion de compresion es al menos 10 kN/cm2 (o al menos 1 ton/cm2). Por ejemplo, la presion de compresion puede ser al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20 o mas kN/cm2. Mas preferiblemente, la presion de compresion es al menos 10 kN/cm2 pero no mayor que 30 kN/cm2, tal como no mayor que 25 kN /cm2, 20 kN/cm2 o 15 kN/cm2. Muy preferiblemente, la presion de compresion es de 10 kN/cm2 a 20 kN/cm2, tal como de 10 kN/cm2 a 15 kN/cm2 o de 15 kN/cm2 a 20 kN/cm2.

Las tabletas comprimidas en una matriz lubricada y/o utilizando troqueles lubricados contienen a menudo un numero significativamente menor o indetectable de fracturas internas, en comparacion con tabletas comprimidas en una matriz no lubricada y utilizando troqueles no lubricados, dependiendo de factores tales como las fuerzas de compresion, tamanos de partmula, o de si se utiliza lubricacion interna. Como se utiliza en esta memoria, “significativamente menor” significa que el numero medio de fracturas internas en las tabletas fabricadas utilizando matriz/troqueles lubricados es al menos 25%, preferiblemente al menos 50%, menor que el numero medio de fracturas internas en las tabletas fabricadas utilizando matriz/troqueles no lubricados. Las fracturas internas en una tableta pueden detectarse por XMT, como se describe mas adelante en esta memoria.

Cualquier agente terapeutico que sea susceptible de formulacion en tabletas puede tabletearse conforme a la presente invencion. Ejemplos no limitantes de estos agentes terapeuticos incluyen farmacos para el tratamiento de infecciones, canceres, trastornos inmunes, trastornos neurologicos, trastornos neuro-psiquiatricos, trastornos hematopoyeticos, trastornos endocrinos, trastornos cardiovasculares, trastornos hepaticos, trastornos metabolicos, inflamacion, o dolor. Ejemplos espedficos de estos agentes terapeuticos incluyen, pero sin caracter limitante, agentes antivirales, tales como inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de fusion del HIV, inhibidores de la proteasa del HCV, e inhibidores

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de la polimerasa del HCV; antibioticos; agentes anticancer, tales como agentes quimioterapeuticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibioticos antitumorales, hormonas, antihormonas, inhibidores de quinasas, e inhibidores de receptores de factores de crecimiento; o inmunomoduladores, tales como agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, y agentes imunoestimulantes. Como se utilizan en esta memoria, los terminos “agente terapeutico”, “ingrediente farmaceutico activo” e “ingrediente activo” se utilizan de modo intercambiable.

Preferiblemente, el o los agentes terapeuticos tableteados conforme a la presente invencion no se desnaturaliza(n) o desactiva(n) cuando se comprime(n) a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2 (aproximadamente 9,8 kN/cm2) y no se ven afectados por el o los lubricantes utilizados en la pared de la matriz y las superficies de compresion. Como se utiliza en esta memoria, un agente terapeutico esta desnaturalizado o desactivado si el agente se desestabiliza o se disuelve, o si cuando se encuentra en forma cristalina la elucion del agente se hace lenta debido a que su cristal se deforma por la presion aplicada durante el tableteado o por la friccion o el calor generados durante el tableteado. Ejemplos de agentes terapeuticos que pueden desnaturalizarse o desactivarse por presiones de tableteado altas se describen en la Patente U.S. num. 6.964.779 (v.g., Tablas 3-5). Un agente terapeutico se ve afectado por un lubricante (o una superficie lubricada) si el agente se colorea, descompone o deteriora en su potencia despues del contacto con el lubricante (o la superficie lubricada). Ejemplos de agentes que pueden verse afectados por lubricantes se ilustran en la Patente U.S. num. 6.764.695.

El material de pre-tableteado empleado en la presente invencion puede comprender, por ejemplo, desde 0,1 a 50% en peso de un agente terapeutico (o una combinacion de agentes terapeuticos). Por ejemplo, el material de pre- tableteado puede comprender de 0,5 a 25%, preferiblemente de 1 a 20% en peso de un agente terapeutico (o una combinacion de agentes terapeuticos). Cuando el material de pre-tableteado incluye dos o mas agentes terapeuticos, cada agente puede estar presente, por ejemplo, de 0,5 a 25%, preferiblemente de 1 a 20% en peso del material total de pre-tableteado. En la presente invencion pueden utilizarse tambien materiales de pre-tableteado que comprenden mas de 50%, 60% o 70% en peso de uno o mas agentes terapeuticos.

En un ejemplo, el material de pre-tableteado comprende ritonavir. En otro ejemplo, el material de pre-tableteado comprende lopinavir. En otro ejemplo adicional, el material de pre-tableteado comprende una combinacion de ritonavir y lopinavir. En todavfa otro ejemplo, el material de pre-tableteado comprende una combinacion de ritonavir y lopinavir en una ratio en peso de 1:4. Ritonavir y lopinavir se describen en las Patentes U. S. Nums. 5,541,206 y 5914332.

En un ejemplo adicional, el material de pre-tableteado comprende ritonavir y otro agente terapeutico cuya farmacocinetica puede ser mejorada por el ritonavir. En otro ejemplo adicional, el material de pre-tableteado comprende ritonavir y otro agente terapeutico que es transportado por la glicoprotema P.

El material de pre-tableteado empleado en la presente invencion como se define por las reivindicaciones no comprende preferiblemente lubricante alguno, o contiene solo una cantidad insignificante de lubricante(s). Como se utiliza en esta memoria, la cantidad de un lubricante o lubricantes en un material de pre-tableteado es “insignificante” si la tableta preparada a partir del mismo no tiene una diferencia estructural detectable respecto a una tableta preparada analogamente utilizando un material de pre-tableteado identico por lo demas pero sin el lubricante o lubricantes. En muchos casos, el material de pre-tableteado no contiene cantidad alguna de lubricante, o la cantidad total de lubricante(s) en el material de pre-tableteado es menor que 0,5% en peso del material de pre-tableteado. Mas preferiblemente, la cantidad total de lubricante(s) en el material de pre-tableteado es menor que 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,01% o menos en peso del material de pre-tableteado.

El material de pre-tableteado empleado en la presente descripcion comprende un polfmero farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dos o mas polfmeros farmaceuticamente aceptables. El material de pre-tableteado puede comprender, por ejemplo y sin limitacion, al menos 30% en peso de un polfmero farmaceuticamente aceptable o una combinacion de polfmeros farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, el material de pre- tableteado puede comprender al menos 40%, 50%, 60%, 70% u 80% en peso de un polfmero farmaceuticamente aceptable o una combinacion de polfmeros farmaceuticamente aceptables. La presente invencion contempla tambien el uso de materiales de pre-tableteado que contienen menos de 30% en peso de polfmero(s) farmaceuticamente aceptables.

En muchas realizaciones, el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz que comprende al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable. El termino “dispersion solida” define un sistema en estado solido (en oposicion a un estado lfquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el cual un componente esta dispersado en la totalidad del otro u otros componentes. Por ejemplo, el ingrediente activo o combinacion de ingredientes activos puede estar dispersado en una matriz constituida por un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de polfmeros hidrofilos farmaceuticamente aceptables, o en una matriz constituida por un polfmero farmaceuticamente aceptable soluble en agua o una combinacion de polfmeros farmaceuticamente aceptables solubles en agua. La matriz puede incluir tambien otros componentes, tales como uno o mas surfactantes farmaceuticamente aceptables, uno o mas reguladores de flujo, uno o mas desintegrantes, uno o mas plastificantes, uno o mas estabilizadores, o uno o mas agentes de aumento de volumen o cargas. El termino “dispersion solida” abarca sistemas que tienen partfculas

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pequenas, ftpicamente de diametro menor que un pm, de un fase dispersada en otra fase. Cuando dicha dispersion de los componentes es tal que el sistema es qmmica y ffsicamente uniforme u homogeneo en su totalidad o esta constituido por una sola fase (como se define en Termodinamica), una dispersion solida de este tipo se designara como una “solucion solida” o una “solucion vftrea”. Una solucion vftrea es un sistema homogeneo vftreo en el cual un soluto esta disuelto en un disolvente vftreo. Las soluciones vftreas y soluciones solidas de agentes terapeuticos son los sistemas ffsicos preferidos empleados en el material de pre-tableteado. Las soluciones vftreas y soluciones solidas no contienen cantidades significativas de ingredientes activos en su estado cristalino o microcristalino, como se evidencia por analisis termico (v.g., calorimetna de barrido diferencial), analisis en el infrarrojo proximo, o analisis de difraccion/dispersion de rayos X. La presente invencion contempla tambien un material de pre-tableteado que comprende dos o mas dispersiones solidas diferentes, cada una de las cuales incluye un agente terapeutico distinto.

El o los poftmeros farmaceuticamente aceptables empleados en la presente descripcion es/son preferiblemente solubles en agua. En algunos ejemplos, el o los poftmeros solubles en agua pueden tener una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solucion acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPas, preferiblemente de 1 a 700 mPas y mas preferiblemente de 5 a 100 mPas. Pueden utilizarse tambien poftmeros reticulados u otros poftmeros insolubles en agua o poco solubles en agua, solos o en combinacion con poftmeros solubles en agua.

Ejemplos no limitantes de poftmeros solubles en agua o hidrofilos farmaceuticamente aceptables adecuados para la presente invencion incluyen homopoftmeros o copoftmeros de N-vinil-lactamas, tales como homopoftmeros o copoftmeros de N-vinil-pirrolidona (v.g., polivinilpirrolidona (PVP), o copoftmeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); esteres de celulosa o eteres de celulosa, tales como alquil celulosas (v.g., metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (v.g., hidroxipropil-celulosa), hidroxialquil-alquilcelulosas (v.g., hidroxipropilmetil-celulosa), y ftalatos o succinatos de celulosa (v.g., acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa); polioxidos de alquileno de alta molecularidad, tales como poli(oxido de etileno), poli(oxido de propileno), y copoftmeros de oxido de etileno y oxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos, tales como copoftmeros acido metacnlico/acrilato de etilo, copoftmeros acilo metacnlico/metacrilato de metilo, copoftmeros metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo), y poli(metacrilatos de hidroxialquilo); poliacrilamidas; poftmeros de acetato de vinilo, tales como copoftmeros de acetato de vinilo y acido crotonico, y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado (al que se hace referencia tambien como “poli(alcohol vimlico)” parcialmente saponificado); poli(alcohol vimlico; oligo-o polisacaridos, tales como carragenanos, galactomananos, y goma de xantano; poli(acrilatos de hidroxialquilo); poli(metacrilatos de hidroxialquilo); copoftmeros de metacrilato de metilo y acido acnlico; polietilenglicoles (PEG); o cualquier mixtura de los mismos.

En una realizacion, el o los poftmeros solubles en agua/hidrofilos empleados en la presente invencion tiene(n) un temperatura de transicion vftrea (Tg) de al menos 50°C, tal como al menos 60°C, 70°C, u 80°C. Preferiblemente, el o los poftmeros solubles en agua/hidrofilos tiene(n) una Tg de 80°C a 180°C. Metodos para determinacion de los valores Tg de poftmeros organicos se describen en "Introduction to Physical Polymer Science," 2a edicion, por L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992. El valor Tg puede calcularse como la suma ponderada de los valores Tg para homopoftmeros derivados de cada uno de los monomeros individuales que forman el poftmero, es decir, Tg = E Wi Xi donde Wi es el porcentaje en peso del monomero i en el poftmero organico, y Xi es el valor Tg para el homopoftmero derivado del monomero i. Valores Tg para homopoftmeros pueden tomarse de "Polymer Handbook," 2a edicion por J. Brandrup y E.H. Immergut, editores, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Los poftmeros solubles en agua/hidrofilos que tienen una Tg de al menos 50°C permiten la preparacion de dispersiones solidas que son mecanicamente estables y, dentro de los intervalos de temperatura ordinarios, lo bastante estables termicamente para que las dispersiones solidas puedan compactarse en tabletas sin, o solo con una pequena cantidad de, adyuvantes de tableteado. Tambien pueden utilizarse poftmeros solubles en agua/hidrofilos que tienen una Tg inferior a 50°C.

El o los poftmeros solubles en agua/hidrofilos empleados en la presente invencion existe(n) preferiblemente en forma amorfa, o es/son capaces de formar una matriz amorfa a la temperatura ambiente (25°C). Ejemplos no limitantes de estos copoftmeros solubles en agua/hidrofilos incluyen homopoftmeros de vinilpirrolidona (v.g., PVP con valores K de Fikentscher de 12 a 100, o PVP con valores K de Fikentscher de 17 a 30), y copoftmeros de 30 a 70% en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y 70 a 30% en peso de acetato de vinilo (VA) (v.g., un copoftmero de 60% en peso de VP y 40% en peso de VA).

El material de pre-tableteado empleado en la presente invencion (o la dispersion solida comprendida en el mismo) puede incluir ademas un surfactante farmaceuticamente aceptable o una combinacion de surfactantes farmaceuticamente aceptables. El termino “surfactante farmaceuticamente aceptable” hace referencia a un surfactante farmaceuticamente aceptable no ionico.

En una realizacion, el material de pre-tableteado (o la dispersion solida comprendida del mismo) comprende al menos un surfactante que tiene un valor de balance hidrofilo-lipofilo (HLB) de 4 a 10, preferiblemente de 7 a 9. El sistema HLB (Fiedler, H.B., Encyclopaedia of Excipients, 5a edicion, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numericos a los surfactantes, recibiendo las sustancias lipofilas valores HLB mas bajos y recibiendo las sustancias hidrofilas valores HLB mas altos.

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Surfactantes que tienen un valor HLB de 4 a 10 y que son adecuados para uso en la presente invencion incluyen, pero sin caracter limitante, alquileteres de polioxietileno, v.g. polioxietilen-(3)-laurileter, polioxietilen-(5)-cetileter, polioxietilen-(2)-estearileter, polioxietilen-(5)-estearileter; polioxietilen-alquilarileteres, v.g. polioxietilen-(2)-nonil- fenileter, polioxietilen-(3)-nonilfenileter, polioxietilen-(4)-nonilfenileter, polioxietilen-(3)-octilfenileter; esteres de acidos grasos de polietilenglicol, v.g. monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoesteres de acidos grasos de alquilen-glicol, v.g. monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol®); esteres de acidos grasos de sacarosa, v.g. monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; o monoesteres de acidos grasos de sorbitan, v.g., monolaurato de sorbitan (Span® 20), monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan (Span® 40), o estearato de sorbitan; o cualquier mixtura de los mismos. Se prefieren los monoesteres de acidos grasos de sorbitan, siendo particularmente preferidos monolaurato de sorbitan y monopalmitato de sorbitan.

El material de pre-tableteado (o la dispersion solida comprendida en el mismo) puede incluir tambien otros surfactantes farmaceuticamente aceptables que tienen un valor HLB inferior a 4 o superior a 10. Estos surfactantes pueden utilizarse solos o en combinacion con surfactantes que tienen un valor HLB de 4 o 10. Ejemplos no limitantes de estos surfactantes incluyen derivados de polioxietileno con aceite de ricino, v.g. trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil-35-aceite de ricino (Cremophor® EL, BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como polietilenglicol-40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40) o polietilenglicol-60-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 60); copolfmeros de bloques de oxido de etileno y oxido de propileno, conocidos tambien como copolfmeros de bloques polioxietileno-polioxipropileno o polioxietilen-polipropilenglicol, tales como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); o monoesteres de acidos grasos de polioxietilen-(20)-sorbitan, v.g. monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitan (Tween® 80), monoestearato de polioxietilen-(20)-sorbitan (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilen-(20)- sorbitan (Tween® 40), y monolaurato de polioxietilen-(20)-sorbitan (Tween® 20).

En una realizacion, el material de pre-tableteado empleado en la presente invencion (o la dispersion solida comprendida en el mismo) contiene dos o mas surfactantes, donde al menos 50% en peso de todos los surfactantes contenidos en el material de pre-tableteado (o la dispersion solida) tiene un valor HLB de 4 a 10. Preferiblemente, al menos 60, 70, 80, 90% en peso o mas de todos los surfactantes en el material de pre-tableteado (o la dispersion solida) tiene un valor HLB de 4 a 10.

Pueden utilizarse diversas tecnicas para producir dispersiones solidas. Estas tecnicas incluyen, pero sin caracter limitante, fusion-extrusion, secado por pulverizacion, liofilizacion, y evaporacion de disolvente. Las dispersiones solidas asf preparadas pueden comprimirse directamente en tabletas si se encuentran ya en forma de polvo, o molerse o triturarse en partfculas pequenas antes de comprimirse en tabletas. Ingredientes adicionales pueden mezclarse tambien con las dispersiones solidas antes de la trituracion y/o compresion en tabletas.

El proceso fusion-extrusion comprende tfpicamente los pasos de preparar una masa fundida que incluye el o los ingredientes activos, el o los polfmeros y opcionalmente el o los surfactantes, y enfriar la masa fundida hasta que se solidifica la misma. El termino “fusion” significa una transicion a un estado lfquido o semejante a caucho en el cual es posible que un componente quede embebido, con preferencia embebido homogeneamente, en el otro u otros componentes. En muchos casos, el o los componentes del polfmero se fundiran y los otros componentes, con inclusion del o los ingredientes activos y el o los surfactantes se disolveran en la masa fundida formando con ello un solucion. La fusion implica usualmente calentamiento por encima del punto de reblandecimiento del o los polfmeros. La preparacion de la masa fundida puede tener lugar de diversas maneras. La mezcladura de los componentes puede tener lugar antes, durante o despues de la formacion de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primeramente y fundirse despues, o pueden mezclarse y fundirse simultaneamente. La masa fundida puede homogeneizarse tambien a fin de dispersar eficientemente el o los ingredientes activos. Adicionalmente, puede ser conveniente fundir primeramente el o los polfmeros y mezclar y homogeneizar luego el o los ingredientes activos. En un ejemplo, todos los materiales excepto el o los surfactantes se mezclan y se alimentan a un extrusor, en tanto que el surfactante se funde externamente y se bombea en la mezcla durante la extrusion.

En otro ejemplo, la masa fundida comprende un polfmero soluble en agua o una combinacion de polfmeros solubles en agua, y la temperatura de la masa fundida esta comprendida en el intervalo de 70 a 250°C, preferiblemente de 80 a 180°C, y muy preferiblemente de 100 a 140°C.

En otro ejemplo adicional, la masa fundida comprende un polfmero hidrofilo o una combinacion de polfmeros hidrofilos, y la temperatura de la masa fundida esta comprendida en el intervalo de 70 a 250°C, preferiblemente de 80 a 180°C, y de modo muy preferible de 100 a 140°C.

El o los ingredientes activos pueden emplearse como tales, o como una solucion o dispersion en un disolvente adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos alifaticos, esteres o, en algunos casos, dioxido de carbono lfquido. El gerente puede eliminarse, v.g. evaporarse, despues de la preparacion de la masa fundida.

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Pueden incluirse tambien en la masa fundida diversos aditivos, por ejemplo, reguladores de flujo (v.g., s^lice coloidal), ligantes, lubricantes, cargas, desintegrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores (v.g., antioxidantes, fotoestabilizadores, eliminadores de radicales, y estabilizadores contra el ataque microbiano).

La fusion y/o mezcladura puede tener lugar en el aparato habitual para este proposito. Aparatos particularmente adecuados son extrusores o amasadoras. Extrusores adecuados incluyen extrusores mono-tornillo, extrusores de tornillos engranados o extrusores multi-tornillo, preferiblemente extrusores de doble tornillo, que pueden ser co- rotativas o contra-rotativas y, opcionalmente, estar equipados con discos de amasado. Se apreciara que las temperatures de trabajo vendran determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuracion dentro del extrusor que se utilice. Parte de la energfa necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por elementos calefactores. Sin embargo, la friccion y el cizallamiento del material en el extrusor pueden proporcionar tambien una cantidad sustancial de energfa a la mixtura y contribuir a la formacion de una masa fundida homogenea de los componentes.

La masa fundida puede variar desde fluida a pastosa hasta viscosa. La conformacion del extrudato puede realizarse convenientemente por un calandria con dos rodillos contra-rotativos provistos de depresiones mutuamente coincidentes en su superficie. El extrudato puede enfriarse y dejarse solidificar. El extrudato puede cortarse tambien en trozos, sea antes (corte en caliente) o despues de la solidificacion (corte en fno).

El producto de extrusion solidificado puede molerse, triturarse o reducirse a granulos de cualquier otro modo ulteriormente. Al igual que el extrudato solidificado, cada granulo comprende una dispersion solida, preferiblemente una solucion solida, del o los ingredientes activos en una matriz constituida por el o los polfmeros y opcionalmente el o los surfactantes. Estos granulos pueden alimentarse directamente a una matriz y compactarse en una tableta. Alternativamente, estos juegos pueden mezclarse con otro u otros ingredientes activos y/o aditivos antes del llenado y la compactacion de la matriz. Estos aditivos adicionales pueden ser, por ejemplo, reguladores de flujo, desintegrantes, y agentes de aumento de volumen (cargas). Los desintegrantes promueven un desintegracion rapida de la tableta en el estomago y mantienen los granulos que se liberan separados unos de otros. Desintegrantes adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, polfmeros reticulados tales como polivinil-pirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa sodica reticulada. Agentes adecuados de aumento de volumen (a los que se hace referencia tambien como “cargas”) pueden seleccionarse, por ejemplo, de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (Avicel®), silicatos, dioxido de silicio, oxido de magnesio, talco, almidon de patata o de mafz, isomalta, o poli(alcohol virnlico). Reguladores de flujo adecuados incluyen, pero sin caracter limitante, sflice altamente dispersada (Aerosil®), y grasas o ceras animales o vegetales. Otros aditivos pueden anadirse tambien antes del llenado de la matriz, por ejemplo, tintes tales como tintes azoicos, pigmentos organicos o inorganicos tales como oxido de aluminio o dioxido de titanio, o tintes de origen natural; y estabilizadores tales como antioxidantes, fotoestabilizadores, eliminadores de radicales, o estabilizadores contra el ataque microbiano.

El producto de extrusion puede mezclarse tambien con otro u otros ingredientes activos y/o aditivo(s) antes de ser molido o triturado en granulos.

Preferiblemente, los granulos fabricados a partir de los extrudatos no se mezclan con lubricante alguno antes de ser alimentados a una matriz para compresion. Mas preferiblemente, los granulos se alimentan directamente a una matriz y se compactan en una tableta sin ser mezclados con aditivo alguno u otros ingredientes.

El secado por pulverizacion implica la descomposicion de las mixturas lfquidas en pequenas gotitas y la eliminacion rapida del disolvente de la mixtura contenida en un recipiente (aparato de secado por pulverizacion) en el que existe un fuerza impulsora energica para evaporacion del disolvente de las gotitas. La fuerza impulsora energica para evaporacion del disolvente es proporcionada a menudo por mantenimiento de la presion parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverizacion muy por debajo de la presion de vapor del disolvente a las temperaturas de las gotitas que se secan. Esto puede realizarse por (1) mantenimiento de la presion del aparato de secado por pulverizacion a un vado parcial; (2) mezcladura de las gotitas lfquidas con un gas de secado caliente; o (3) ambos medios.

El aparato de secado por pulverizacion adecuado para la presente invencion puede ser cualquiera de los diversos aparatos disponibles comercialmente. Ejemplos no limitantes de dispositivos espedficos de secado por pulverizacion incluyen los fabricados por Niro Inc., Buchi Labortechnik AG, y Spray Drying Systems, Inc. Procesos de secado por pulverizacion y equipo de secado por pulverizacion se describen generalmente en Perry's Chemical Engineers' Handbook, 6a edicion (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, editores) McGraw-Hill Book Co. 1984, paginas 20-54 a 20-57. Mas detalles en cuanto a procesos y equipo de secado por pulverizacion han sido revisados por Marshall, "Atomization and Spray Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954).

Ademas de la fusion-extrusion y el secado por pulverizacion y otra tecnologfa de dispersion de solidos, el material de

pre-tableteado puede prepararse tambien utilizando otros metodos, tal como granulacion humeda, granulacion seca o granulacion en lecho fluidizado como se describe en E. Rudnic y J. Schwartz, "Oral Solid Dosage Forms," REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE (edicion 18a, 1990), capttulo 89, paginas 1641-1645. Todos los ingredientes del material de pre-tableteado estan preferiblemente bien granulados y mezclados, de tal manera que la

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tableta fabricada a partir de ellos tiene un distribucion uniforme del o de los ingredientes activos, y la cantidad del o los ingredientes activos en cada tableta es aproximadamente igual. Cuando el o los ingredientes activos, polimeros, y opcionalmente, surfactantes y/u otros aditivos pueden formar una mixtura suficientemente homogenea por simple mezcladura, puede utilizarse directamente la mixtura simple de estos ingredientes como material de pre-tableteado para el llenado de la matriz y la compresion en tabletas (compresion directa).

Granulos de diversos tamanos pueden compactarse en tabletas conforme a la presente invencion. Preferiblemente, los tamanos de los granulos en un material de pre-tableteado son sustancialmente uniformes. El tamano medio de particula de los granulos en un material de pre-tableteado puede oscilar, por ejemplo, de 10 pm a 1000 pm. Como ilustracion, el tamano medio de particula de los granulos puede oscilar de 50 a 100 pm, de 100 a 200 pm, de 200 a 300 pm, de 300 a 400 pm, de 400 a 500 pm, de 500 a 600 pm, o de 600 a 700 pm. En una realizacion, al menos 90% de los granulos en un material de pre-tableteado son menores que 700 pm (o menores que 600, 500, 400, 300, 200, o 100 pm). En otra realizacion, al menos 90% de los granulos en un material de pre-tableteado son mayores que 10 pm (o mayores que 20, 50, 100, 150, o 200 pm). En otra realizacion adicional, al menos 75% de los granulos en un material de pre-tableteado tienen tamanos de particula que van de 10 a 300 pm (o de 100 a 700 pm, o de 30 a 600 pm).

La distribucion de tamanos de particula puede determinarse por analisis mediante tamizado u otros medios como es conocido por los expertos en la tecnica. Un analisis ilustrativo de tamizado implica el uso de tamices con aberturas de malla diferentes. Los tamices pueden estar ensamblados en un columna, teniendo el tamiz superior las aberturas mayores y teniendo cada tamiz inferior en la columna aberturas mas pequenas que el tamiz inmediatamente superior. La columna puede estar dispuesta en un agitador de sacudidas mecanico. El agitador sacude la columna durante un tiempo predeterminado. Una vez completado el periodo de sacudida, se pesa el material contenido sobre cada tamiz. El peso de la muestra de cada tamiz se divide luego por el peso total para dar un porcentaje retenido en cada tamiz. El tamano medio de particula puede calcularse utilizando la Ecuacion 1:

C —50%

MPS = —)——— x (S2 - 5, ) + S, Ec u a cion 1

______—C2_______________

donde C1 es el porcentaje acumulado de particulas mayor que 50%; C2 es el porcentaje acumulado de particulas menor que 50%; S1 es el tamano de particula que tiene un porcentaje acumulado mayor que 50%, y S2 es el tamano de las particulas que tienen un porcentaje acumulado menor que 50%.

Cuando un material de pre-tableteado contiene granulos de tamanos pequenos y se comprime a una presion relativamente baja, las tabletas resultantes pueden contener un numero de fracturas internas significativamente menor o indetectable, incluso cuando la compresion se lleva a cabo en una matriz no lubricada y utilizando troqueles no lubricados. De acuerdo con ello, la presente descripcion presenta un proceso de fabricacion de tabletas a partir de un material granular de pre-tableteado, donde el 90% de los granulos en el material de pre-tableteado son menores que 400 pm, preferiblemente menores que 300 pm, muy preferiblemente menores que 200 pm, y con mayor preferencia menores que 100 pm. Adicionalmente, la presente descripcion presenta un proceso de fabricacion de tabletas a partir de un material granular de pre-tableteado, donde el tamano medio de particula del material granular de pre-tableteado no es mayor que 200 pm, preferiblemente no mayor que 150 pm, y mas preferiblemente no mayor que 100 pm. Estos procesos comprenden los pasos de comprimir el material de pre- tableteado en una matriz para formar una tableta, y eyectar la tableta de la matriz. La superficie interna de la matriz o las superficies de compresion de los troqueles pueden estar lubricadas o no lubricadas. Preferiblemente, la presion de compresion empleada en este proceso no es mayor que 30 kN/cm2, tal como no mayor que 25, 20 o 15 kN/cm2.

En un aspecto, la presente descripcion presenta el uso de un material de pre-tableteado que comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz, en donde dicho al menos un agente terapeutico comprende (1) ritonavir o (2) ritonavir y otro agente terapeutico (v.g., lopinavir o un agente terapeutico que es metabolizado por la oxidasa del citocromo P 450 o transportado por la glicoproteina P), y dicha matriz comprende uno o mas polimeros hidrofilos farmaceuticamente aceptables (o uno o mas polimeros solubles en agua farmaceuticamente aceptables). Preferiblemente, el material de pre-tableteado no incluye (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o se desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo de molecula pequena alguno cuya elucion se retarde cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por el o los lubricantes utilizados en la superficie interna de la matriz y/o las superficies de compresion.

El material de pre-tableteado empleado en este aspecto de la invencion puede comprender, por ejemplo, al menos 50% en peso de dichos uno o mas polimeros solubles en agua/hidrofilos. Preferiblemente, el material de pre- tableteado comprende al menos 60%, 65% o 70% en peso de dichos uno o mas polimeros solubles en agua/hidrofilos. Cada uno de dichos uno o mas polimeros solubles en agua/hidrofilos tiene preferiblemente una Tg de al menos 50°C. Mas preferiblemente, cada uno de dichos uno o mas polimeros solubles en agua/hidrofilos tiene una Tg de 80 a 180°C. Tambien pueden incluirse en la matriz polimeros solubles en agua/hidrofilos con una Tg inferior a 50° C y/o polimeros insolubles en agua.

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La matriz puede incluir adicionalmente uno o mas surfactantes farmaceuticamente aceptables. El material de pre- tableteado puede comprender, por ejemplo de un a 30% en peso de dichos uno o mas surfactantes. Preferiblemente, el material de pre-tableteado comprende de dos a 20% en peso de dichos uno o mas surfactantes. Cada uno de dichos uno o mas surfactantes tiene preferiblemente un valor HLB de 4 a 10. Tambien pueden utilizarse surfactantes que tienen un valor HLB inferior a 4 o superior a 10. Cuando el material de pre-tableteado comprende dos o mas surfactantes, preferiblemente al menos 50% en peso de todos los surfactantes, basado en el peso total de todos los surfactantes contenidos en el material de pre-tableteado tienen valores HLB de 4 a 10.

En este aspecto de la invencion pueden utilizarse cualesquiera polfmeros y surfactantes solubles en agua/hidrofilos descritos anteriormente en esta memoria. Polfmeros solubles en agua/hidrofilos preferidos incluyen homopolfmeros o copolfmeros de N-vinilpirrolidona, tales como copovidona. Surfactantes preferidos incluyen monoesteres de acidos grasos de sorbitan, tales como monolaurato de sorbitan. La matriz empleada en este aspecto de la invencion puede incluir tambien otro u otros aditivos, tales como dioxido de silicio coloidal.

El material de pre-tableteado empleado en este aspecto de la invencion es preferiblemente un material granular o pulverulento que comprende partfculas, incluyendo cada partfcula una dispersion solida de dicho al menos un agente terapeutico en dicha matriz. La dispersion solida es preferiblemente una solucion solida o una solucion vftrea. La matriz es preferiblemente una matriz amorfa en la cual dicho al menos un agente terapeutico (v.g., ritonavir, o ritonavir y otro agente terapeutico) esta dispersado molecularmente. Mas preferiblemente, el material de pre- tableteado se prepara por fusion-extrusion. En un ejemplo, la fusion-extrusion incluye los pasos de (1) preparar una masa fundida que comprende dicho al menos un agente terapeutico, dichos uno o mas polfmeros solubles en agua/hidrofilos y, opcionalmente, dichos uno o mas surfactantes, (2) solidificar dicha masa fundida, y (3) moler o triturar dicha masa fundida para proporcionar el material de pre-tableteado. Tambien pueden utilizarse secado por pulverizacion y otros metodos para la preparacion de dispersiones solidas a fin de preparar el material de pre- tableteado de este aspecto de la invencion.

El material de pre-tableteado empleado en este aspecto de la invencion puede comprender, por ejemplo, al menos 1, 5, 10, 15 o 20% en peso de ritonavir. En muchos casos, el material de pre-tableteado comprende de 1 a 50% en peso de ritonavir. Preferiblemente, el material de pre-tableteado comprende de 1 a 20% en peso de ritonavir. En un ejemplo, el material de pre-tableteado comprende, con relacion al peso total del material de pre-tableteado, de 3 a 30% en peso de ritonavir o ritonavir y otro agente terapeutico, de dos a 20% en peso de dichos uno o mas surfactantes, y al menos 50% en peso de dichos uno o mas polfmeros solubles en agua/hidrofilos, en donde cada uno de dichos surfactantes tiene preferiblemente un valor hLb de 10 a 40 y cada uno de dichos polfmeros tiene preferiblemente una Tg de al menos 50°C. Ejemplos espedficos de materiales de pre-tableteado adecuados para este aspecto de la invencion pueden encontrarse en las Tablas 1 y 2 y los Ejemplos 1-7 de la Publicacion de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Num. 20050084529.

La tableta fabricada conforme a este aspecto de la invencion exhibe preferiblemente una AUC ajustada a la dosis de concentracion de ritonavir en plasma en los perros, en condiciones de no-ayuno, de al menos 5 jgh/mL/100 mg, tal como al menos 9, 10, 15 o 20 jgh/mL/100 mg.

La tableta asf fabricada se caracteriza a menudo por una estabilidad excelente, y exhibe alta resistencia contra la recristalizacion o descomposicion del ritonavir y/u otro u otros ingredientes activos. En muchos casos, despues de almacenamiento durante 6 semanas a 40° C y 75% de humedad (v.g., cuando se mantiene en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) sin desecante), la tableta contiene al menos 98% del contenido inicial de ritonavir y otro u otros ingredientes activos (como se evidencia por analisis HPLC) y no exhibe signo alguno de cristalinidad (como se evidencia por espectroscopfa en el infrarrojo proximo, calorimetna de barrido diferencial, o analisis de dispersion de rayos X de gran angulo).

En una realizacion de este aspecto de la invencion, el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de ritonavir y lopinavir. El material de pre-tableteado puede comprender, por ejemplo, al menos 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40% en peso de lopinavir. Preferiblemente, el material de pre-tableteado comprende de 5 a 40% en peso de lopinavir. En un ejemplo, el material de pre-tableteado con es de 1 a 10% en peso de ritonavir y de 4 a 40% en peso de lopinavir. La ratio de ritonavir a lopinavir puede oscilar, por ejemplo, de 1:1 a 1:8, y la ratio preferida de ritonavir a lopinavir es 1:4. Ejemplos no limitantes de combinacion ritonavir/lopinavir incluyen 2% de ritonavir y 8% de lopinavir, 4% de ritonavir y 16% de lopinavir, u 8% de ritonavir y 32% de lopinavir.

Preferiblemente, la tableta fabricada a partir de este material de pre-tableteado exhibe una AUC ajustada a la dosis de concentracion en plasma de ritonavir en los perros, en condiciones de no-ayuno, de al menos 5 jgh/mL/100 mg (v.g., al menos 9, 10, 15 o 20 jgh mL/100 |jg), y una AUC ajustada a la dosis de concentracion en plasma de lopinavir en los perros, en condiciones de no-ayuno, de al menos 15 jgh/ mL/100 mg (v.g., al menos 20, 22,5, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 jgh/mL/100 mg). Por ejemplo, la tableta puede tener una AUC ajustada a la dosis de

concentracion en plasma de ritonavir de al menos 5 jgh/mL/100 mg y una AUC ajustada a la dosis de

concentracion en plasma de lopinavir de al menos 15 jgh/mL/100 mg; o una AUC ajustada a la dosis de

concentracion en plasma de ritonavir de al menos 9 jgh/mL/100 mg y una AUC ajustada a la dosis de

concentracion en plasma de lopinavir de al menos 20 jgh/mL/100 mg (preferiblemente al menos 22,5 jgh/mL/100 mg, muy preferiblemente al menos 35 jg h/mL/100 mg; o una AUC ajustada a la dosis de concentracion en plasma

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de ritonavir de al menos 10 ^gh/mL/100 mg y una AUC ajustada a la dosis de concentration en plasma de lopinavir de al menos 40 ^gh/mL/100 mg, donde todas las AUCs se miden en perros en condiciones de no-ayuno.

Como se utiliza en esta memoria, “AUC” se refiere al area bajo la curva concentracion-tiempo en plasma (AUC) de 0 a 24 horas, donde la tableta en cuestion ha sido administrada por via oral a perros (Beagle) en condiciones de no- ayuno. “Condition de no-ayuno” significa que los perros reciben una ration diaria equilibrada nutricionalmente durante el periodo anterior al ensayo y el periodo completo del ensayo. La AUC tiene unidades de concentracion multiplicada por tiempo. Una vez que se han determinado los puntos concentracion-tiempo experimentales, la AUC puede calcularse convenientemente, v.g. por un programa de computadora o por el metodo del trapecio. Todos los datos AUC se ajustan en dosis al nivel de dosis de 100 mg. Para los propositos de esta invention, la AUC se determina preferiblemente dentro de un intervalo de dosis en el que la AUC aumenta proporcionalmente con la dosis. El protocolo para los estudios de biodisponibilidad oral en los perros Beagle y los calculos de la AUC se describen en la Publication de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos n°. 20050084529.

En otra realization de este aspecto de la description, el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de ritonavir y otro agente terapeutico cuya farmacocinetica puede ser mejorada por ritonavir. Se ha demostrado que ritonavir es capaz de inhibir la oxidasa del citocromo P 450, tal como la isozima P 450 3A4 (CYP3A4). Como resultado, la coadministracion de ritonavir con un farmaco que es metabolizado por la oxidasa del citocromo P 450 (v.g., CYP3A4) puede mejorar la farmacocinetica del farmaco. Vease la Patente U.S. n°. 6.037.157. Como se utiliza en esta memoria, farmacocinetica mejorada se refiere a Cmax (el nivel maximo en plasma), Tmax (tiempo hasta el nivel maximo en plasma), AUC o semi-vida en plasma del farmaco mejorados, o nivel mejorado del farmaco en sangre, higado u otro tejido. Ejemplos no limitantes de farmacos cuyas farmacocineticas pueden ser mejoradas por ritonavir se describen en la Patente U.S. n°. 6.037.157. En general, la cantidad de ritonavir en la tableta es suficiente para reforzar la farmacocinetica in vivo del o de los farmacos co-formulados.

En otra realizacion adicional de este aspecto de la descripcion, el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de ritonavir y otro agente terapeutico que es metabolizado por la oxidasa del citocromo P 450, tal como CYP3A4. Ejemplos de estos agentes terapeuticos incluyen, pero sin caracter limitante, inmunomoduladores (v.g., ciclosporina o Fk-506), agentes anti-cancer o quimioterapeuticos (v.g., taxol o taxotere), antibioticos (v.g., claritromicina, eritromicina, o telitromicina), antivirales (v.g., indinavir, atazanavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir,

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(compuesto VX-950, Vertex Pharmaceuticals Inc.),

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(compuesto SCH503034, Schering-Plough Co.),

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(compuesto GS9137, Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA)), antihistaminas (v.g., astemizol, clorfeniramina, o terfenidina), bloqueadores de los canales de calcio (v.g., amlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, o verapamil), beta-bloqueadores (v.g., carvedilol, S-metoprolol, propafenona, o timolol), antidepresivos (v.g., amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, o paroxetina), o profarmacos de los mismos.

En todavia otra realizacion de este aspecto de la descripcion, el material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de ritonavir y otro agente terapeutico que es transportado por la glicoprotema P. La glicoprotema P, conocida tambien como miembro 1 de la subfamilia B de la casete de union a ATP, es un bomba de eflujo dependiente de ATP con amplia especificidad de sustrato. La glicoprotema P se expresa en una diversidad de

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celulas tales como las que revisten interiormente el intestino y las que comprenden las barreras sangre-tejido. Se cree que la glicoprotema P funciona como un transportador de membrana y es capaz de bombear diversos farmacos desde el citoplasma, reduciendo con ello la biodisponibilidad de estos farmacos. Se cree tambien que la glicoprotema P esta implicada en la resistencia a multifarmacos. El ritonavir puede inhibir la actividad de la glicoprotema P. Por tanto, la co-administracion de ritonavir con un farmaco que es un sustrato de glicoprotema P puede mejorar la absorcion o biodisponibilidad del farmaco. Farmacos que pueden ser transportados por glicoprotema P incluyen, pero sin caracter limitante, numerosos inhibidores de la proteasa y la transcriptasa inversa de HIV, agentes quimioterapeuticos, esteroides, xenobioticos, y agentes inmunosupresores.

La presente invencion contempla tambien el uso de un material de pre-tableteado que comprende una dispersion solida de ritonavir y una dispersion solida de otro agente terapeutico. La dispersion solida de ritonavir y la dispersion solida del otro agente terapeutico pueden prepararse por separado y combinarse luego para proporcionar el material de pre-tableteado. La dispersion solida de ritonavir y la dispersion solida del otro agente terapeutico pueden prepararse utilizando el o los mismos polfmeros y/o aditivos, o utilizando diferentes polfmeros y/o aditivos.

En otro aspecto, la presente invencion presenta un material de pre-tableteado que comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz, en donde dicho al menos un agente terapeutico comprende un inhibidor de la proteasa de HIV o HCV, y dicha matriz comprende uno o mas polfmeros hidrofilos farmaceuticamente aceptables (o uno o mas polfmeros solubles en agua farmaceuticamente aceptables) y, opcionalmente, uno o mas surfactantes farmaceuticamente aceptables. En una realizacion, el material de pre-tableteado comprende de 5 a 30% (preferiblemente de 10 a 25%) en peso del material total de pre-tableteado de un inhibidor de la proteasa de HIV o HCV (o una combinacion de inhibidores de la proteasa de HIV o HCV), al menos 50% (preferiblemente de 10 a 85%, y mas preferiblemente de 60 al 80%) en peso del material total de pre-tableteado de dichos uno o mas polfmeros solubles en agua/hidrofilos, de dos a 20% (preferiblemente de 3 a 15%) en peso del material total de pre- tableteado de dichos uno o mas surfactantes, y de 0 a 15% en peso del material total de pre-tableteado de uno o mas aditivos distintos.

Inhibidores de la proteasa de HIV adecuados para uso en la presente descripcion incluyen, pero sin limitante, ritonavir, lopinavir, indinavir, saquinavir, 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe- morfolin-4-ilamida, 1-naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4t-butilamida, 5-iso-quinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1,3-tiazolidina-4t-butilamida, [1S-[1R- (R-), 2S*])-N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-

quinolinilcarbonil)-amino]-butanodiamida, amprenavir (VX-478), DMP-323, DMP-450, AG1343 (nelfinavir), atazanavir (BMS 232,632), tipranavir, palinavir, TMC-114, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908), P-1946, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, y U-140690. Inhibidores de la proteasa de HCV adecuados para uso en la presente invencion incluyen, pero sin caracter limitante, VX-950, el compuesto SCH503034, ITMN-191/R7227, y TMC435350.

Las tabletas fabricadas conforme a la presente invencion contienen preferiblemente un numero significativamente menor de fracturas internas, comparadas con las tabletas fabricadas a partir del mismo material de pre-tableteado pero utilizando una matriz y troqueles no lubricados. Mas preferiblemente, las tabletas fabricadas de acuerdo con la presente invencion no contienen fractura interna alguna que sea detectable por XMT.

La presente descripcion presenta tambien una tableta que comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz arriba descrita, en donde la tableta no contiene lubricante alguno, o contiene solo una cantidad insignificante de lubricante(s), y en donde la tableta no contiene (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de baja molecularidad cuya elucion se retarda cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por el o los lubricantes comprendidos en la tableta (en su caso) o lubricante alguno utilizado en la pared de la matriz y/o las superficies de compresion. Como se utiliza en esta memoria, un ingrediente en una tableta es una cantidad “insignificante” si la tableta que tiene el ingrediente no tiene diferencia estructural alguna con respecto a una tableta preparada identicamente por lo demas excepto que la ultima tableta no contiene el ingrediente. En una tableta de este tipo puede formularse cualquier agente o agentes terapeuticos descritos en esta memoria.

Adicionalmente, la presente descripcion presenta una tableta que comprende una dispersion solida de al menos un agente terapeutico en una matriz arriba descrita, en donde la tableta no contiene lubricante alguno, o la cantidad total de lubricante(s) en la tableta es menor que 0,5% en peso de la tableta, y en donde la tableta no contiene (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o desactive con se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de baja molecularidad cuya elucion se retarde cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por el o los lubricantes comprendidos en la tableta (en su caso) o lubricante alguno utilizado en la pared de la matriz y/o las superficies de compresion. En algunos casos, la cantidad total de uno o mas lubricantes en la tableta es menor que 0,25% en peso de la tableta. Preferiblemente, la cantidad total de uno o mas lubricantes en la tableta es menor que 0,1%, 0,05%, 0,01% o menor en peso de la tableta. Cualquier agente o agentes terapeuticos descritos en esta memoria puede(n) formularse en una tableta de este tipo.

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A fin de facilitar la ingestion de una tableta por un mairnfero, es ventajoso proporcionar a la tableta una forma apropiada. Las tabletas grandes pueden ser tragadas comodamente y por esta razon tienen preferiblemente forma alargada en lugar de forma redonda.

Un recubrimiento de film en la tableta puede contribuir adicionalmente a la facilidad con que puede tragarse la misma. Un recubrimiento de film puede mejorar tambien el sabor y proporcionar un aspecto agradable. Si se desea, el recubrimiento de film puede ser un recubrimiento enterico. El recubrimiento de film incluye usualmente un material polfmero formador de film tal como hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, y/o copolfmeros de acrilato o metacrilato. Ademas de un polfmero formador de film, el recubrimiento de film puede comprender adicionalmente un plastificante, v.g. polietilenglicol, un surfactante, v.g. Un tipo Tween®, y opcionalmente un pigmento, v.g. dioxido de titanio u oxidos de hierro. El recubrimiento de film puede comprender tambien talco como anti-adhesivo. El recubrimiento de film representa usualmente menos de 5% en peso de la forma de dosificacion (a no ser que el recubrimiento de film sea un recubrimiento de liberacion de control o un recubrimiento activo).

La dosis y frecuencia exactas de administracion dependen de la condicion particular que se este tratando, la edad, el peso, y el estado ffsico general del paciente particular, asf como de cualquier otra medicacion que pueda estar tomando el individuo.

La presencia de la o las capas de lubricante en una tableta puede detectarse utilizando la Espectrometna de Masas de lones Secundarios (SIMS) u otras tecnicas adecuadas. SIMS es la espectrometna de masas de partfculas ionizadas, que son emitidas desde la superficie cuando partfculas primarias energeticas bombardean la superficie. Los iones primarios pulsados con la energfa de 1-25 keV, tipicamente iones de metales lfquidos tales como Ga+, Cs+ y O', pueden utilizarse para bombardear la superficie de la muestra, haciendo que los iones elementales o conglomerados secundarios sean emitidos desde la superficie. Los iones secundarios se aceleran luego electrostaticamente en una region de deriva exenta de campo. El ion con la masa mas baja tiene velocidad de vuelo mayor que un ion con masa mas alta. Asf, aquellos alcanzaran antes el detector de iones secundarios. Como resultado, la separacion de masas se obtiene en el tiempo de vuelo t desde la muestra al detector. Una diversidad de iones masicos son registrados por el detector con la secuencia de tiempos para dar el espectro SIMS.

Debe entenderse que las realizaciones arriba descritas y los ejemplos que siguen se dan con caracter de ilustracion, no de limitacion.

Ejemplo 1

La compresion de tabletas que contienen un porcentaje elevado de excipientes polfmeros presenta un problema importante. Como se demuestra mas adelante, los polfmeros pueden tener una expansion volumetrica significativa despues de su compactacion, conduciendo a la propagacion de microgrietas internas y planos de cizallamiento grandes. Los polfmeros pueden exhibir tambien alta friccion de pared. Sin limitar la presente invencion a ninguna teona particular, se postula que la combinacion de estos efectos puede conducir a defecto estructural durante la compresion de las tabletas o a lo largo del almacenamiento.

Cuando se comparan con los excipientes normales utilizados en la fabricacion de tabletas, los polfmeros exhiben una recuperacion elastica significativamente alta. Las imagenes XMT indican que se desarrollan planos de fallo por cizallamiento internos en el interior de la tableta basada en polfmero. Adicionalmente, con un aumento en la fuerza de compresion, los planos de fallo llegan a alinearse perpendicularmente a la fuerza aplicada. Este realineamiento de los planos de fallo por cizallamiento puede producir defectos importantes en el proceso. Ademas, la distribucion de tamanos de partfcula puede alterar tambien significativamente la formacion de planos de fallo interno por cizallamiento dentro de la tableta. Las partfculas finas exhiben una disminucion de los planos de fallo por cizallamiento comparadas con las partfculas gruesas.

Se demuestra tambien mas adelante un fuerte dependencia entre los planos de fallo internos y las variables de proceso como la distribucion de tamanos de partfcula y la carga de compactacion. Con un aumento en la fuerza aplicada durante la compactacion, los planos de fallo interno por cizallamiento se realinean. Esto actua como precursor para la formacion de caperuza o la desestratificacion. La combinacion de simulacion de la compactacion y XMT proporciona una herramienta excelente para evaluar la tendencia hacia defectos en el proceso.

En muchos casos, los fallos estructurales internos no son detectados por inspeccion visual. Los fallos pueden dar como resultado formacion de caperuza durante el procesamiento posterior a la compresion. La presente invencion analizo la estructura interna de una tableta de manera no destructiva. Se utilizo microtomograffa de rayos X, capaz de examinar la estructura interna de las tabletas, para interpretar las desigualdades estructurales en el interior de las tabletas haciendo posible con ello la modificacion de los parametros operativos para eliminar la incidencia de la formacion de caperuza durante la fabricacion. El equipo descrito mas adelante en esta memoria tiene una resolucion de 2 pm y puede acomodar un tamano de muestra de hasta 2 cm. Un analisis que liga los parametros de operacion en la fabricacion (utilizando un simulador de compactacion) con los fallos estructurales internos hace posible la optimizacion del proceso de tal modo que puede minimizarse o prevenirse la formacion de caperuza de las tabletas.

Procedimientos

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Se comprimieron tabletas en un simulador de compactacion Presster (Metropolitan Computing Corp., New Jersey, USA). Se utilizo un micro-tomografo de rayos X Skyscan (modelo Skyscan 1172; SKYSCAN, Belgica) para generar los escaneos.

El simulador Presster es un simulador de compactacion lineal que imita las prensas de compactacion rotativas. Una tolva contiene el polvo, que se descarga en la matriz inmediatamente antes del acoplamiento. La matriz y los troqueles se desplazan sobre un carril lineal y las rampas localizadas bajo el troquel inferior elevan dicho troquel durante la compactacion y eyeccion. El mismo tiene dos ruedas que encajan en el troquel superior para crear las fuerzas de compresion necesarias. La ruedas pueden rebajarse o elevarse de modo manual o electronicamente para aumentar o disminuir la fuerza de compactacion. Cambiando la velocidad lineal del movimiento de la mesa de la matriz, puede modificarse el tiempo de residencia. El sistema es versatil en la replicacion de las prensas rotativas. Para el estudio descrito en esta memoria, la carga de operacion para la pre-compactacion se ajusto a 9 kN. La fuerza de compactacion se hizo variar desde 36 a 42 y a 48 kN.

El extrudato se preparo conforme a los Ejemplos 2 y 3 de la Publicacion de la Solicitud de Patente US num. 20050084129, excepto que se anadio Spam 20 durante la extrusion. El contenido completo de la Publicacion de la Solicitud de Patente US num. 200050084529 se incorpora en esta memoria por referencia. Las composiciones del extrudato y la mezcla post-extrusion se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Composiciones del Extrudato Diana Molido y la Mezcla Post-Extrusion

Ingredientes

Partes en Peso

Extrudato Diana Molido

Lopinavir

200

Ritonavir

50

Copovidona K28 (Kollidon VA 64; BASF)

853,8

Monolaurato de sorbitan

83,9

Dioxido de silicio coloidal

12,0

Ingredientes Adicionales en la Mezcla Post-Extrusion

Estearil-fumarato de sodio

12,3

Dioxido de silicio coloidal

8,0

El extrudato se molio a la distribucion de tamanos de partfcula deseada. La distribucion de tamanos de partfcula del extrudato molido (en lo sucesivo el extrudato diana molido) se muestra en la Figura 2A. El extrudato fino y el extrudato grueso se separaron por tamizado del extrudato diana molido utilizando malla de 170 pm (siendo el corte superior el de grano grueso), y sus distribuciones de tamano de partfcula se representan en las Figuras 2B y 2C, respectivamente.

Ademas del extrudato molido, se utilizaron para el analisis Avicel® PH101 (celulosa microcristalina; FMC BioPolymer, Philadelphia, PA) y lactosa de flujo rapido. Avicel® PH101 ha sido considerado historicamente como un material que se comprime facilmente debido a su plasticidad, mientras que la lactosa pura es quebradiza y muy dificultosa para el proceso de fabricacion de tabletas.

Sistema de Lubricacion en Linea

Se utilizo la unidad de lubricacion en lmea Fette PKB dos (FETTE GMBH, Hamburgo, Alemania) para lubricar la pared de la matriz. El sistema incluye un alimentador de perdida de peso que permite flujo constante del o los lubricantes (v.g., estearil-fumarato de sodio), una tobera de rendija para atomizar y pulverizar el o los lubricantes sobre las superficies de la camara de prensado antes del llenado de la matriz con el polvo de pre-tableteado, y una unidad de succion para eliminar el exceso de lubricante(s) del rotor y la matriz a fin de evitar un exposicion incontrolable al polvo durante el proceso de compresion. El flujo de material desde el alimentador a la tobera se condujo o se controlo por aire presurizado. Ambos componentes estaban unidos por tubena flexible.

La velocidad de pulverizacion puede ajustarse, presentandose el valor actual. Para procesos de compresion comunes la velocidad de alimentacion estaba comprendida en el intervalo de 100-800 g por hora, dependiendo de las caractensticas de la mezcla de polvo a comprimir y otros factores. El arranque y la parada del ciclo de alimentacion pueden controlarse manualmente o, si estan conectados a un terminal de control Fette,

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automaticamente en lmea con la senal arranque/parada de la presa de tabletas. La carga del recipiente de lubricante que contiene hasta 3 kg de lubricante es un proceso manual.

Simulaciones de Compactacion Presster

Durante la simulacion de la compactacion, una observacion importante fue la alta recuperacion elastica de las tabletas. Esto se observo a partir del grafico fuerza frente a desplazamiento para el material a diversas fuerzas de compactacion de la mezcla lubricada (el extrudato diana molido mezclado con estearil-fumarato de sodio y dioxido de silicio coloidal, como se muestra en la Tabla 1) y la mezcla no lubricada. Pueden atribuirse diversas razones para este comportamiento. La aplicacion de fuerza de compactacion alta puede ser un factor que puede contribuir a esta observacion, dado que el material podna haber pasado mas alla de su deformacion plastica maxima. Cuando el material se comprime excesivamente, la tendencia a rebotar del troquel superior podna ser tambien la razon del alto valor de recuperacion elastica. El diseno de los troqueles podna contribuir tambien a la elevada recuperacion elastica. Adicionalmente, se observo que las recuperaciones elasticas son diferentes entre las mezclas lubricadas y no lubricadas, en tanto que no habfa diferencia significativa alguna entre las recuperaciones elasticas de las mezclas excesivamente lubricadas (es decir, mezcladas con la misma cantidad de lubricante(s) que en la mezcla lubricada pero en las que el proceso de mezcladura tema lugar durante un periodo de tiempo prolongado) y las mezclas lubricadas. Para las tabletas no lubricadas, se observaba una recuperacion elastica de 14,2, en tanto que para Avicel y lactosa, estos valores eran 7 y 6,4, respectivamente. Esta observacion de alta recuperacion elastica de la mezcla no lubricada era un indicacion de propension a la formacion de caperuza en el proceso.

Utilizando la densidad del material y los cambios de espesor durante la compactacion, se construyeron las graficas de

Heckel. Una observacion de la grafica de Heckel era la falta de deformacion mayor en las etapas iniciales de la compactacion para el extrudato molido. La variacion inicial en la pendiente, que se atribuye a este reordenamiento, estaba ausente en la mayona de los casos en las formulaciones que conteman polfmero ensayadas. Esto podna deberse, o bien a una gran deformacion de partfculas individuales atribuida a elasticidad, o bien a un elevada friccion inter-partfculas que previene el deslizamiento entre las partfculas. Incluso a esta compresion elevada, la lactosa de flujo rapido y Avicel® PH101 exhibfan estas deformaciones.

La alta elasticidad del material se confirmo de nuevo a partir de la grafica de Heckel. La desviacion respecto a la horizontal para materiales diferentes es un indicacion de esta elasticidad. Incluso Avicel® PH101 un exhibfa esta alta deformacion, y por tanto puede llegarse a la conclusion de que las cargas de operacion precisan ser disminuidas para evitar esta alta elasticidad.

A partir de la inversa de la pendiente de la parte de deformacion inicial de la grafica de Heckel, se obtuvo la presion media de compactacion para diferentes materiales (Figura 3). La mezcla no lubricada, cuando se compriirna con la pared de la matriz lubricada (“Meltrex no Lubricada con lubricacion de la pared de la matriz”) parecfa ser mejor que la mezcla lubricada sin lubricacion de la pared de la matriz (“Mezcla diana”) e incluso Avicel® PH101 en terminos de compresibilidad. La mezcla no lubricada sin lubricacion de la pared de la matriz (“Meltrex no Lubricada”) era peor que la lactosa de flujo rapido con lubricacion de la pared de la matriz (“Lactosa con lubricacion de la pared”).

El analisis arriba indicado demostro la presencia de gran deformacion elastica hacia la formacion de caperuza de las tabletas basadas en polfmero.

Microtomografta de Rayos X

Las imagenes de rayos X de las tabletas fabricadas a partir de la mezcla lubricada sin lubricacion de la pared de la matriz exhibfan grietas internas significativamente profundas que se extendfan hacia el interior de la matriz del material. Las tabletas exhibfan planos de fallo internos que se extendfan desde el borde de la tableta. Esto significa que las tabletas habfan fallado estructuralmente incluso aunque paredan perfectas opticamente. Se observaban tambien un gran numero de microgrietas para estos materiales. Parece ser que las grietas grandes tienen tendencia a formarse en primer lugar y orientarse luego perpendicularmente a la fuerza aplicada con el aumento de la fuerza de compactacion aplicada. Las microgrietas parecen sufrir una reorientacion dentro de la matriz del material durante la eyeccion.

Las Figuras 4A, 4B y 4C ilustran las imagenes de rayos X de tabletas ilustrativas fabricadas a partir del extrudato diana molido y comprimidas en una matriz no lubricada a 36 kN, 42 kN y 48 kN, respectivamente. Las Figuras 4D y 4E muestran las imagenes de rayos X de tabletas representativas fabricadas a partir del extrudato diana molido y comprimidas en una matriz lubricada a 42 kN y 48 kN, respectivamente.

Efecto de la Distribucion de tamanos de Partcula

Se observo que la distribucion del tamano de partfcula tiene un impacto importante sobre la estructura interna de las tabletas. Las imagenes XMT mostraban que las tabletas compactadas a partir del extrudato fino a 36 kN teman significativamente menos fracturas internas y microgrietas y, en muchos casos, no presentaban fractura o microgrieta interna detectable alguna (Figura 5A sin lubricacion de la pared de la matriz; Figura 5B con lubricacion

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de la pared de la matriz). La grafica de Heckel durante la compactacion mostraba que el extrudato fino sufna reorganizacion en las etapas de compactacion iniciales, mientras que el extrudato diana molido y el extrudato grueso no exhibfan este comportamiento. Esta reorganizacion de las partfculas durante la fase inicial de la compactacion puede explicar el defecto estructural interno significativamente reducido del extrudato fino. Otra observacion importante fue que las imagenes XMT entre el extrudato fino comprimido en matriz no lubricada (Figura 5A) y el extrudato fino comprimido en matriz lubricada (Figura 5B) no exhibfan diferencia significativa en fracturas internas. Para el extrudato fino, los planos de fallo por cizallamiento comenzaban a aparecer a un fuerza de compresion principal de 42 kN sin lubricacion de la pared de la matriz (Figura 6A; comparada con la Figura 6B con lubricacion de la pared de la matriz) y aumentaban en intensidad cuando la fuerza de compresion principal se aumentaba a 48 kN (Figura 7A sin lubricacion de la pared de la matriz; Figura 7B con lubricacion de la pared de la matriz).

Se observaban tambien planos de fallo por cizallamiento para tabletas fabricadas a partir de partfculas gruesas sin lubricacion de la pared de la matriz. Por ejemplo, la Figura 8A muestra una tableta ilustrativa fabricada a partir de partfculas gruesas y comprimida en una matriz no lubricada a 42 kN. Para estas partfculas gruesas se observaban un gran cantidad de microgrietas. Esto indicaba que la distribucion de tamanos de partfcula tiene un influencia importante en cuanto al comportamiento de la pieza compactada durante la compresion.

Efecto de la Lubricacion de la Pared de la Matriz

Como se demuestra en las Figuras 4B frente a 4D, 4C frente a 4E, 6A frente a 6B, 7A frente a 7B, y 8A frente a 8B, las tabletas compactadas con pared de matriz lubricada (Figuras 4D, 4E, 6B, 7B, y 8B) exhibfan un numero de fracturas internas o microgrietas significativamente menor que las tabletas compactadas sin lubricacion de la pared de la matriz (Figuras 4B, 4C, 6A, 7A, y 8A, respectivamente). El efecto de la lubricacion de la pared de la matriz sobre las fracturas internas se observo tanto para el extrudato fino como para el extrudato grueso.

La Figura 9 representa las imagenes XMT de una tableta representativa fabricada a partir del extrudato grueso y comprimida a 48 kN con lubricacion de la pared de la matriz, demostrativas de un estructura interna significativamente mejorada.

Conclusiones

Sin limitar la presente invencion a ninguna teona particular, se cree que los polfmeros presentan una friccion relativamente mayor con el acero inoxidable y tienden a expandirse despues de la compactacion. La recuperacion elastica de la tableta puede conducir a microgrietas internas debido a la expansion del polfmero por encima del estado hidrostatico. Ademas, debido a la friccion de la pared, se desarrollan zonas de defecto de cizallamiento que separan las superficies libre y cizallada y conducen a la formacion de caperuza.

La compactacion de los extrudatos diana molido, fino y grueso se estudio utilizando un simulador de compactacion MCC Presster y microtomograffa de rayos X. Se observo que el extrudato diana molido tiene un mayor recuperacion elastica que las tabletas tradicionales basadas en Avicel-Lactosa. La flexibilidad del material conduda a grandes zonas de fallo por cizallamiento que originaban el fallo de la tableta.

Los valores de presion media de compactacion obtenidos por el analisis de Heckel indicaban que el extrudato diana molido era diffcil de comprimir sin el lubricante. Cuando la friccion de la pared se reduda utilizando lubricacion de la pared de la matriz, se facilitaba la compresion. Se utilizo tambien la microtomograffa de rayos X para obtener imagenes del interior de las tabletas de modo no destructivo, y se observo que las tabletas fabricadas con el extrudato grueso y el extrudato diana molido exhidan cierta tendencia a desarrollar micro grietas dentro del nucleo de la tableta. Estas grietas pueden crecer y desarrollarse en planos de fallo. Ademas, se observo que las grietas sufnan una reorientacion con el aumento de la carga de compactacion. Las mismas tendfan a alinearse perpendicularmente a la carga normal aplicada para cargas de compactacion altas. Esta observacion proporciona un explicacion del defecto del material en el proceso y puede utilizarse como herramienta para optimizacion del proceso. Esta tendencia se observo para tabletas que exhidan formacion de caperuza durante las operaciones de demostracion.

En todos los casos ensayados, los planos de fallo de cizallamiento desaparedan o dismindan significativamente cuando se utilizaba lubricacion de la pared de la matriz. Asf pues, por lubricacion de la pared de la matriz, puede mejorarse la integridad estructural de las tabletas. El uso de la lubricacion de la pared de la matriz puede conducir a mejora de la procesabilidad, eliminando o reduciendo con ello la formacion de caperuza o la desestratificacion en el proceso. La distribucion del tamano de partfcula exhida tambien un papel importante en la formacion de microgrietas. El uso de partfculas mas finas durante la compactacion puede mejorar por tanto significativamente la integridad estructural de las tabletas durante el procesamiento.

Ejemplo 2

Se registraron un perfil regimen de alimentacion de lubricante-fuerza de eyeccion, y subsiguientemente un perfil fuerza de compresion-dureza para un regimen de alimentacion de lubricante constante. Comparada con el proceso sin lubricacion de la pared de la matriz, la especificacion de dureza de las tabletas podfa cumplirse para fuerzas de compresion menores. La tolerancia de la fuerza de eyeccion a ligeras variaciones del regimen de alimentacion

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de lubricante era aceptable con respecto a fuerzas de eyeccion consistentes, demostrando la solidez del proceso.

Se retiro el lubricante de la mezcla de polvos de pre-tableteado, y las superficies de la camara de prensado se cubrieron con lubricante. Esto se realizo utilizando un sistema de pulverizacion de lubricante (Fette PKB 2) que proporcionaba un flujo constante de estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio u otros lubricantes adecuados. El lubricante se pulverizo en la camara de prensado por medio de aire presurizado. Despues de ello, se elimino el material en exceso y la camara de prensado se lleno con polvo de pre-tableteado no lubricado para compresion.

El extrudato molido se preparo como se describe en el Ejemplo 1 y comprendfa de 16,67% de lopinavir, 4,17% de ritonavir, 71,16% de copovidona K28, 7% de Span 20, y 1% de dioxido de silicio. El extrudato molido se comprimio, y no se realizo mezcladura precursora alguna con aditivos como lubricantes o deslizantes. Para cada extrudato se registraron un perfil regimen de alimentacion de lubricante-fuerza de eyeccion, asf como un perfil fuerza de compresion-dureza para un regimen de alimentacion apropiado. El lubricante utilizado era estearil-fumarato de sodio. Se realizaron operaciones de compresion en un equipo Fette 1200 (FETTE GMBH, Hamburgo, Alemania), que estaba acoplado con Fette PKB dos para proporcionar lubricacion en lmea de la pared de la matriz. La fuerza de compresion principal se hizo variar desde 14,8 a 41,9 kN. Durante la compresion, se registraron la velocidad de rotacion, la velocidad automatica de llenado, la fuerza de compresion principal, la fuerza de eyeccion y el regimen de alimentacion de lubricante. Se tomo un muestra de todas las pruebas y se ensayo respecto a dureza y friabilidad de las tabletas.

Con lubricacion de la pared de la matriz, el extrudato molido puede comprimirse facilmente con fuerzas de compresion de 21 kN o mayores. Cuando el extrudato molido se mezclo con un% de estearil-fumarato de sodio y 0,66% de dioxido de silicio, la mezcla tema que comprimirse (sin lubricacion de la pared de la matriz) a 30-40 kN para alcanzar un dureza de la tableta en un intervalo comparable. Se observo tambien que concentraciones de estearil-fumarato de sodio de 0,05% a 0,3% teman un impacto significativo sobre la dureza de la tableta si se mezclaban con los extrudatos antes de la compresion pero sin lubricacion de la pared de la matriz. Con lubricacion de la pared de la matriz en lmea, la dureza de las tabletas no se vefa afectada, dado que el nucleo de la tableta esta practicamente exento de lubricante. Las fuerzas de eyeccion paredan ser practicamente constantes en un intervalo relativamente pequeno con respecto al regimen de alimentacion de lubricante.

El proceso de lubricacion en lmea puede ofrecer varias ventajas comparado con los procesos en los que los extrudatos molidos se mezclan con lubricantes y se comprimen luego en una matriz no lubricada. Estas ventajas incluyen un flujo de proceso significativamente mas corto (v.g., puede eliminarse la mezcladura para el lubricante), ausencia del aumento a escala del proceso de mezcladura, numero reducido de parametros y variables del proceso, facilitacion de un proceso de fabricacion continuo, y posibilidad de nucleos de tableta puros sin influencia de aditivos de compresion.

La descripcion que antecede de la presente invencion proporciona ilustracion y descripcion, pero no pretende ser exhaustiva ni limitar la invencion a la que se ha descrito exactamente. Asf pues, debe tenerse en cuenta que el alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (7)

1. 5

   10

   15

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   30

   REIVINDICACIONES

   1. Un proceso de fabricacion de tabletas, que comprende:

   comprimir un material de pre-tableteado en una matriz a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2 para formar una tableta, en donde una superficie interna de la matriz esta lubricada con al menos un lubricante, y dicho material de pre-tableteado comprende al menos un agente terapeutico y al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable; y

   eyectar dicha tableta de dicha matriz, en donde:

   dicho material de pre-tableteado no incluye: (1) agente terapeutico alguno que se desnaturalice o desactive cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, (2) ingrediente activo alguno de molecula pequena cuya elucion se retarde cuando se comprime a una presion mayor que o igual a 1 ton/cm2, o (3) agente terapeutico alguno que se vea afectado por dicho al menos un lubricante;

   dicho material de pre-tableteado comprende una dispersion solida de dicho agente terapeutico en una matriz, y dicha matriz comprende dicho polfmero farmaceuticamente aceptable;

   dicho material de pre-tableteado comprende al menos 30% en peso de dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable;

   dicho al menos un lubricante comprende estearil-fumarato de sodio; y

   dicho material de pre-tableteado comprende menos de 0,2% en peso de lubricante.
2. 2. El proceso conforme a la reivindicacion 1, en el cual dicha matriz comprende adicionalmente al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable.
3. 3. El proceso conforme a la reivindicacion 2, en el cual dicho polfmero farmaceuticamente aceptable es un homopolfmero o copolfmero de N-vinil-pirrolidona, y dicho surfactante farmaceuticamente aceptable tiene un valor HLB de 4 a 10.
4. 4. El proceso conforme a la reivindicacion 3, en el cual dicho polfmero farmaceuticamente aceptable es copovidona, y dicho surfactante farmaceuticamente aceptable es monolaurato de sorbitan.
5. 5. El proceso conforme a la reivindicacion 4, en el cual dicho agente terapeutico es ritonavir.
6. 6. El proceso conforme a la reivindicacion 5, en el cual dicho material de pre-tableteado comprende adicionalmente lopinavir.
7. 7. El proceso conforme a la reivindicacion 1, en el cual dicho material de pre-tableteado se prepara por fusion- extrusion que comprende los pasos de solidificar una masa fundida que comprende dicho al menos un agente terapeutico y dicho al menos un polfmero farmaceuticamente aceptable; y moler dicha masa fundida solidificada para proporcionar dicho material de pre-tableteado.