TWI583405B - 錠劑及其製備 - Google Patents
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Description
本發明係關於錠劑劑型及製備該等之方法。
本申請案主張2008年2月28日提出申請之美國臨時申請案第61/032145號之權利,其全部內容以引用方式併入本文中。
製備錠劑之典型方法包括在模具或型模中壓縮活性醫藥成份及賦形劑之混合物,以得到具有期望形狀及硬度之錠劑。壓錠設備中的常用機械單元包含下沖頭(其自底部配合至模具中)及上沖頭(其自頂部進入模具腔)。錠劑係藉由施加在沖頭上的壓力壓縮。
可將潤滑劑添加至預製錠混合物中以有助於減少模具及其相關部件之摩擦磨損。亦可添加黏結劑以幫助促進混合物中不同成份之黏合。崩解劑幫助錠劑在活體內
崩解且從而幫助遞送錠劑中所包含之活性醫藥成份。錠劑亦可藉由緊緊地壓縮活性醫藥成份而不使用任何賦形劑來製備。
有時期望使錠劑薄膜。包衣可係(例如)薄膜以防止錠劑分解。該薄膜亦可具有其他目的,例如遮蔽錠劑令人不愉快的味道或延遲錠劑之崩解或溶解。
錠劑及其製備之更詳細描述可見於E. Rudnic及J. Schwartz「Oral Solid Dosage Forms」,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE(第18版,1990),第89章,第1633-1658頁中,其全部內容係以引用方式併入本文中。
本發明特徵係在經潤滑模具中製備錠劑之方法。本發明係基於以下意想不到的發現:當含聚合物之預製錠材料與潤滑劑摻和且在未經潤滑模具中壓縮時,其可形成含有內部破裂之錠劑。該等內部破裂係形成重大錠劑品質缺陷(例如,頂裂或分層)的先兆。使用經潤滑模具可令人驚奇地減少或消除該等內部破裂,藉此產生具有經改良結構穩定性及物理完整性之錠劑。
使用經潤滑模具亦可減少或消除由壓縮前未與任何潤滑劑摻和之預製錠材料所製備之錠劑中的內部破裂。因此,本發明特徵係在壓縮前不需摻和潤滑劑之製錠方法。摻和不足及過度摻和係與潤滑劑摻和過程有關之常見問題。舉例而言,過度摻和可導致經摻和粒子上實際上結合有或「塗佈」有潤滑劑層。此可導致溶解特徵曲線延遲,錠劑硬度減小,包衣缺陷增多,或者活體內
結果劣化。使用經潤滑模具容許消除潤滑劑摻和過程,同時改良所得錠劑之物理完整性及產品品質。藉由消除潤滑劑摻和,該新穎方法可減少操作步驟,而其亦可改良製造循環時間,容許連續製造,提高製程產量且降低製造成本。此外,所得錠劑之經改良物理完整性可減少在更強烈的下游作業(例如,包衣及裝箱運輸)期間進一步形成錠劑缺陷的可能性。
在一個態樣中,本發明特徵係製備錠劑之方法,該方法包括以下步驟:在模具中壓縮預製錠材料以形成錠劑,其中模具之至少一個內表面用至少一種潤滑劑潤滑,且預製錠材料包括至少一種治療藥劑及至少一種醫藥上可接受之聚合物;且自模具脫出錠劑。
較佳地,該方法不包含任何潤滑劑摻和步驟。預製錠材料亦較佳地不包括任何潤滑劑,或僅含有微量潤滑劑。在多數情形下,預製錠材料包括低於0.5重量%的潤滑劑。更佳地,預製錠材料包括低於0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%或更低的潤滑劑。
預製錠材料可包括(例如且不限於)至少30重量%的該至少一種醫藥上可接受之聚合物(包含兩種或更多種醫藥上可接受之聚合物的摻合物)。舉例而言,預製錠材料可包括至少40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%的該至少一種醫藥上可接受之聚合物。本發明亦涵蓋使用含有低於30重量%的該至少一種醫藥上可接受之聚合物之預製錠材料。舉例而言,預製錠材料可包括至少25重量%、20重量%、15重量%或10重量%的該至少一種醫藥上可接受之聚合物。
在一個實施例中,該至少一種醫藥上可接受之聚合物中的每一種皆具水溶性。較佳地,該至少一種醫藥上可接受之聚合物中的每一種皆具有至少50℃之Tg。適宜聚合物之非限制性實例包含N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物,例如共聚維酮或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
亦可使用不溶於水或水溶性較差之聚合物。
任何適宜潤滑劑皆可用於本發明中。較佳潤滑劑之非限制性實例係硬脂基富馬酸鈉。
當藉由下沖頭及上沖頭壓縮預製錠材料時,亦可潤滑下沖頭之上表面及/或上沖頭之下表面。模具與沖頭可用相同潤滑劑或不同潤滑劑潤滑。
在一個實施例中,將預製錠材料中所包含之治療藥劑以存於基質中之固體分散液形式進行調配,該基質包括該至少一種醫藥上可接受之聚合物。當預製錠材料包括兩種或更多種治療藥劑時,可在相同固體分散液或不同固體分散液中調配該等藥劑。
基質可進一步包括至少一種醫藥上可接受之表面活性劑。在一個實施例中,該至少一種醫藥上可接受之表面活性劑中的每一種皆具有4-10之HLB值。較佳地,該至少一種醫藥上可接受之表面活性劑包括山梨糖醇酐單脂肪酸酯,例如山梨糖醇酐單月桂酸酯。
在一個實施例中,預製錠材料包括利托那韋(ritonavir)或利托那韋與洛匹那韋(lopinavir)之組合。由此預製錠材料所製備之錠劑在非禁食條件下於狗體內較佳地顯示至少5微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC,及/或在非禁食條件下於狗體內顯示至少15微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的洛匹那韋血漿濃度AUC。在另一實施例中,預製錠材料包括利托那韋及由細胞色素P450氧化酶(例如,CYP3A4)代謝或由P-糖蛋白輸送之另一治療藥劑。
在再一實施例中,本發明特徵係製備錠劑之方法,該方法包括以下步驟:在模具中壓縮預製錠材料以形成錠劑,其中模具內表面用至少一種潤滑劑潤滑,且預製錠材料包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,該基質包括至少一種醫藥上可接受之聚合物,且該至少一種治療藥劑包括利托那韋;及自模具脫出錠劑。
本發明中所使用之預製錠材料可藉由業內習知之多種方法來製備,例如熔融擠出、噴霧乾燥、冷凍乾燥、溶劑蒸發、濕式製粒、乾式製粒、直接摻和、及流化床製粒。較佳方法中的一種係熔融擠出,其包括以下步驟:固化包括治療藥劑及該至少一種醫藥上可接受之聚合物之熔融物;及研磨經固化熔融物以提供預製錠材料。
本發明特徵亦係使用粒徑減小之預製錠材料的製錠方法。當預製錠材料含有小粒徑顆粒且在相對較低壓力下壓縮時,所得錠劑令人驚奇地含有明顯較少或可檢測不到的內部破裂,即使當在未經潤滑模具中且使用未經潤滑沖頭實施壓縮時亦如此。因此,在另一態樣中,本發明特徵係製備錠劑之另一方法,該方法包括以下步驟:在模具中壓縮顆粒狀或粉末狀材料以形成錠劑,其中該顆粒狀或粉末狀材料包括至少一種治療藥劑及至少一種醫藥上可接受之聚合物,且該顆粒狀或粉末狀材料中至少90%的粒子小於400微米;及自該模具脫出該錠劑。
在一個實施例中,顆粒狀或粉末狀材料中90%的粒子小於300微米,例如小於200微米或小於100微米。本發明亦涵蓋使用以下預製錠材料:其中預製錠材料之平均粒徑不大於200微米、較佳地不大於150微米且更佳地不大於100微米。可使本文所述任何預製錠材料之粒徑減小且隨後用來製備內部破裂減少或消除之錠劑。
此外,本發明特徵係根據本發明方法所製備之錠劑。在一個實施例中,錠劑包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該基質包括至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物及視情況選用之至少一種醫藥上可接受之表面活性劑,其中錠劑不含任何潤滑劑,或者錠劑中一或多种潤滑劑之總量低於該錠劑之0.5重量%,且其中錠劑不含(1)在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時變性或失活之任何治療藥劑,(2)在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時會延遲其溶離性之任何低分子活性成份,或(3)受該(等)潤滑劑影響之任何治療藥劑。在多數情形下,錠劑不含任何潤滑劑,或錠劑中一或多种潤滑劑之總量低於該錠劑之0.25重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%或更低。錠劑中所調配之治療藥劑可包括(例如且不限於)利托那韋或利托那韋與另一治療藥劑之組合(例如,利托那韋與洛匹那韋之組合,或利托那韋與由CYP3A4代謝或由P-糖蛋白輸送之另一治療藥劑的組合)。
在另一實施例中,根據本發明所製備之錠劑包括壓縮核心,該核心包含至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該基質包括至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物及視情況選用之至少一種醫藥上可接受之表面活性劑,且其中該核心於其中不含任何潤滑劑,且錠劑不含(1)在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時變性或失活之任何治療藥劑,(2)在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時會延遲其溶離性之任何低分子活性成份,或(3)受該錠劑中所包含潤滑劑(若有的話)影響之任何治療藥劑。可用薄膜包衣對該核心實施包衣。由於來自經潤滑模具及/或沖頭之污染,因此在錠劑中可檢測到殘餘潤滑劑。錠劑中所調配之治療藥劑可包括(例如且不限於)利托那韋、或利托那韋與另一治療藥劑之組合(例如,利托那韋與洛匹那韋之組合,或利托那韋與由CYP3A4代謝或由P-糖蛋白輸送之另一治療藥劑的組合)。
在以下詳細闡述中可明瞭本發明其他特徵、目的及優點。然而,應瞭解,所給出之詳細闡述在指出本發明之較佳實施例時僅係出於闡釋之目的而非用於限制本發明。屬於本發明範圍之各種變化及修飾皆應為彼等熟習此項技術者由该詳細闡述所明瞭。
本發明特徵係內部破裂減少或消除之錠劑。本發明特徵亦係包含在經潤滑模具中壓縮預製錠材料之步驟之製錠方法。本發明此態樣係基於以下意想不到的發現:當含聚合物之預製錠材料在高壓下於未經潤滑模具中壓縮時,可形成含有內部破裂之錠劑,此可引起機械失效,例如頂裂及/或脫層。當同一材料(摻和有潤滑劑或未摻和有潤滑劑)在經潤滑模具中壓縮時,所得錠劑含有明顯較少或可檢測不到的內部破裂。藉由減小預製錠材料之粒徑,本發明亦令人驚奇地發現,所得錠劑含有明顯較少或可檢測不到的內部破裂。
頂裂及脫層係通常在包衣或包裝時才發現的缺陷。本發明使用非侵入式方法來預測錠劑之頂裂或脫層傾向。該方法使用X射線顯微層析攝影法(XMT)來描繪錠劑之內部結構。錠劑中內部破裂之存在通常預示頂裂或分層之危險增加。使用XMT,意想不到地發現,當含聚合物之預製錠材料在未經潤滑模具中壓縮時,所得錠劑含有大量內部破裂,此顯著增加錠劑之頂裂或脫層危險。令人驚奇地發現,藉由在壓縮前潤滑模具壁,錠劑中的內部破裂可明顯減少或消除,產生物理完整性及物理穩定性經改良的錠劑。
因此,本申請案特徵係製備錠劑之方法,其包括以下步驟:在模具中壓縮預製錠材料以形成錠劑,其中模具內表面用至少一種潤滑劑潤滑,且預製錠材料包括至少一種治療藥劑及至少一種醫藥上可接受之聚合物;及自模具釋放或脫出錠劑。
在壓縮或脫出期間,至少在一個時刻使模具之經潤滑內表面與預製錠材料或錠劑接觸。在多數情況下,使模具之經潤滑內表面在整個錠劑壓縮中與預製錠材料接觸,或者在整個錠劑脫出中與錠劑接觸。較佳地,潤滑在壓縮與脫出期間與預製錠材料及錠劑接觸之模具的整個內表面。
壓錠設備中常用機械單元包含兩個沖頭,其在模具腔內作業。將通常呈顆粒狀或粉末狀形式之預製錠材料填充至模具腔中且隨後藉由沖頭在預定壓力下進行壓縮以形成錠劑。本文將在壓縮期間與預製錠材料接觸之沖頭表面稱為壓縮表面。壓縮表面可雕刻有或浮雕有符號、首字母或其他設計圖案。當兩個沖頭垂直排列時,將其分別稱為下沖頭與上沖頭,視其相對於模具之位置而定。下沖頭自底部進入模具,且上沖頭自頂部進入模具。本文將下沖頭之壓縮表面稱為下沖頭之上表面,且本文將上沖頭之壓縮表面稱為上沖頭之下表面。
根據本發明,在模具填充前亦可潤滑兩個沖頭之至少一個壓縮表面(例如,下沖頭之上表面,或上沖頭之下表面)。較佳地,潤滑兩個壓縮表面(例如,下沖頭之上表面與上沖頭之下表面二者)。
在一個實施例中,首先潤滑在壓縮期間與預製錠材料接觸及/或在脫出期間與錠劑接觸之模具的內表面,以及兩個沖頭之壓縮表面(例如,下沖頭之上表面及上沖頭之下表面),然後將預製錠材料裝入模具中。該等表面可用相同潤滑劑潤滑。其亦可用不同潤滑劑潤滑。在整個壓縮持續期間較佳地使預製錠材料與經潤滑表面接觸,且在脫出期間較佳地使由此所製備之錠劑與經潤滑模具壁及脫出沖頭之經潤滑壓縮表面接觸。
潤滑模具之內表面及/或沖頭之壓縮表面可提供多種優點。首先,潤滑可減少或消除錠劑中內部破裂,藉此改良錠劑之結構穩定性。此亦可藉由減少由於頂裂所造成之產品損失來增大製程產率。其次,潤滑模具壁及/或壓縮表面可消除將潤滑劑添加至預製錠材料中之必要,藉此減少作業步驟。此亦可消除最終錠劑品質對最終摻和步驟之實施的依賴性(例如,可不再需要控制摻和時間、將粉末添加至摻和器之次序、摻和器之轉速或轉數)。額外作業步驟之去除可潛在地改良製造循環時間,容許連續製造、提高製程產量並降低製造成本。該等方法改良亦可使得批量增大並降低分析釋放測試之成本。此外,模具壁潤滑能使用較低的壓縮力來製備錠劑,且因此在每個作業循環期間可減少製錠機器(包含沖頭及模具)之磨損及磨耗。
適合本發明之潤滑劑包含(但不限於)脂肪酸(例如,硬脂酸);脂肪酸鹽(例如,硬脂酸鹽,例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、硬脂酸鉀或硬脂酸鈉、或脂肪酸鈉鹽);脂肪酸酯(例如,硬脂或其他硬脂酸酯);脂肪醇酯(例如,硬脂基富馬酸鈉);月桂基硫酸鹽(例如,月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂);蠟(例如、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、或其他動物、植物、礦物、石油或合成蠟);脂肪;滑石粉;氫化油;聚乙二醇;硼酸;己二酸;富馬酸;無水或水合矽酸;水合矽酸鋁、硫酸鹽或酯(例如,硫酸鈉);氧化鎂;乙二醇;苯甲酸鈉;甘油山萮酸酯;亮胺酸;澱粉;粉末狀阿拉伯樹膠;阿司帕坦(aspartame)(N-α-L-天冬胺醯基-L-苯丙胺酸1-甲基酯);或其任何混合物。模具之內表面及/或沖頭之壓縮表面可由含有或不含有其他添加劑之一種潤滑劑、或兩種或更多種潤滑劑之組合潤滑。較佳地,模具之內表面及/或沖頭之壓縮表面用硬脂基富馬酸鈉、或硬脂基富馬酸鈉與一或多種其他潤滑劑之組合潤滑。本發明中所使用之潤滑劑可呈任何適宜物理形式(例如,固體、半固體、膏糊、液體、粉末、溶液、霧化物、或其任何混合物)。
可藉由多種方法將潤滑劑施加至模具之內表面及/或沖頭之壓縮表面。舉例而言,可使用刷子將潤滑劑手動或自動施加至模具壁及/或壓縮表面。亦可藉由使用分配系統而將潤滑劑施加至該等表面,例如彼等闡述於美國專利第5,609,908號、第5,700,492號、第6,764,695號及第6,964,779號中者,其所有揭示內容皆以引用方式併入本文中。適宜潤滑劑分配系統亦可購得,例如由FETTE GMBH(德國)製造之PKB 1、PKB 2及PKB 3系統。
潤滑劑分配系統很容易偶聯至壓錠機,以使潤滑步驟與其他製錠步驟一致。參見(例如)美國專利第6,764,695號及第6,964,779號中所闡述之系統。此分配系統係容許連續製錠循環之「線上」或「模壁」潤滑單元。每個循環通常包括潤滑模具之內表面及/或壓縮表面、用預製錠材料填充模具、在模具中壓縮預製錠材料以形成錠劑且自模具脫出錠劑等步驟。圖1示意性展示例示性製錠循環,其包括線上潤滑(步驟1)。在步驟1中,經由噴嘴將潤滑劑(或潤滑劑之組合)噴塗至模具之內表面及沖頭之壓縮表面上。在步驟2中,經潤滑單元移動至填充區(1),在此將預製錠材料(3)填充至模具中。在步驟3中,在壓力下藉由沖頭壓縮預製錠材料以形成錠劑(4)。隨後在步驟4中藉由下沖頭將錠劑自模具推出,並藉由錠劑刮棒(2)自設備移除。所有該等步驟皆可在旋轉壓錠機上實施。亦可將其他步驟(例如在步驟2之後且在步驟3之前預壓縮)納入循環中。
步驟3中的壓縮力(及預壓縮力,若有的話)可在(例如)10kN/cm2
至50kN/cm2
範圍內。較佳地,壓縮力為至少10kN/cm2
(或至少1噸/公分2
)。舉例而言,壓縮力可為至少15、16、17、18、19、20或更高kN/cm2
。更佳地,壓縮力為至少10kN/cm2
但不大於30kN/cm2
,例如不大於25kN/cm2
、20kN/cm2
或15kN/cm2
。高度較佳地,壓縮力為10kN/cm2
至20kN/cm2
,例如10kN/cm2
至15kN/cm2
或15kN/cm2
至20kN/cm2
。
與在未經潤滑模具中且使用未經潤滑沖頭壓縮之錠劑相比,在經潤滑模具中及/或使用經潤滑沖頭壓縮之錠劑通常含有明顯較少或可檢測不到的內部破裂,視諸如壓縮力、粒徑或是否使用內部潤滑等因素而定。本文所用「明顯較少」意指使用經潤滑模具/沖頭所製備錠劑中內部破裂之平均數量比使用未經潤滑模具/沖頭所製備錠劑中內部破裂之平均數量低至少25%、較佳地至少50%。錠劑中的內部破裂可由XMT檢測,如下文所述。
可根據本發明對適合錠劑調配物之任何治療藥劑實施製錠。該等治療藥劑之非限制性實例包含用來治療下列之藥物:感染、癌症、免疫失調、神經障礙、神經精神障礙、造血功能障礙、內分泌失調、心血管病、肝病、代謝失調、炎症、或疼痛。該等治療藥劑之具體實例包含(但不限於)抗病毒劑,例如HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑;抗生素;抗癌劑,例如化學治療劑、烷基化劑、抗代謝藥、植物鹼、抗腫瘤抗生素、激素、抗激素、激酶抑制劑、及生長因子受體抑制劑;或免疫調節劑,例如消炎藥劑、免疫抑制劑及免疫刺激劑。本文所用術語「治療藥劑」、「活性醫藥成份」及「活性成份」交替使用。
較佳地,根據本發明製錠之治療藥劑當在大於或等於1噸/公分2
(約9.8kN/cm2
)之壓力下壓縮時不變性或失活,且不受模具壁及壓縮表面上所使用之潤滑劑影響。如本文所用,當使治療藥劑失去穩定性或溶解時,該藥劑會變性或失活,或者當藥劑呈晶型時,該藥劑之洗脫會由於在製錠時所施加之壓力或製錠期間所產生之摩擦或熱導致其結晶變形而變慢。藉由高製錠壓力可變性或失活之治療藥劑的實例闡述於美國專利第6,964,779號(例如,表3-5)中,其全部內容以引用方式併入本文中。若藥劑與潤滑劑(或經潤滑表面)接觸後可能變色、分解或惡化,則治療藥劑受潤滑劑(或經潤滑表面)影響。可受潤滑劑影響之藥劑實例闡釋於美國專利第6,764,695號中,其全部內容亦以引用方式併入本文中。
本發明中所使用之預製錠材料可包括(例如)0.1-50重量%的治療藥劑(或治療藥劑之組合)。舉例而言,預製錠材料可包括0.5-25重量%、較佳地1-20重量%的治療藥劑(或治療藥劑之組合)。當預製錠材料包含兩種或更多種治療藥劑時,則每種藥劑可佔(例如)總預製錠材料之0.5-25重量%、較佳地1-20重量%。包括50%、60%或70重量%以上治療藥劑之預製錠材料亦可用於本發明中。
在一個實例中,預製錠材料包括利托那韋。在另一實例中,預製錠材料包括洛匹那韋。在再一實例中,預製錠材料包括利托那韋與洛匹那韋之組合。在又一實例中,預製錠材料包括重量比率為1:4之利托那韋與洛匹那韋之組合。利托那韋及洛匹那韋分別闡述於美國專利第5,541,206號及第5,914,332號中,其二者之全文以引用方式併入本文中。
在又一實例中,預製錠材料包括利托那韋及其藥物代謝動力學可由利托那韋改良之另一治療藥劑。在再一實例中,預製錠材料包括利托那韋及由P-糖蛋白輸送之另一治療藥劑。
本發明中所使用之預製錠材料較佳地不包括任何潤滑劑,或僅含有微量潤滑劑。如本文所用,若由預製錠材料與一或多種潤滑劑所製備之錠劑與使用其他方面均相同但不含該一或多種潤滑劑之預製錠材料以類似方式製備之錠劑在結構上不存在可檢測的差別,則認為預製錠材料中之該一或多種潤滑劑之量係「微量」。在多數情形下,預製錠材料不含任何潤滑劑,或者預製錠材料中潤滑劑之總量低於預製錠材料之0.5重量%。更佳地,預製錠材料中潤滑劑之總量低於預製錠材料之0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%或更低。
本發明中所使用之預製錠材料包括醫藥上可接受之聚合物或兩種或更多種醫藥上可接受之聚合物的組合。預製錠材料可包括(例如且不限於)至少30重量%的醫藥上可接受之聚合物或醫藥上可接受之聚合物的組合。舉例而言,預製錠材料可包括至少40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%的醫藥上可接受之聚合物或醫藥上可接受之聚合物的組合。本發明亦涵蓋使用含有低於30重量%的醫藥上可接受之聚合物之預製錠材料。
在多數實施例中,預製錠材料包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,該基質包括至少一種醫藥上可接受之聚合物。術語「固體分散液」定義為呈固態(與液態或氣態相對而言)且包括至少兩種組份之系統,其中將一種組份分散於整個另一組份或多种組份中。舉例而言,可將活性成份或活性成份之組合分散於包括醫藥上可接受之水溶性聚合物或醫藥上可接受之水溶性聚合物之組合的基質中。該基質亦可包含其他組份,例如醫藥上可接受之表面活性劑、流動調節劑、崩解劑、增塑劑、穩定劑、或疏鬆劑或填充劑。術語「固體分散液」涵蓋直徑通常小於1微米之小粒子之一個相分散於另一相中之系統。當該組份分散液使得系統整體在化學及物理上均一或均勻或由一個相組成(如熱力學中所定義)时,則此固體分散液被稱為「固體溶液」或「玻璃態溶液」。玻璃態溶液係其中溶質溶於玻璃態溶劑中之均勻玻璃態系統。治療藥劑之玻璃態溶液及固體溶液係預製錠材料中所使用之較佳物理系統。玻璃態溶液及固體溶液不含任何大量的呈其晶態或微晶態之活性成份,此可由熱分析(例如,差示掃描熱量測定法)、近紅外分析或X-射線繞射/散射分析來證實。本發明亦涵蓋包括兩種或更多種不同固體分散液(其每一種皆包含不同治療藥劑)之預製錠材料。
本發明中所使用之醫藥上可接受之聚合物較佳地具有水溶性。在某些實例中,當水溶性聚合物在20℃下以2%(w/v)溶於水溶液中時,其可具有1-5000mPa‧s、較佳地1-700mPa‧s且更佳地5-100mPa‧s之表觀黏度。交聯或其他不溶於水或水溶性較差的聚合物亦可單獨使用或與水溶性聚合物組合使用。
適用於本發明之醫藥上可接受之水溶性聚合物的非限制性實例包含N-乙烯基內醯胺之均聚物或共聚物,例如N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物(例如,聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、或N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物);纖維素酯或纖維素醚,例如烷基纖維素(例如,甲基纖維素或乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(例如,羥丙基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(例如,羥基丙基甲基纖維素)及鄰苯二甲酸纖維素或琥珀酸纖維素(例如,乙酸鄰苯二甲酸纖維素及鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、或乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素);高分子聚氧化烯烴,例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物;聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲胺基乙基酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)及聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯);聚丙烯醯胺;乙酸乙烯酯聚合物,例如乙酸乙烯酯與巴豆酸之共聚物及經部分水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱為經部分皂化之「聚乙烯醇」);聚乙烯醇;寡聚糖-或聚糖,例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及黃原膠;聚丙烯酸羥基烷基酯;聚甲基丙烯酸羥基烷基酯;甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸之共聚物;聚乙二醇(PEG);或其任一混合物。
在一個實施例中,本發明中所使用之水溶性聚合物具有至少50℃、例如至少60℃、70℃或80℃之玻璃轉化溫度(Tg)。較佳地,水溶性聚合物具有80℃至180℃之Tg。用來測定有機聚合物之Tg值的方法闡述於John Wiley & Sons,Inc.,1992出版之L.H. Sperling之「Introduction to Physical Polymer Science」,第2版中。Tg值可計算為得自組成聚合物之各個單體之均聚物之Tg值的加權和,即Tg=ΣWi
Xi
,其中Wi
係有機聚合物中單體i之重量百分比,且Xi
係衍生自單體i之均聚物的Tg值。均聚物之Tg值可取自John Wiley & Sons,Inc.,1975出版之由J. Brandrup及E.H. Immergut編輯的「Polymer Handbook」,第2版。
具有至少50℃之Tg之水溶性聚合物容許製備機械穩定且在常用溫度範圍內充分溫度穩定之固體分散液,以便在不使用或僅使用少量製錠助劑情況下可將固體分散液壓實成錠劑。亦可使用Tg低於50℃之水溶性聚合物。
本發明中所使用之水溶性聚合物較佳地以非晶形存在,或者能在室溫(25℃)下形成非晶形基質。該等水溶性聚合物之非限制性實例包含乙烯基吡咯啶酮之均聚物(例如,Fikentscher K值為12-100之PVP,或Fikentscher K值為17-30之PVP)、及30-70重量% N-乙烯基吡咯啶酮(VP)與70-30重量%乙酸乙烯酯(VA)之共聚物(例如,60重量% VP與40重量% VA之共聚物)。
本發明中所使用之預製錠材料(或其中所包括之固體分散液)可進一步包含醫藥上可接受之表面活性劑或醫藥上可接受之表面活性劑之組合。術語「醫藥上可接受之表面活性劑」係指醫藥上可接受之非離子表面活性劑。
在一個實施例中,預製錠材料(或其中所包括之固體分散液)包括親水親油平衡(HLB)值為4-10、較佳地7-9之至少一種表面活性劑。HLB系統(Fiedler,H.B.,Encyclopaedia of Excipients,第5版,Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))之數值歸因於表面活性劑,且親油物質獲得較低HLB值且親水物質獲得較高HLB。
具有4-10之HLB值且適用於本發明之表面活性劑包含(但不限於)聚氧乙烯烷基醚,例如,聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鯨蠟基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚;聚氧乙烯烷基芳基醚,例如,聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚;聚乙二醇脂肪酸酯,例如,PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯;伸烷基二醇脂肪酸單酯,例如,丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol);蔗糖脂肪酸酯,例如,蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯;或山梨糖醇酐單脂肪酸酯,例如,山梨糖醇酐單月桂酸酯(Span20)、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Span40)、或山梨糖醇酐硬脂酸酯;或其任一混合物。山梨糖醇酐單脂肪酸酯較佳,且山梨糖醇酐單月桂酸酯及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯尤佳。
預製錠材料(或其中所包括之固體分散液)亦可包含HLB值低於4或高於10之其他醫藥上可接受之表面活性劑。該等表面活性劑可單獨使用或與HLB值為4或10之表面活性劑組合使用。該等表面活性劑之非限制性實例包含聚氧乙烯蓖麻油衍生物,例如聚氰乙烯甘油三蓖麻酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(CremophorEL,BASF公司),或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯,例如聚乙二醇40氫化蓖麻油(CremophorRH 40)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(CremophorRH 60);氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物,亦稱為聚氰乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物,或聚氧乙烯聚丙二醇,例如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、Poloxamer407(BASF Wyandotte公司);或聚氰乙烯(20)山梨糖醇酐之單脂肪酸酯,例如,聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Tween40)、及聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯(Tween20)。
在一個實施例中,本發明中所使用之預製錠材料(或其中所包括之固體分散液)含有兩種或更多種表面活性劑,其中預製錠材料(或固體分散液)中至少50重量%的所有表面活性劑具有4-10之HLB值。較佳地,預製錠材料(或固體分散液)中至少60、70、80、90、或更多重量%的所有表面活性劑具有4-10之HLB值。
可使用多種技術來製備固體分散液。該等技術包含(但不限於)熔融擠出、噴霧乾燥、冷凍乾燥及溶劑蒸發。若如此所製備之固體分散液已呈粉末形式,則可將其直接壓縮成錠劑,或研磨或磨碎成小粒子,然後壓縮成錠劑。在研磨及/或錠劑壓縮之前,亦可將另外成份與固體分散液混合。
熔融擠出方法通常包括以下步驟:製備包含活性成份、聚合物及視情況選用之表面活性劑之熔融物及冷卻熔融物直至其固化。「熔融」意指至液體或橡膠態之轉變,其中一種組份可嵌入、較佳均勻地嵌入其他組份或多種組份中。在多數情形下,聚合物組份將熔融且包含活性成份及表面活性劑之其他組份將溶於熔融物中,藉此形成溶液。熔融通常涉及在高於聚合物軟化點下加熱。熔融物之製備可以多種方式實施。可在熔融物形成之前、期間或之後對各組份實施混合。例如,可首先將組份混合且隨後熔融或同時混合並熔融。亦可將熔融物均質化以有效地分散活性成份。另外,可首先方便地熔融聚合物且隨後混入活性成份中並進行均質化。在一個實例中,將除表面活性劑以外的所有材料摻和並加入擠出機中,同時在外部熔融表面活性劑並在擠出期間泵入。
在另一實例中,熔融物包括水溶性聚合物或水溶性聚合物之組合,且熔融溫度係在70-250℃、較佳地80-180℃且高度較佳地100-140℃之範圍內。
活性成份可以原樣或作為存於適宜溶劑(例如醇、脂族烴、酯或在某些情況下液態二氧化碳)中之溶液或分散液使用。製備熔融物後,可將溶劑除去(例如蒸發)。
亦可將多種添加劑納入熔融物中,例如,流動調節劑(例如,膠態二氧化矽)、黏結劑、潤滑劑、填充劑、崩解劑、增塑劑、著色劑、或穩定劑(例如,抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑及防止微生物侵襲之穩定劑)。
出於該目的,熔融及/或混合可在習用裝置中實施。尤其適宜者係擠出機或捏合機。適宜擠出機包含單螺杆擠出機、嚙合螺杆擠出機或多螺杆擠出機,較佳地雙螺杆擠出機,其可共轉或反轉且視情況配有捏合盤。應瞭解,工作溫度應由擠出機類型或所用擠出機內構造類型來確定。擠出機中熔融、混合且溶解組份所需之能量部件可由加熱元件來提供。然而,擠出機中材料之摩擦及剪切亦可為混合物提供大量能量且有助於形成組份之均勻熔融物。
熔融物可在稀薄至糊狀至黏稠之間變化。擠出物之成形可方便地藉由具有兩個反轉式輥筒(其表面上具有相互匹配凹陷)之壓延機來實施。可將擠出物冷卻並使其固化。亦可將擠出物在固化之前(熱切)或之後(冷切)切成片。
經固化擠出產物可進一步被研磨、磨碎或以另外方式減小顆粒。與經固化擠出物一樣,每個顆粒皆包括活性成份存於基質中之固體分散液、較佳地固體溶液,該基質包括聚合物及視情況選用之表面活性劑。可直接將該等顆粒加入模具中並壓實成錠劑。或者,在模具填充及壓實之前,可使該等顆粒與其他活性成份及/或添加劑摻和。該等另外添加劑可係(例如)流動調節劑、崩解劑及疏鬆劑(填充劑)。崩解劑促進錠劑在胃中快速崩解並使所釋放之顆粒彼此分離。適宜崩解劑包含(但不限於)交聯聚合物,例如交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉。適宜疏鬆劑(亦稱為「填充劑」)可選自(例如)乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素()、矽酸鹽、二氧化矽、氧化鎂、滑石粉、馬鈴薯或玉米澱粉、異麥芽糖醇、或聚乙烯醇。適宜流動調節劑包含(但不限於)高度分散的二氧化矽()及動物或植物脂肪或蠟。在模具填充前亦可添加其他添加劑,例如,染劑(例如偶氮染劑)、有機或無機顏料(例如,氧化鋁或二氧化鈦)、或天然來源之染劑;及穩定劑,例如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或防止微生物侵襲之穩定劑。
在研磨或磨碎成顆粒之前,擠出產物亦可與其他活性成份及/或添加劑摻和。
較佳地,在加入模具中供壓縮之前,由擠出物所得之顆粒不與任何潤滑劑摻和。更佳地,將顆粒直接加入模具中並壓實成錠劑,而不與任何添加劑或其他成份摻和。
噴霧乾燥涉及在容器(噴霧乾燥裝置)中將液體混合物分解成小液滴並自混合物快速除去溶劑,其中該容器中存在強驅動力以供自液滴蒸發溶劑。供溶劑蒸發之強驅動力通常係藉由在乾燥液滴之溫度下將噴霧乾燥裝置中溶劑之分壓保持在遠低於溶劑蒸氣壓力下來提供。此可藉由以下來達成:(1)將噴霧乾燥裝置中的壓力保持在部分真空中;(2)使液體液滴與溫熱乾燥氣體混合;或(3)兩者。
適用於本發明之噴霧乾燥裝置可係多種市售裝置中的任一種。具體噴霧乾燥器件之非限制性實例包含彼等由Niro公司、Buchi Labortechnik AG及Spray Drying Systems公司所製造者。噴霧乾燥方法及噴霧乾燥設備概述於Perry's Chemical Engineers' Handbook,第6版(R. H. Perry,D. W. Green,J. O. Maloney編輯)。McGraw-Hill Book Co. 1984,第20-54至20-57頁中。關於噴霧乾燥方法及設備之更多細節由Marshall之「Atomization and Spray Drying」,50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954)論述。該等參考文獻之內容皆以引用方式併入本文中。
除熔融擠出及噴霧乾燥及其他固體分散技術以外,預製錠材料亦可使用其他方法(例如濕式製粒、乾式製粒或流化床製粒)來製備,如E. Rudnic及J. Schwartz之「Oral Solid Dosage Forms」,REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE(第18版,1990),第89章,第1641-1645頁中所述,其全部內容係以引用方式併入本文中。較佳地對預製錠材料中之所有成份實施均勻製粒及混合,以使由此所製備之錠劑含有均勻分佈的活性成份並使每個錠劑中活性成份之量大約相等。其中活性成份、聚合物及視情況選用之表面活性劑及/或其他添加劑可藉由簡單混合形成充分均勻的混合物,該等成份之簡單混合物可直接用作預製錠材料供模具填充及錠劑壓縮(直接壓縮)。
根據本發明可將各粒徑之顆粒壓實成錠劑。較佳地,預製錠材料中顆粒之粒徑實質上均勻。預製錠材料中顆粒之平均粒徑可介於(例如)10微米至1000微米之間。舉例而言,顆粒之平均粒徑可在50-100微米、100-200微米、200-300微米、300-400微米、400-500微米、500-600微米、或600-700微米範圍內。在一個實施例中,預製錠材料中至少90%的顆粒小於700微米(或小於600、500、400、300、200、或100微米)。在另一實施例中,預製錠材料中至少90%的顆粒大於10微米(或大於20、50、100、150、或200微米)。在另一實施例中,預製錠材料中至少75%的顆粒之粒徑為10-300微米(或100-700微米、或30-600微米)。
粒徑分佈可藉由篩析或如由彼等熟習此項技術者所瞭解之其他方式來測定。例示性篩析涉及使用具有不同開孔尺寸之篩網。篩網可安裝至管柱中,該管柱具有頂部篩網(具有最寬開孔)且該管柱中每個較低篩網具有比上一個小的開孔。可將管柱放置在機械振盪器中。振盪器將管柱振盪預定時間量。於振盪完成後,稱量每個篩網上的材料。隨後將每個篩網之樣品重量除以總重量以得到留在每個篩網上的百分比。可使用方程式1來計算平均粒徑:
當預製錠材料含有小粒徑顆粒且在相對較低壓力下壓縮時,所得錠劑可含有明顯較少或可檢測不到的內部破裂,即使當在未經潤滑模具中且使用未經潤滑沖頭實施壓縮時亦如此。因此,本發明特徵係自顆粒狀預製錠材料製備錠劑之方法,其中預製錠材料中90%的顆粒小於400微米、較佳地小於300微米、高度較佳地小於200微米、且最佳地小於100微米。另外,本發明特徵係自顆粒狀預製錠材料製備錠劑之方法,其中顆粒狀預製錠材料之平均粒徑不大於200微米、較佳地不大於150微米、且更佳地不大於100微米。該等方法包括以下步驟:在模具中壓縮預製錠材料以形成錠劑及自模具脫出錠劑。模具之內表面或沖頭之壓縮表面可經潤滑或未經潤滑。較佳地,該方法中所施加之壓縮力不大於30kN/cm2
,例如不大於25、20或15kN/cm2
。
在一個態樣中,本發明特徵係使用預製錠材料,其包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該至少一種治療藥劑包括(1)利托那韋或(2)利托那韋及另一治療藥劑(例如,洛匹那韋或由細胞色素P450氧化酶代謝或由P-糖蛋白輸送之治療藥劑),且該基質包括一或多種醫藥上可接受之水溶性聚合物。較佳地,預製錠材料不包含(1)當在大於或等於1噸/公分2
之壓下力壓縮時不變性或失活之任何治療藥劑,(2)當在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時其洗脫延遲之任何低分子活性成份,或(3)受模具內表面及/或壓縮表面上所使用潤滑劑影響之任何治療藥劑。
本發明該態樣中所使用之預製錠材料可包括(例如)至少50重量%的該一或多種水溶性聚合物。較佳地,預製錠材料包括至少60%、65%或70重量%的該一或多種水溶性聚合物。該一或多種水溶性聚合物中的每一種較佳地具有至少50℃之Tg。更佳地,該一或多種水溶性聚合物中的每一種皆具有80-180℃之Tg。Tg低於50℃之水溶性聚合物及/或不溶於水之聚合物亦可納入基質中。
基質可進一步包含一或多種醫藥上可接受之表面活性劑。預製錠材料可包括(例如)1-30重量%的該一或多種表面活性劑。較佳地,預製錠材料包括2-20重量%的該一或多種表面活性劑。該一或多種表面活性劑中的每一種較佳地具有4-10之HLB值。亦可使用HLB值低於4或高於10之表面活性劑。當預製錠材料包括兩種或更多種表面活性劑時,以預製錠材料中所有表面活性劑之總重計,較佳地至少50重量%的所有表面活性劑具有4-10之HLB值。
上文所述任何水溶性聚合物及表面活性劑皆可用於本發明此態樣中。較佳之水溶性聚合物包含N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物,例如共聚維酮。較佳之表面活性劑包含山梨糖醇酐單脂肪酸酯,例如山梨糖醇酐單月桂酸酯。本發明此態樣中所使用基質亦可包含其他添加劑,例如膠態二氧化矽。
本發明此態樣中所使用之預製錠材料較佳地係包括粒子之顆粒狀或粉末狀材料,每個粒子皆包含該至少一種治療藥劑存於該基質中之固體分散液。固體分散液較佳係固體溶液或玻璃態溶液。基質較佳地係非晶形基質,其中該至少一種治療藥劑(例如,利托那韋或利托那韋與另一治療藥劑)以分子形式分散。更佳地,預製錠材料係藉由熔融擠出來製備。在一個實例中,熔融擠出包含以下步驟:(1)製備包括該至少一種治療藥劑、該一或多種水溶性聚合物及視情況選用之該一或多種表面活性劑之熔融物,(2)固化該熔融物,及(3)研磨或磨碎該熔融物以提供預製錠材料。噴霧乾燥及用來製備固體分散液之其他方法亦可用來製備本發明此態樣之預製錠材料。
本發明此態樣中所使用預製錠材料可包括(例如)至少1、5、10、15或20重量%的利托那韋。在多數情形下,預製錠材料包括1-50重量%的利托那韋。較佳地,預製錠材料包括1-20重量%的利托那韋。在一個實例中,相對於預製錠材料之總重,預製錠材料包括3-30重量%的利托那韋或利托那韋與另一治療藥劑、2-20重量%的該一或多種表面活性劑及至少50重量%的該一或多種水溶性聚合物,其中每一該表面活性劑較佳地具有4-10之HLB值,且每一該聚合物較佳地具有至少50℃之Tg。適用於本發明此態樣之預製錠材料的具體實例可見於美國專利申請公開案第20050084529號之表1及2及實例1-7中。
根據本發明此態樣所製備之錠劑較佳地在非禁食條件下於狗體內顯示至少5微克‧小時/毫升/100毫克(例如至少9、10、15或20微克‧小時/毫升/100毫克)之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC。
如此製備之錠劑通常由良好穩定性來表徵,且呈現防止利托那韋及/或其他活性成份再結晶或分解之高抵抗性。在多數情形下,在40℃及75%濕度下儲存6周後(例如,當保存在不含乾燥劑之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中時),錠劑含有至少98%初始含量的利托那韋及其他活性成份(如藉由HPLC分析所證實)且未呈現任何結晶信號(如藉由近紅外光譜、差示掃描熱量測定法或廣角x-射線散射分析所證實)。
在本發明此態樣之一個實施例中,預製錠材料包括利托那韋及洛匹那韋之固體分散液。預製錠材料可包括(例如)至少5、10、15、20、25、30、35或40重量%的洛匹那韋。較佳地,預製錠材料包括5-40重量%的洛匹那韋。在一個實例中,預製錠材料包括1-10重量%的利托那韋及4-40重量%的洛匹那韋。利托那韋與洛匹那韋之比率可介於(例如)1:1-1:8之間,且較佳之利托那韋與洛匹那韋比率為1:4。利托那韋/洛匹那韋組合之非限制性實例包含2%利托那韋與8%洛匹那韋、4%利托那韋與16%洛匹那韋、或8%利托那韋與32%洛匹那韋。
較佳地,由此預製錠材料所製備之錠劑在非禁食條件下於狗體內顯示至少5微克‧小時/毫升/100毫克(例如,至少9、10、15或20微克‧小時/毫升/100毫克)之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC,且在非禁食條件下於狗體內顯示至少15微克‧小時/毫升/100毫克(例如,至少20、22.5、25、30、35、40、45或50微克‧小時/毫升/100毫克)之劑量經調節的洛匹那韋血漿濃度AUC。舉例而言,錠劑可具有至少5微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC及至少15微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的洛匹那韋血漿濃度AUC;或至少9微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC及至少20微克‧小時/毫升/100毫克(較佳地至少22.5微克‧小時/毫升/100毫克、最佳地至少35微克‧小時/毫升/100毫克)之劑量經調節的洛匹那韋血漿濃度AUC;或至少10微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的利托那韋血漿濃度AUC及至少40微克‧小時/毫升/100毫克之劑量經調節的洛匹那韋血漿濃度AUC,其中所有AUC皆係在非禁食條件下於狗體內量測。
本文所用「AUC」係指0-24小時內血漿濃度時間曲線下的面積(AUC),其中在非禁食條件下將所述錠劑經口投與狗(小獵犬)。「非禁食條件」意指在測試前期及整個測試期間,狗接受營養平衡的日常定量配給。AUC之單位為濃度乘以時間。測定實驗濃度-時間點後,可方便地藉由(例如)計算機程序或藉由梯形方法計算AUC。所有AUC數據皆係調節至100毫克劑量量之劑量。出於本文之目的,AUC較佳地在其中AUC與劑量成比例增大之劑量範圍內測定。用於在小獵犬體內經口生物利用度研究之方案及AUC計算闡述於美國專利申請公開案第20050084529號中,其全部內容係以引用方式併入本文中。
在本發明此態樣之另一實施例中,預製錠材料包括利托那韋與其藥物代謝動力學可由利托那韋改良之另一治療藥劑的固體分散液。已證明利托那韋能抑制細胞色素P450氧化酶,例如P450 3A4同功酶(CYP3A4)。結果,共投與利托那韋與藉由細胞色素P450氧化酶(例如,CYP3A4)代謝之藥物可提高藥物之藥物代謝動力學。參見美國專利第6,037,157號,其全文以引用方式併入本文中。本文所用經改良藥物代謝動力學係指經改良的Cmax
(最大血漿濃度)、Tmax
(至最大血漿濃度之時間)、AUC或藥物之血漿半衰期、或血液、肝或另一組織中經改良的藥物量。其藥物代謝動力學可由利托那韋改良之藥物的非限制性實例闡述於美國專利第6,037,157號中。一般而言,錠劑中利托那韋的量足以增強共調配藥物之活體內
藥物代謝動力學。
在本發明此態樣之再一實施例中,預製錠材料包括利托那韋與由細胞色素P450氧化酶(例如CYP3A4)代謝之另一治療藥劑的固體分散液。該等治療藥劑之實例包含(但不限於)免疫調節劑(例如,環孢黴素或FK-506)、抗癌劑或化學治療劑(例如,紫杉醇或紫杉德(taxotere))、抗生素(例如,克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)或泰利黴素(telithromycin))、抗病毒劑(例如,英地那韋(indinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、洛匹那韋、奈芬那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、(化合物VX-950,Vertex Pharmaceuticals公司)、(化合物SCH503034,Schering-Plough Co.)、(化合物GS9137,Gilead Sciences公司,Foster City,CA))、抗組胺藥(例如,阿司咪唑(astemizole)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或特芬那丁(terfenidine))、鈣通道阻斷劑(例如,胺氯地平(amlodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、樂卡地平(lercanidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、或維拉帕米(verapamil))、β阻斷劑(例如,卡維地洛(carvedilol)、S-美托洛爾(S-metoprolol)、普羅帕酮(propafenone)、或噻嗎洛爾(timolol))、抗抑鬱藥(例如,阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、米帕明(imipramine)或帕羅西汀(paroxetine))或其前藥。
在本發明此態樣之再一實施例中,預製錠材料包括利托那韋與由P-糖蛋白輸送之另一治療藥劑的固體分散液。亦稱為ATP結合盒亞族B成員1之P-糖蛋白係具有廣泛受質特異性之ATP依賴性流出幫浦。P-糖蛋白在多種細胞中表現,例如彼等襯在腸內者及彼等包括血組織屏障者。據信P-糖蛋白用作膜輸送蛋白且能自細胞質泵出多種藥物,從而降低該等藥物之生物利用度。據信,P-糖蛋白亦涉及多種藥物抗性。利托那韋可抑制P-糖蛋白之活性。因此,利托那韋與為P-糖蛋白受質之藥物的共投與可改良藥物之吸收或生物利用度。可藉由P-糖蛋白輸送之藥物包含(但不限於)多種HIV蛋白酶及逆轉錄酶抑制劑、化學治療劑、類固醇、異生物質、及免疫抑制劑。
本發明亦涵蓋預製錠材料之使用,該預製錠材料包括利托那韋之固體分散液及另一治療藥劑之固體分散液。利托那韋之固體分散液與另一治療藥劑之固體分散液可分別製備且隨後進行組合以提供預製錠材料。利托那韋之固體分散液與另一治療藥劑之固體分散液可使用相同聚合物及/或添加劑、或使用不同聚合物及/或添加劑來製備。
在另一態樣中,本發明特徵係預製錠材料,其包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該至少一種治療藥劑包括HIV或HCV蛋白酶抑制劑,且該基質包括一或多種醫藥上可接受之水溶性聚合物及視情況選用之一或多種醫藥上可接受之表面活性劑。在一個實施例中,預製錠材料包括佔總預製錠材料重量之5-30%(較佳地10-25%)的HIV或HCV蛋白酶抑制劑(或HIV或HCV蛋白酶抑制劑之組合)、佔總預製錠材料重量之至少50%(較佳地50-85%、且更佳地60-80%)的該一或多種水溶性聚合物、佔總預製錠材料重量之2-20%(較佳地3-15%)的該一或多種表面活性劑及佔總預製錠材料重量之0-15%的一或多種其他添加劑。
適用於本發明之HIV蛋白酶抑制劑包含(但不限於)利托那韋、洛匹那韋、英地那韋、沙奎那韋、5(S)-Boc-胺基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)苯基甲基己醯基-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基醯胺、1-萘氧基醯基-β-甲硫基-Ala-(2S,3S)3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑啶-4-第三丁基醯胺、5-異喹啉氧醯基-β-甲硫基-Ala-(2S,3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑啶-4-第三丁基醯胺、[1S-[1R-(R-),2S*])-N1
[3-[[[(1,1-二甲基乙基)胺基]羰基](2-甲基丙基)胺基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)胺基]-丁二醯胺、氨普那韋(amprenavir)(VX-478)、DMP-323、DMP-450、AG1343(奈芬那韋)、阿紮那韋(BMS 232,632)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、TMC-114、RO033-4649、呋山那韋(fosamprenavir)(GW433908)、P-1946、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS及U-140690。適用於本發明之HCV蛋白酶抑制劑包含(但不限於)VX-950、化合物SCH503034、ITMN-191/R7227及TMC435350。
與由相同預製錠材料但使用未經潤滑模具及沖頭所製備之錠劑相比,根據本發明所製備之錠劑較佳地含有明顯較少的內部破裂。更佳地,根據本發明所製備之錠劑不含可藉由XMT檢測到之任何內部破裂。
本發明特徵亦係包括至少一種治療藥劑存於上述基質中之固體分散液之錠劑,其中該錠劑不含任何潤滑劑、或僅含微量潤滑劑,且其中錠劑不含(1)當在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時變性或失活之任何治療藥劑,(2)當在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時其洗脫延遲之任何低分子活性成份,或(3)受錠劑中所包含潤滑劑(若有的話)或模具壁及/或壓縮表面上所使用任何潤滑劑影響之任何治療藥劑。如本文所用,若含有該成份之錠劑與其他方面均相同所製備之錠劑(只是後者錠劑不含該成份)在結構上不存在可檢測到的差別,則認為錠劑中成份係「微量」。本文所述之任一治療藥劑或多种藥劑皆可調配在此錠劑中。
此外,本發明特徵係包括至少一種治療藥劑存於上述基質中之固體分散液之錠劑,其中錠劑不含任何潤滑劑,或錠劑中潤滑劑之總量低於錠劑之0.5重量%,且其中錠劑不含(1)當在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時變性或失活之任何治療藥劑,(2)當在大於或等於1噸/公分2
之壓力下壓縮時其洗脫延遲之任何低分子活性成份,或(3)受錠劑中所包含潤滑劑(若有的話)或模具壁及/或壓縮表面上所使用任何潤滑劑影響之任何治療藥劑。在某些情況下,錠劑中潤滑劑之總量低於錠劑之0.25重量%。較佳地,錠劑中潤滑劑之總量低於錠劑之0.1重量%、0.05重量%、0.01重量%或更低。本文所述之任何治療藥劑或多種藥劑皆可調配在此錠劑中。
為了促進哺乳動物吸收錠劑,有利的是得到具有適當形狀之錠劑。因此,可舒適地吞嚥之大錠劑較佳地呈長條形而非圓形。
錠劑上的薄膜包衣可進一步有助於其方便地吞嚥。薄膜包衣亦可改良味道並提供美觀。若需要,薄膜包衣可係腸溶衣。薄膜包衣通常包含聚合成膜材料,例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及/或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物以外,薄膜包衣可進一步包括增塑劑(例如聚乙二醇)、表面活性劑(例如,Tween類)及視情況選用之顏料(例如,二氧化鈦或鐵氧化物)。薄膜包衣亦可包括滑石粉作為抗黏合劑。薄膜包衣通常佔劑型之5重量%以下(除非薄膜包衣係控制釋放包衣或活性包衣)。
投與之確切劑量及頻率端視待治療具體病況、年齡、體重及具體患者之綜合身體狀況以及個體可採用之其他治療方法而定。
錠劑上潤滑劑層之存在可使用二次離子質譜(Secondary Ion質譜)(SIMS)或其他適宜技術來檢測。SIMS係當高能初級粒子轟擊表面時自該表面發射出離子化粒子之質譜。可用能量為1-25keV之脈衝初級離子(通常液體金屬離子(例如Ga+
、Cs+
及O-
))來轟擊樣品表面,使得可自表面反射出二級元素或簇離子。隨後將二級離子靜電加速至無場漂移區域。具有較低質量之離子具有比具有較高質量者高的飛行速度。因此其將較早到達二級離子檢測器。結果,在自樣品至檢測器之飛行時間t內獲得質量分離。檢測器按照時間順序記錄多個質量離子以得到SIMS頻譜。
應理解,上述實施例及下列實例係以闡釋方式給出而非加以限制。彼等熟習此項技術者由本說明書可明瞭屬於本發明範圍之各種變化形式及修改形式。
含有高百分比聚合賦形劑之錠劑的壓縮存在極大挑戰。如下文所證實,聚合物於壓實後可具有明顯的體積膨脹,導致內部微小裂痕及大剪切面蔓延。聚合物亦可呈現高壁摩擦力。並非將本發明限定於任何特定理論,據推定該等作用之組合在錠劑壓縮期間或儲存期間可導致結構失效。
當與錠劑製造中所使用正常賦形劑相比時,聚合物呈現明顯高的彈性回復。XMT圖像表明,基於聚合物之錠劑內形成內部剪切失效面。此外,隨著壓縮力增加,失效面變成垂直對準所施加之力。此剪切失效面重排可導致製程嚴重失效。此外,粒徑分佈亦可明顯改變錠劑中內部剪切失效面的形成。證明,微細粒子比粗大粒子剪切失效面減少。
內部失效面與處理變量(如粒徑分佈及壓實負荷)之間的強依賴性亦在下文得到證實。在壓實期間,隨著施加力增大,內部剪切失效面重排。此係頂裂或脫層之先兆。壓實模擬與XMT之組合為評價製程中之失效趨勢提供了良好的工具。
通常藉由目測不能檢測到內部結構瑕疵。該等瑕疵在壓縮後處理期間可產生頂裂。本發明以非破壞方式分析錠劑之內部結構。能觀察錠劑內部結構之X射線顯微層析攝影法用來瞭解錠劑內結構不均等性,藉此在製造期間能改進操作參數以消除頂裂發生率。下文所述設備之解析度為2微米,且可容納高至2公分之樣品尺寸。將製造中的操作參數(使用壓實模擬儀)與內部結構瑕疵連接起來的分析能使過程優化,以便可最大程度減少或防止錠劑之頂裂。
錠劑係在Presster壓實模擬儀(Metropolitan Computing公司,New Jersey,USA)上壓縮。Skyscan X射線顯微層析攝影法(Skyscan 1172型;SKYSCAN,Belgium)用來產生掃描。
Presster模擬儀係模仿旋轉壓實壓製之線性壓實模擬儀。加料斗用於容納粉末,粉末在模具嚙合之前排放至其中。模具及沖頭沿直線型軌道移動,且位於底部沖頭下面的斜坡在壓實及脫出期間升高底部沖頭。在頂部沖頭上嚙合的兩個輪產生所需的壓縮力。可手動或自動降低或升高該等輪以增大或減小壓實力。藉由改變模具台移動的線性速度,可改變停留時間。該系統對於重複旋轉壓製係通用的。對於本文所述研究而言,預壓實之操作負荷設定在9kN。壓實力在36-42-48kN之間變化。
根據美國專利申請公開案第20050084529號之實例2及3來製備擠出物,只是在擠出期間添加Span 20。美國專利申請公開案第20050084529號之全部內容係以引用方式併入本文中。擠出物及擠出後摻合物之組成闡述於表1中。
將擠出物研磨成期望粒徑分佈。經研磨擠出物(下文目標研磨擠出物)之粒徑分佈示於圖2A中。藉由使用170微米目篩篩選目標研磨擠出物來分離微細擠出物及粗大擠出物(上部截留粗大擠出物)且其粒徑分佈分別展示於圖2B及2C中。
除經研磨擠出物以外,PH101(微晶纖維素;FMC BioPolymer,Philadelphia,PA)及快速流動乳糖皆用於分析。PH101在歷史上已被認為係因塑性而易於壓縮之材料,而純乳糖具脆性且對製錠製程係極大挑戰。
使用線上潤滑單元Fette PKB 2(FETTE GMBH,Hamburg,Germany)來潤滑模具壁。該系統包括能使潤滑劑(例如,硬脂基富馬酸鈉)恆定流動之失重加料器、在用預製錠粉末填充模具之前將潤滑劑霧化並噴塗至壓製室表面上之縫式噴嘴、及在壓縮過程期間自轉子及模具除去過量潤滑劑以避免不可控制的灰塵曝露之抽吸單元。自加料器至噴嘴之材料流動係藉由加壓空氣來實施或控制。兩組件由撓性管路連接。
噴霧速率可進行調節,且顯示實際值。對於常見壓縮過程而言,加料速率係在100-800克/小時範圍內,視欲壓縮粉末摻合物之特性及其他因素而定。加料循環之開始及停止可手動控制,或者若連接至Fette控制末端,則可根據錠劑壓縮之開始/停止信號線上自動控制。容納高至3公斤潤滑劑之潤滑劑容器的裝料係手動過程。
在壓實模擬期間,一個明顯的觀察結果係錠劑之高彈性回復。此點可由材料在用於經潤滑摻合物(摻和有硬脂基富馬酸鈉及膠態二氧化矽之目標研磨擠出物,如表1中所示)及未經潤滑摻合物之不同壓實力下之力與位移曲線看出。促成此特性的原因可能有多種。所施加高壓實力可為造成此觀察結果之一個因素,乃因材料可能已經過其最大塑性形變。當材料被過度壓縮時,頂部沖頭彈回之趨勢亦可為產生高度彈性回復數值之原因。沖頭之設計亦可促成高彈性回復。此外,據觀察,經潤滑與未經潤滑摻合物之間的彈性恢復有所不同,而過度潤滑(即,潤滑劑摻合量與經潤滑摻合物中之摻合量相同,但摻和過程花費了較長時段)與經潤滑摻合物之間的彈性恢復無明顯差別。對於未經潤滑錠劑,觀察到彈性回復為14.2,而對於Avicel及乳糖,該等值分別為7及6.4。此未經潤滑摻合物之高彈性回復的觀察結果係製程中頂裂傾向之指標。
使用在壓實期間材料之密度及厚度變化來建構Heckel曲線。得自Heckel曲線之一個觀察結果係在研磨擠出物之初始壓實階段沒有出現重大形變。由此重排造成之初始斜率變化在所測試含聚合物之調配物中通常不存在。此可能係促成彈性之個別粒子的大幅形變或由於阻礙粒子之間滑動之高內部粒子摩擦所致。即使在此高壓縮力下,快速流動乳糖及PH101亦表現該等形變。
材料之高彈性再次由Heckel曲線得到證實。不同材料之水平偏差係此彈性之指標。即使是PH101亦表現此高形變,且因此可得出結論:需降低操作負荷以避免此高彈性。
由Heckel曲線之初始形變部分的斜率之倒數得到不同材料之平均屈服壓力(圖3)。未經潤滑摻合物當採用模壁經潤滑之模具(「模壁經潤滑之未經潤滑Meltrex」)壓縮時在可壓縮性方面看來似乎優於經潤滑摻合物使用壁未潤滑模具之情況(「目標摻合物」)及甚至PH101。未經潤滑摻合物使用壁未潤滑模具之情形(「未經潤滑Meltrex」)比快速流動乳糖使用壁經潤滑模具之情形(「乳糖且壁經潤滑」)差。
上述分析表明,基於聚合物之錠劑存在頂裂的較大彈性形變。
由經潤滑摻合物且壁未經潤滑之模具所製備之錠劑的X-射線圖像證明,明顯較深的內部裂痕延伸至材料基質中。錠劑顯示由錠劑側面伸出之內部失效面。此意味著,錠劑在結構上失效,即使其在光學上看來係完美的。對於該等材料亦可觀察到大量微小裂痕。看來,大裂痕具有以下趨勢:首先形成且隨後隨著所施加壓實力的增加定向垂直於所施加力。在脫出期間,該等微小裂痕看來似乎在材料基質內經受重定向。
圖4A、4B及4C闡釋由目標研磨擠出物製備且分別在36kN、42kN及48kN下於未經潤滑模具中壓縮之例示性錠劑的X射線圖像。圖4D及4E表示由目標研磨擠出物製備且分別在42kN及48kN下於經潤滑模具中壓縮之代表性錠劑的X射線圖像。
據觀察,粒徑分佈對錠劑內部結構具有明顯影響。XMT圖像表明,在36kN下由微細擠出物所壓實之錠劑具有明顯較少的內部破裂及微小裂痕,且在多數情況下不具有任何可檢測到的內部破裂或微小裂痕(圖5A模具壁未潤滑;圖5B模具壁潤滑)。壓實期間Heckel曲線表明,微細擠出物在初始壓實階段經受重組,而目標研磨擠出物及粗大擠出物未表現出此特性。初始壓實階段期間此粒子重組可解釋微細擠出物之內部結構失效明顯減少之原因。另一重要觀察結果係,於未經潤滑模具中壓縮之微細擠出物(圖5A)與於經潤滑模具中壓縮之微細擠出物(圖5B)之間的XMT圖像在內部破裂方面未表現出明顯差別。對於微細擠出物而言,剪切失效面在42kN主壓縮力且模具壁未潤滑時開始出現(圖6A;與圖6B模具壁潤滑相比)且當主壓縮力增大至48kN時深度增加(圖7A模具壁未潤滑;圖7B模具壁潤滑)。
剪切失效面亦可在由粗大粒子且模具壁未潤滑所製備之錠劑中觀察到。舉例而言,圖8A展示由粗大粒子製備且在42kN下於未經潤滑模具中壓縮之例示性錠劑。在該等粗大粒子中觀察到大量微小裂痕。此表明,粒徑分佈對壓縮期間之壓實特性具有重要影響。
如圖4B與4D、4C與4E、6A與6B、7A與7B及8A與8B中所證實,用壁經潤滑模具壓實之錠劑(圖4D、4E、6B、7B及8B)比用壁未潤滑之模具所壓實之錠劑(分別為圖4B、4C、6A、7A及8A)表現出明顯較少的內部破裂或微小裂痕。在微細擠出物與粗大擠出物二者中皆可觀察到模具壁潤滑對內部破裂之影響。
圖9展示由粗大擠出物製備且在48kN及模具壁潤滑下壓縮之代表性錠劑的XMT圖像,表明內部結構得到明顯改良。
並非將本發明限定於任何特定理論,據信,聚合物與不銹鋼具有相對較高的摩擦力且在壓實後往往膨脹。錠劑之彈性回復可導致內部微小裂痕,此係由於聚合物高於流體靜力學狀態時膨脹所致。此外,由於壁摩擦,因而形成剪切失效區,使游離表面與剪切表面分離並導致頂裂。
使用MCC Presster壓實模擬儀及X射線顯微層析攝影法來研究目標研磨、微細及粗大擠出物之壓實。據觀察,目標研磨擠出物比傳統基於Avicel-乳糖之錠劑具有高彈性回復。材料之撓性導致較大剪切失效區,此產生錠劑失效。
由Heckel分析所得之平均屈服壓力值表明,目標研磨擠出物在不使用潤滑劑情況下壓縮具有挑戰性。當使用模具壁潤滑減少壁摩擦時,有助於壓縮。X射線顯微層析攝影法亦可用來以非破壞形式來描繪錠劑內部,且據觀察用粗大擠出物及目標研磨擠出物所製備之錠劑表現出在錠劑核心內形成微小裂痕之趨勢。該等裂痕可生長並發展形成失效面。此外,據觀察該等裂痕隨壓實負荷增加而經受重定向。其在高壓實負荷下往往垂直於法向施加負荷排列。此觀察結果為材料製程失效提供解釋且可用作製程優化之工具。此趨勢亦可在驗證運作期間表現出頂裂之錠劑中觀察到。
在所有測試情況下,當使用模具壁潤滑時,剪切失效面消失或明顯減少。因此,藉由潤滑模具壁,可改良錠劑之結構完整性。模具壁潤滑之使用可使處理性得到改良,從而在製程中消除或減少頂裂或脫層。亦表明,粒徑分佈在形成微小裂痕中具有重要作用。因此,在壓實期間較多微細粒子之使用可顯著改良處理期間錠劑之結構完整性。
記錄潤滑劑進料速率-脫模力曲線、及隨後恆定潤滑劑進料速率下壓縮力-硬度曲線。與模具壁未潤滑之製程相比,錠劑硬度要求可在較低壓縮力下得到滿足。脫模力對潤滑劑進料速率之輕微變化的可容許性相對於一致脫模力係可接受的,表明此製程之穩健性。
自預製錠粉末摻合物除去潤滑劑,且在壓製室之表面施加潤滑劑層。該等係藉由使用潤滑劑噴塗系統(Fette PKB 2)來達成,該系統提供恆定流速之硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉或其他適宜潤滑劑。借助於加壓空氣將潤滑劑噴塗至壓製室中。之後,除去過量材料,並用未經潤滑之預製錠粉末填充壓製室以供壓縮。
如實例1中所述來製備經研磨擠出物,且其包括16.67%洛匹那韋、4.17%利托那韋、71.16%共聚維酮K28、7%Span20及1%二氧化矽。壓縮經研磨擠出物,且未實施前體與添加劑(如潤滑劑或滑動劑)之摻和。對於每種擠出物,記錄潤滑劑進料速率-脫模力曲線、以及在適當進料速率下壓縮力-硬度曲線。所使用潤滑劑係硬脂基富馬酸鈉。在Fette 1200(FETTE GMBH,Hamburg,Germany)上實施壓縮運作,該Fette 1200與Fette PKB 2耦接來提供模具壁之線上潤滑。主壓縮力在14.8-41.9kN之間變化。在壓縮期間,記錄轉速、布粉器(fill-o-matic)速度、主壓縮力、脫模力及潤滑劑進料速率。自所有試驗取樣並測試錠劑硬度及脆度。
藉助模具壁潤滑,採用21kN或以上之壓縮力可容易地壓縮經研磨擠出物。當經研磨擠出物摻和有1%硬脂基富馬酸鈉及0.66%二氧化矽時,須在30-40kN下壓縮摻合物(模具壁未潤滑)來達成硬度在可比較範圍內之錠劑。亦據觀察,若在壓縮前將硬脂基富馬酸鈉與擠出物摻和但模具壁未潤滑,則0.05%至0.3%之硬脂基富馬酸鈉濃度對錠劑硬度具有顯著影響。藉助線上模具壁潤滑,當錠劑核心幾乎不含潤滑劑時,錠劑硬度不受影響。相對於潤滑劑進料速率,脫模力在相對較小範圍內似乎相當恆定。
與其中經研磨擠出物與潤滑劑摻和且隨後在未經潤滑模具中壓縮之製程相比,線上潤滑製程可提供若干優點。該等優點包含顯著縮短製程流程(例如,可去除潤滑劑之摻和),不需按比例放大摻和製程,減少製程參數及變量數量,有利於連續製造過程,且能使純錠劑核心不受壓縮添加劑影響。
本發明之上述說明提供闡釋及描述,但並非意欲包羅無遺或將本發明限制於所揭示具體內容。鑒於以上教示,亦可能存在各種修改形式及變化形式或可自本發明之實踐獲得該等修改形式及變化形式。因此,值得注意的是,本發明範圍係由申請專利範圍及其等效形式界定。
1...填充區
2...錠劑刮棒
3...預製錠材料
4...錠劑
圖示僅出於說明之目的而非限制本發明提供。
圖1示意性展示4-步驟製錠循環,其包括線上潤滑(步驟1)、模具填充(步驟2)、錠劑壓縮(步驟3)及錠劑脫出(步驟4)。
圖2A展示目標研磨擠出物之粒徑分佈。
圖2B闡釋微細擠出物之粒徑分佈,該微細擠出物係藉由使用170微米目篩篩選目標研磨擠出物而與粗大擠出物分離。
圖2C展示粗大擠出物之粒徑分佈。
圖3闡釋不同調配物之平均屈服壓力。
圖4A闡明由目標研磨擠出物製備且在36kN負荷且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的X射線顯微層析攝影法(XMT)圖像。
圖4B展示由目標研磨擠出物製備且在42kN負荷且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖4C展示由目標研磨擠出物製備且在48kN負荷且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖4D展示由目標研磨擠出物製備且在42kN負荷且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖4E闡明由目標研磨擠出物製備且在48kN負荷且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖5A展示由微細擠出物製備且在36kN且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖5B闡釋由微細擠出物製備且在36kN且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖6A展示由微細擠出物製備且在42kN且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖6B展示由微細擠出物製備且在42kN且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖7A闡釋由微細擠出物製備且在48kN且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖7B闡釋由微細擠出物製備且在48kN且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖8A展示由粗大擠出物製備且在42kN且模具壁未潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖8B展示由粗大擠出物製備且在42kN且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
圖9展示由粗大擠出物製備且在48kN且模具壁潤滑下壓縮之錠劑的XMT圖像。
1...填充區
2...錠劑刮棒
3...預製錠材料
4...錠劑
Claims (15)
- 一種製備錠劑之方法,其包括:在模具中以10至50kN/cm2之壓力壓縮預製錠材料以形成錠劑,其中該模具之內表面係用至少一種潤滑劑潤滑,且該預製錠材料包括:低於0.2重量%的潤滑劑;至少30重量%的至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物,其具有至少50℃之玻璃轉化溫度(Tg);及至少一種治療藥劑,及/或至少一種醫藥上可接受之表面活性劑,其中該至少一種治療藥劑係(1)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時不會變性或失活,(2)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時溶離性不會延遲,及(3)不會受該至少一種潤滑劑影響。
- 如請求項1之方法,其中該預製錠材料包括該治療藥劑存於基質中之固體分散液,且該基質包括該醫藥上可接受之水溶性聚合物。
- 如請求項2之方法,其中該預製錠材料包括至少50重量%的該至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物。
- 如請求項1之方法,其中該醫藥上可接受之水溶性聚合物係N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物,且該醫藥上可接受之表面活性劑具有4-10之HLB值。
- 如請求項4之方法,其中該醫藥上可接受之水溶性聚合物係共聚維酮,且該醫藥上可接受之表面活性劑係山梨 糖醇酐單月桂酸酯。
- 如請求項5之方法,其中該治療藥劑係利托那韋(ritonavir)。
- 如請求項6之方法,其中該預製錠材料進一步包括洛匹那韋(lopinavir)。
- 如請求項6之方法,其中該至少一種潤滑劑包括硬脂基富馬酸鈉。
- 如請求項8之方法,其中該預製錠材料係在該模具中介於上沖頭下表面與下沖頭上表面之間壓縮,且該下表面及該上表面經該至少一種潤滑劑潤滑。
- 如請求項3之方法,其中該預製錠材料係藉由熔融擠出法製備,其包括以下步驟:固化包括該至少一種治療藥劑及該至少一種醫藥上可接受之聚合物之熔融物;及研磨該經固化熔融物以提供該預製錠材料。
- 如請求項3之方法,其中該至少一種治療藥劑包括抗癌劑或止痛劑。
- 如請求項1之方法,其中該預製錠材料中至少90%的粒子小於400微米。
- 一種如請求項1至12中任一項之方法所製得之錠劑,其包括至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該基質包括至少一種醫藥上可接受之具有至少50℃之玻璃轉化溫度(Tg)之水溶性聚合物及/或至少一種醫藥上可接受之表面活性劑,其中該錠劑不含任何潤滑劑,或該 錠劑中一或多種潤滑劑之總量低於該錠劑之0.1重量%,且其中該錠劑包含至少一種治療藥劑,其中該至少一種治療藥劑係(1)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時不會變性或失活,(2)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時溶離性不會延遲,及(3)不會受該(等)潤滑劑影響。
- 一種如請求項1至12中任一項之方法所製得之錠劑,其包括壓縮核心,該核心包含至少一種治療藥劑存於基質中之固體分散液,其中該基質包括至少一種醫藥上可接受之具有至少50℃之玻璃轉化溫度(Tg)之水溶性聚合物及/或至少一種醫藥上可接受之表面活性劑,其中該核心中不含任何潤滑劑,且該錠劑包含至少一種治療藥劑,其中該至少一種治療藥劑係(1)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時不會變性或失活,(2)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時溶離性不會延遲,及(3)不會受該錠劑中所包含任何潤滑劑影響。
- 一種預製錠材料,其包括至少一種治療藥劑及至少一種醫藥上可接受之具有至少50℃之玻璃轉化溫度(Tg)之水溶性聚合物及/或至少一種醫藥上可接受之表面活性劑;其中該預製錠材料不含任何潤滑劑,或該預製錠材料中一或多種潤滑劑之總量低於該預製錠材料之0.5重量%,且其中該預製錠材料包含至少一種治療藥劑,其中該至少一種治療藥劑係(1)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時不會變性或失活,(2)在大於或等於1噸/公分2之壓力下壓縮時溶離性不會延遲,及(3)不會受該至少一種潤滑 劑影響,且其中該預製錠材料係用於在10至50kN/cm2之壓力下於模具中壓縮以形成錠劑。
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---|---|---|---|---|
US20100021540A1 (en) * | 2008-02-28 | 2010-01-28 | Abbott Laboratories | Tablets and Preparation Thereof |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
SI2628481T1 (sl) * | 2009-06-11 | 2016-08-31 | Abb Vie Bahamas Limited | Trisubstituirani heterocikli kot inhibitorji replikacije HCV virusa hepatitisa C |
WO2011013110A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dosage forms of hiv protease inhibitors |
US20130195978A1 (en) * | 2010-05-10 | 2013-08-01 | Hetero Research Foundation | Darunavir Compositions |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
CA2837266A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
EP2819668A4 (en) * | 2012-03-01 | 2015-07-29 | Hetero Research Foundation | COMPOSITIONS OF RITONAVIR |
US20150141457A1 (en) * | 2012-05-21 | 2015-05-21 | Hetero Research Foundation | Elvitegravir solid dispersion |
WO2014130553A2 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Abbvie Inc. | Tablet dosage forms |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
FR3037789A1 (fr) * | 2015-06-23 | 2016-12-30 | Rondol Ind | Ligne de production pour la production de medicaments, et installation de production comprenant une telle ligne de production |
CN105383085A (zh) * | 2015-12-13 | 2016-03-09 | 秦皇岛博赫科技开发有限公司 | 模拟多元药物粉体压缩过程的压片机 |
CN105640777B (zh) * | 2016-02-28 | 2022-02-08 | 青岛华协科技有限公司 | 一种带有碾压供料功能的制药粒装置 |
CN106262989A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-04 | 天津春发生物科技集团有限公司 | 一种制备延长粉体香精货架期的微胶囊方法 |
CN108186578A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-06-22 | 聊城大学 | 一种利托那韦固体分散体的制备方法 |
CN108888521A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-11-27 | 夏文才 | 一种药片压制成型及包衣装置 |
IT202000023887A1 (it) * | 2020-10-12 | 2022-04-12 | Ima Spa | Prodotto per somministrazione orale, procedimento per realizzare detto prodotto e sua composizione. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6964779B1 (en) * | 1998-04-08 | 2005-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablet manufacturing method and tablet |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3042531A (en) * | 1959-12-09 | 1962-07-03 | Leslie Salt Company | Method of making a compressed tablet |
US3461195A (en) * | 1965-06-04 | 1969-08-12 | Carlo Sebastiani | Spraying method and apparatus to lubricate punch surfaces of tabletting machines |
US3908003A (en) * | 1971-07-02 | 1975-09-23 | American Home Prod | Enrobed solid hydrophobic tableting lubricants and compositions |
US4047866A (en) * | 1976-11-22 | 1977-09-13 | The Dow Chemical Company | Automatic self-lubricating rotary tablet press |
CH628572A5 (de) * | 1977-04-20 | 1982-03-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zum bespruehen der verdichtungswerkzeuge von maschinen zur herstellung von formlingen. |
ES485764A1 (es) * | 1978-11-15 | 1980-10-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para el recubrimiento de utiles de moldeo pa- ra la fabricacion de cuerpos moldeados. |
US4361545A (en) * | 1979-05-21 | 1982-11-30 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion |
JPS5614098A (en) * | 1979-07-13 | 1981-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Externally lubricating tablet making machine |
DE3312634A1 (de) * | 1983-04-08 | 1984-10-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verbessertes verfahren und vorrichtungen zum bepunkten von formwerkzeugen mit troepfchen fluessiger oder suspendierter schmiermittel bei der herstellung von formlingen in pharma-, lebensmittel- oder katalysatorenbereich |
US4690824A (en) * | 1983-07-07 | 1987-09-01 | Redi-Rowell, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
GB8530365D0 (en) * | 1985-12-10 | 1986-01-22 | Univ Bath | Manufacture of moulded products |
US5356577A (en) * | 1988-04-02 | 1994-10-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Controlled release of metered quantities of finely divided solids with a venturi nozzle and regulated control |
DE3811260A1 (de) * | 1988-04-02 | 1989-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Gezielte abgabe dosierter mengen von feinverteilten feststoffen mit venturi-duese und geregelter ansteuerung |
US5056623A (en) * | 1988-12-14 | 1991-10-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Process for the controlled release of metered quantities of lubricant when coating pressing tools with lubricating liquids and suspensions and apparatus for carrying out the process |
US5539122A (en) | 1989-05-23 | 1996-07-23 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
DE4103413C1 (zh) * | 1991-02-05 | 1992-11-12 | Gunter M. 8918 Diessen De Voss | |
JP2681601B2 (ja) * | 1993-11-01 | 1997-11-26 | 協和醗酵工業株式会社 | 外部滑沢式打錠機 |
DE4412117A1 (de) * | 1994-04-08 | 1995-10-12 | Fette Wilhelm Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von pulverförmigem Schmier- oder Trennmittel auf die Preßwerkzeuge in Tablettiermaschinen |
US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
IT1283207B1 (it) * | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Montecatini Tecnologie Srl | Catalizzatori per la deidrogenazione di etilbenzene a stirene |
US6620358B2 (en) * | 1996-07-03 | 2003-09-16 | Gunter Voss | Process for manufacturing tablets |
US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
DE19709663A1 (de) * | 1997-03-10 | 1998-09-17 | Basf Ag | Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen |
JPH11169437A (ja) * | 1997-12-03 | 1999-06-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 錠剤の製造方法 |
US6921825B2 (en) * | 1998-09-16 | 2005-07-26 | King Pharmaceuticuals Research & Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
DK1120111T3 (da) * | 1998-10-07 | 2008-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Fremgangsmåde til stabilisering af et aktivt stof i en tablet |
EP1197265B1 (en) * | 1999-07-08 | 2008-10-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Powder material spraying device |
US7131828B2 (en) * | 2000-04-12 | 2006-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Coating device for powder material |
AU2002221065A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method and apparatus for producing tablets |
DE10213242A1 (de) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Testsystem zur Evaluierung der Kompatibilität biologisch aktiver Substanzen mit Copolymeren |
JPWO2003103713A1 (ja) * | 2002-06-10 | 2005-10-06 | 大日本製薬株式会社 | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 |
US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
DE602004024960D1 (de) * | 2003-01-21 | 2010-02-25 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Rasch in der mundhöhle schmelzende tablette |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US20050048112A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Jorg Breitenbach | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
DE602004018363D1 (de) * | 2003-10-27 | 2009-01-22 | Vertex Pharma | Kombinationen für die hcv-behandlung |
JP4780522B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2011-09-28 | 味の素株式会社 | フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤 |
US7785640B2 (en) * | 2004-01-16 | 2010-08-31 | Amerilab Technologies, Inc. | Effervescent composition including cranberry extract |
TW201424733A (zh) * | 2004-10-29 | 2014-07-01 | Vertex Pharma | 劑量型式 |
WO2007017249A1 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Dosage forms with improved bioavailability |
EP1832281A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for producing a solid dispersion of an active ingredient |
EP2374812B1 (en) * | 2006-07-13 | 2015-04-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-amino-4-oxobutanoyl Peptides as Inhibitors of Viral Replication |
US20100041846A1 (en) * | 2007-10-04 | 2010-02-18 | Isp Investment Inc. | Hydrophobic Crosslinkable Acetoacetylated Lactam/Vinyl Alcohol Copolymers |
US20100021540A1 (en) * | 2008-02-28 | 2010-01-28 | Abbott Laboratories | Tablets and Preparation Thereof |
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-
2014
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6964779B1 (en) * | 1998-04-08 | 2005-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablet manufacturing method and tablet |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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---|---|---|
TWI583405B (zh) | 錠劑及其製備 | |
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