CN108186578A - 一种利托那韦固体分散体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利托那韦固体分散体的制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的利托那韦、高分子载体材料共聚维酮VA64及不同种类增塑剂制备而成。所述固体分散体由薄膜法及热熔挤出技术制得，利托那韦以无定型态存在于固体分散体中，显著提高了利托那韦的溶出度及生物利用度，解决了难溶性药物利托那韦生物利用度低的难题。

Description

一种利托那韦固体分散体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利托那韦固体分散体的制备方法。
背景技术
利托那韦是人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，其化学名称为N-[(2S,3S,5R)-3-羟基-5-[[(2S)-3-甲基-2-[[甲基-[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酰]氨基]丁酰]氨基]-1,6-二苯基-己-2-基]氨基甲酸5-噻唑基甲基酯，化学结构式如下：
天冬氨酸蛋白酶是HIV颗粒成熟的关键酶，利托那韦能抑制该蛋白酶的活性，阻断HIV病毒的复制，从而阻止HIV病毒在体内的蔓延。由于利托那韦是CYP3A肝酶的有效抑制剂，能抑制CYP3A介导的生物转化，因此临床上可单独使用，或联用其他抗逆转录病毒的药物用于艾滋病病人的治疗。
本品为白色到淡褐色粉末,分子式为C37H48N6O5S2,相对分子质量为720.95，熔点为120-122℃，水溶性极低，在生物药剂学分类系统中属于溶解度低、渗透性高的BCS Ⅱ类药物，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出度是提高其生物利用度的有效方法。
常用提高难溶性药物生物利用度的方法包括减小粒径、成盐、共晶、固体分散体等。固体分散体是提高难溶性药物溶解度和生物利用度常用的技术手段。固体分散体指将晶型药物高度分散于载体中而形成的系统，包括以下几种类型：（1）晶型固体分散体。药物以晶型状态分散于无定型载体中，以两相形式存在；药物的玻璃化转变温度依然能被检测到；为动力学稳定系统。（2）玻璃态固体分散体。熔融的药物与无定型载体仍以两相形式存在；趋向于动力学不稳定，在某些条件下易于重结晶。（3）分子态固体分散体。药物以分子状态分散于聚合物基质中，药物粒径减小，溶出度提高，为动力学不稳定系统。
常用的制备固体分散体的方法主要有球磨法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法、超临界CO2萃取法和热熔挤出法等，而HME与传统的制剂技术相比，有许多明显的优势：不需要有机溶剂，可连续化操作，易于按比例扩大生产、不需要下游操作如压缩等，使其成为固体制剂一个不可替换的技术平台。
在热熔挤出过程中，至少应存在一种辅料及一种药物。理想的混合是指将两种或多种物质经过螺杆的作用均匀混合。熔融过程中的混合在各个区域都是均匀的，且混合过程中不应有任何一组分的降解。混合是通过减小粒径（将固体或球体剪碎成更小的物质）及分散（固体或熔体的重排）实现的。热熔挤出过程的实质是将药物活性成分不断的分散在载体基质中，所选择的载体需满足某些方面如玻璃化转变温度、热稳定性、吸湿性等的要求。为了达到最优的操作条件，通常在混合物中加入辅助剂如增塑剂、增溶剂等。总之，HME是将药物、聚合物及添加剂经过加料斗加入到控温机筒中，在机筒内的螺杆元件的推送下不断前移，在特定区段成为熔融态，同时在混合元件、剪切元件的作用下，加入物料的粒径不断减小，混合更加均匀，最后以一定的压力、速度和形状从机头模口挤出。
十九世纪八十年代，BASF是最早将热熔挤出技术应用在制药工业的公司之一。此后，HME在药物研发和生产中得到了大规模的推广和应用。HME能提高药用活性成分的生物利用度，创造新的药物缓控释传递系统及对味苦的片剂进行掩味等，已应用于越来越多的研究领域。
大量的研究已证明熔融挤出技术制备的固体分散体可提高难溶性药物的溶解度。如近些年，有文献报道HME作为一种可选择的技术来解决新的药物分子在制剂中出现的问题，如黄建等以Soluplus为载体，制备了普罗布考- Soluplus固体分散体，其溶出速率可达到97%，差示扫描量热和X-粉末衍射表明分散于固体分散体中的普罗布考主要以分子状态存在；Maddineni等研究表明，利用HME技术制备的尼莫地平-Kollidon VA64固体分散体载药量可达到40%，明显提高了药物的溶出度，极大提高了固体分散体的稳定性。
此外，市场上已有多种利用热熔挤出技术制备的药物，如辉瑞公司以盐酸维拉帕米为原料药，以羟丙基纤维素（HPC）为载体制备的治疗高血压与心绞痛的口服片剂-Covera-HS；Pedinol公司以灰黄霉素为原料药，以聚乙二醇（PEG）为载体制备的治疗真菌感染的口服片剂-Gris-PEG；Merck公司以泊沙康唑为原料药，以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）为载体制备的治疗侵袭性真菌感染的口服片剂-Noxafil；雅培公司以利托那韦为原料药，以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为载体制备的治疗HIV感染的口服片剂-Norvir。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种利托那韦的固体分散体，从而大幅提高利托那韦在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度并保证其稳定性，以确保药效。
本发明提供了一种利托那韦固体分散体的制备方法，包括以下步骤：分别称取处方量的利托那韦原料药、高分子载体材料共聚维酮VA64以及不同种类增塑剂，研磨混匀后制备利托那韦固体分散体。
所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：利托那韦5%-20%，共聚维酮VA64 75%-95%，增塑剂0-8.3%。
所述增塑剂为以下物质的一种或两种组合：司盘20（Span20）、PEG-6000、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、改性豆磷脂（MSPC）、蛋黄卵磷脂（EPC）。
所述制备固体分散体的方法为薄膜法或热熔挤出法。
所述以薄膜法制备固体分散体包括以下步骤：利托那韦、载体材料及增塑剂的物理混合物溶于适量的二氯甲烷中，涡旋5min至完全溶解，置于真空干燥箱中，40℃减压干燥20 min，干燥物研磨粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
所述以热熔挤出法制备固体分散体包括以下步骤：利托那韦、载体材料及增塑剂的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，双螺杆热熔挤出机的温度设置为100℃ -130℃，热熔挤出机的螺杆转速为20-40 rpm/min，挤出物冷却后粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
所述的利托那韦固体分散体，以热熔挤出机的螺杆转速为20 rpm/min较为合适。
所述制备的固体分散体粉碎后过80目筛。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
1. 本发明提供的利托那韦固体分散体固体制剂，利托那韦以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在于载体材料中，具有很大的分散度，药物的溶出速度加快，可以促进药物的吸收，提高生物利用度；
2. 本发明所应用的增塑剂Span20，在保证固体分散体快速溶出、生物利用度显著提高的同时，能有效降低利托那韦药物与载体材料共聚维酮VA64共挤出的温度，提高了固体分散体的稳定性，降低了生产成本及能源消耗。
附图说明
图1是薄膜法制备的不同处方下利托那韦固体分散体的溶出曲线。
图2热熔挤出法制备的不同处方下利托那韦固体分散体的溶出曲线，其中(A)RTV-VA64 SDs；(B) RTV-VA64/Span20 SDs；(C) RTV-VA64/MSPC SDs。
图3热熔挤出法制备的不同处方下利托那韦固体分散体、利托那韦原料药、物理混合物、的DSC图谱。(A) RTV-VA64 SDs；(B) RTV-VA64/Span20 SDs；(C) RTV-VA64/MSPCSDs。a：利托那韦原料药；b：物理混合物；c-e：不同温度下挤出的利托那韦固体分散体。
图4热熔挤出法制备的不同处方下利托那韦固体分散体、利托那韦原料药、物理混合物、的XRD图谱，其中(A) RTV-VA64 SDs；(B) RTV-VA64/Span20 SDs；(C) RTV-VA64/MSPCSDs。a：利托那韦原料药；b：物理混合物；c-e：不同温度下挤出的利托那韦固体分散体。
图5热熔挤出法制备的不同处方下利托那韦固体分散体及利托那韦原料药的SEM图谱，其中(a) RTV；(b) RTV-VA64 SDs（130℃挤出）；(c) RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）；(d) RTV-VA64/MSPC SDs（110℃挤出）。
图6热熔挤出法制备的不同处方下利托那韦固体分散体及利托那韦原料药6个月后的DSC图谱，其中(a) RTV；(b) RTV-VA64 SDs（130℃挤出）；(c) RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）；(d) RTV-VA64/MSPC SDs（110℃挤出）。
图7热熔挤出法制备的利托那韦固体分散体RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）及利托那韦原料药RTV灌胃给药后的大鼠体内药动曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。应当说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。
实施例1 溶出度的测定：本发明实施例中对的利托那韦溶出度的测定是按照中国药典2015年版规定的溶出度测定法桨法测定的，溶出介质为水或0.1N 盐酸 (900 mL)，转速为100 rpm，于5、10、15、30、45、60 min取样，经过滤后，用高效液相色谱测定，计算各时间点累积溶出度，绘制溶出曲线。
实施例2 差示扫描量热分析：称取4 mg的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为25℃～150℃，以10℃ /min的速率升温扫描。
实施例3 X-射线衍射分析：取10 mg的样品适量，置于粉末衍射专用的载玻片上，X-射线的扫描角度为5°- 40°，扫描速率为5°/min。
实施例4 将利托那韦（16.7%）及共聚维酮VA64（83.3%）的物理混合物溶于适量的二氯甲烷中，涡旋5 min至完全溶解，置于真空干燥箱中，40℃减压干燥20 min，干燥物研磨粉碎过筛，即得所述的RTV-VA64 SDs固体分散体。
实施例5将利托那韦（16.7%）、共聚维酮VA64（75%）及不同种类增塑剂（8.3%）的物理混合物溶于适量的二氯甲烷中，涡旋5 min至完全溶解，置于真空干燥箱中，40℃减压干燥20 min，干燥物研磨粉碎过筛，即得所述的含不同种类增塑剂的利托那韦固体分散体。
实施例4及实施例5所制备的利托那韦固体分散体溶出实验结果见图1，从图1可看出，以Span20及改性豆磷脂（MSPC）作为增塑剂添加至固体分散体处方中时，对利托那韦固体分散体在水中的溶解度有促进作用。
实施例6将利托那韦（16.7%）、共聚维酮VA64（83.3%）的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃、120℃、130℃，热熔挤出机的螺杆转速为20 rpm/min，挤出物冷却后粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
实施例7将利托那韦（16.7%）、共聚维酮VA64（75%）及司盘20（8.3%）的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，双螺杆热熔挤出机的温度设置为100℃ 、110℃、120℃，热熔挤出机的螺杆转速为20 rpm/min，挤出物冷却后粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
实施例8将利托那韦（16.7%）、共聚维酮VA64（75%）及改性豆磷脂（8.3%）的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，双螺杆热熔挤出机的温度设置为110℃、120℃、130℃，热熔挤出机的螺杆转速为20 rpm/min，挤出物冷却后粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
实施例6、7、8所制备的利托那韦固体分散体的溶出结果见图2所示，从图2(A)RTV-VA64 SDs的溶出结果可以看出，不同挤出温度下制备的RTV-VA64 SDs溶出情况差别较大，基本呈现130℃>120℃>110℃的趋势，其中130℃挤出温度下制备的RTV-VA64 SDs15min内即可完全溶出，溶出度高达90%以上。从图2(B) RTV-VA64/Span20 SDs的溶出结果可以看出，不同挤出温度下制备的RTV-VA64/Span20 SDs溶出情况差异不明显，且随时间延长，整体呈现一定的析晶现象，溶出度基本呈现120℃>110℃>100℃的趋势，其中120℃挤出温度下制备的RTV-VA64/Span20 SDs 25min内即可完全溶出，溶出度达80%以上。从图2(C)RTV-VA64/MSPC SDs的溶出结果可以看出，不同挤出温度下制备的RTV-VA64/MSPC SDs溶出情况同样差别较大，且与前两种固体分散体相反，溶出度基本呈现110℃>120℃>130℃的趋势，其中110℃挤出温度下制备的RTV-VA64 SDs 5min内溶出度即可达80%以上。由此可知，以改性豆磷脂为增塑剂制备的利托那韦固体分散体不仅可降低热熔挤出过程中的挤出温度，降低能耗，又能实现利托那韦生物利用度显著提高的目的。
实施例6、7、8所制备的利托那韦固体分散体的DSC图谱及XRD图谱分别见图3及图4所示，从图3(A)及图4(A) RTV-VA64 SDs的DSC图谱及XRD图谱、图3(B)及图4(B) RTV-VA64/Span20 SDs的DSC图谱及XRD图谱及图3(C)及图4(C) RTV-VA64/MSPC SDs的DSC图谱及XRD图谱可以看出，不同温度下挤出的，不同处方下的利托那韦固体分散体中，利托那韦均以无定型形式存在，分散性良好。
实施例6、7、8所制备的利托那韦固体分散体RTV-VA64 SDs（130℃挤出）、RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）、RTV-VA64/MSPC SDs（110℃挤出）及RTV原药的SEM照片见图5所示，从图5(a) RTV原药的SEM照片可以看出，RTV原药为棒状结晶，形态清晰，图5(b)RTV-VA64 SDs、图5(c) RTV-VA64/Span20 SDs及图5(d) RTV-VA64/MSPC SDs的SEM图谱中RTV原药的棒状结晶结构消失，RTV以微细晶体或无定型均匀分散在载体中，固体分散体结构致密，与DSC及XRD结果较为一致。
实施例6、7、8所制备的利托那韦固体分散体RTV-VA64 SDs（130℃挤出）、RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）及RTV-VA64/MSPC SDs（110℃挤出）6个月后的DSC图谱见图6所示，从图6(a) RTV原药、图6(b) RTV-VA64 SDs、图6(c) RTV-VA64/Span20 SDs及图6(d)RTV-VA64/MSPC SDs的DSC曲线可以看出，RTV固体分散体稳定性良好，室温放置半年，固体分散体中并无RTV原药结晶出现。比较放置6个月前后，三种固体分散体的载药量变化，结果显示，RTV-VA64 SDs、RTV-VA64/Span20 SDs及RTV-VA64/MSPC SDs三种固体分散体载药量分别降低14.4%、2.5%及20.3%，以RTV-VA64/Span20 SDs载药量降低最少。因此，相较而言，以含有8.3% Span20的RTV-VA64/Span20 SDs稳定性最好。
实施例7所制备的利托那韦固体分散体RTV-VA64/Span20 SDs（120℃挤出）及原药RTV单剂量（8 mg/kg）灌胃给药后，大鼠体内药动曲线如图7所示，从图7可以看出，与利托那韦原料药相比，RTV-VA64/Span20 SDs生物利用度明显提高。经Pksolver药动软件处理，RTV原料药及RTV-VA64/Span20 SDs的达峰时间（tmax）分别为1 h和15 min；达峰浓度（Cmax）分别为0.144 mg/L和0.199 mg/L；半衰期（T1/2）分别为4.338 h和7.409 h；药时曲线下面积AUC0-t分别为1.986 mg·h/L和2.042 mg·h/L；AUC0-∞分别为2.800 mg·h/L和2.942 mg·h/L；体内平均滞留时间（MRT）分别为6.260 h和10.691 h；体内清除率（CL）分别为0.571 L/h和0.544 L/h。统计分析结果表明，与RTV原药相比，RTV-VA64/Span20 SDs 半衰期延长1.71倍；达峰浓度增大1.38倍；AUC0-t提高了1.03倍，AUC0-∞提高了1.05倍；体内平均滞留时间延长了1.71倍；体内清除率减小至原来的95%，因此可以认为利托那韦固体分散体RTV-VA64/Span20 SDs能够显著提高利托那韦的生物利用度，这与溶出结果也较为一致。

Claims (10)

1.一种利托那韦固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：分别称取处方量的利托那韦原料药、高分子载体材料共聚维酮VA64以及不同种类增塑剂，研磨混匀后制备利托那韦固体分散体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述固体分散体由以下重量百分比的组分制备而成：利托那韦5%-20%，共聚维酮VA64 75%-95%，增塑剂0-8.3%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，利托那韦16.7%，高分子载体材料83.3%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，利托那韦16.7%，高分子载体材料75%，增塑剂8.3%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述增塑剂为以下物质的一种或两种组合：司盘20（Span20）、PEG-6000、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、改性豆磷脂（MSPC）、蛋黄卵磷脂（EPC）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备固体分散体的方法为薄膜法或热熔挤出法。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以薄膜法制备固体分散体包括以下步骤：利托那韦、载体材料及增塑剂的物理混合物溶于适量的二氯甲烷中，涡旋5min至完全溶解，置于真空干燥箱中，40 °C减压干燥20 min，干燥物研磨粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以热熔挤出法制备固体分散体包括以下步骤：利托那韦、载体材料及增塑剂的物理混合物加入双螺杆热熔挤出机中，一定温度及转速下挤出，挤出物冷却后粉碎过筛，即得所述的固体分散体。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，双螺杆热熔挤出机的温度设置为100°C -130 °C，热熔挤出机的螺杆转速为20-40 rpm/min（优选，热熔挤出机的螺杆转速为20rpm/min）。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备的固体分散体粉碎后过80目筛。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110354081A (zh) * 2019-08-01 2019-10-22 聊城高新生物技术有限公司 可减少在水介质中析出的利托那韦固体分散体的制备方法
CN112336691A (zh) * 2020-10-22 2021-02-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种利托那韦片及其制备方法
CN113318076A (zh) * 2021-06-02 2021-08-31 聊城大学 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法
CN114557967A (zh) * 2022-03-17 2022-05-31 乐普制药科技有限公司 一种利托那韦固体分散体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1901884A (zh) * 2003-08-28 2007-01-24 艾博特公司 固体药物剂型
CN101163479A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 艾博特公司 固体药物剂型
CN101959506A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 雅培制药有限公司 片剂和其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1901884A (zh) * 2003-08-28 2007-01-24 艾博特公司 固体药物剂型
CN101163479A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 艾博特公司 固体药物剂型
CN101959506A (zh) * 2008-02-28 2011-01-26 雅培制药有限公司 片剂和其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
韩雪梅: "热熔挤出技术制备利托那韦固体分散体的研究", 《中国优秀硕士学位论文工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110354081A (zh) * 2019-08-01 2019-10-22 聊城高新生物技术有限公司 可减少在水介质中析出的利托那韦固体分散体的制备方法
CN112336691A (zh) * 2020-10-22 2021-02-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种利托那韦片及其制备方法
CN113318076A (zh) * 2021-06-02 2021-08-31 聊城大学 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法
CN114557967A (zh) * 2022-03-17 2022-05-31 乐普制药科技有限公司 一种利托那韦固体分散体的制备方法

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