CN101657186A - 剂型用粒状材料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种粒状材料，其可用于制备具有可控释放曲线的剂型，所述粒状材料具有150至800微米的平均粒径，和0.1至0.35g/cm3的未静置堆积密度和/或在所述粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为至少1.7MPa的压实体的压实性；并且其中所述粒状材料的主要组分为纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物。

Description

剂型用粒状材料
发明领域
本发明涉及可用作剂型用赋形剂的粒状材料，特别是用作药物剂型用赋形剂的粒状材料，并且涉及包含粒状材料和活性成分的剂型。更具体地，本发明涉及可以与活性成分共混并且直接被压缩成剂型的自由流动的直接压缩性粒状材料。
发明背景
持续释放剂型已经在各种技术领域如个人护理或农业用途、水处理，特别是药物用途中得到了广泛的应用。持续释放剂型被设计成将有限量的化合物长时间地释放到水性环境中。已知的持续释放药物剂型含有其释放速率受到聚合物基体的控制的药剂或维生素。持续释放药物剂型是理想的，因为它们提供在单次应用中释放持久的剂量，而不超剂量的方法。美国专利4,734,285公开了通过利用细粒大小的羟丙基甲基纤维素醚组分，可以延长活性组分从固体片剂的释放。羟丙基甲基纤维素醚的粒径如此小，因而至少90重量％的纤维素醚粒子通过100目筛网，优选至少97重量％的纤维素醚粒子通过140目筛网，以达到长的释放曲线(profile)。尽管这种羟丙基甲基纤维素醚粒子给片剂提供优异释放曲线，但已知这些很小尺寸的粒子是差流动性的粒子，并且增加灰尘吸入或灰尘爆炸的危险。
为了从粉末制备固体状剂型，通常必需以提高其流动性和其它特性的方式处理粉末，这将使得所得到的材料能够通过常规的方法如片剂化、胶囊化、成型等制备成令人满意的单元形式，其可以适当将活性物质如治疗剂递送至使用环境中。
因此已经开发出各种用于将粉末或其它粒状材料改性的方法，其中典型地，采用粘合剂材料将粉末聚集在一起，成为更大的永久的自由流动(free-flowing)的聚集体或粒子，这统称为″粒化″。粒状材料提供了改善干燥流动性、降低粉化并且当制备溶液时在许多情况下增加可分散性的优点。
例如，溶剂辅助的″湿″粒化方法通常特征在于，采用粘合剂材料将粉末结合，并且用水或有机溶剂在导致湿粒状物质的形成的条件下增湿，然后溶剂必需从湿粒状物质中蒸发。这种方法尽管得到广泛应用，但是具有一些公认的局限性，例如，与水分或热敏感的药物或其它活性成分有关的局限性。备选地，可能依赖于相当复杂的研磨方案以产生合适粒化的已知″干粒化″方法也具有公认的缺点。
直接压缩方法可以提供制备压缩剂型的更简单和更经济的手段。在这样的方法中，活性成分如生物活性成分例如维生素、草药和矿物添加物、以及药物与赋形剂结合，赋形剂是一种即不作为活性成分并且不具有治疗效果，但是被用作活性成分的稀释剂、载体(vehicle)或粘合剂，并且本身特征在于具有片剂化必需的性能如可流动性、适合的粒度分布、粘合能力、可接受的堆积和振实密度、和/或溶解性能的物质。因此，所得到的共混物可以直接被提供至模空腔或模具进行压缩，而没有之前的粒化。参见药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)中，Shangraw的″通过直接压缩的压缩片剂(Compressed Tablets by Direct Compression)″，第2版，1989，第1卷，第195-246页。所得到的压缩剂型通常提供固体剂型所必需的稳定性、溶解或分解性质、片剂与片剂之间(tablet-to-tablet)和批次的均匀性，以及其它适宜的特性。
本领域采用的在不同程度上满足直接压缩载体的要求的材料包括水溶性材料，例如各种形式的乳糖如喷射干燥的乳糖、Fast Flow(商标)乳糖或无水乳糖以及蔗糖、右旋糖、山梨醇、甘露醇和麦芽糖糊精，以及相对不溶解的材料如微晶纤维素如Avicel(商标)、淀粉、二水合磷酸二钙、以及碳酸钙。美国专利5,237,758公开了将可直接压缩的聚环氧乙烷载体用于制备可直接压缩的治疗剂型。美国专利4,159,345公开了在高速直接压缩中使用平均聚合度为60至375、表观比体积为1.6至3.1cc/g并且躺角(repose angle)为35至42°的微晶纤维素作为赋形剂。此外，已知的是使用热解法二氧化硅作为片剂和胶囊制剂中的助流剂，以促进粉末的流动。
本发明的一个目的是提供一种粒状材料，其具有良好的可流动性，并且可用作剂型用赋形剂，并且特别是适用于制备适合的硬度的片剂。本发明的优选目的是提供一种粒状材料，其可用作用于剂型的赋形剂，并且具有良好的可流动性与延迟和/或控制(持续)活性成分从剂型的释放的能力的结合性质。本发明的一个更优选的目的是提供一种粒状材料，其可用作剂型的赋形剂，其具有上述良好的可流动性和持续释放能力的性质，并且可用于制备剂型的直接压缩方法中。
发明概述
因此，本发明的一个方面是一种粒状材料，其具有150至800微米的平均粒径以及在粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为至少1.7MPa的压实体的压实性，粒状材料的主要组分是纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或其共混物。
本发明的另一个方面是一种粒状材料，其具有150至800微米的平均粒径以及0.1至0.35g/cm3的未静置堆积密度(unsettled bulk density)，粒状材料的主要组分是纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或其共混物。
本发明的又一个方面是一种剂型用原料，其包含上述粒状材料和活性成分。
本发明的又一个方面是一种剂型，其是由包含上述粒状材料和活性成分的组合物制备的。
本发明的又一个方面是一种用于制备剂型的直接压缩方法，所述方法包括以下步骤：a.)在没有显著量的添加的溶剂或热的情况下，将活性成分、上述粒状材料和一种或多种任选的助剂共混；以及b.)将所得到的组合物压缩成剂型。
本发明的又一个方面是上述粒状材料用于制备剂型的用途。
本发明的又一个方面是一种用于粒化聚合物粉末的方法，所述方法包括以下步骤：在流化床造粒机中，将纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物粒化，以制备上述粒状材料。
附图简述
图1示出了使用本发明的粒状材料制备的药物剂型与使用粒径更小的已知赋形剂制备的药物剂型相比的可控释放。
图2示出了通过各种方法粒化的粒状材料的累积粒度分布。
图3示出了由本发明的粒状材料制备的压实体和可商购材料的抗张强度。
发明详述
本发明的粒状材料的平均粒度直径为至少150微米，优选至少200微米，更优选至少250微米。其平均粒度直径为至多800微米、优选至多500微米、更优选至多350微米。如本文中使用的术语“平均粒度”是指D[4，3]，也被称为等效体积平均值。D[4，3]＝∑d4/∑d3，其中粒子的直径d是体积与给定的粒子的体积相同的球的直径。D[4，3]或等效体积平均值是优选使用RapidVue 5X图像分析仪测量的，该图像分析仪可商购自BeckmanCoulter，Inc.，California。
本发明的粒状材料具有良好的压实性。压实性由Alderborn和
Figure G2008800118928D00041
(Pharmaceutical Powder Compaction Technology，Marcel Dekker，New York，1996)定义为粉末床在压缩力下粘合成压实体或者形成压实体的能力。在本发明的一个方面中，粒状材料具有压实性，因而当粒状材料经受266MPa的压实压力时，制备了抗张强度为至少1.7MPa的压实体。优选地，粒状材料具有在粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为至少2.0MPa，更优选至少2.3的压实体的压实性。通常，本发明的粒状材料的压实性使得在粒状材料经受266MPa的压实压力时抗张强度为产生至多5MPa，典型地为至多4MPa，在大多数情况下至多3.5MPa的压实体。266MPa的压实压力(施加到10.3mm直径片剂冲压机上的5000磅力)是典型地在制备片剂的方法中所施加的压力。当采用通常制备工艺中所使用的压力形成时，压实体的抗张强度是粒状材料的压实性的指标。术语“抗张强度”是指断裂强度，其表示应力-应变曲线上在断裂点处的应力坐标。抗张强度可以根据下式计算：抗张强度＝2P/(π)(t)(D)，其中P＝施加的负荷，t＝以mm计的压实体厚度，并且D＝以mm计的压实体直径。施加的负荷是在压实体断裂点的力，其被换算为N(牛顿)。(1N/mm2＝1MPa；π＝3.14159)。施加的负荷，即，在压实体断裂点处的力，优选通过HT-300硬度测试仪测量。
当制备的压实体的抗张强度y表示为本发明粒状材料经受的压实压力x的函数时，通常获得直线。所观察到的斜率是本发明的粒状材料的良好压实性的另一个指标。
在本发明的另一个方面中，粒状材料的未静置堆积密度为0.1至0.35g/cm3，优选为0.15至0.30g/cm3，更优选为0.15至0.25g/cm3。未静置堆积密度优选使用例如如美国药典30，条款<616>堆积密度和振实密度，方法II中所述的Scott Volumeter测量。通过带挡板的柱子将材料倒入漏斗中并且倒入具有已知容积的金属圆柱体中。将材料倒入到设备中直至圆柱体溢流出材料。使用刮勺从顶部刮掉过量的粉末。然后将圆柱体称重，并且计算堆积密度。
优选地，本发明的粒状材料组合具有上述压实性和未静置堆积密度。申请人认为，在上述范围内的未静置堆积密度有助于本发明的粒状材料的良好压实性。
本发明的粒状材料通常具有0.75至4、优选0.75至3、更优选0.9至2.5、最优选1至2的粒度分布范围，其是优选通过采用使用RapidVue5X图像分析仪的图像分析技术测定的，该图像分析仪商购自BeckmanCoulter，Inc.，California。在不希望受限于理论的情况下，申请人认为，在上述范围内的粒度分布范围有助于用于持续释放剂型的赋形剂，特别是用于直接压缩方法的赋形剂的高度优选的性质的独特平衡，所述性质例如是与活性成分的持续释放的可重复性动力学结合的粒状材料的流动、产生牢固硬性的片剂的粒状材料的良好压实性，以及片剂与片剂之间的物理性质的变化小。粒径分布范围被定义为[(d90-d10)/d50]，其中dn是n质量％的粒子具有更小的等效直径，而(100-n)质量％具有更大的等效直径时的直径。例如，d90是90质量％的粒子具有更小的等效直径而其余10质量％具有更大的等效直径的情况下的直径。等效粒子直径d是体积与给定的粒子的体积相同的球的直径。
备选地，粒度分布范围可以通过使用不同筛尺寸的筛子的筛分析而测定的。有利地，8目(筛尺寸2360微米)、12目(筛尺寸1700微米)、16目(筛尺寸1180微米)、20目(筛尺寸850微米)、30目(筛尺寸600微米)、40目(筛尺寸425微米)、50目(筛尺寸300微米)、70目(筛尺寸212微米)、100目(筛尺寸150微米)、140目(106微米)、200目(筛尺寸75微米)和325目(筛尺寸45微米)的筛子分别用于测定本发明的粒状材料的粒度分布范围。测定通过给定的筛尺寸的材料的累积质量百分比。然后将数据绘制为通过的材料的累积质量百分比对给定的筛尺寸的图，并且用于确定本发明的粒状材料的粒度分布范围。通过筛分析确定的粒度分布范围被定义为[(d’90-d’10)/d’50]，其中d’n是在n质量％的粒子具有更小的直径而(100-n)质量％的粒子具有更大的直径的情况下的直径。例如，d’90是在90质量％的粒子具有更小的直径而其余10质量％的粒子具有更大的直径的情况下的直径，这些是通过筛分析测定的。
本发明的粒状材料优选具有1至2、更优选1.4至1.9、最优选为1.6至1.8的平均长宽比。粒子的长宽比被定义为最小的包围矩形的长度与宽度的比率。最小的包围矩形是具有最小的完全包围粒子的面积的矩形形状。例如，可以被正方形包围的粒子具有1的长宽比。如本文中定义的平均长宽比是粒子的平均长度与平均宽度的比率。平均长宽比是优选使用RapidVue 5X图像分析仪测量的，该图像分析仪商购自Beckman Coulter，Inc.，California。
本发明的粒状材料可用作剂型的赋形剂，特别是用作用于持续释放剂型的赋形剂，所述持续释放剂型是指它具有调节活性成分长时间地从剂型释放的功能。在本文中使用的术语“持续释放”与术语长期释放、延长释放；不间断释放；补给释放；延时释放；可控释放；改进的释放或长期的行为同义。“持续释放”是活性化合物如生物活性化合物可以以被设计的速率和持续时间获得，从而实现预期效果的方法。例如，口服可控释放药物递送系统是调节药物释放到胃肠道的释放，从而控制药物的吸收速率以实现所需的血液血浆曲线(profile)的装置或剂型。这些剂型被设计成在血浆中提供恒定或接近恒定的药物水平，同时通过药物长时间的缓慢连续释放来降低波动。在本发明的持续释放剂型中，从剂型释放活性成分通常需要0.75至36小时、更优选4至30小时，并且最优选8至24小时。
本发明的粒状材料可用作在各种技术领域中用于剂型的赋形剂，特别是用于持续释放剂型的赋形剂，所述技术领域例如个人护理、洗衣护理或农业应用、水处理，特别是人类或动物健康护理应用，更具体是其中生物活性成分选自维生素、草药和矿物添加物、和药物物质的药物应用。
粒状材料的主要组分是纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物。纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物优选是水溶性的，这意味着其优选在25℃和1个大气压下的100g蒸馏水中，具有至少2g、更优选至少3g、最优选至少5g的水中溶解度。纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物通常所具有的重均分子量的下限为至少20,000、优选至少60,000、更优选至少80,000。重均分子量的优选上限大大依赖于聚合物的种类、被释放的活性成分的理化性质，以及所需要的释放活性成分经历的时间量。为了实现最佳的持续释放性质，纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物优选具有约100,000至高达10,000,000的重均分子量。上述范围表示说明性目的，它们不意在限制纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物的可用应用。
优选的环氧烷均聚物和共聚物是环氧乙烷均聚物和共聚物。术语“纤维素衍生物”不包括未改性的纤维素本身。优选的纤维素衍生物是水溶性的纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羧甲基羟基乙基纤维素；C1-C3-烷基纤维素，如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟基乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟基乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，如羟基乙基纤维素或羟基丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，如羟基乙基羟基丙基纤维素，混合的C1-C3-烷基纤维素，如甲基乙基纤维素或烷氧基羟基乙基羟基丙基纤维素，所述烷氧基是直链或支链的并且含有2至8个碳原子。更优选的纤维素醚是甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基乙基乙基纤维素，羟基丙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羧甲基纤维素，它们均被技术人员归类为水溶性的纤维素醚。最优选的水溶性的纤维素醚是DS甲氧基为0.9至2.8、优选1.12至2.04，并且MS羟基丙氧基为0.01至1.14，优选0.1至0.34的羟丙基甲基纤维素。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(hypromellose)可以根据在美国药典(现行版)的各个专题论文中给出的步骤进行分析。羟丙基甲基纤维素，如METHOCEL K100M、METHOCEL K4M、METHOCEL K15M和METHOCEL E4M羟丙基甲基纤维素可商购自陶氏化学公司。特别有用的纤维素衍生物是羟基丙氧基取代为0.5至32％并且甲氧基取代为16至32％，更优选羟基丙氧基取代为4至32％并且甲氧基取代为16.5至30％，最优选羟基丙氧基取代为4至12％并且甲氧基取代为19至30％的羟丙基甲基纤维素。水溶性的纤维素衍生物通常具有的粘度为5至2,000,000cps(＝mPa.s)、优选50cps至200,000cps并且最优选为100至100,000cps，其是优选使用毛细管粘度计在20摄氏度、2重量％的水溶液中测量的。备选地，粘度可以在旋转粘度计中测量。
通常地，本发明的至少60％、优选至少80％、更优选至少90％、最优选至少98％的粒状材料是纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物。粒状材料可以包含少量可以用于制备本发明粒状材料的助剂，如粘合剂或像水的液体残留物，但是基于本发明粒状材料的总重量，这种助剂的量通常不大于40％、优选不大于20％、更优选不大于10％、最优选不大于2％。
然而，应当指出，除本发明的粒状材料以外，剂型还可以包含一种或多种赋形剂和/或助剂。剂型优选包含这样量的本发明的粒状材料，使得基于药物剂型的总重量，纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物的量为10至60％、更优选为15至50％、最优选为25至40％。
本发明的粒状材料可以通过将粉末状的纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物进行粒化步骤并且选取所得到的粒子中具有上述的产品参数组合的那些部分而获得。各种粒化方法在本领域中是已知的，例如挤出、干燥粒化如辊压实或优选的湿-粒化方法。用于粒化的粉末状聚合物通常具有小于150微米，在大多数情况下小于120微米的平均粒径。
许多粒化方法在本领域中是已知的，并且通常通过采用对正在粒化的粉末床施加的剪切力的数量级进行分类。例如，所谓“低剪切粒化”是通常使用行星式混合器实现的，在行星式混合器中，垂直混合叶片以较低的缓慢速度旋转穿过粉末。略大(即，“中等”)剪切力可以在粒化设备中产生，在所述粒化设备中，粉末被限制在圆柱形壳并且在粒化液的存在下，该粉末通过带状叶片搅拌，所述粒化液可以含有或可以不包含粘合剂。“高剪切粒化”是通常在这样的设备中进行的，在该设备中，主要的搅拌器或叶轮通过“犁头”型叶片和它们移动的较高转速的组合对粉末施加高的剪切和压实力；另外，该设备通常还具有更小、单独控制、高速的切碎机的特征，该切碎机被设计成将粒化过程中所产生的大碎块碎裂。切碎机还有助于典型地通过喷射喷嘴更充分地将粒化液体在其被引入到混合容器中时结合到材料中。特定类型的高剪切造粒机被称为“
Figure G2008800118928D00091
造粒机”，其模仿第一种商业化设备的名称。
Figure G2008800118928D00092
造粒机配置有特别设计的犁头叶片和高速切碎机。所得的粒子的所需部分可以通过已知的粒子-粒子分离技术，例如通过筛分或筛选来选择。
用于获得本发明的粒状材料的一种特别有用的方法是流化床粒化，也称为流化的床粒化。在该方法中，将粘合的液体喷射到流化的粉末床中或上面。优选在将粘合的液体喷射到流化的粉末床中或上面之前通过例如在二元喷嘴(binary nozzle)中的压缩空气将粘合的液体雾化。将粉末以已知的方式，例如通过垂直穿过在处理容器底部的分配板的气体流动而流化。粘合的液体通常是水、有机溶剂或它们的混合物，其任选地包含粘合剂或表面活性剂。有用的有机液体是醇，优选单官能醇，如乙醇；烯烃、烷烃、卤代烯烃、卤代烷烃、醚、酯或油，如石蜡油、动物油或植物油。最优选地，粘合的液体是水。可用的粘合剂或表面活性剂在本领域中是已知的。如果存在的话，基于液体的重量，它们的量优选为0.5至10％、更优选为1至5％。如果使用粘合剂，则特别优选的是使用相同类型的纤维素衍生物或环氧烷均聚物或共聚物的聚合物粘合剂作为粒状材料。技术人员知道如何选择聚合物重量和液体中的聚合物浓度，以获得可喷射的溶液。通常，在粉末状聚合物与粘合的液体之间的重量比为0.33至0.005∶1，优选0.25至0.01∶1，更优选为0.18至0.02∶1。当粘合的液体为水时，这些重量比是特别有用的。
令人惊奇地发现，使用流化床粒化方法获得本发明的粒状材料相对于其它粒化方法具有显著的优点。流化床粒化方法给本发明的粒状材料提供独特的性能平衡，这对于持续释放剂型的赋形剂，特别是用于直接压缩法(direct procession process)的赋形剂是重要的，所述性能例如粒状材料的流量、产生坚固而硬质的片剂的粒状材料的良好压实性、以及片剂与片剂之间的物理性质的可变性小，以及活性成分的持续释放的可重复动力学。本发明的粒状材料可以通过流化床粒化方法以有效率的方式得到，而不必在粒化之后进行过量的筛分/筛选。这种独特的性能平衡对于用于持续释放药物剂型的赋形剂是特别重要的。
申请人已经发现，流化床粒化方法可以用于获得本发明的具有窄的粒度分布范围的粒状材料。粒度分布范围是如上详述那样测定的。已经惊奇地发现，通过流化床粒化获得的粒状材料的粒度分布范围显著窄于通过其它粒化方法如高剪切粒化获得的粒状材料。令人惊奇的是，还已经发现，通过流化床粒化获得的粒状材料的粒度分布范围比通过
Figure G2008800118928D00101
粒化获得的粒状材料窄得多。在不希望受限于理论的情况下，申请人认为，通过本发明的流化床粒化方法得到的窄粒度分布范围有助于上述独特的性能平衡。
申请人还发现，流化床粒化方法可以用于获得具有良好压实性的本发明的粒状材料。已经发现，流化床粒化方法可以用于获得压实性相对于通过高剪切粒化方法制备的比较粒状材料更优良的粒状材料。特别是，已经发现，流化床粒化方法可以用于获得压实性相对于通过
Figure G2008800118928D00102
粒化制备的比较粒状材料显著更优良的粒状材料。还已经发现，粒状材料的优良压实性转入到由包含活性成分、粒状材料和一种或多种任选的助剂的组合物制备的剂型如片剂中。当使用本发明的粒状材料时，压缩剂型如片剂比如片剂具有更高的硬度(也称为直径破碎强度)。本领域技术人员通常量化压缩片剂在硬度或破碎强度方面的机械性质。
上述粒状材料具有特性的独特组合，使其非常有利于用作剂型例如药物剂型中的赋形剂。粒状材料具有良好的流动性质。即使在没有显著量的添加溶剂或热的情况下，也可以将其与生物活性成分有效地共混，并且在需要时，与一种或多种任选的助剂有效地共混。应理解，可以将一种或多种上述粒状材料和一种或多种活性成分与一种或多种任选的助剂共混，以制备剂型。优选共混方法在约室温下进行。
根据剂型的预期用途，可用多种活性成分。活性成分在本领域中是已知的，并且包括：用于洗衣护理用途的洗涤剂或表面活性剂；在农业用途中被设计成长时间地释放生物活性试剂的制剂中的化肥、除草剂或农药；等。可使用宽范围的生物活性成分，如维生素、草药、和，矿物添加物和药物。生物活性成分包括疏水、亲水和两性化合物。生物活性成分可以用于处理适应症，例如，仅作为实例而不不是限制性的，发炎、痛风、血胆脂醇过多、微生物感染、AIDS、肺结核、真菌感染、阿米巴性感染、寄生感染、癌症、器官排斥、糖尿病、心力衰竭、关节炎、哮喘、疼痛、淤血、尿道感染、阴道感染、与疾病发作相关的失调、抑郁、精神病、痉挛、糖尿病、血液凝结、高血压和节育。填充到药物剂型中的生物活性成分的量根据化合物的药理活性、治疗的适应症、目标给药体系、设计的用药方法、最终组合物的完整性或稳定性，或其它这样的原因而变化。
基于剂型的总量，活性成分的量通常为至少0.5％、优选至少1％、更优选至少5％、最优选至少10％，并且基于剂型的总量，通常为至多75％、优选至多65％、更优选至多55％、最优选至多45％。活性成分通常是固体的，并且优选具有如上进一步定义的1至500微米的平均粒径。可用的任选助剂在本领域中是已知的，并且通常为固体，如一种或多种填充剂、颜料、着色剂、食用香料、崩解剂、粘合剂、增塑剂、盐、酸性和碱性pH调节剂、抗氧化剂和/或润滑剂。这些助剂的实例是阿拉伯树胶、玉米淀粉、瓜尔胶、马铃薯淀粉、褐藻酸、硬脂酸、硬脂酸镁、乳糖、蔗糖、磷酸二钙、微晶纤维素、糖、矿物、纤维素粉末或纤维素纤维。任选的助剂通常为固体，并且优选具有如上进一步定义的1至500微米的平均粒径。
一种或多种本发明的粒状材料、一种或多种活性成分和一种或多种任选助剂的共混物具有良好的流动性质，并且表现出最低程度的偏析，这意味着共混物表现出优异的均匀性。这意味着如果将共混物分成多份，则在所有份中活性成分的含量基本上是相同的。可以将共混物直接填充到胶囊中，或者可以进行直接压缩方法以制备片剂或类似的剂型。将共混物有效地供给到胶囊填充装置或者压缩装置中使得剂型的重量均匀。即使在没有显著量的添加的溶剂、热和附加的处理步骤的情况下，良好的粉末流动、最低的偏析和良好压实性的组合也允许在直接压缩方法中将共混物有效地加工成剂型。术语“在没有显著量的添加的溶剂或热的情况下”是指溶剂或热没有足量添加到活性成分和粒状材料的共混物中以实现共混物的进一步粒化。优选直接压缩方法在没有添加任何量的溶剂或热的情况下进行。
制备片剂的直接压缩方法在本领域中是已知的。典型地，150MPa至375MPa的压实压力足以制备良好质量的片剂。本发明的直接压缩方法消除了对将一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂的共混物在其压缩成片剂之前进行湿粒化步骤的剂型配制器的需要。湿粒化步骤包括润湿、干燥和筛选步骤，这对于水分敏感或热敏感的药物不是适宜的。本发明的直接压缩方法还消除了对复杂的干燥-粒化工序的需要。另外，通过直接压缩方法制备的产物比在使用湿或干法粒化方法时制备的产物更廉价。
惊奇地发现，即使粒状材料的平均粒度显著大于美国专利4,734,285中对持续释放药物剂型推荐的平均粒度，也可以制备具有优异的药物释放曲线的持续释放药物剂型。
粒状材料还可以被用作剂型的包衣(coating)、特别是作为压缩包衣，以控制活性成分的释放。然而，更优选粒状材料形成剂型的基体的至少一部分。
本发明将通过下列实施例进一步的说明，所述实施例不应被解释为限制本发明的范围。除非另外提及，否则所有份和％都是按重量计的。
比较例A和实施例1
使用商购自Beckman Coulter，Inc.，California的RapidVue 5X图像分析仪测量下面规定的羟丙基甲基纤维素的平均粒径、平均长宽比和粒度分布范围。
比较例A的赋形剂
在比较例A中使用从陶氏化学公司按商标METHOCEL K4MPremium CR Grade商购的羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素具有19-24％的甲氧基含量、7-12％的羟基丙氧基含量、约4000mPa.s的额定粘度(nominal viscosity)以及在下表1中列举的物理性质。已知这种细粒度的非粒化羟丙基甲基纤维素可用作用于药物可控制放片剂的赋形剂。
实施例1的粒状材料的制备
在流化床造粒机中使用水作为粒化流体，将比较例A中所述的羟丙基甲基纤维素粒化。使用基于羟丙基甲基纤维素的重量为约28％的水。将Glatt型号GPCG-300流化床系统用于粒化。Glatt造粒机是具有整体式风扇、空气加热器、喷射喷嘴和集尘器的圆锥形流化床系统。粒化的羟丙基甲基纤维素具有下表2中列举的物理性质。对本发明的粒状材料作为用于药物可控释放片剂的赋形剂的用途进行测试。
实施例1和比较例A的共混物的制备
在V-混合器中将比较例A的赋形剂和实施例1的赋形剂与下表1和2中列举的其它成分干混10分钟，以制备药物组合物。
表1：比较例A
Figure G2008800118928D00141
*通过RapidVue 5X图像分析仪测量
表2：实施例1
*通过RapidVue 5X图像分析仪测量
在商购的测试仪中测量比较例A和实施例1的共混物的流动。Aeroflow测量共混物的雪崩特性。雪崩之间的时间越短表示共混物流动越好。比较例A的共混物的至雪崩的平均时间(MTA)为9.1秒，而实施例1的共混物的MTA为5.5秒。这表示与具有细粉末状的相应赋形剂的相应共混物相比，实施例1的包含本发明粒状材料的共混物具有被提高的流动性质。实施例1的共混物的被提高的可流动性的另一个指标由材料穿过出口尺寸为2.25”(约5.715cm)的片剂压制加料斗的自由流动得到证明，而比较例A的共混物没有自由地流过加料斗，并且在加料斗出口上弯成弓形，除非施加外部振动。
片剂制备
根据直接压缩法将表1和2中所述的共混物压缩成片剂。使用ManestyBeta片剂压机制备片剂，其中每一个的目标片剂重量为400mg。压机中使用的工具的直径为10.3mm，为圆形、平面的并且斜缘的。将片剂压机设定在约17RPM(转数/分钟)的速度，并且在5000lb(22.2kN)的目标压缩力下压缩片剂，从而产生266MPa的压实压力。将共混物形成片剂，每一次持续约40分钟。
使用分析天平将每一个片剂称重，然后使用HT-300硬度测试仪将每一个片剂压碎。下表3说明了比较例A和实施例1的共混物之间的比较。实施例1的共混物实现了目标片剂重量，并且与由比较例A的共混物制成的那些相比，表现出小得多的片剂与片剂之间的可变性。更小的片剂与片剂之间的可变性表示实施例1的材料的优异的流动性。
下表3显示了在两种制剂之间的片剂硬度值的比较。由实施例1的共混物制备的片剂的片剂硬度略低于由比较例A的共混物制备的片剂的片剂硬度，但是与由比较例A的共混物制备时相比，在片剂由实施例1的共混物制备时的片剂与片剂之间硬度的可变性远远更低。由实施例1的制剂制成的片剂的硬度超过工业通常所需的值。对于这种尺寸的片剂，片剂硬度通常接受的工业值为7kp以上。(1kp＝1千克重，千克力的当量)。
还比较了片剂的持续释放性质。药物酒石酸美托洛尔的控制或持续释放是使用每一种制剂的6个片剂测量的。使用可商购的Varian TotalSolution w/Dual VK 7025溶解体系将片剂溶解在去离子水中。如图1中所示，比较例A和实施例1的片剂的溶解曲线几乎重叠，表示两种制剂提供相同水平的可控释放性能。另外，表3显示了每一种制剂在5小时后释放的药物量是相同的。
表3
  片剂重量   平均重量(mg)   标准偏差
  比较例A实施例1   377.8401.0   31.44.1
  片剂硬度   硬度(kp)   标准偏差
  比较例A   13.0   6.2
  实施例1   12.0   1.7
持续释放性能 时间(min)   释放的药物百分比
  比较例A   300   60.9
  实施例1   300   60.7
在比较例A和实施例1中得到的结果说明，与细粉末状的相应赋形剂相比，即使在与持续释放药物剂型的其它成分共混时，本发明的粒状材料也具有被提高的可流动性。在比较例A和实施例1中得到的结果还说明，与细粉末状的相应赋形剂相比，本发明的粒状材料制备持续释放药物剂型，如在片剂物理性质中的片剂与片剂之间可变性更小的片剂。这些优点是在实现很类似乃至基本上相同的持续药物释放曲线时获得的。考虑到小粒度的赋形剂对于获得持续释放曲线是非常适宜的已知事实，非常令人惊奇的是，使用显著更大的平均粒度的粒状材料，可以获得基本上相同的持续药物释放曲线。实施例1的赋形剂的平均粒径大于比较例A的细粉末状的赋形剂的平均粒径的2倍。
实施例2和比较例B
对各种粒化方法进行测试。
在 造粒机中的粒化
使用5升M5R犁头混合器使METHOCEL K4M Premium CRGrade羟丙基甲基纤维素在水的存在下团聚。将600g的干燥材料装填到混合器中，并且注入200g的水并且与羟丙基甲基纤维素混合5分钟。为了增强混合，主叶片以300rpm的速率运行，并且在该方法的这种润湿/团聚阶段过程中运转高速(3600rpm)切碎机叶片。含有33％水分的湿材料被干燥，直至水分含量降低至小于4重量％。降低主叶片速度，并且在该方法的这种干燥阶段过程中关闭切碎机叶片，以防止粒化材料的过度破碎。
在高剪切造粒机中的粒化
将约1.5kg的METHOCEL K4M Premium CR Grade羟丙基甲基纤维素在METHOCEL K3Premium LV羟丙基甲基纤维素的2％溶液的存在下进行粒化。采用300rpm主叶片速度和1500rpm的副切碎机速度操作高剪切造粒机。使用配备有方形孔筛网并且在1000rpm操作的实验室级CoMil将所制备的湿粒状材料湿磨。将湿粒状材料托盘干燥过夜。使用配备有摩擦器型筛网并且在1000rpm操作的相同实验室级CoMil将已干燥的材料干磨。在研磨后，在测试之前除去大于1180微米的粒子。
在流化床造粒机中的粒化
将相同的Glatt型号GPCG-300流化床系统用于粒化如实施例1中的样品。通过在圆锥体的底部的分配板向上注入已加热至50℃的空气，从而流化粉末状的羟丙基甲基纤维素。通过喷射喷嘴(雾化压力30psia)以900g/min的喷射速率将作为粘合剂的水向下喷射到流化床的中部以润湿固体粒子。在喷射基于干粉的重量为约28％的水之后，在60℃、流化床中干燥润湿的羟丙基甲基纤维素至低于约3重量％的最终挥发物含量。每一次试验的总时间为约35-50分钟。
通过分别使用以下目数的筛子的筛分析，评价所制备的粒状材料的粒度分布：6目(筛尺寸3350微米)、8目(筛尺寸2360微米)、12目(筛尺寸1700微米)、16目(筛尺寸1180微米)、20目(筛尺寸850微米)、30目(筛尺寸600微米)、40目(筛尺寸425微米)、50目(筛尺寸300微米)、70目(筛尺寸212微米)、100目(筛尺寸150微米)、140目(106微米)、200目(筛尺寸75微米)和325目(筛尺寸45微米)。然后将数据绘制为通过材料的累积％相对于给定筛尺寸的图。图2水说明了累积粒度分布(累积PSD)，即小于给定尺寸的粒子的累积％。被称为“进料”的粒度分布曲线是可商购自陶氏化学公司的商标为METHOCEL K4M Premium CR Grade的羟丙基甲基纤维素细粉末的粒度分布。粒度分布范围是基于如上进一步所述的累积粒度分布测定的。
表4
表4和图2中的结果说明，通过流化床粒化方法获得的粒度分布范围比通过其它粒子粒化技术获得的粒度分布范围窄。
使用单工作站Carver压机(single station Carver press)，将已经在
Figure G2008800118928D00192
造粒机、高剪切造粒机和流化床造粒机中粒化的METHOCEL K4MPremium CR Grade羟丙基甲基纤维素压缩成压实体。每一个的目标重量为300mg。压实体是在5000lb(22.2kN)的目标压缩力，即产生266MPa的压实压力下压缩的。将每一个片剂用HT-300硬度测试仪压碎以测定其硬度。基于下式计算压实体的抗张强度：抗张强度＝2P/(π)(t)(D)，其中P＝施加的负荷，t＝压实体以mm计的厚度，并且D＝压实体以mm计的直径。施加的负荷是通过HT-300硬度测试仪在压实体断裂点处测量的力，其被换算为N(牛顿)。(1N/mm2＝1MPa；π＝3.14159)。
根据比较例B，由可商购的竞争性聚合物材料B以相同的方式压制成每一个目标重量为300mg的压实体，该竞争性聚合物材料B据说具有良好的粉末流动性质。竞争性聚合物材料是甲氧基含量为19-24％、羟基丙氧基含量为7-12％、额定粘度为约4000mPa.s、平均粒径为约200微米、粒度分布范围为约1、平均长宽比为约1.6并且未静置堆积密度为约0.45g/cm3的羟丙基甲基纤维素。
下表5显示了由实施例2的粒状材料压制的压实体和由可商购的竞争性聚合物材料B压制的压实体的抗张强度，所述实施例2的粒状材料是使用如上所述的
Figure G2008800118928D00193
造粒机、高剪切造粒机和流化床造粒机粒化的。
表5
Figure G2008800118928D00201
通过流化床粒化制备的羟丙基甲基纤维素压实体的更高抗张强度表明，这种粒状材料相对于通过高剪切粒化和
Figure G2008800118928D00202
粒化制备的羟丙基甲基纤维素压实体的压实性质得到提高，这转而表明，压实性质相对于根据比较例B的竞争性羟丙基甲基纤维素材料得到提高。由被用作各种粒化方法的进料材料的比较例A的非粒化METHOCEL K4M Premium CRGrade羟基丙基甲基纤维素制成的压实体具有优良的抗张强度，但是如实施例1和比较例A中所述，粉末状的进料材料的流动性质不足。
图3显示了对于a)通过流化床粒化制备的本发明的粒状材料，以及b)比较例B的材料，压实体的抗张强度y作为压实压力x的函数。图3说明了由通过流化床粒化制备的本发明的粒状材料制成的压实体不仅具有更高抗张强度，而且表现出更高的斜率Δy/Δx。
在实践意义上，本发明的粒状材料的优良压实性转入到如下表6中所示的药物制剂中。制备了具有表6中所列的组成的药物制剂。使用具有每一个为400mg的目标片剂重量和22.2kN(5000磅力)的目标压缩力即产生66MPa的压实压力的Manesty Beta片剂压机，将每一种制剂制备成片剂。在压机中使用的工具是13/32”(10.3mm)、圆形、平面的和斜缘的。使用分析天平将每一个片剂称重，然后使用HT-300硬度测试仪压碎每一个片剂。所示的硬度值是10个片剂的平均值。
表6
Figure G2008800118928D00211

Claims (25)

1.一种粒状材料，其具有150至800微米的平均粒径以及在所述粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为至少1.7MPa的压实体的压实性，所述粒状材料的主要组分是纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或其共混物。
2.权利要求1所述的粒状材料，所述粒状材料具有0.1至0.35g/cm3的未静置堆积密度。
3.一种粒状材料，其具有150至800微米的平均粒径以及0.1至0.35g/cm3的未静置堆积密度，所述粒状材料的主要组分是纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或其共混物。
4.权利要求3所述的粒状材料，所述粒状材料具有在所述粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为至少1.7MPa的压实体的压实性。
5.权利要求1至4中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料具有0.75至4的粒度分布范围。
6.权利要求5所述的粒状材料，所述粒状材料具有0.75至3的粒度分布范围。
7.权利要求6所述的粒状材料，所述粒状材料具有1至2的粒度分布范围。
8.权利要求1至7中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料具有1至2的平均长宽比。
9.权利要求1至8中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料具有200至500微米的平均粒径。
10.权利要求1至9中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料具有在所述粒状材料经受266MPa的压实压力时产生抗张强度为2至4MPa的压实体的压实性。
11.权利要求1至10中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料具有0.15至0.25g/cm3的未静置堆积密度。
12.权利要求1至11中任一项所述的粒状材料，所述粒状材料为剂型用赋形剂。
13.权利要求12所述的粒状材料，所述粒状材料为持续释放剂型用赋形剂。
14.权利要求12或13所述的粒状材料，所述粒状材料为药物剂型用赋形剂。
15.权利要求1至14中任一项所述的粒状材料，其中主要组分为水溶性的纤维素醚或酯。
16.权利要求15所述的粒状材料，其中主要组分为具有4至12％的羟基丙氧基取代度并且具有19至30％的甲氧基取代度的羟丙基甲基纤维素。
17.一种剂型用原料，所述剂型用原料包含权利要求1至16中任一项所述的粒状材料和活性成分。
18.一种剂型，所述剂型是由包含权利要求1至17中任一项所述的粒状材料和活性成分的组合物制备的。
19.权利要求18所述的剂型，所述剂型是药物剂型。
20.权利要求18或19所述的剂型，所述剂型是持续释放剂型。
21.权利要求18至20中任一项所述的剂型，所述剂型包含基于所述药物剂型的总重量为10至60％的纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物。
22.权利要求18至21中任一项所述的剂型，其中所述粒状材料形成所述剂型的基体的至少一部分。
23.一种用于制备剂型的直接压缩方法，所述方法包括以下步骤：
a.)在没有显著量的添加的溶剂或热的情况下，将活性成分、权利要求1至16中任一项所述的粒状材料和一种或多种任选的助剂共混；以及
b.)将所得到的组合物压缩成剂型。
24.权利要求1至16中任一项所述的粒状材料用于制备剂型的用途。
25.一种用于粒化聚合物粉末的方法，所述方法包括以下步骤：在流化床造粒机中将纤维素衍生物、环氧烷均聚物或共聚物或它们的共混物粒化，以制备权利要求1至16中任一项所述的粒状材料。
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