CN114557967A - 一种利托那韦固体分散体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利托那韦固体分散体的制备方法。本发明采用临界二氧化碳法制备利托那韦的固体分散体，在较低温度下制备固体分散体。本发明与现有利托那韦热熔挤出工艺制备固体分散体相比，能显著地避免制备过程中杂质的生成。

Description

一种利托那韦固体分散体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利托那韦固体分散体的制备方法。
技术背景
利托那韦是一种抗人免疫缺陷病毒(HIV)药，为HIV蛋白酶抑制剂。适应症为单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。HIV蛋白酶是在传染性HIV中发现的使病毒聚合蛋白前体裂解成单个功能蛋白的一种酶。这种作用阻断病毒聚合蛋白裂解，导致不成熟的非传染性病毒颗粒形成。
Figure BDA0003551396070000011
利托那韦软胶囊和口服液在1996年获得美国FDA上市，并在美国、欧洲、日本和世界上其它许多国家上市。利托那韦软胶囊1998年12月18日获得中国药监部门批准，取得《进口药品注册证》。软胶囊和口服液尽管保证活性成分释放速率较快，但均需要在冷藏条件下储存。为了解除冷藏储存条件限制，雅培公司又研发了片剂，在2010年获得美国FDA和欧盟EMA的批准，其制剂技术采用热熔挤出。采用这种技术，2017年利托那韦干混悬剂获得美国FDA批准。热熔挤出技术将利托那韦制备为固体分散体，活性成分以无定型分散在载体中，保证溶出速率较快。另外活性成分分散在固体中，其在普通室温条件下稳定性良好，可以在非冷藏条件下存储。对患者来说更加方便。
利托那韦熔点为120-122℃，这要求热融挤出工艺的加热温度须达到100℃以上。由于利托那韦分子结构中含有3个酰胺键，极易发生降解。热熔挤出前原料中无酸水解杂质，但挤出后酸水解杂质大幅上升，雅培公司更是将此水解杂质含量限度放宽至2.6％。酸水解杂质对临床疗效不仅无作用，含量过高可能导致一些不良反应。
本发明采用临界二氧化碳法制备固体分散体，和目前的热熔挤出法制备固体分散体相比，制备过程的温度较低，制备过程中几乎不产生酸水解杂质。
发明内容
本发明的目的在于克服现有利托那韦固体分散体制备过程中的稳定性问题，提供一种使制备过程中有关物质更稳定的制备方法。
本发明的制备方法包括以下内容：
本发明提供了一种利托那韦固体分散体的制备方法，将利托那韦和载体按比例混合均匀后，置于高压釜中，设置温度达到设定值后，通入二氧化碳，直到压力达到设定值，保持温度和压力直至药物和载体溶解，减压后收集得到固体分散体。
作为本发明的优选方案，所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮。
作为本发明的优选方案，所述的利托那韦和载体的质量配比为1：5～1：9。
作为本发明的优选方案，温度设定值为40-50℃。
作为本发明的优选方案，压力的设定值为20-30Mpa。
作为本发明的优选方案，得到固体分散体后，粉碎过60目筛。
与现有技术相比，本发明的优化在于：
为降低制备固体分散体过程中活性成分的杂质含量，本发明在分别考察利托那韦和载体在临界状态下二氧化碳中的溶解性后，选择载体种类、优化二氧化碳的温度和压力，并筛选载体和原料的合适比例，制备固体分散体。通过筛选，获得无定型的固体分散体的同时，制备过程中几乎没有产生降解杂质。采用制备的固体分散体，可以进一步加工为供患者服用的片剂、颗粒剂或胶囊剂等。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1筛选不同载体种类制备固体分散体
实验过程：
(1)将利托那韦分别和聚乙二醇3000、聚乙烯吡咯烷酮K30、共聚维酮按照1:5比例混合均匀后，分别放于高压釜中。
(2)各釜内温度均设置为45℃，分别通入二氧化碳直到压力达到25Mpa，制备时间均为5h后，取出固体分散体，研磨，和原料一起采用X射线衍射法检测晶型，并采用HPLC方法检测酸水解杂质含量。结果表明聚乙二醇3000和利托那韦制备的固体分散体酸水解杂质含量较大，而聚乙烯吡咯烷酮K30或共聚维酮可以采用。
表1采用不同载体种类制备固体分散体的晶型和杂质情况
Figure BDA0003551396070000031
其中，酸水解杂质的结构式如下所示，酸水解杂质不具备利托那韦的活性，影响利托那韦的药效。
Figure BDA0003551396070000032
检测利托那韦杂质酸水解杂质的方法(进口注册标准)：
(I)流动相A：磷酸盐缓冲液-乙腈-四氢呋喃-丁醇(690:180:80:50，用1mol/L磷酸溶液或1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.3±0.1)；
流动相B：0.03mol/L磷酸氢二钾溶液-乙腈-四氢呋喃-丁醇(490:300:130:80)；
(II)稀释剂：0.03mol/L磷酸氢二钾溶液-乙腈-丁醇(80:15:5)
(III)洗脱程序：
Figure BDA0003551396070000033
Figure BDA0003551396070000041
(IV)色谱柱：C4反向色谱柱
(V)采用面积归一化法进行杂质含量统计。
实施例2考察利托那韦和共聚维酮在临界状态下二氧化碳中不同比例
实验过程：
(1)将利托那韦和共聚维酮分别按1:1、1:3、1:5、1:7、1:9比例混合均匀后，分别放于高压釜中。
(2)各釜内温度均设置为45℃，通入二氧化碳直到压力达到25Mpa，制备时间均为5h后，取出固体分散体，研磨后采用X射线衍射法检测晶型。
(3)检测结果表明，利托那韦和共聚维酮的配比为1:5～1:9时，利托那韦在固体分散体中为无定型。
表2在不同温度下制备固体分散体的晶型
利托那韦和共聚维酮比例 1:1 1:3 1:5 1:7 1:9
利托那韦的晶型情况 部分结晶 部分结晶 无定型 无定型 无定型
实施例3筛选临界二氧化碳制备固体分散体的温度
实验过程：
(1)将利托那韦和共聚维酮按照1:5比例混合均匀后，平均分为5份，其中4份分别放于高压釜中。
(2)分别设置35℃、40℃、45℃和50℃，分别通入二氧化碳直到压力达到25Mpa，制备时间均为5h后，取出固体分散体，研磨，和制备固体分散体前的混合物一起采用X射线衍射法检测晶型，并采用HPLC方法检测酸水解杂质含量。检测表明制备固体分散体的设置温度应为40-50℃。
(3)采用异向锥形螺杆的热熔挤出机制备固体分散体，将利托那韦和共聚维酮按照1：5比例混合均匀后，设置螺杆转速为40rpm，进料转速为50rpm，一区温度为40℃，二区温度为100℃，三区温度为120℃，机头一区温度为120℃。采用X射线衍射法检测晶型，并采用HPLC方法检测酸水解杂质含量。
表3采用临界二氧化碳法的不同温度和热熔挤出法制备固体分散体的晶型和杂质情况
样品 晶型情况 酸水解杂质(％)
制备固体分散体前的混合物 晶型II 0
设置35℃临界二氧化碳法制备固体分散体 部分晶型II 0
设置40℃临界二氧化碳法制备固体分散体 无定型 0
设置45℃临界二氧化碳法制备固体分散体 无定型 0
设置50℃临界二氧化碳法制备固体分散体 无定型 0
采用热熔挤出法制备固体分散体 无定型 0.53
实施例4考察临界二氧化碳的压强
实验过程：
(1)将利托那韦和共聚维酮分别按1:5比例混合均匀后，平均分为3份，分别放于高压釜中。
(2)各釜内温度均设置为45℃，通入二氧化碳直到压力分别为20、25、30Mpa，制备时间均为5h后，取出固体分散体，研磨后采用X射线衍射法检测晶型。
(3)检测结果表明，利托那韦和共聚维酮的配比为20～30MPa时，利托那韦在固体分散体中均为无定型。
表4利托那韦和共聚维酮不同配比制备固体分散体的晶型
压强 20Mpa 25Mpa 30Mpa
利托那韦的晶型情况 无定型 无定型 无定型
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种利托那韦固体分散体的制备方法，其特征在于，将利托那韦和载体按比例混合均匀后，置于高压釜中，设置温度达到设定值后，通入二氧化碳，直到压力达到设定值，保持温度和压力直至药物和载体溶解，减压后收集得到固体分散体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的利托那韦和载体的质量配比为1：5～1：9。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，温度设定值为40-50℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，压力的设定值为20-30Mpa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，得到固体分散体后，粉碎过60目筛。
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