JP6712991B2 - 高純度のオリタバンシン及びその製造方法 - Google Patents
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Description
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥して図1のピークA及び図2のピークGによってそれぞれ定義される不純物1及び不純物7のピーク面積の2.1%以下の最大不純物レベルを有する、オリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物を調製する工程と、
を含む、方法に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、オリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥して図1のピークA及び図2のピークB〜ピークPによってそれぞれ定義される不純物1〜不純物16に対するピーク面積の約90%以上の純度を有するオリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物を調製する工程と、
を含む、方法に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、オリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥して約90%以上の純度を有するオリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物を調製する工程と、
を含む、方法に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、オリタバンシン又はその塩のオリタバンシン原薬調製物に関する。
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の上記溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、上記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の上記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥してオリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を調製する工程であって、該オリタバンシン原薬調製物が図2のピークB及びピークJによってそれぞれ定義される不純物2及び不純物10のピーク面積の4.8%以下の最大不純物レベルを有する工程と、
を含む、方法に関する。
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の上記溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、上記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の上記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、医薬組成物に関する。
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の上記溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、上記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の上記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥してオリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を調製し、該オリタバンシン原薬調製物が図2のピークB〜ピークPによってそれぞれ定義される不純物2〜不純物16に対するピーク面積の約90%以上の純度を有する工程と、
を含む、方法に関する。
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、上記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の上記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、医薬組成物に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によるクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)クロロエレモマイシン結晶を乾燥して、図3のピーク3、1、7、2、4、5及び6によってそれぞれ定義される不純物の主要因子A、C、及びD、並びに物質P、Q、R、及びSのピーク面積の18.0%以下の最大不純物レベルを有する、高純度のクロロエレモマイシン又はその塩を調製する工程と、
を含む、方法に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によるクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)クロロエレモマイシン結晶を乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、高純度のクロロエレモマイシン又はその塩に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によるクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)クロロエレモマイシン結晶を乾燥して約82%以上の純度を有する高純度のクロロエレモマイシン又はその塩を調製する工程と、
を含む、方法に関する。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地中において発酵条件下で及び上記培養物によるクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーにより分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)クロロエレモマイシン結晶を乾燥する工程と、
を含む方法によって調製される、高純度のクロロエレモマイシン又はその塩に関する。
本明細書で使用される「1つの(a)」又は「1つの(an)」は1又は複数を意味する場合がある。本明細書で使用される単語「1つの(a)」又は「1つの(an)」が単語「含む、含んでいる(comprising)」と併せて使用される場合、1又は2以上を意味する場合がある。本明細書で使用される「別の」は少なくとも2つ目以上を意味する場合がある。さらに、文脈より別段必要でない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。
オリタバンシン(I)は、糖ペプチド(特にバンコマイシン)耐性グラム陽性細菌に対する活性を有する新規な半合成糖ペプチド抗生物質である。その急速な殺菌活性(Belley et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 5369)、複雑な作用機序(Zhanel et al., Clin. Infect. Dis. 2012, 54, S214)、並びにプランクトン型微生物及び休眠微生物に対するその活性(国際公開第2009/126502号)のため、オリタバンシンは、耐性微生物と関連し得る又は関連し得ない深刻な細菌感染症の治療に対する開発において有望な薬剤である(Poulakou, G. and Giamarellou, H., Expert Opin. Investig. Drugs 2008, 17, 225; Karaoui et al., Am. J. Health-Syst. Pharm. 2013, 70, 23)。
本発明は、オリタバンシン又はその塩の原薬調製物(本明細書では「オリタバンシン原薬調製物」とも呼ぶ)であって、該製剤中、最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されている原薬調製物を含む。本発明の一態様では、オリタバンシン原薬調製物の純度/不純物のレベルは、HPLCクロマトグラム上の1又は複数の選択された不純物のピーク面積によって定義される。特定の態様では、オリタバンシン原薬調製物は、図1のピークA及び図2のピークGによってそれぞれ定義される不純物1(オリタバンシン因子A)及び不純物7(オリタバンシン因子C)のピーク面積の3.0%以下の最大不純物レベルを有する。代替的な態様では、最大不純物レベルは、不純物1及び不純物7のピーク面積の2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2.0%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、又は0.1%以下である。特定の態様では、オリタバンシン原薬調製物は、不純物1及び不純物7のピーク面積の2.1%以下の最大不純物レベルを有する。別の態様では、オリタバンシン原薬調製物は、不純物1及び不純物7のピーク面積の1.6%以下の最大不純物レベルを有する。不純物1及び不純物7の相対量は変化してもよく、上記原薬調製物において不純物1及び不純物7の総計量中、2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2.0%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、又は0.1%以下の不純物1を含む。
また、本発明は、本明細書に定義されるオリタバンシン又はその塩の原薬調製物を調製する方法を含み、そこでは最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されている。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して上記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の上記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、上記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で上記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥して、本発明のオリタバンシン原薬調製物を調製する工程と、
を含む。かかる原薬調製物は、(i)図1のピークA及び図2のピークGによってそれぞれ定義される不純物1(オリタバンシン因子A)及び不純物7(オリタバンシン因子C)のピーク面積の3.0%以下の最大不純物レベルを有する、オリタバンシン又はその塩の原薬調製物、(ii)図1のピークA及び図2のピークB〜ピークPによってそれぞれ定義される不純物1〜不純物16に対するピーク面積の約85%以上の純度を有する、オリタバンシン又はその塩の原薬調製物、並びに(iii)約85%以上の純度を有するオリタバンシン又はその塩の原薬調製物を含む。
本発明は、本発明のオリタバンシン原薬調製物(すなわち、最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されているオリタバンシン又はその塩の原薬調製物)と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を含む。本発明の一態様では、オリタバンシン原薬調製物の純度/不純物のレベルは、HPLCクロマトグラム上の1又は複数の選択された不純物のピーク面積によって定義される。特定の実施形態では、医薬組成物は、オリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、オリタバンシン原薬調製物は、図2に示されるピークB及びピークJによってそれぞれ定義される不純物2(DEV A)及び不純物10(オリタバンシン CR)のピーク面積の5.5%以下の最大不純物レベルを有する。代替的な態様では、最大不純物レベルは、不純物2及び不純物10のピーク面積の5.4%、5.3%、5.2%、5.1%、5.0%、4.9%、4.8%、4.7%、4.6%、4.5%、4.4%、4.3%、4.2%、4.1%、4.0%、3.9%、3.8%、3.7%、3.6%、3.5%、3.4%、3.3%、3.2%、3.1%、3.0%、2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2.0%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、又は0.1%以下である。特定の態様では、オリタバンシン原薬調製物は、不純物2及び不純物10のピーク面積の4.8%以下の最大不純物レベルを有する。別の特定の態様では、オリタバンシン原薬調製物は、不純物2及び不純物10のピーク面積の3.0%以下の最大不純物レベルを有する。不純物2及び不純物10の相対量は変化してもよく、上記原薬調製物において不純物2及び不純物10の総計量中、5.4%、5.3%、5.2%、5.1%、5.0%、4.9%、4.8%、4.7%、4.6%、4.5%、4.4%、4.3%、4.2%、4.1%、4.0%、3.9%、3.8%、3.7%、3.6%、3.5%、3.4%、3.3%、3.2%、3.1%、3.0%、2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2.0%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、又は0.1%以下の不純物2を含む。
また、本発明は、本発明のオリタバンシン原薬調製物(すなわち、最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されているオリタバンシン又はその塩の原薬調製物)と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を調製する方法を含む。
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の前記溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、前記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の前記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥して本発明の原薬調製物を含む医薬組成物を調製する工程と、
を含む。かかる医薬組成物は、(i)本発明のオリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、オリタバンシン原薬調製物が図2のピークB及びピークJによってそれぞれ定義される不純物2及び不純物10に対するピーク面積の約5.5%以下の最大不純物レベルを有する、医薬組成物、並びに(ii)本発明のオリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、オリタバンシン原薬調製物が図2のピークB〜ピークPによってそれぞれ定義される不純物2〜不純物16に対するピーク面積の約85%以上の純度を有する、医薬組成物を含む。
本発明は、本発明の医薬組成物(すなわち、本発明のオリタバンシン原薬調製物(すなわち、最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されているオリタバンシン又はその塩の原薬調製物)を含む医薬組成物)と、1又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬品又は剤形を含む。
また、本発明は、本発明の医薬組成物(すなわち、本発明のオリタバンシン原薬調製物(すなわち、最小純度レベル(又は最大不純物レベル)が達成されているオリタバンシン又はその塩の原薬調製物)を含む医薬組成物)と、1又は複数の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬品又は剤形を調製する方法を含む。
本発明は、高純度のクロロエレモマイシン又はその塩を含む。本発明の一態様では、クロロエレモマイシンの純度/不純物のレベルは、HPLCクロマトグラム上の1又は複数の選択された不純物のピーク面積によって定義される。特定の実施形態では、本発明は、図3のピーク3、1、7、2、4、5及び6によってそれぞれ定義される不純物の主要因子A、C、及びD、並びに物質P、Q、R、及びSのピーク面積の25.0%以下の最大不純物レベルを有する、高純度のクロロエレモマイシン又はその塩に関する。代替的な態様では、クロロエレモマイシン又はその塩は、図3のピーク3、1、7、2、4、5及び6によって定義される不純物の主要因子A、C、及びD、並びにサブスタンスP、Q、R、及びSのピーク面積の24.5%、24%、23.5%、23%、22.5%、22%、21.5%、21%、20.5%、20%、19.5%、19%、18.5%、18%、17.5%、17%、16.5%、16%、15.5%、15%、14.5%、14%、13.5%、13%、12.5%、12%、11.5%、11%、10.5%、10%以下の最大不純物レベルを有する。特定の態様では、クロロエレモマイシン又はその塩は、図3のピーク3、1、7、2、4、5及び6によって定義される不純物の主要因子A、C、及びD、並びに物質P、Q、R、及びSのピーク面積の18.0%以下の最大不純物レベルを有する。
また、本発明は高純度のクロロエレモマイシン又はその塩を調製する方法を含む。
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び上記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された上記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)クロロエレモマイシン結晶を乾燥して高純度のクロロエレモマイシン又はその塩を調製する工程と、
を含む。かかる高純度のクロロエレモマイシン又はその塩は、図3のピーク3、1、7、2、4、5及び6によってそれぞれ定義される不純物の主要因子A、C、及びD、並びに物質P、Q、R、及びSのピーク面積の18.0%以下の最大不純物レベルを有するクロロエレモマイシンを含む。
オリタバンシン若しくはオリタバンシン原薬調製物、又は医薬組成物、医薬品、若しくは剤形中のオリタバンシン原薬調製物の純度レベルはHPLCによって特定され得る。特定の態様では、純度レベルはHPLCによって測定され、HPLC法はC18逆相固定相、及び約1/1000/10(容積/容積/容積)の比率のリン酸/水/テトラヒドロフランである移動相A中、約1/1000/1500/25(容積/容積/容積/容積)の比率のリン酸/水/アセトニトリル/テトラヒドロフランである移動相Bの勾配を含む。
HPLCクロマトグラム上の不純物のピーク面積は、限定されないがAgilent製のChemStation、Waters製のEmpower、Shimadzu製のLabSolutions等の標準的なクロマトグラム統合ソフトウェアによって特定され得る。
また、本発明は、本発明の医薬組成物を含む凍結乾燥粉末を含有するバイアルに関する。或る特定の態様では、該バイアルは、化学的に不活性な乾燥気体の下で打栓されたガラスバイアルである。好適な化学的に不活性な乾燥気体として、限定されないが、窒素及びアルゴンが挙げられる。
1)製造プロセス及びプロセス調節の概要
オリタバンシン原薬(DS)は、2段階で製造される半合成糖ペプチドである。第1の段階は、中間体主要因子B(クロロエレモマイシン)を産生するための菌株改良法によってNRRL 18098株から得られた細菌株キブデロスポランギウム・アリズムを使用する古典的な発酵を含む。第2の段階は、オリタバンシン原薬を産生するための主要因子Bの還元的アルキル化を含む合成工程である。主要因子B及びオリタバンシン二リン酸塩の製造プロセスは、図4及び図5にそれぞれ提示されるフローチャートに示される。
主要因子Bの製造は、以下に提示されるように、発酵、回収、精製、及び沈殿を含む。
主要因子Bを産生するために使用される発酵(生菌ストックバイアルから産生発酵槽まで)は、細胞集団を産生するために使用される古典的な発酵プロセスである。主要因子Bは、細胞の細胞代謝産物であり、培養物の本来の遺伝的性質によって規定される。産生培養物はキブデロスポランギウム・アリズムである。
主要因子Bの発酵プロセスにおけるこの工程の目的は、後の種発酵槽工程における培養物の適切な成長を達成するために十分なバイオマスを提供することであった。
主要因子B発酵プロセスにおけるこの工程の目的は、後の産生発酵槽工程において培養物の適切な成長を達成するため十分なバイオマスを提供することであった。
産生発酵槽の目的は、高い細胞密度まで培養物を増殖させ、培養物による主要因子Bの生合成に十分な期間、この細胞集団の生存率を維持することであった。
因子捕捉
これらの工程の目的は、発酵ブロスから主要因子B及び糖ペプチド関連物質を分離することであった。発酵ブロスを高分子陽イオン交換樹脂と約6時間混合し、およそ50℃まで温めて樹脂上に主要因子を吸着した。濾過によって使用したブロスから樹脂を分離し、水で洗浄した。
脱色
これらの工程の目的は、上記因子捕捉溶出物から着色された成分を除去することであった。プールされた因子捕捉溶出物及び洗浄物中の主要因子を高分子吸着樹脂に吸着させ、該樹脂を水で洗浄した。イソプロピルアルコール及び酢酸の水溶液を使用して主要因子を溶出した。
これらの工程の目的は、脱色プール中の主要因子Bを精製することであった。水酸化アンモニウムを使用して脱色プールのpHを6.5〜8.9に調整した。上記プールを精製水で希釈し、以下の仕様に従ってIPA含有量を調節した。
溶液pHが7.5超である場合、IPA含有量を3.0%(容積/容積)以下に調整した。
溶液pHが7.5以下である場合、IPA含有量を1.5%(容積/容積)以下に調整した。
プールした画分を部分的に限外濾過によって濃縮し、精製水を用いて該濃縮物(残余分と呼ぶ)を透析濾過した。透析濾過の残余物のpHを水性水酸化ナトリウム及び/又は酢酸を使用して9.6〜10.5に調整し、更に2.8以上の透析濾過容積(DV)の精製水を使用して透析濾過した。一つのDVを残余分の容積として定義した。
塩析
水溶液を加熱し、メタノール溶解性酢酸ナトリウムと混合した。必要に応じて単離した主要因子Bを用いて散布すること(seeding)により、沈殿を補助した。スラリーを冷却し、追加のメタノール溶解性酢酸ナトリウムを添加し、該スラリーを更に冷却した。沈殿した主要因子Bの二酢酸塩を遠心分離によって回収し、主要因子B 1kg当たり3L以上のメタノールで洗浄した。
ウェットケーキを減圧下、45℃以下で48時間以下、又は代替的には35℃以下で96時間以下に亘って乾燥した。7%(重量/重量)以下の残留溶媒の工程内制限(in-process limit)でガスクロマトグラフィーによって乾燥をモニターした。幾つかの例では、乾燥材料を機械的に分離し(delumped)、混ぜ合わせた。乾燥材料を8℃以下で保存した。
本工程は、還元的アルキル化、クロマトグラフィーによる分離、限外濾過及び透析濾過による濃縮、塩析、及び乾燥を含む主要因子Bからオリタバンシン原薬調製物への合成的変換に関与するものであった。反応化学量論を表8に提示する。
主要因子B(典型的には20kg〜45kg)及び酢酸銅(II)のメタノール溶液を周囲温度にて溶解するまで混合し、主要因子Bの銅錯体を生成した。この溶液に、開始材料である4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドを固体又はテトラヒドロフラン溶液として添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液を添加した。上記溶液を加熱した。
オリタバンシン銅錯体を希釈したアセトニトリルと水性リン酸との混合物に溶解し、オリタバンシンを脱錯体した。アセトニトリルと水性リン酸との混合物で予め平衡化したポリスチレンジビニルベンゼン樹脂を含有するカラムに脱錯体溶液をローディングした。
プールされた画分を限外濾過、その後精製水を使用する透析濾過によって濃縮した。濃縮物を必要に応じて限外濾過によって更に濃縮した。該濃縮物を必要に応じて精製水で希釈した。
上記濃縮物を加熱し、エタノールを添加して40容積/容積%〜70容積/容積%のエタノールを含有する溶液を得た。水性リン酸アンモニウムの溶液を添加した。該溶液をオリタバンシン二リン酸塩に散布した。上記混合物を冷却し、第2部のリン酸アンモニウム水溶液を添加した。懸濁物を更に冷却し、結晶を単離した。上記残余物において測定されるオリタバンシン遊離塩基1kg当たり1L以上の水性エタノールでケーキを洗浄した。必要に応じて、固体を単離し、一部ずつ洗浄してもよい。
A.主要因子Bの製造
1)不純物仕様の不合格、2)リン酸塩の不合格、3)残留溶媒の不合格、及び4)不活性な微粒子汚染に対して以下の再処理手順を開発した。1又は複数の同様に影響を受けたバッチを再処理用に合わせてもよい。
工程内許容基準に不合格の画分プールをクロマトグラフィーによる分離、濃縮、塩析、及び乾燥の工程を繰り返すことにより再処理した。
必要に応じて、合格の工程内リン酸塩の結果が得られるまでアルカリ透析濾過を続ける又はそれを繰り返すことによって任意の段階でのリン酸塩の不合格を再処理した。更に下流の処理を先に記載されるように行った。
必要に応じて、水への溶解、濾過及び塩析の際の上記プロセスへの再導入、並びに乾燥の繰り返しによって、主要因子Bを不活性な微粒子汚染について再処理した。
1)分析に不合格の原薬残余物、2)異物について不合格のオリタバンシン二リン酸塩、及び3)純度について不合格のオリタバンシン二リン酸塩に対し、以下の再処理手順を開発した。1又は複数の同様に影響を受けたバッチを再処理用に合わせてもよい。
表9に列挙される関連して明示される物質に関する許容基準に不合格のクロマトグラフィープール又はUF残余物を再処理した。
透明性、強熱残分、又は不溶性異物等の純度に無関係の仕様について不合格であるオリタバンシン二リン酸塩原薬を残余分段階に対して再構成し、再処理した。
純度に不合格のオリタバンシン二リン酸塩原薬もまた、再処理され得る。オリタバンシン二リン酸塩を精製水及び水性リン酸中のアセトニトリルの混合物に溶解し、樹脂にローディングした。クロマトグラフィーによる分離を行い、画分を回収し、試料混成プールを分析し、許容可能なバルク画分をプールした。UF濃縮を行い、再処理した材料を表9に列挙される残余物の仕様に対して分析した。許容可能であれば、再処理材料を先に記載される結晶化及び乾燥の工程へと処理を進めた。
標準的な処理法を使用して、注射用医薬品に対するオリタバンシンを製造し、試験し、予備的に包装した。
オリタバンシン原薬の平衡化
オリタバンシンバルク医薬品溶液の調製
前濾過及び生物汚染度の減少
成分の調製
無菌濾過及び充填
凍結乾燥及び打栓
キャッピング及びバルク包装
二次包装
一例では、原薬容器を計量前に2℃〜8℃から室温(15℃〜25℃)に平衡化した。インシュレーター等の湿度が調節された環境において計量を行った。
上記バルク溶液の最終的に十分な重量(q.s. weight)のおよそ85%と当量の注射用水(WFI)を、重さを量った調合容器に加えた。全溶液調製フェーズを15℃〜30℃の温度で行った。混合しながら、リン酸溶液(6%(重量/容積))を添加し、内容物のpHを2.8〜3.0に調整した。
バルク溶液を順番に取り付けられた0.45μm及び0.22μmのフィルター(生物汚染度減少)により濾過した。濾過した溶液を好適なサイズのステンレス鋼タンクに回収し、15℃〜30℃で保持した。API添加と凍結乾燥の開始との間のバルク保持時間は批准した期間以下であった。
ガラスバイアルを批准したトンネルに装填した。最初に、ガラスバイアルを洗浄し、その後、エンドトキシンレベルの3対数減少を得るため、脱パイロジェンを行った。批准したサイクルでオートクレーブにおいて栓を滅菌して乾燥した。フィルター及び他の小さい部品の滅菌を批准したサイクルで滅菌エリア3のオートクレーブで行った。以下の設定により、批准したサイクルでオーブンにおいて凍結乾燥トレーを脱パイロジェンした。
温度設定点:220℃
プロセス温度範囲:210℃〜250℃
脱パイロジェン時間:300分間
充填の直前、最終バルク医薬品溶液を連続して接続された2つの0.22μmフィルターに上記溶液を通すことによって濾過した。プロセス中、外観、密度、及び生物汚染度に対する試料を滅菌濾過の開始前に採取した。グレードA環境(クラス100)での無菌的充填手順を使用して、標的充填重量13.51gの滅菌溶液を各滅菌バイアルに充填した。
充填の後、バイアルを凍結乾燥器に移し、既定の凍結乾燥サイクルに供した。サイクルの最後に凍結乾燥器内で該バイアルを完全に打栓した。凍結乾燥パラメーターを表11に列挙する。滅菌濾過の開始と凍結乾燥の開始との間の時間は24時間以下であった。
適切なキャッピング機にバイアルを移し、そこでLAFグレードAの給気の下でバイアルをキャッピングした。キャッピングの後、バイアルをグレードDの環境で回収した。ロット番号をクリンプ(crimp)にインクジェットで印刷した。該バイアルを目視で点検し、バルク包装した。
工程内管理は、製造プロセスの概略フロー図に示される(図6)。工程内管理の方法及び制限を表12に示す。
Claims (13)
- オリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記オリタバンシン原薬調製物の図2のピークB〜ピークPによってそれぞれ定義される不純物2〜不純物16に対するピーク面積による純度が約90%以上である、医薬組成物。
- 前記オリタバンシン原薬調製物のピーク面積による純度が約95%以上である、請求項1に記載の医薬組成物。
- オリタバンシン原薬調製物と、1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記オリタバンシン原薬調製物が図2に示されるピークB及びピークJによってそれぞれ定義される不純物2(DEV A)及び不純物10(オリタバンシン CR)のピーク面積による最大不純物レベルが4.8%以下である、医薬組成物。
- 前記オリタバンシン原薬調製物のピーク面積による最大不純物レベルが3.0%以下である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記オリタバンシン原薬調製物の不純物2についてのピーク面積による最大不純物レベルが1.9%以下であり、不純物10についてのピーク面積による最大不純物レベルが2.9%以下である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤がマンニトール、ソルビトール、スクロース、及びトレハロースからなる群から選択される、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な賦形剤がマンニトールである、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記1又は複数の賦形剤に対する前記原薬調製物の重量比が2:1である、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記オリタバンシン原薬調製物の純度レベルがHPLCによって測定される、請求項1又は3に記載の医薬組成物。
- 前記オリタバンシン原薬調製物の純度レベルがHPLCによって測定され、HPLC測定が、C18逆相固定相、及び約1/1000/10(容積/容積/容積)の比率のリン酸/水/テトラヒドロフランである移動相A中、約1/1000/1500/25(容積/容積/容積/容積)の比率のリン酸/水/アセトニトリル/テトラヒドロフランである移動相Bの勾配を利用するものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は3に記載のオリタバンシン原薬調製物を調製する方法であって、
a)クロロエレモマイシン産生微生物の培養物を、動物起源材料(ASM)を含まない培地において発酵条件下で及び前記培養物によってクロロエレモマイシンの生合成を促進する条件下で培養する工程と、
b)高分子交換樹脂を使用してa)の発酵ブロスからクロロエレモマイシンを回収する工程と、
c)高分子吸着樹脂を使用してb)で回収された前記クロロエレモマイシンを脱色し、疎水性高分子樹脂カラムを使用して脱色されたクロロエレモマイシンをクロマトグラフィーによって分離し、有機溶媒を使用して分離されたクロロエレモマイシンを沈殿させる工程と、
d)c)の沈殿したクロロエレモマイシン及び銅塩の有機溶媒溶液を調製し、該溶液を4−クロロ−4’−ビフェニルカルボキサルデヒドと反応させ、アセトニトリルを使用して前記溶液からオリタバンシン−銅錯体を沈殿させる工程と、
e)水性酸を添加することによってd)の前記オリタバンシン−銅錯体から銅を脱錯体し、高分子疎水性樹脂を使用して脱錯体されたオリタバンシンを分離する工程であって、前記添加及び分離を同時に又は順次に行う工程と、
f)e)で前記樹脂から溶出されたオリタバンシン溶液を濃縮する工程と、
g)水性エタノール中でf)の濃縮物からオリタバンシンを沈殿させる工程と、
h)沈殿したオリタバンシンを乾燥して、オリタバンシン原薬調製物を調製する工程と、を含む、方法。 - 請求項1又は3に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
a)1又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を2.5〜3.5のpHを有する水に溶解して溶液を形成する工程と、
b)a)の前記溶液中にオリタバンシン原薬調製物を溶解し、前記溶液のpHを3.5〜4.0に調整する工程と、
c)b)の前記溶液を濾過する工程と、
d)c)の濾過した溶液を凍結乾燥する工程と、
を含む、方法。 - 前記凍結乾燥が、約5重量%未満の水分レベルを達成する、請求項12に記載の方法。
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