CN109053864B

CN109053864B - 一种制备奥利万星的方法

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Publication number: CN109053864B
Application number: CN201810752006.2A
Authority: CN
Inventors: 李冰冰; 姜桥; 王标; 陈月嫦; 谢伟健
Original assignee: Livzon New North River Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Livzon New North River Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-07-10
Filing date: 2018-07-10
Publication date: 2021-08-24
Anticipated expiration: 2038-07-10
Also published as: CN109053864A

Abstract

本发明公开了一种制备奥利万星的方法。本发明打破现有技术的局限，在奥利万星的合成过程中，先对特定位点的胺基进行保护，增加合成的操作步骤，之后再进行后续的合成操作，不仅未降低最终的产率，同时有效提高了后续反应的效率，减少了副产物的产生，反而提高了奥利万星的产率和纯度。

Description

一种制备奥利万星的方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备奥利万星的方法。

背景技术

奥利万星磷酸盐(Oritavancin DipHospHate，CAS：192564-14-0)，商品名Orbactiv/Nuvocid，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：

2014年8月7日FDA批准抗生素Orbactiv(oritavancin，奥利万星，IV)注射液，用于由敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗。Orbactiv是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首个和唯一一种单剂量治疗方案的抗生素。患者仅接受一次Orbactiv输液，整个治疗方案便已结束。此次Orbactiv的获批，也代表着细菌性皮肤和皮肤结构感染疾病治疗方面远超当前临床标准的重大进步。目前，患者往往需要多次静脉输注抗生素，而Orbactiv单剂量治疗方案，将显著减少患者的剂量负担。目前在美国由HaoeyoupHarmacy上架提供给患者。

Orbactiv的获批，是基于SOLOI和SOLOII研究的数据，这2项研究均为随机、双盲、多中心临床试验，评估了单剂量Orbactiv(1200mg，静脉注射，IV)治疗方案用于1987例ABSSSI患者的治疗，并对记录有MRSA感染的一个大亚组患者(n＝405)进行了评估。这些实验证明，仅注射一次Orbactiv(1200mg，IV)与7-10天每天注射2次万古霉素(1g或15mg/kg体重)在主要终点和次要终点均具有非劣性(non-inferiority)。

Orbactiv注射液适用于如下革兰氏阳性菌敏感株导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSIs)成人患者的治疗，包括:金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药菌株)、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括S.anginosus、S.intermedius和S.constellatus)和粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。

目前制备奥利万星的国内外文献路线主要有以下几种：

文献J.Antibiot.，1996，49:575-581和专利CN1071334C/EP0667353 A1公开了奥利万星的合成步骤，如式1-1所示：

文献和专利以A82846B为起始物，与4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，合成希夫碱，再通过金属硼氢化物进行还原胺化，得到奥利万星。此反应步骤虽然合成步骤短，但侧链4'-氯联苯-4-甲醛通过与不同的位点反应生成了多种不同的杂质，其杂质多，产率较低。

专利CN100463917C公开了奥利万星的合成步骤，此反应步骤通过加入催化剂醋酸铜制备可溶性糖肽铜配合物来提高糖肽的区域选择性，从而提高奥利万星的产率。根据其所报道的产率可知，其产率有所提高。

CN106188243A公开了奥利万星的合成步骤，在催化剂[2-(二环己基磷)-3，6-甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯]氯化钯、配体2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-11'-联苯、碱和溶剂的存在下，与化合物侧链4'-氯联苯-4-甲醛进行反应，得到奥利万星，产率65％，但是其中的BrettpHos催化剂、BrettpHos配体价格昂贵，不适合工业化。

如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥利万星是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，低成本，低杂质含量适合工业化生产的奥利万星生产工艺。

本发明所采取的技术方案是：

一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式1和式2中，R为胺基保护基；包括如下步骤：

1)将奥利万星中间体A82846B和碱溶于溶剂A中，加入胺基保护基，反应得到中间体1；

2)将中间体1溶于有机溶剂B中，加入化合物4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，反应完全后加入硼氢盐还原C＝N键得到中间体2；

3)将中间体2的胺基保护基脱除，磷酸化成盐得到奥利万星。

作为上述方法的进一步改进，R选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基。

作为上述方法的进一步改进，硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠，碳酸氢钠或其混合物。

作为上述方法的进一步改进，溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。

作为上述方法的进一步改进，溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂。

作为上述方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为20～50℃。

作为上述方法的进一步改进，步骤2)中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

作为上述方法的进一步改进，胺基保护基与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为(1～2.5)：1。

作为上述方法的进一步改进，中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：(1～1.5)。

本发明的有益效果是：

本发明打破现有技术的局限，在奥利万星的合成过程中，先对特定位点的胺基进行保护，增加合成的操作步骤，之后再进行后续的合成操作，不仅未降低最终的产率，同时有效提高了后续反应的效率，减少了副产物的产生，反而提高了奥利万星的产率和纯度，具有意料之外的效果。

具体实施方式

如下式所示，发明人突破现有技术的局限，额外增加胺基保护这一操作，巧妙利用不同伯胺和仲胺的反应活性差异，通过引入胺基保护基，将N2位点的仲胺基进行保护，减少了后续反应的位点，从而提高纯度和产率。

R可以为本领域常用的胺基保护基，具体的，R可以是苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基等常用的胺基的保护基。保护基的种类对反应基本无影响。

一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式1和式2中，R为胺基保护基；包括如下步骤：

3)将中间体2的胺基保护基脱除，磷酸化成盐得到奥利万星。

作为上述方法的进一步改进，硼氢盐为氰基硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。从反应结果等考虑，优选为氰基硼氢化钠。

作为上述方法的进一步改进，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠，碳酸氢钠或其混合物。其种类对反应结果基本无影响，可以根据实际情况进行选择。

作为上述方法的进一步改进，溶剂A选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂。其种类对反应结果基本无影响，可以根据实际情况进行选择。

作为上述方法的进一步改进，溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂。优选甲醇、1，4-二氧六环、二甲基亚砜混合溶剂。其种类对反应结果基本无影响，可以根据实际情况进行选择。

反应温度过低，反应速度比较慢；而反应温度过高，又容易产生过多的副产物。作为上述方法的进一步改进，步骤1)中的反应温度为20～50℃。具体的反应温度可以通过监测反应过程，基于反应速度和副产物的量综合确定。

反应温度过低，反应速度比较慢；而反应温度过高，又容易产生过多的副产物。作为上述方法的进一步改进，步骤2)中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。具体的反应温度可以通过监测反应过程，基于反应速度和副产物的量综合确定。

为保证仲胺可以更为充分地被保护，保护基可适当过量。作为上述方法的进一步改进，胺基保护基与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为(1～2.5)：1。胺基保护基与奥利万星中间体A82846B的具体摩尔比可以进一步通过监控反应结果确定。

类似的，为使中间体1充分反应，同时减少原料的浪费，作为上述方法的进一步改进，中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：(1～1.5)。4'-氯联苯-4-甲醛的量可以进一步通过监控反应结果确定。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数，如无特别说明，均按照重量计算。

实施例1：

FMOC保护基中间体3的合成：

1)330mg起始物A82846B溶解于15mL H₂O/THF(1:1，V/V)的混合溶剂中，滴加0.1NNaOH调节pH＝7，缓慢滴加10mL含有101mg FmocOSu的THF溶液(滴加0.1N NaOH保持pH＝7)，25～30℃反应6h；

2)反应体系中加入50mL水，抽滤，固体用4～10℃的冷水洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得327mg，产率87％；

奥利万星的合成：

3)300mg中间体化合物3溶解于15mL DMSO/DMF/MeOH(1:1:1，V/V/V)的混合溶剂中，加入54mg 4'-氯联苯-4-甲醛，25-30℃下搅拌2h，分批缓慢加入20mg NaBH₃CN，25-30℃下反应4h；

4)加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤。干燥的得中间体化合物4的褐色粉末312mg

5)15mL DMF中加入10mL 10％(CH₃)₂NH，将312mg中间体化合物5加入反应体系，25-30℃下反应30min；

6)滴加冰醋酸调节pH＝4，加入100ML丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤所得固体为奥利万星乙酸盐，色谱柱脱盐处理，冷冻干燥得到奥利万星252mg，产率85％。

实施例2：

BOC保护基中间体6的合成：

1)330mg起始物A82846B溶解于15mL H₂O/dioxane(1:1，V/V)的混合溶剂中，加入109mg Boc₂O和17mg NaHCO₃，25-30℃下反应6h；

2)反应体系中加入50mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得中间体化合物5 305mg，产率89％；

奥利万星的合成：

3)300mg中间体化合物5溶解于15mL DMSO/DMF/MeOH(1:1:1，V/V/V)的混合溶剂中，加入54mg 4'-氯联苯-4-甲醛，25-30℃下搅拌2h，分批缓慢加入20mg NaBH₃CN，25～30℃下反应4h；

4)加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物6的褐色粉末307mg；

5)将307mg中间体化合物6溶解于30％TFA的15mL CH₂Cl₂中，0℃下反应1h；

6)加入100mL冷水，分离出水相，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，用0.1N NaOH调节pH＝4，加入100MmL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，所得固体为奥利万星三氟乙酸盐，色谱柱脱盐处理，冷冻干燥得到奥利万星270mg，产率91％。

实施例3：

Cbz保护基中间体7的合成：

1)330mg起始物A82846B溶解于15mL H₂O/dioxane(1:1，V/V)的混合溶剂中，加入103mg CbzOSu和17mg NaHCO₃，25-30℃下反应10h；

2)反应体系中加入150mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，将固体溶于10mLDMSO，加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，干燥得中间体化合物7 311mg，产率87％；

奥利万星的合成：

3)300mg中间体化合物7溶解于15mL DMSO/DMF/MeOH(1:1:1，V/V/V)的混合溶剂中，加入56mg 4'-氯联苯-4-甲醛，25-30℃下搅拌2h，分批缓慢加入21mg NaBH₃CN，25～30℃下反应4h；

4)加入100mL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤；干燥的得中间体化合物8的褐色粉末311mg；

5)将311mg中间体化合物8溶解于30％TFA的15mL CH₂Cl₂中，加入0℃下反应1h；

6)加入100mL冷水，分离出水相，水相用100mL乙酸乙酯洗涤，用0.1N NaOH调节pH＝4，加入100MmL丙酮，抽滤，固体用丙酮洗涤，所得固体为奥利万星三氟乙酸盐，色谱柱脱盐处理，冷冻干燥得到奥利万星267mg，产率86％。

根据文献和专利所述路线及其收率，与本发明数据进行对比：

对比例1：文献J.Antibiot.，1996，49:575-581例4和专利CN1071334C/EP0667353A1实施例4公开的奥利万星的制备方法。

对比例2：CN100463917C实施例4公开的奥利万星的制备方法。

对比例3：CN106188243A实施例4公开的奥利万星的制备方法。

不同奥利万星制备方法的比较情况如表1所示：

表1、不同奥利万星制备方法的杂质比较表

结果分析：

通过对比例1，对比例2，对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

通过引入催化剂提高榶肽的区域选择性，或者对反应位点进行保护，均可以使反应收率得到了明显的提高。

通过对比例3，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：

本发明通过对反应位点N2进行胺基保护，减少了反应的位点，从而提高纯度和产率。相对于CN106188243A所述方法，不仅极大地降低了生产成本，其产率也得到了进一步提升。

不同奥利万星制备方法的杂质比较情况如表2所示：

表2、不同奥利万星制备方法的杂质比较表

说明：侧链仅接入N1位点为目标产物，其余接入方式为杂质。

通过对比例1，实施例1，实施例2，实施例3对比可知：本方法通过对反应位点N2的仲胺进行胺基保护，减少了反应的位点，使侧链接入的位点只有N1和N3，大大减少了反应生成的杂质种类，从而大大的提高奥利万星的产率。

综合表1，表2的数据，本方法通过对仲胺位点进行保护，减少了副反应，极大地减少了杂质的种类，产率也得到了提升。

综上所述使用本发明的工艺参数，提供了一条更好地制备奥利万星的路线。该路线反应条件简单温和，成本低，工业上易于实现。

Claims

1.一种制备奥利万星的方法，其合成路线包括：

式1和式2中，R为胺基保护基，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基；包括如下步骤：

1)将奥利万星中间体A82846B和碱溶于溶剂 A 中，加入胺基保护基，20～50℃反应得到中间体1；所述溶剂A 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、水或其混合溶剂，胺基保护基与奥利万星中间体A82846B的摩尔比为（1～2.5）：1；

2)将中间体1溶于有机溶剂B中，加入化合物4'-氯联苯-4-甲醛进行醛胺缩合，反应完全后加入硼氢盐还原C=N键得到中间体2；有机溶剂B 为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜或其混合溶剂；

3)将中间体2的胺基保护基脱除，磷酸化成盐得到奥利万星。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：硼氢盐为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、醋酸钠，碳酸氢钠或其混合物。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2）中醛胺缩合的反应温度为20～50℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：中间体1和4'-氯联苯-4-甲醛摩尔比为1：（1～1.5）。