JPH0288596A - Ｎ↑１↑５―アルキルおよびｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジアルキルテイコプラニン誘導体のアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ 式中、 Ｒ１はＨまたは（ＣＩ　　ＣＩ）アルキルであり、 Ｒ２は基［ＣＨＲ３（ＣＲ’　Ｒ’）、、Ｘ］　ｐ−（
ＣＨり、Ｒ’であり、ここで Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈまたは（Ｃ。

ｃｍ）アルキルであり、 Ｒ５はＨｌ（ｃ　ｒ　　　ｃ　ｏ　）アルキルまたハ。

Ｈであり、 Ｒ６はＨｌ（Ｃ１−０３）アルキル、ＣＯＯＲ７、ＯＲ
’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’またはハロゲンであり、 Ｒ７およびＲ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ。

ＣＩ）アルキルであり、 ｍは０またはｌであり、 ｎはＯ〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 Ｘは０、ＮＨまたは結合であり、ただしＸが０またはＮ
Ｈであるとき、ｎはＯと異なり、ｐは１〜３であり、そ
してＲ５はＯＨと異なり、／ Ｙは基−Ｎ ＼ Ｒ宜０ であり、ここで Ｒ’ｌまＨまｊ二は（ＣＩ　　Ｃ１）アルキルドロキ／
（Ｃ２　　Ｃｌ）アルキル、アミノ（Ｃ２ｃＪアルキル
または（ＣＩ　　Ｃ＞）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ．）
アルキルであり、Ｒ”はＨ．（Ｃ，−Ｃｅ　）アルキル
、ヒドロキン（Ｃ２−Ｃ．）アルキノ呟ハロゲン（Ｃ２
Ｃｔ）アルキノＬ　カルボキシ（ＣＩ　　ＣＩ）アルキ
ル ルキル、（Ｃ，−Ｃユ）アルキルカルボキシ（ｃｔ　　
　Ｃ３）アルキルアミノ、（ＣＩ　　　ＣＩ）アルコキ
シカルボニル（ＣＩ　　ＣＩ）アルキルフェニル（ｃａ
　−Ｃｌ　）アルコキンカルボニル（ＣＩ　　Ｃｌ）ア
ルキル、基 ／ （ＣＩ，）、Ｎ ＼ または基 ＼ ＣＨ。

であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つは（ｃｔ　−ＣＩ　）アルキル、カルボキシ、
（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシ
アミドから選択される置換基により置換されていてもよ
く、そしてＡｎｅは製薬学的に許容され得るアニオンで
あり、 Ｒ１はＨまたは（ｃａ　　　Ｃ４）アルキル、ヒドロキ
ン（Ｃ２−Ｃ４）アルキルまたはハロゲン（Ｃ２　　ｃ
ａ）アルキルであり、 Ｒ１２はＨ，（Ｃ．−Ｃ．　）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ２　　ｃａ）アルキル、ハロゲン（Ｃ２−〇，）アル
キル、（ＣＩ−ｃｌ）アルコキン（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル、フェニル（ＣＣ４）アルコキシカルボニルまたは（
ＣＣ４）アルキルオキン力ルポニルであるが、あるいは Ｒ”およびＨＩ３は、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、１または２つの（ＣＩ　　Ｃ４）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−〇−−３−およ
び−ＮＲ口から選択される異種基をさらに含有すること
ができ、ここでＲ１３はＨまたは（ＣＩ　　Ｃ４）アル
キルであるか、あるいは Ｒ９およびＲＩＧは、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、１または２つの（Ｃ，−Ｃ４）アルキル
置換基を存することができ、そして−〇−−Ｓ−および
−ＮＲｈ−から選択される異種基をさらに含有すること
かでさ１．−、：テＲ′４１ｉ）（または（Ｃ，−Ｃ４
）フルキルであり、 Ａは水素または−Ｎ　’Ｃ（ｃ　９−　ＣＩ２）脂肪族
アシル１−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノ−グ
ルコピラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素まｔ；はアルファーローマンノピラノシルであ
り、 ただし八およびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である、 のＮ”−アルキルおよびＮ１５．　Ｎ”−ジアルキルテ
ィコプラニン誘導体のアミドおよびそれらの付加塩類に
関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである二本発明は、テ
ィコプラニン抗生物質のＮ”−アルキルおよびＮ　Ｉ　
Ｓ　、　Ｎ　”−ジアルキル誘導体の新規なＮ′３アミ
ドに関する。

本発明の化合物は、主にダラム陽性ノくクチリアに対し
てすぐれた抗バクテリア活性を示し、そして製薬学的配
合が容易である。

ティコプラニンは、以前にティコマイシンと命名された
抗生物質の国際的非登録名（ＩＮＮ）であり、これは同
化可能な炭素、窒素および無機塩類の源を含をする培地
中で菌株アクチノプラネス・テイコミセチクス（Ａｃｔ
ｉｎｏｌａｎｅｓ　　ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔ　１ｃｕ
ｓ）ｎｏｖ、ｓｐ。

ＡＴＣＣ３１１２１を培養することによって得られる（
米国特許第４．２３９，７５１号）。上に引用した特許
に記載されている方法に従い、ティコマイシンＡ４、Ａ
２およびＡ３を含有する抗生物質複合体は、分離した発
酵ブロスから、適当な水不溶性有機溶媒で抽出し、そし
て普通の手順に従い抽出溶媒からの沈澱により回収され
る。単離された抗生物質複合体の主要な因子であるティ
コマイノンＡ２を、他の因子から、セファデックス（Ｓ
ｅｐｈａｄｅｘ”）のカラムクロマトグラフィーにより
分離する。英国特許第２１２１４０１号は、抗生物質テ
ィコマイシンＡ２が実際に５つの密接に関係する同時に
生成される主成分の混合物であることを開示している。

ティコプラニンＡ２（置部にはティコマイシンＡ２）の
主成分ｌ、２．３．４および５を上の式■により示すこ
とかでき、ここでＲは水素であり、Ｙはヒドロキンであ
り、Ａ（ま−Ｎ　［（ＣＩｏ−Ｃ，２）脂肪族アンル１
−ベーターＤ−２−デオキン−２−アミノーグルコピラ
ノフルであり、ＢはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デ
１デオキ／−２−アミノーグルコビラノンルであり、モ
してＭはアルファーローマンノピラノシルである。

さらに詳しくは、−Ｎ　［（Ｃ＋ｏ　　Ｃ１２）脂肪族
アシルｊ置換基は、ティコプラニンＡ２成分■において
、２−デセノイルであり、ティコプラニンＡ２成分２に
おいて、メチル−ノナノイルであり、ティコプラニンＡ
２成分３において、デカノイルであり、ティコプラニン
Ａ２成分４において、８−メチルデカノイルであり、テ
ィコプラニンＡ２成分５において、９−メチルデカノイ
ルである。

欧州特許出願第８８１．１０１９４．３号はティコプラ
ニン成分の製造を記載しており、ここでベーターＤ−２
−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシル部分の脂肪
族ア／ル基はＮ−ノナノイル（化合物ＢまたはＲ５３）
まＩ；は６−メチルオクタノイル基（化合物ＡまたはＲ
５４）である。

「ティコプラニンの少量成分のＨＰＬＣによる単離およ
び構造的決定（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎｂｙ　　ＨＰＬＣａ
ｎｄ　　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉ
ｏｎ　　ｏｆ　　ｍｉｎ。

ｒ　　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　　ｏｆ　　ｔｅｉｃｏｐ
ｌａｎｉｎ）Ｊと題するザノル（Ｚａｎｏｌ）らの論文
、第１７回クロマトグラフィーについての国際シンポジ
ウム、ウィーン、１９８８年９月２５〜３０日において
、他の２つのティコプラニン化合物（Ｒ３ＩおよびＲ３
２）が記載されている。

前記化合物は、ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノ
−グルコピラノシル部分の脂肪族アシル部分がそれぞれ
メチル−ウンデカノイルおよびドデカノイルであること
において特徴づけられる。

すべての糖部分は、存在するとき、０−グリコシド結合
を通してティコプラニン核に結合している。

さらに、ティコプラニン、その純粋な因子または任意の
比率の前記因子の任意のものの混合物を、単一の抗生物
質の生成物に、ｌまたは２つの糖部分の選択的加水分解
により転化することが可能であることが発見された。そ
れらは抗生物質Ｌ１７０５４および抗生物質Ｌ１７０４
６と命名され、そして、それぞれ、欧州特許出願公開第
１１９５７５号および欧州特許出願公開第１１９５７４
号に記載されている。

抗生物質Ｌ１７０５４の製造について好ましい加水分解
条件は、次の通りである：Ｑ、５Ｎ塩酸、７０〜９０°
Ｃの温度および一般に１５〜９０分。

抗生物質Ｌ１７０５４は上の式Ｉにより表され、ここで
Ｙはヒドロキシであり、ＲおよびＡは水素であり、Ｂは
Ｎ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミノ
−グルコピラノシルであり、ＭはアルファーＤ−マンノ
ピラノシルであり、ここで糖はＯ−グリコンド結合を通
してペプチド核へ結合している。

抗生物質Ｌ１７０４６の製造について好ましい加水分解
条件は、次の通りである＝１〜３Ｎ塩酸、５０〜９０°
Ｃの温度および一般に３０〜６０分。

抗生物質Ｌ１７０４６は上の式■により表され、ここで
Ｙはヒドロキシであり、Ｒ，ＡおよびＭは水素原子であ
り、モしてＢはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルであり、Ｍはアルフ
ァーＤ−マンノピラノシルであり、ここで糖はＯ−グリ
コシド結合を通してペプチド核へ結合している。

欧州特許出願公開第３０１２４７号は、脱マンノシル（
ｄｅ−ｍａｎｎｏｓｙりティコプラニン誘導体、すなわ
ち、ＡおよびＢが水素と異なり、モしてＭが水素である
、上の式Ｉの化合物、を記載している。

ティコプラニン成分のすべての糖の完全な選択的切り放
しは、抗生物質Ｌ１７３９２と呼ばれるアグリコン分子
、またはデグルコテイコプラニンを与え、そしてＹがヒ
ドロキシであり、そしてＲｌＡ、Ｂ、およびＭは、各々
個々に、水素原子である、上の式Ｉにより表される。こ
の選択的加水分解方法は、欧州特許出願公開第１４６０
５３号に記載されている。

同一の構造式を有する物質は、欧州特許出願公開第００
９０５７８号に記載されており、そして抗生物質Ａ４１
０３０因千Ｂと命名されている。

この物質は微生物学的方法により得られ、この方法は菌
株ストレプトマイセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　　Ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）ＮＲＲＬ１２５２
５またはストレプトマイセス伊ビルギニアエ（Ｓ　ｔ　
ｒｅ　ｐ　ｔ　ｏｍｙｃｅ　ｓＶｉｒｇｉｎｉａｅ）Ｎ
ＲＲＬ１５１５６を適当な培地中ので発酵させ、抗生物
質Ａ４１０３０び分離、精製およびその成分、包含され
る、少なくとも７つの因子の抗生物質の複合体、抗生物
質Ａ４１０３０因子Ｂへの分割を包含する。

上に命名した成分のすべて、すなわち、ティコプラニン
、ティコプラニンＡ２複合体、ティコプラニンＡ２成分
１１ティコプラニンＡ２成分２、ティコプラニンＡ２成
分３、ティコプラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２
成分５、抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６
、抗生物質Ｌ１７３９２、化合物ＡまたはＲ３４、化合
物ＢまたはＲ５３、欧州特許出願公開第３０１２４７号
の脱マンノシル誘導体および任意の比率のそれらの混合
物は、本発明のアミド誘導体の調製に適当な出発物質で
ある。

この明細書において、［ティコプラニン化合物」または
「ティコプラニン出発物質」は、上の出発物質、すなわ
ち、米国特許第４，２３９．７５１号に従って得られる
ようなティコプラニン、それらのさらに精製されたもの
、ティコプラニンＡ２複合体、Ｒが水素であり、Ｙがヒ
ドロキシであり、Ａが水素または−Ｎ　［（Ｃ！−Ｃ，
□）脂肪族アシル］−ベーターＤ−２−デオキ／−２−
アミノグルコピラノノルであり、Ｂが水素またはＮ−ア
セチル−ベーターＤ−２−デオキンー２−アミノ−グル
コピラノノルであり、Ｍが水素またはアル７ｙ−Ｄ−マ
ンノビラノンルでアリ、たりＬ　Ａ　８よびＭが同時に
水素であるとき、Ｂが水素である、上の式■の化合物、
それらの塩、または任意の比率のそれらの混合物を示す
ために使用する。

用語「アルキル」は、ここで使用するとき、単独である
いは他の成分との組み合わせで、直鎖状および分枝鎖状
の炭化水素基の双方を包含する；さらに詳しくは、ｒ（
Ｃ，ｃｓ）アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、■−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル、ｌ、ｌ−ジメチルエチル、ペンチル
、ｌ−メチルブチル、２−メチルブチル、■−へキサニ
ル、２−へキサニル、３−へキサニル、３゜３−ジメチ
ル−１−ブチル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−
メチル−１−ペンチルを表し、同様に、ｒ　（ｃｔ　−
０４）アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭化水素鎖、例えば、上に例示した
１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表す。

用語「ハロゲン」は、７ノ素、塩素、臭素およびヨウ素
から選択されるハロゲン原子を表す。

表現「飽和５〜７員の複素環式環、前記環は、環の炭素
原子上に、■または２つの（ｃｔ　　Ｃ４）アルキル置
換基を有することができ、そして−０５−および−ＮＲ
１３（または−ＮＨ目−）から選択される異種基をさら
に含有することができる」は、例えば、次の複素環族基
を包含する：モルホリニル、ビペリジニノペ　ピペラジ
ニル、チオモルホリニＡｖ、　　ピラゾリジニル、ｌ、
３−オキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニルおよび
ヘキサヒドロアゼピニル、これらは１または２つの（Ｃ
，−Ｃ，）アルキル基により炭素骨格上で置換されてい
てもよい。

本発明の好ましい化合物の群は、Ｒ１が水素原子または
メチルであり、そして他の置換基が上に定義した通りで
ある、式■の化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物の群は、各記号が次の意
味を有する式Ｉの化合物およびそれらの付加塩類である
・ Ｒ１はＨまたは（ｃｔ　　Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２
は基［ＣＨＲ’　　（ＣＲ’　Ｒ’）Ｘ、、、］　、−
（ＣＨ２）、−Ｒ’であり、ここで ＲｊおよびＲ４は、独立に、Ｈまたは（ＣＣＳ）アルキ
ルであり、 Ｒ５はＨ，（ｃｔ　　　ＣＭ　）アルキルまたはＯＨで
あり、 Ｒ６はＨ，（Ｃ，−Ｃ３）アルキル、ＯＲ’、ＳＦ４、
またはＮＲ’Ｒ’であり、 Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈまたは（ＣＣ３）アルキ
ルであり、 ｍはＯまたは１であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｐは１〜３の整数であり、 ＸはＯ％ＮＨまたは結合であり、ただしＸがＯまたはＮ
Ｈであるとき、ｎはＯと異なり、ｐは１または２であり
、そしてＲ５はＯＨと異なり、／ Ｙは基−Ｎ ＼ Ｒ１゜ であり、ここで Ｒ９はＨまたは（ｃｔ−ｃ、）アルキルであり、ＲＩＧ
はＨ，（Ｃ。

ＣＯ）アルキル、ヒドロキ シ（Ｃ２ｃａ）アルキルまたは基 き、そして−〇−−８−および−Ｎ　Ｒｌ　４−から／ −（ＣＨ２）−Ｎ ＼ ＲＩ！ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つはカルボキシ、および（Ｃ。

Ｃ４）アルコキシカルボニルから選択される置換基によ
り置換されていてもよく、 Ｒ１１はＨまたは（ｃａ　−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ
１２はＨｌ　（ｃａ　　ｃｍ）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ２−Ｃ，）アルキル、（ｃａ　−Ｃ３）アルコキシ（
Ｃ３−Ｃ，）アルキル、フェニル（ＣＩＣ，）アルコキ
シカルボニルまたは（Ｃ，−Ｃ，）アルキルオキシカル
ボニルである力１、あるいはＲ９およびＲＩＯは、隣接
する窒素原子と一緒になって、飽和５〜７員の複素環式
環を形成し、前に環は、環の炭素原子上に、ｌまたは２
つの（ｃａ−Ｃ，）アルキル置換基を有することがで選
択される異種基をさらに含有することができ、ここでＲ
１４はＨまたは（ＣＩ−ｃ、）アルキルであり、 Ａは水素または−Ｎ　［（ｃｓ−ｃ、ｚ）脂肪族アシル
］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルでアリ、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルであり、　Ｍは水素
またはアルファーＤ−マンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である。

本発明の他のさらに好ましい化合物の群は、各記号が次
の意味を有する式■の化合物およびそれらの付加塩類で
ある： Ｒ１はＨまたはＣＨ，であり、 Ｒ２は定義した基であり、ここで Ｒ３はＨまたはＣＨ３であり、 Ｒ４はＨまたはＣＨ，であり、 Ｒ５はＨまたはＯＨであり、 ｍは０またはｌであり、 ｎは０〜２であり、 ｐは１または２であり、 Ｒ６はＨ，ＯＲ’、ＳＲ’またはＮＲ’Ｒ’であり、そ
して Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣＨ，であり、 ／ Ｙは基−Ｎ ＼ ＲＩＯ であり、ここで ＲｇはＨまたは（ＣＩ　　　Ｃ４）アルキルであり、Ｒ
１０はＨｌ（ＣＩ　　Ｃａ）アルキル、ヒドロキノ（Ｃ
２Ｃａ）アルキルまたは基 ２口 ／ −（ＣＨ２）　−Ｎ ＼ Ｉ２ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つはカルボキシ、および（ＣＩＣ４）アルコキシ
カルボニルから選択される置換基により置換されていて
もよく、 Ｒ口はＨまたは（ｃａ　−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１
２はＨ，（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ヒドロキシ（ｃｚ−
ｃａ）アルキル、ハロゲン（Ｃ！−Ｃ４）アルキル、（
ｃａ　−ＣＸ　）アルコキシ（ＣＩＣ４）アルキル、フ
ェニル（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたは（Ｃ
Ｉ−ｃ、）アルキルオキシカルボニルであるか、あるい
は Ｒ”およびＲ１２は、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、ｌまたは２つの（ＣＩ　　Ｃａ）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−０−−５−およ
び−ＮＲ１３−から選択される異種基をさらに含有する
ことができ、ここでＲ１３はＨまたは（ＣＩ−Ｃ４）ア
ルキルであるか、あるいは、 Ｒ１およびＲＩＯは、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、ｌまたは２つの（ｃｔ　　Ｃ４）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−〇−−Ｓ−およ
び−Ｎ　ＲＩ　４−から選択される異種基をさらに含有
することができ、ここでＲ１４はＨまたは（ｃｔ　　Ｃ
４）アルキルであり、 Ａは水素または−Ｎ　［（Ｃ，−Ｃ，２）脂肪族アシル
］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルであり、　Ｍは水素
またはアルファーローマンノビ２ノシルであり、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である。

本発明の他の好ましい化合物の群は、各記号が次の意味
を有する式■の化合物およびそれらの付加塩類である： Ｒ１はＨまたは（ｃｔ　−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２
は基［ＣＨＲ’　　（ＣＲ’　Ｒ’）Ｘｍ］　、−（Ｃ
Ｈｚ）＊−Ｒ’であり、ここで Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈまたは（Ｃ。

ＣＳ）アルキルであり、 ＲｓはＨｌ　（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはＯＨであり
、 Ｒ＠はＨ，（Ｃ１−ｃ、）フルキル、Ｃ０ＯＲ’、ＯＲ
’、ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ”またはハロゲンであり、Ｒ′お
よびＲ８は、独立に、Ｈまたは（Ｃ＋ＣＺ）アルキルで
あり、 ｍは０またはｌであり、 ｎはＯ〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 ＸはＯ，ＮＨまたは結合であり、ただしＸが○またはＮ
Ｈであるとき、ｎはＯと異なり、ｐは１〜３であり、そ
してＲ８はＯＨと異なり、Ｙは次の基から選択されるニ ーＮｌ（、、−ＮＴ（Ｃ４Ｈ，、−ＮＨ（ＣＨＩ）４−
ＯＨ１−ＮＨ（ＣＨｚ）ｚＮＨ（ＣＨｉ）ｚ　　ＯＨ，
ＮＨＣＨｔＣＯＯＨ，ＮＨＣＩ（ｚＣＯＯＣＨ２ＣｓＨ
ｓ、ＮＨＣＪＣＯＯＣＪｓ、　　ＮＨＣＨ＊Ｃ０ＮＨｚ
、　　ＮＨＣＨＩ　　Ｃ０Ｎ（ＣＪｓ）ｚ、−ＮＨ−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＣＨｘ）　　（Ｃｕｔ）４ＮＨＣＯＯＣＨＩ
ＣＪＩ、　　ＮＨＣＨ（ＣＯＯＣＨ３）　　（ＣＨ２）
４ＮＨ！、−ＮＨ−ＣＩ−（ＣＯＮＨ，）ＣＨ，Ｃ０Ｎ
Ｈ，、ＮＨ（ＣＨＩ）Ｑ　　ＮＨｚ、−ＮＨ（ＣＪ）Ｑ
ＮＨＣＨｉ、　　ＮＨ（ＣＨｔ）ｑ　　Ｎ（ＣＨ３）＊
、−ＮＨ−（ＣＨ２）ＱＮ（Ｃ２Ｈ４）！、　　ＨＮ（
ＣＨｚ）ｑＮ（ＣＨｓＸＣＪｓ）、−ＮＨ（ＣＨ□）ｑ
Ｎ（ｃ４ｎｓ）ｚ ここでｑは２．３．４．５．６．７または８である、 −ＮＨ−（ＣＬ）２Ｎ（Ｃ２Ｈ，０ＨＸＣ！Ｈ４ＣＩ）
　；　−ＮＨ（ＣＨｚ）Ｎ　［（ＣＨ□）４０Ｈ］　ｚ
、−ＮＨ（ＣＨり４Ｎ（Ｃ！Ｈ４ＣＩ）！、−ＮＨ−（
ＣＨ２）ｓＮ（ＣａＨｓ）、　ＮＨ（ＣＬ）ＮΦ（ＣＨ
３）３ＡｎｅＮ（ＣＨ３）！、Ｎ（ＣＨＩＣＨｚＯＨ）
＊、　　Ｎ（ＣＨ２ＣＨＪＨｚ）＊、Ｎ（ＣＨｚＣＨｚ
ＮＨＣＨｘ）ｚ、　　Ｎ　［Ｃ１ｂＣＨｚＮ（ＣＨｘ）
ｉ］　　ｚ、−Ｎ（ＣＨｓＸＣＨｚＣＨｚＮＨ＊）、　
　Ｎ（ＣＨｓ）　［（ＣＨｚ）ＮＨＣＨｉ］　　、−Ｎ
（ＣＨ３）　［（ＣＨ□）ｉＮ（ＯＨ３）ｚ］　　、−
Ｎ（ＣＨ３）　［（ＣＨり３ＮＨ（ＣＨｓ）］　　、　
−Ｎ（ＣＪＳ）　［（ｃｕｔ）＊−ＮＨＣＨ３］　　、
−Ｎ　［ＣＨｚＣＨｘＣＨＪ（ＣＪｓ）ｔ］　　ｚ、Ｃ
Ｈ。

ＮＨ−ＣＩｂＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚ　　Ｎ（Ｃ！Ｈｓ）
ｔ、本発明の化合物は、普通の手順により塩類を形成す
るこができる。

とくに、Ｒ’が水素である式Ｉの化合物ならびに基−Ｎ
　ＲＩ　Ｒｌ　Ｏがさらにアミンを含存する式Ｉの化合
物は酸付加塩だめの機能をする。

さらに、　Ｎ　Ｒ＠　Ｒ１０部分中に酸官能を含有する
本発明の化合物は、また、塩基付加塩を形成することが
できる。

一般に、酸および塩基の官能を含有する本発明の化合物
は、内部塩を形成する。本発明の範囲について、「内部
塩ノは「非塩Ｊの形態の定義に包含される。

本発明の好ましい付加塩類は、製薬学的に許容され得る
酸および／または塩基の付加塩類である。

用語「製薬学的に許容され得る酸および／または塩基の
付加塩類」は、生物学的、製造および配合の観点から、
製薬学的に実施ならびに動物の成長と適合する、酸およ
び／または塩基との塩類を意図する。

式Ｉの化合物の代表的かつ適当な酸付加塩類は、有機酸
および無機酸との標準の反応により形成した塩類を包含
し、有機酸および無機酸の例は次の通りである：塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸
、乳酸、マレイン酸、７マル酸、パルミチン酸、コール
酸、パモン酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸
、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピコリン酸、安息
香酸、桂皮酸など。

これらの塩基の代表的例は、次の通りである：アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム
：アンモニアおよび有機脂肪族、脂環族または芳香族の
アミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、およびピコリン。

本発明の遊離アミノまたは非塩の化合物の対応する付加
塩類への転化、およびその逆、すなわち、本発明の化合
物の付加塩類の非塩または遊離アミノの形態への転化は
、よく知られおり、そして本発明の範囲内に包含される
。

例えば、式ｒの化合物は、対応する酸まｔ；は塩基の付
加塩に、非塩の形態を水性溶媒中に溶解し、そしてわず
かにモル過剰量の選択した酸または塩基添加することに
よって転化することができる。

次いで、得られる溶液または懸濁液を凍結乾燥して所望
の塩を回収する。凍結乾燥の代わりに、ある場合におい
て、最終の塩は有機溶媒による抽出、小さい体積の分離
した有機相への濃縮、および非溶媒の添加による沈澱に
より回収することができる。非塩の形態が可溶性である
有機溶媒中に、最終の塩が不溶性である場合、化学量論
量またはわずかに過剰の選択した酸または塩基の添加後
、非塩の形態の有機溶液からの濾過により、それを回収
する。非塩の形態は、水溶液中に溶解した対応する酸ま
たは塩基の塩から調製し、次いでこれから中和して非塩
の形態を遊離することができる。

次いで、これを、例えば、有機溶媒を使用する抽出によ
り回収するか、あるいは選択した酸または塩基の添加お
よび上のような仕上げにより、他の塩基または酸の付加
塩に転化する。

中和後、脱塩が必要であるとき、普通の脱塩手順を用い
ることができる。例えば、例えば、調節した孔のポリデ
キストラン樹脂［例えば、セファデックス（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘ）Ｌ　　Ｈ２０）またはシラン化シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを便利に使用することができる
。不必要な塩類を水溶液で溶離した後、所望の生成物を
水および極性または非極性の有機溶媒の混合物の直線の
勾配または段階的勾配、例えば、５０：５０から約１０
０％までのアセトニトリルまでのアセトニトリル／水に
より溶離する。

この分野において知られているように、製薬学的に許容
され得る酸（塩基）または製薬学的に許容され得ない酸
（塩基）のいずれかを使用する塩の形成は、便利な精製
技術として使用することができる。形成および単離後、
式Ｉの化合物の塩の形態は対応する非塩または製薬学的
に許容され得る塩類に転化することができる。

ある場合において、式■の化合物の酸付加塩は、水およ
び親水性溶媒中により可溶性であり、そして増大した化
学的安定性を有する。

しかしながら、式■の化合物の性質およびそれらの塩類
の性質の類似性を見て、式■の化合物の生物学的活性を
取り扱うとき、本発明において言えることは、それらの
製薬学的に許容され得る塩類に適用され、またその逆を
同じである。

ティコプラニン化合物のアミドは、欧州特許出願公開第
２１８０９９号に記載されている。

とくに、この出願は、Ｙが上に報告した意味をを有し、
そしてＮ”原子に結合する基が２つの水素原子または１
つの水素原子およびアミノ官能の保護基である、式ｒの
Ｎ”カルボキンアミドを記載する。

これらのＮ６３カルボキンアミドは、主としてグラム陽
性バクテリアにに対して活性である、半合成の抗生物質
因子として、興味ある程度の活性を示す。

アミド置換基（式■においてＹ）に加えて、また、ＮＩ
５官能にアルキル置換基（式■においてＲ１およびＲり
を有する、本発明の化合物は、より高い水可溶性をもち
、結局、抗生物質の活性に実質的に影響を及ぼさないで
、より容易に製薬学的に配合することができる。

とくに、本発明の化合物は、この改良された水可溶性の
ために、注射可能な溶液として容易に配合することがで
き、そして高い濃度で、こうして局所的な耐性の問題を
生じないで、少量のベヒクルを使用して筋肉内の道筋で
投与することができる。

異なる最終の生成物の特定の特性のために、本発明によ
る化合物を調製するために多くの手順を使用することが
できる。

いくつかの一般的手順を下に記載する：手順Ａ： Ｙが定義された通りであり、そしてＲ１およびＲ２が２
つの水素原子により置換されている、式Ｉのティコプラ
ニン化合物のＮＩ４アミド誘導体を、式（ハロ）Ｒ２（
式中Ｒ２は定義された通りであり、そして（ハロ）は水
素原子である）と、極性非プロトン性ンアノホウ水素化
ナトリウム中で、塩基の存在下に、反応させて、前記テ
ィコプラニンアミドのＮ＋５モノアルキル誘導体を調製
する。

手順Ｂ： Ｙが定義ぎれた通りであり、そしてＲ１およびＲ２が２
つの水素原子により置換されている、式ｌのティコプラ
ニン化合物のＮ”アミド誘導体を、カルボニル化合物で
、有機極性溶媒中で、適当な還元剤の存在下に還元的に
アルキル化して、前記ティコプラニンアミドのＮ１５モ
ノアルキル誘導体を調製する。

手順Ｃ： Ｒ１およびＲ２が定義された通りであり、そしてＹが一
〇Ｈ基により置換されている、式■のティコプラニン化
合物のＮｌ５−アルキル（またはＮＮｌ５−ジアルキル
）誘導体を、適切なアミンと、極性非プロトン性溶媒中
で、縮合剤の存在下に反応させる。

手順Ｄ： Ｒ２およびＹが定義された通りである、式■のティコプ
ラニンアミドのＮＩ５モノアルキル誘導体を、カルボニ
ル化合物で、適当な有機酸および還元剤の存在下に、還
元的にアルキル化して、前記ティコプラニンアミドのＮ
”、Ｎ１５−ジアルキル誘導体を得る。

手順Ｅ： ティコプラニンのＮ”−アルキル（またはＮ１５Ｎ　１
６−ジアルキル）誘導体を選択的に加水分解して、前述
の糖部分Ａ、ＢおよびＣを除去（部分的または完全に）
する。

手順Ｆ： Ｒ１２がフェニルメチルオキシカルボニルである、本発
明の化合物を接触水添分解して、Ｒ１２がＨである対応
する化合物を得る。

手順ＡおよびＢの出発物質は、ティコプラニン化合物か
ら誘導したＮ６３アミド、すなわち、Ｙが定義された通
りであり、そしてＲ１およびＲ２が２つの水素原子によ
り置換されている、式Ｉの化合物である。

前記出発物質を調製する一般的手順は、欧州特許出願公
開第２１８０９９号に記載されている。

この手順に従い、上に定義した「ティコプラニン出発物
質」を、適切なアミンＮＨＲ’Ｒ１０（ここでＲ９およ
びＲ１０は上に定義したとおりである）と、不活性有機
溶媒中で、縮合剤、例えば、ジフェニルホスホリルアジ
ド（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）の存在下に反応させる。

Ｎ６３テイコプラニンアミドのＮ”七ノーアルキル誘導
体を調製する本発明の手順Ａの好ましい実施態様に従い
、出発物質として使用した適切なアミドをアルキルハラ
イドＲ２（ハロ）（ここでアルキル部分は最終生成物中
のＲ２の所望の意味に対応する「アルキルＪ基により表
され、そして）＼ライドは好ましくはクロライド、プロ
ミドまたはイオダイドであり、そして最も好ましくはプ
ロミドまたはクロライドである）と反応させる。

この反応は、はぼ室温において、中程度の強度の有機ま
たは無機の塩基、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、トリブチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムなどの存在下に実施する。

好ましくは、反応の媒質は、また、出発物質を少なくと
も部分的に可溶化することができる有機溶媒、例えば、
有機アミド、アルキルエーテル、グリコールまたはポリ
オールのエーテル、ホスホルアミド、スルホキシドおよ
び芳香族化合物、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
トキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、トルエンおよびそれらの混合
物を包含する。

この溶媒は低い水分（一般に約５％以下）を有するべき
である。

アルキルハライドおよび出発ティコプラニン誘導体は、
好ましくは、約等モル化率で、あるいはわずかにモル過
剰量のアルキルハライドで使用して、モノ−アルキル誘
導体がすぐれた収率で得られるようにする。

反応を４０〜７０°Ｃにおいて実施することかできる場
合でさえ、この反応はほぼ室温において実施して、外部
の加熱が一般に必要でないようにする。

ＮＩ５アルキルテイコズラニン化合物のＮ”アミド誘導
体を調製する手順Ｂの好ましい実施態様は、次の工程か
らなる： ａ）有機極性プロトン性溶媒中のティコプラニン化合物
の懸濁液（例えは、欧州特許出願公開第２１８０９９号
に定義されているようにして、調製した）に、適当量の
アルカリ金属ホウ水素化物を０°Ｃ〜３０°Ｃの温度に
おいて添加し、次いでｂ）ティコプラニン出発物質に関
して少なくとも２０倍のモル過剰量のカルボニル化合物
を添加し、そして Ｃ）得られる溶液を還元剤、好ましくはアルカリ金属ホ
ウ水素化物と反応させる。

有機極性プロトン性溶媒のなかから、１〜４個の炭素原
子を有する低級アルカノールが好ましい。

とくに、メタノールは好ましい使用する溶媒である。

時には、特定の場合において、少量の極性非プロトン性
補助溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１
．３−ジメチル−３，４，５，９テトラヒドロ２（ＩＨ
）−ビラミドン（ＤＭＰＵ）、ジメチルスルホキシドを
添加して、ティコプラニン出発物質を反応の過程の間に
完全に溶解することができる。

反応を実施する温度は０°Ｃ〜３０°Ｃ１好ましくはＩ
ＯｏＣ−１５℃の範囲の温度において実施する。

大モル過剰の、一般にティコプラニン出発物質に関して
２０〜１００倍のカルボニル化合物を使用することが重
要である。使用するカルボニル化合物は、置換基Ｒ２の
同一の炭素骨格を有し、そしてそのオキソ基はティコプ
ラニン部分のＮ１５アミノ基に結合する炭素原子上に存
在する。例えば、 ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ ＣＨ。

を所望のＮ１５モノアルキル基Ｒ２である場合、０＝Ｃ
−ＣＨ，ＯＨ 訃 ＣＨ。

は出発反応成分として使用すべき有用なカルボニル化合
物である。

ホウ水素化ナトリウムは工程ａ）において使用する好ま
しいアルカリ金属ホウ水素化物である。

工程Ｃ）において使用するアルカリ金属ホウ水素化物と
して、ホウ水素化ナトリウムは好ましいものであるが、
またシアノホウ水素化カリウムおよびシアノホウ水素化
ナトリウムを使用することができる。

この手順Ｂの好ましい実施態様に従い、反応成分の添加
を工程ａ）、ｂ）およびＣ）において上に示したような
順序に維持することが重要である。

手順Ｂのさらに好ましい実施態様において、過剰のカル
ボニル化合物を反応混合物に添加する前に、アルカリ金
属ホウ水素化物を撹拌しながら完全に分解させる。一般
に、それには３０〜１２０分を要する。

とくに、カルボニル化合物は反応混合物が透明溶液にな
ったとき添加することが好ましい。

添加するアルカリ金属ホウ水素化物の適当な量は、出発
物質として使用する特定のアミド、使用する溶媒および
反応温度に依存するが、非水性反応混合物の試料を５体
積の水で希釈した後決定して、反応混合物のｐＨがアル
カリ性、好ましくはｐＨ８〜１０であるような量で、ア
ルカリ金属ホウ水素化物を添加するとよいであろう。

この手順Ｂの方法の反応時間は、上に報告した因子、例
えば、使用する出発物質、使用するアルカリ金属ホウ水
素化物など、および反応成分のカルボニル化合物の構造
に依存するが、一般に、反応成分の添加後かつ還元剤で
処理前に、ｌ−１゜時間反応混合物を撹拌することは好
ましい。

本発明の化合物を調製する一般手順Ｃは、Ｒ１およびＲ
２が上に定義した通りであり、モしてＹがＯＨ基である
、適当なティコプラニン出発物質を、式ＨＮＲ’Ｒ”（
Ｒ’およびＲ１０は上と同一の意味を有する）と、不活
性有機溶媒中で縮合剤の存在下に反応（アミド化）させ
ることによって表される。

この手順の出発物質（すなわち、Ｒ１および／またはＲ
２が定義したアルキル基である）は、前に定義したのと
同一の方法ＡまたはＢを使用して調製することができる
が、７％Ｒ１およびＲ２が水素原子により置換されてい
る、式Ｉの化合物から出発する。

本発明の化合物を調製するためのアミド化を実施すると
き、時には、ことにティコプラニン出発物質中のＡ、Ｂ
およびＭの少なくとも１つが水素を表すとき、ティコプ
ラニン出発物質の第一アミノ官能を保護して、起こりう
る望ましくない副反応を減少することは便利であろう。

また、アミンＨＮＲ’Ｒ”がアミド化の過程を不都合に
妨害し得る、それ以上の反応性官能、例えば、アミノま
たはカルボキシ基を含有するとき、それらはそれ自体既
知の方法において、例えば、Ｔ、〜Ｖ、グリーン（Ｇ　
ｒ　ｅ　ｅ　ｎ）、［有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓ＋Ｓ）Ｊ　、Ｊｏｈｎ　　ａ
ｎｄ　　５ｏｎｓ、ニューヨーク、１９８１およびＭ、
ＭＣ，オミー（０ｍ１ｅ）、［有機化学における保護基
（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、Ｐｌｅｎｕｍ
　　Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９７３゜これらの保
護基は反応の方法の条件下に安定でなくてはならなず、
主要なアミド化反応を不都合に妨害してはならず、そし
て反応の終において、新しく生成したアミドを変更しな
いで、容易に切り放しかつ除去可能でなくてはならない
。

本発明の方法において、ティコプラニン出発物質および
、適当ならば、アミンＨＮ　Ｒ’Ｒ”のＲ９およびＲ１
０部分の両者におけるアミノ官能を保護するために有利
に使用することができる、Ｎ−保護基の代表的例は、次
のオキソカルポニ＋１４により特徴づけられるカルバメ
ート形成試薬である＝１．１−ジメチルプロピニルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シンナミ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−３，４−ジメトキシ
−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、２．４−ジク
ロロベンジルオキシクロロ、５−ベンズイソオキサシリ
ルメチルオキシカルボニル、９−アントラニルメチルオ
キシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオ
キシカルボニル、インニコチニルオキシカルボニル、Ｓ
−ベンジルオキシカルボニルなど。

アミン反応成分ＨＮ　Ｒ’Ｒ”がＲ９および／またはＲ
ＩＯとして第一アミノ官能を含有する場合において、保
護の便利な手段は、ある場合において、ベンジリデン誘
導体の形成であり、この誘導体はアミンＨＮ　Ｒ’Ｒ”
ゐベンズアルデヒドと低級アルカノール、例えば、エタ
ノール中で、好ましくは室温において反応させることに
より調製することができる。選択したティコプラニン出
発物質との反応が完結した後、ベンジリデン保護基はそ
れ自体既知の方法において、例えは、希釈した鉱酸、好
ましくは塩酸で室温において除去することができる。

明らかなように、式■の最終化合物が酸性条件下に不安
定な基を含有するとき、例えば、Ａ、　ＢまたはＭが酸
性媒質中で加水分解されうる糖部分であるとき、他の除
去条件、例えば、例えば、触媒として炭素担持パラジウ
ムを使用する接触水素化を使用して適切な保護基を除去
なくてはならない。

この場合において、しかしながら、接触水素化により変
更し得る基の存在に注意を払わなくてはならない。Ａが
Ｚ−デセノイルのアシル部分をもつ上に定義した基であ
る、式Ｉの化合物の誘導体（すなわち、ティコプラニン
Ａ２成分ｌまたはそれを含有する混合物）の接触水素化
の典型的な結果は、それが少なくとも部分的に対応する
デカノイル誘導体（すなわち、ティコプラニンＡ２成分
３）に転化されることである。

当業者は、また、この開示に基づいて、アミンＨＮ　Ｒ
’Ｒ”のどの官能を保護しなくてはならないか、それら
を保護する方法および最終化合物を遊離するために必要
な適切な脱保護反応を決定することができる。

例えば、反応性カルボン酸官能のために適当な保護はエ
ステル官能を形成することによる。

当業者にとって明らかなように、特定の保護基の究極の
選択は、所望の特定のアミド誘導体の特性に依存する。

事実、最終化合物のこのアミド官能は保護基の除去の条
件下に安定であるべきである。

縮合反応のために有用な不活性有機溶媒は、反応の過程
を不都合に妨害せず、そしてティコプラニン出発物質を
少なくとも部分的に可溶化することができる有機非プロ
トン性溶媒である。

前記有機溶媒の例は、有機アミド、アルキルエーテル、
グリコールおよびポリオールのエーテル、ホスホルアミ
ド、スルホキシドおよび万香族化合物である。不活性有
機溶媒の好ましい例は、次の通りである二′、；メチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エンおよびそれらの混合物。

本発明の方法における縮合剤は、有機化合物において、
とくにペプチド合成においてアミド結合を形成するため
に適当なものである。

縮８合剤の代表的なかつ好ましい例は、（Ｃ＋　−Ｃ４
）アルキル、フェニルまたは複素環のホスホルアジデー
ト、例えば、ジフェニルホスホルアジデート（ＤＰＰＡ
）、ジエチルホスホルアジデー１−　、ジ（４−ニトロ
フェニル）ホスホルアシテート、ジモルホリノホスホル
アジデートおよびジフェニルホスホロコリデートである
。好ましい縮合剤はジフェニルホスホルアジデート（Ｄ
　Ｐ　Ｐ　Ａ）である。

手順Ｃにおいて、アミン反応成分ＨＮ　Ｒ’Ｒ１゜ま通
常モル過剰で使用する。

般に、２〜６倍のモル過剰を使用するが、３〜４倍モル
過剰は好ましい。

アミド化を進行させるために、アミンＨＮＲ’Ｒ”はテ
ィコプラニン出発物質のカルボキシ官能と塩を形成する
ことができることが必要である。

アミンＨＮ　Ｒ’Ｒ”が選択した媒質中でこのような塩
を形成するために十分に強くない場合において、塩形成
塩基をティコプラニン出発物質と等モル量で反応混合物
に添加することが必要である。

前記塩形成塩基の例は、第三有機脂肪族または脂環族ア
ミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルピロリドンまたは複素環族塩基、例えば、ピ
コリンなどである。

縮合剤は、一般に、わずかにモル過剰量で、例えば、テ
ィコプラニン出発化合物の１．２〜１７倍、好ましくは
１．５倍で使用する。

さらに、アミン反応成分ＨＮＲ’Ｒ”は、また、対応す
る酸付加塩、例えば、塩酸塩として、反応媒質中に導入
することか便利であることがある。

この場合において、ＨＮ　Ｒ’Ｒ”アミンをその塩から
遊離することができる強塩基を少なくとも２倍のモル比
率で、好ましくは２〜４倍モル過剰で使用する。また、
この場合において、適当な塩基は第三有機脂肪族まｌこ
は脂環族アミン、例えば、上に例示したものである。事
実、少なくともある場合において、次いでその場で前述
の塩基で遊離される、アミンＨＮ　Ｒ’Ｒ１０の塩の使
用は、ことに塩が対応する遊離アミンより安定であると
き、大きく好ましい。

反応温度は、特定の出発物質および反応条件に依存して
かなり変化するであろう。一般に、０〜２０°Ｃにおい
て反応を実施することが好ましい。

また、反応時間は他の反応のパラメーターに依存してか
なり変化する。一般に、縮合反応は約２４〜４８時間で
完結する。

いずれの場合においても、反応の過程はＴＬＣまたは好
ましくはＨＰＬＣによりそれ自体既知の方法において監
視する。

これらのアッセイの結果を基準にして、当業者は反応の
過程を評価し、そして反応の停止時間を決定し、そして
反応の塊を、それ自体既知の方法、例えば、溶媒を使用
する抽出、非溶媒の添加による沈澱などをそれ以上の分
離およびカラムクロマトグラフィーによる精製と組み合
わせて仕上げることを開始することができるであろう。

既に述へたように、ＨＮ　Ｒ９Ｒ１０反反応分またはテ
ィコプラニン出発物質、あるいは両者の保護か必要であ
るとき、保護された最終の化合物は、それ自体既知であ
りかつ含まれる保護基に主として依存する手順に従い脱
保護する。アミンＨＮＲ９Ｒ１０およびティコプラニン
出発物質の両者を保護する場合、同一条件下に除去する
ことができる、同様なタイプの保護を使用し、これによ
って１回のみの脱保護工程を用いて両者官能を遊離する
ことは便利であろう。

また明らかなように、多くの場合において、本発明の化
合物はｌより多い方法で調製することができ、そして本
発明の化合物はそれ自体既知の反応で他のものに転化す
ることができる。例えば、ＨＮ　Ｒ９Ｒ”アミンがジア
ミン化合物、例えば、上に定義したＨＮ　（Ｒ’）−（
ＣＨ２）４　　ＮＲ”Ｒ１２であるとき、弐１の所望の
アミドは、直接前記アミンを、便利には必要に応じて保
護して、選択した出発物質と縮合することができるか、
あるいは置換基Ｒ２が（ＣＨ２）、−（ハロ）（ここで
ハロは好ましくは塩素または臭素原子である）のアミド
を式ＨＮ　Ｒｌ　ｌ　Ｒｌ　２のアミンと反応させるこ
とによって調製することができる。

そのうえ、−Ｎ　Ｒ９［（Ｉ　Ｑ上にカルボキシ官能を
有する、式Ｉのアミド化合物は、通常の技術により対応
するアシルエステルに転化することができる。さらに詳
しくは、エステル官能は、一般に、カルボキシを含有す
る生成物をアルコール調製物と酸触媒の存在下に室温〜
反応混合物の沸点の間で変化する温度において反応させ
ることにより形成する。酸は好ましくは鉱酸であり、そ
してアルコールはエステル誘導体中のカルボキシ官能に
結合すべき部分を含有する。不活性溶媒を、また、使用
することができる。明らかなように、−ＮＲ９Ｒ１０置
−換基上にカルボン酸エステル官能を有する化合物は、
加水分解により、対応するカルボキン化合物に転化する
ことができる。好ましい加水分解技術は、アルカリ金属
炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの
溶液を、室温〜反応混合物の沸点の温度において含む。

−Ｎ　Ｒ’Ｒ”部分上に−ＮＨ，官能を有する式Ｉの化
合物は、「還元的アルキル化」により対応するモノアル
キルアミノ誘導体へ転化することができ、このアルキル
化はそれを選択したカルボニル誘導体（これは還元のと
き所望のアルキル置換基を与えることができる）と反応
させて、対応するシッフ塩基の中間体を生成し、次いで
これを適当な還元剤、例えば、ホウ水素化ナトリウムま
たはホウ水素化カリウムの存在下に還元することを包含
する。

遊離アミノ基が式■の−Ｎ　Ｒ’Ｒ’°部分中に存在す
るとき、それはそれ自体既知の方法において、例えは、
それを、あるいは可能ならば、ティコプラニン部分の第
一アミノ基が、アルキルハライド（プロミド、クロライ
ドまたはイオダイド）で置換されていない場合、保護さ
れている対応する化合物を反応させることによって、ア
ルキル化することができる。同様に、第ニアミノ官能は
第三アミノ官能に転化することができるか、あるいは第
３アミノ官能は第四級化することができる。

ティコプラニンアミドから誘導されるＮｌ６ＮＩ５−ジ
アルキル化合物を得る、手順Ｃは、有機極性プロトン性
溶媒中のティコプラニンアミドのモノアルキル誘導体の
懸濁液に、モル過剰のカルボニル化合物を、４体積の水
で希釈した得られる混合物の試料がｐＨ２，５〜４を示
すような強度および量の有機酸の存在下に、添加し、こ
のカルボニル化合物は上の置換基Ｒ１の同一の炭素骨格
を有しかつそのオキソ基はティコプラニン部分のＮ”ア
ミン基へ結合している炭素原子上に存在し、前記モル過
剰はティコプラニン出発物質に関して少なくとも３０倍
であり、前記酸は、反応条件下に、ティコプラニン部分
のＮ”アミン基との反応においてカルボニル化合物の反
応成分の競合成分である還元生成物を生成することがで
き、そして得られる混合物をアルカリ金属ホウ水素化物
と０℃〜６０°Ｃの温度において反応させるからなる。

有機極性プロトン性溶媒のうちで、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルアルコールは好ましい。

使用することができるアルコールの例は、メタノール、
エタノール、プロパツールおよびブタノールである。と
くに、メタノールは好ましい。

時には特定の場合において、少量の極性補助溶媒、例え
は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１３−ジメチル−
３，４，５，９−テトラヒドロ２（ＩＨ）−ビラミドン
（ＤＭＰＵ）　、ジメチルスルホキシドを反応の過程の
間添加して、ティコプラニン出発物質を完全に溶解する
ことができる。

還元剤として、アルカリ金属ホウ水素化物を使用し、そ
れらのうちでホウ水素化ナトリウムは好ましいが、また
、シアノホウ水素化カリウムおよび／アノホウ水素化ナ
トリウムを便利に使用することができる。

温度は好ましくは３０°Ｃ〜４０°Ｃに維持する。

ティコプラニンに関して反応成分のモル過剰は、好まし
くはアルデヒドまたはケトンについて３０〜３００倍の
範囲である。

本発明において使用する有機酸は、還元剤の添加前に反
応混合物の試料を４体積の水に添加したとき、ｐＨ２，
５〜４を示すような強度を有することによって特徴づけ
られる。さらに、前記酸は反応の過程に悪影響を及ぼし
てはならない。すなわち、それは好ましくは還元剤によ
り還元されてはならないか、あるいは反応が起こる場合
、この反応の生成物は出発物質として選択したカルボニ
ル化合物との競合成分ではない。

この明細書において使用する用語「競合成分（ＣＯｍｐ
ｅｔｉｔｏｒ）Ｊは、「シック塩基」のようにある結合
でアミノ基に結合することができ、引き続いてアルキル
部分に還元することができ、出発物質として使用したカ
ルボニル化合物の前記基と異なる、基を意味する。こう
して、本発明の好ましい実施態様において、アルデヒド
をカルボニル化合物として使用するとき、好ましく使用
すべき適当な酸は前記アルデヒドに対応するカルボン酸
である；例えば、ギ酸とホルムアルデヒド、酢酸とアセ
トアルデヒドなど。ケト化合物を出発物質として使用す
る場合、好ましい酸は（Ｃ。

Ｃａ）アルキルスルホン酸および（ＣＭ　　ＣＩＯ）ア
リールスルホン酸、例え１ｌＬｐ−）ルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸などの間から選択することができる
。使用する酸の量は、いくつかの因子、例えば、テイコ
グラニン出発物質およびカルボニル化合物に依存するが
、通常、ティコプラニンに関して５〜２０倍のモル過剰
の酸を使用するとき、酸所望のｐ　Ｈが得られる。

さらに、ＨＩＳ−アルキルまたはＮ目、Ｎ目−ジアルキ
ル置換基を有する、式■のアミド化合物の糖部分は、選
択的に除去して、それを式ｉの他のアミド化合物に転化
することができる（手順Ｅ）。

例えば、Ａ、ＢおよびＭが上に定義したような糖部分で
ある、式■のアミド化合物は、ＢおよびＭが上に定義し
た通りであり、そしてＡが水素である、式■のアミド化
合物に、強濃水性有機酸中で調節した酸加水分解により
転化することができる。

この場合における濃有機酸は、好ましくは、７５％〜９
５％の濃度の水性トリフルオロ酢酸であり、そして反応
温度は好ましくは１０〜５０℃である。

好ましい加水分解の条件は室温において約９０％のトリ
フルオロ酢酸である。反応時間は他の特定のパラメータ
ーに依存するが、いずれの場合においても、反応はＴＬ
Ｃまたは好ましくはＨＰＬＣ技術により監視することが
できる。類似の選択的加水分解は欧州特許出願公開第１
４６８２２号に報告されている。

同様に、ＡＳＢおよびＭが上に定義した通りであるか、
あるいはＡが水素であり、そしてＢおよびＭが上に定義
しに通りである、式Ｉのアミド化合物は、ＡおよびＭが
水素であり、モしてＢが定義したような糖である、式■
の対応するアミド化合物に、室温において液状であるエ
ーテノペヶトンおよびそれらの混合物から選択される極
性非プロトン性溶媒の存在下に、強酸で選択的に加水分
解することにより転化することができる。好ましい加水
分解条件は、この場合において、エーテル、例えば、ジ
メトキンエタンの存在下に室温において濃鉱酸の使用に
より表される。また、この場合において、反応の過程は
ＴＬＣまたは好ましくはＨＰＬＣにより監視することが
できる。類似の選択的加水分解は、欧州特許出願公開第
１７５１００号に報告されている。

本発明の他の実施態様に従い、Ａ、ＢおよびＭが上に定
義した糖部分である、式１のアミド化合物、Ａが水素で
あり、モしてＢおよびＭが上に絵意義下塘部分である、
式■のアミド化合物、または八およびＭが水素であり、
モしてＢが上に定義した糖部分である、式■のアミド化
合物は、を機プロトン性溶媒中で、強酸の存在下に、２
０〜１００°Ｃの温度において、選択的加水分解するこ
とにより、式■の対応するアミド化合物に転化すること
ができ、前記有機プロトン性溶媒は、反応温度において
液状である脂肪族酸およびアルファーハロゲン化脂肪族
酸、反応温度において水とわずかに混合性の液状である
脂肪族または脂環族アルカノール、フェニル部分が（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）アルキル、（ＣＩ　　Ｃｔ）アルコキシま
たはハロ残基を有することができ、反応温度において水
とわずかに混合性の液状である、フェニル置換低級アル
カノール、および反応温度において液状である、ベータ
ーポリハロゲン化低級アルカノールがら選択され、前記
強酸は、前記溶媒と相溶性であり、強鉱酸、強有機酸お
よび水素型の強酸性カチオン交換樹脂から選択される。

この場合において、好ましい加水分解条件は、ハロアル
カノール、例エバ、トリフルオロエタノール中で、６５
〜８５°Ｃの温度において、鉱酸、例えば、臭化水素酸
を使用することによって表される。同様な基質について
の類似の選択的加水分解は、欧州特許出願公開第１４６
０５３号に記載されている。

手順Ｇは、Ｒ′２がフェニルメチルオキシカルボニルで
ある本発明の化合物を、Ｒ１２がＨである対応する化合
物に接触的に水添分解することからなる。

Ｒ１２が定義した通りであるアミド誘導体は、前述の手
順の１つに従い調製することができ、そして接触水添分
解の条件は、アミノ基を脱保護することができる前述と
同一条件である。

以下の表（表１）において、本発明の化合物の代表的例
の構造式を報告する。

楡 下表■において、上の誘導体の出発物質を記載する。

表■は上に記載する対応する手順Ａ、Ｂ、Ｃ。

Ｄ、Ｅ％Ｆに従い表ｍＡ、表Ｉ［Ｂ、表ｆｆｃ、表■Ｄ
１表ＨＥ、表１１Ｆに分割されている。

下表ｍにおいて、適切な出発物質（表Ｈに報告した）か
ら計算した収率ならびに調製手順を記載する。

表■ 化合物の番号 収率（％） 表ｍ 表■ ５■ 化合物の番号 収率（％） ＨＰＬＣの分析 下表（表ＩＶ）は、本発明の化合物の調製実施例の（、
を報告する。

アッセイは、次の装置を装備したＶＡＲＩＡＮ５０００
ＬＣ型を使用して実施した：２０ミクロール（ｍｉｃｒ
ｏｌ）ループのインジェクターレオジン・モデル（Ｒｅ
ｏｄｙｎｅ　Ｍｏｄｅｌ）　７１２５゜カラム：予備カ
ラム（１，９ｃｍ）ハイパー・リクロ・チャー　ト　（
Ｈｉ　ｂａｒ　　ＬｉＣｈｏｒｏ　　Ｃａｒｔ）　　２
　５　−　４　　　　Ｍ　Ｅ　　ＲＣＫ　リクロソープ
（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）　ＲＰ　−８（２０〜３０マ
イクロメートル）を予備充填・した、および引き続くカ
ラムハイパー（ｌ（ｉｂａｒ）　ＲＴ　２５０４ＭＥＲ
ＣＫ　　リクロソープ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）　ＲＰ
−８（１０マイクロメートル）を予備充填した。

溶離剤：Ａ、０．２％の水性ＨＣＯＯＮＨ，およびＢ％
ＣＨ、ＣＮ、注入：２０ミクロ−ルー流速：２ｍｆｆ／
分。

反応は、確立した時間に、■、２または３ｍｇ／ｍＱの
最終濃度を得るために十分に溶媒混合物ＣＣＨｓＣＮ　
：　Ｈ２Ｏ１６：　４　（ｖ／ｖ’））で希釈した溶液
（または懸濁液）の試料を注入することによって監視す
る。

直線の勾配＝Ａ中の２０〜６０％の８１３０分。

表　　■ 化合物（番号） ＨＰＬＣ（ｔ、、分） １３．２＊ １４．９＊ １０．３＊ ９．９ ９．６＊ ６．２ １２．２＊ １１．３ １２．１＊ １４．４ １２．５＊ １２．５＊ ｌ　１．９ １２．４＊ １　３．１　　＊ ■　Ｏ０９ ５，８ （ネ）値は「Ａ２」複合体の成分「２」を意味する。

酸塩基の滴定 生成物をメチルセロソルブ（ＭＣ３）：Ｈ２゜４　：　
ｌ　（Ｖ／Ｖ）中に溶解し、次いで同一溶媒混合物中の
０．０１Ｎ　　ＨＣＩの過剰を添加し、そして０．０１
Ｎ　　ＮａＯＨで滴定する。

本発明の代表的化合物の当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　
ｗｅｉｇｈｔ）を下表Ｖに報告する。

表　　Ｖ 当量 １０１５（Ｘ２） １０６１（ｘ２） ９８８（ｘ２） ７４３（ｘ２） １０１４（ｘ２） ７５９（ｘ２） ００３（ｘ２） １３　　　　　　　　　　　　７１２（ｘ２）１４　　
　　　　　　　　　１０２４（ｘ２）１５　　　　　　
　　　　　　７５６（ｘ２）３８　　　　　　　　　　
１００８（ｘ２）４１　　　　　　　　　　　　６８９
（ｘ２）４３　　　　　　　　　　　　４９９（ｘ２）
５３　　　　　　　　　　　　９８１（ｘ２）５５　　
　　　　　　　　１００２（ｘ２）６２　　　　　　　
　　　　　６８７（ｘ２）（３３７１１（ｘ２） 内部参照（デルタ−０，００ｐｐｍ）としてテトラメチ
ルシランを使用してＤＭＳＯｄｓ中でブルーカー（Ｂｒ
ｕｋｅｒ）　Ａ　Ｍ　＝　５００分光光度計を使用して
５００　Ｍ　Ｈｚにおいて得られた’Ｈ−ＮＨＲのデー
タを、表Ｖ！に報告する。

表　　■ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータ（デルタ、　ｐｐｍ）
、ＤＭＳＯ−ｄ。

化合物 １　　２．１８　［Ｎ（ＣＨ，）ｔｌ　　；　２．３４
（ＮＣＨ，）；１．８７（アセチルグルコサミン）；０
．８７．１．４３．２．０５（アシル鎖）；３．４８（
マンノース）；４．１３−５゜６５（ペプチドのＣＨ）
；６．１５−８゜６１（芳香族のプロトンおよびペプチ
ドのＮＨ）。

２．２０　［Ｎ（ＣＨ３）！］　　；　２．３１（ＮＣ
Ｈｓ）；１．８８（アセチルグルコサミン）；０．８３
．１．１４．１．４４（アシル鎖）；４．１２−５．６
４　（ペプチドのＣＨ）。

６．２８−８．６２　（芳香族のプロトンおよびペプチ
ドのＮＨ）。

２．２２　［ＮＨ（ＣＨ３）！］　　；　ｌ　−０４（
ＣＨ，ネーＣＨ）；　　１．６２（ＣＨ本−ＣＨ、）：
１．８７（アセチルグルコサミン）；０．８６．１．１
６、！、４３．２．０２（アシル鎖）　；　４．１２−
５．１３　（ペプチドのｃＨ）；６．２３−８．６５　
（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ）。

２．６９（ＮＣＨ，）；　２．９６．１．８９（ｃＨ＊
）；　　１　．２２（ＣＨ３本−ＣＨ）；　　３．４　
１（ＣＨＩ−０Ｈ）４．１６−５．８６　（ペプチドの
ＣＨ）；　６．１８−８．４１　（芳香族のプロトンお
よびペプチドのＮＨ）。

２．３２　　（ＮＣＨ３）；　　３．５３（ＣＨ−ＯＨ
）；１．８６（アセチルグルコサミン）；０．８６、！
、１３、！、４７．２．０３（アシルＫＡ）：　４．１
３−５．６２　（ペプチドのＣＨ）：６．１８−８．６
３　（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ）。

２．１２（ＮｃＨ＞）；　２．Ｉ　８．３．２３．３．
４２（Ｃ１，）：　４．＋　４−５．５９　（ペプチド
のＣＨ）　；０．１６−８．４３　（芳香族のプロ］・
ンおよびペプチドのＮＨ）。

２．１０（ＮＣＨｓ）；　ｌ　、０８．１．１２（ＣＨ
１本−ＣＨ）；　１．８６（アセチルグルコサミン）；
０．８４．１．１６．２．０１（アシル鎖）；３．４８
（マンノース）；４゜０９−５．５６（ペプチドのＣＩ
）；６゜２３−８．６２（芳香族のプロトンおよびペプ
チドのＮＨ）。

２．６６（ＮＣＨ３）；　３．０５（ＣＨＩ−Ｎ）：１
８２（ＣＨり：　０．９９．１．０５（ＣＨ，）；　４
．１６−５．６０　（ペプチドのＣＨ）；６．１７−８
．４３　（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ）。

２．９３（ＮＣＨｓ）；　３．４５（ｃＨ！＊−ｏ）；
　３．２５（ＱＣＨｌ）；　ｌ　、８３　（アセチルグ
ルコサミン）；０．８３．１，１４．１．４６．１．９
８（アシル鎖）；３．５１　（マンノース）；４．２４
−５．６３　（ペプチドのＣ）ｆ）　　；　６．２１−
８．５１　　（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ
）。

２．９０（ＮＣＨ３）；　３．２７（ＯＣＨｓ）；３．
９２．３．１７（ＣＨｚＯ）；　４．１８−５．６５（
ペプチドのＣＨ）；５．９２８．５２（芳香族のプロト
ンおよびペプチドのＮＨ）。

２．３２．２．１８（ＮＣＨ３）；　１．８９　（アセ
チルグルコサミン）；０．８３．１．１４．１．４６（
ア／ル鎖）：３．５０（マンノース）；４．１３−５．
６２　（ペプチドのＣＨ）；６．２３−８．６４　（芳
香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ）。

２．２２．２．１９（ＮＣＨ，）；　３．２８．２．３
５（ＣＨ２Ｎ）；　０．８３、■、１５．１．４６．２
．０３（アシル鎖）；１．８８（アセチルグルコサミン
）；４．０９５．６８（ペプチドのＣＨ）；６．３０−
８．５８（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ）。

２．２８（ＮＣＨ３）；　３．２２（ＣＨｚＮ）；０．
８２．１．１４、■、４７．２．０２（アシルＭ）；　
１．８７　（アセチルグルコサミン）；３．４８（マン
ノース）；４．１２−５．６１（ペプチドのＣＨ）；６
．２８−８．５６（芳香族のプロトンおよびペプチドの
ＮＨ）。

２．２８（ＮＣＨ，）；　３．２８．２．７７（ＮＣＨ
２）；０．８３．１．１３、ｌ、４３．２．００（アシ
ル鎖）；１．８５（アセチルグルコサミン）；３．５０
（マンノース）；４．１２−５．６２　（ペプチドのＣ
Ｈ）；６．２３−８．６４　（芳香族のプロトンおよび
ペプチドのＮＨ）。

２．６９（ＮＣＨ３）；　２．９５（ＣＨｚＮ）；１．
０８．１．１３（ＣＨ，＊−ＣＨ）；　３゜４２（ＣＨ
−ＯＨ）；　４．１６−５．６１（ペプチドのＣＨ）；
６．１ｇ−８，３９（芳香族のプロトンおよびペプチド
のＮＨ）。

２．６９（ＮＣＨ３）；　１．８７．２．８７（ＣＨ２
）　；　３．３２　３−４４　（ＣＨｚ、ＣＨＯＨ）；
　４．１６−５．６２（ペプチドのＣＨ）；　６．１８
−８．４２　（芳香族のプロトンおよびペプチドのＮＨ
）。

３．５５．３．１８（モルホリン）；１．２６（ＣＨ３
）；　４．０３−５．７０　（ペプチドのＣＨ）；　６
．１９−８．５４　（芳香族のプロトンおよびペプチド
のＮＨ）。

記号水は、報告した化学シフトが帰属されるプロトンを
示す。

本発明の化合物の抗バクテリア活性は、標準の寒天−希
釈試験により生体外で実証することができる。

アイソセンシテスト（１ｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）のブ
ロス（ｉ）ｘｏｉｄ）およびトッド−へウィツト（Ｔｏ
ｄｄ−Ｈｅｗｉｌｌ）のブロス（Ｄｉｒｃｏ）を使用し
て、それぞれ、ブドウ球菌属（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ）および連鎖球菌風（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ）を増殖させる。ブロスの培養物を希釈して、最終接
種物を約１０’コロニ形成単位／　ｍＱ　　（ＣＦ　Ｕ
／　ｍＱ　）とする。最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）は、
３７°Ｃにおいて１８〜２４時間インキュベーション後
、可視の増殖を示さない、最低の濃度として考える。式
Ｉの代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を下表Ｖｌ
ｌに要約する。

■、アリオリ　（Ａｋｒｉｏｌｉ）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチビオチフス（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ）、２９−１ｓｉｔ（１９５６）に記
載されている手順に従い、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ　　ｐｙ。

ｇｅｎｅｓ）Ｌ４９で実験的に感染させたマウスにおけ
る、生体内試験における本発明の代表的化合物のＥＤｓ
、値（ｍｇ／ｋｇ）を下表Ｖｌｌｌに報告する。

表■ 経口（ｏｓ） ８９．５ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ ８９．５ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 〉３００ 皮下（ｓ、ｃ、） ０．０６ ０．２３ ２．１８ ０．３１ ２．８７ ０．１３ １．２５ ０．０６ ０．３１ ０．３１ ０．２４ ０．１３ ０．１８ ０．３１ １．２５ 本発明の上に報告した抗微生物活性を見て、本発明の化
合物は、ヒトおよび獣医学において、前記活性成分に感
受性である病原性バクテリアにより生ずる、感染性病気
の予防および処置に、効果的に使用することができる。

このような処置において、これらの化合物はそのままで
あるいは任意の比率の混合物の形態で使用することがで
きる。本発明の化合物は経口的、局所的まＩ；は非経口
的に投与することができ、ここで、しかしながら、非経
口的投与は好ましい。

投与の道筋に依存して、これらの化合物は種々の投与形
態に配合することができる。経口的投与のための調製物
は、カプセル剤、錠剤、液状溶液または懸濁液の形態で
あることができる。この分計において知られているよう
に、カプセル剤および錠剤は、活性成分に加えて、普通
の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、ラクトース、リン
酸カルシウム、ソルビトールなど、滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
、ソルビトール、トラガカント、アカシア、香味剤、お
よび許容され得る崩壊剤および湿潤剤を含有することが
できる。一般に水性または油性の溶液または懸濁液の形
態の液状調製物は、普通の添加剤、例えば、懸濁剤を含
有することができる。局所的使用のため、本発明の化合
物は、また、鼻および喉の粘膜または気管支組織を通す
吸収のために適当な形態で調製することができ、そして
便利には液体噴霧または吸入剤、ロゼンジまたは喉塗布
剤の形態を取ることができる。

眼または耳の薬物投与のため、調製物は液体または半液
体の形態で投与することができる。局所的適用は、疎水
性または親水性の基剤中で軟膏、ローンヨン、塗布剤ま
たは粉末剤として配合することができる。

経直腸的投与のため、本発明の化合物は普通の賦形剤、
例えば、カカオバター、ろう、鯨ろう、またはポリエチ
レングリコールおよびそれらの誘導と混合しｔ；座薬の
形態で投与される。

注射のための組成物は、例えば、油性または水性の賦形
剤中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態を取ることがで
き、そして配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤を含有することかできる。

あるいは、活性成分は適当な賦形剤、例えば、無菌の水
で適用のとき再構成するための粉末の形態であることが
できる。

活性成分の投与量は、種々の因子、例えば、処置すべき
被検体の大きさおよび状態、投与の道筋および頻度、お
よび含まれる病原因子に依存する。

本発明の化合物は、一般に、約０．５〜約３０ｍｇの活
性成分／　ｋ　ｇ体重で構成された投与量で、好ましく
は２〜４回の投与７日に分割される。とくに望ましい組
成物は、約２０〜約３００ｍｆ／単位を含有する投与単
位の形態で調製されたものである。

製剤学的組成物の調製の代表的例は、１ｍ１２の注射用
無菌水中に溶解した１　００ｍｇの化合物を使用して調
製される非経口的溶液である。

薬物として活性であるほかに、本発明の化合物は動物成
長促進剤として使用することができる。

この目的で本発明のＩｎまたは２種以上の化合物を適当
な飼料中に経口的に投与する。使用する正確な濃度は、
正常な量の飼料が消費されるとき、成長促進に有効量で
活性剤を供給するために要求される濃度である。動物飼
料への本発明の活性化合物の添加は、好ましくは、有効
量で活性化合物を含有する適当な飼料予備混合物を調製
し、そしてこの予備混合物を完全な規定飼料中に混入す
ることによって達成される。

あるいは、活性成分を含有する中間の濃厚物または飼料
補充物を飼料中に配合することができる。

このような飼料予備混合物または完全規定飼料を調製し
、そして投与することができる方法は、参考書に記載さ
れている［例えば、「アプライド・アニマノし・ニュー
トリ・／：Ｉン（ＡｐｐｌｉｅｄＡｎｉｍａｌ　　Ｎｕ
ｔｒｉｔｉｏｎ）Ｊ、Ｗ、Ｈ。

Ｆｒｅｅｄｍａｎ　　ａｎｄ　　Ｃｏ、、米国サンフラ
ンシスコ、ｌ９６９または「ライブストック・フィーダ
１アンド・フィーディング（Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　　　
Ｆｅｅｄｓ　　　ａｎｄ　　　Ｆｅｅｄｉｎｇｓ）Ｊ、
Ｏａｎｄ　　Ｂ　　Ｂｏｏｋｓ、米国オレゴン州コルパ
リス、１９７７、これらの開示をここに引用によって加
える１゜ 次の実施例により本発明をさらに説明する。これらの実
施例は本発明を限定しない。

実施例１〜７ （手順Ａ：テイコプラニンのアミド誘導体とアルキルハ
ライドとの反応） 化合物１４．１５．２８．７０．７１の調製１００ｍＱ
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の５ミリモルのテ
ィコプラニンＡ２またはデグリコテイコプラニンの適切
な出発Ｎ６３カルボキシアミド（参照、表１１Ａ）、６
ｍ＋１　　（約４３ミリモル）のトリエチルアミン（Ｔ
　Ｅ　Ａ）および２゜８ｍ（１（２４ミリモル）の２−
メトキンエトキシ−メチル冷却した（ＭＥＭ）　　（Ａ
　Ｉ　ｄ　ｒ　ｉ　ｃ　ｈ）の溶液を室温において６０
分間撹拌し、次いで５０ｍ１２の無水エタノールを添加
する。得られる溶液を５５０ｍＱの酢酸エチル中に注ぎ
、そして沈澱した固体が得られ、これを濾過により集め
、２００ｍ１２のエチルエーテルで洗浄し、そして２５
０ｍ１２のアセトニトリル：水（１：９Ｖ／Ｖ）混合物
中に懸濁させる。氷酢酸の添加により、透明溶液が形成
する（ｐＨ３）。この溶液を前記溶媒混合物中の７００
ｇのンラン化シリカゲル（０゜０６〜０．２ｍｍ）Ｍｅ
　ｒｃｈ　　Ｃｏ、のカラムの上部に装入する。このカ
ラムを水中のアセトニトリルの１０〜８０％の直線の勾
配で１０時間約４００ｍＱ／時間の流速で展開し、その
間２０ｍＱの分画を集め、ＨＰＬＣにより検査する。純
粋な標題化合物を含有する分画をプールし、そして得ら
れる混合物４５°Ｃにおいて減圧下に濃縮後、十分なｎ
−ブタノールを添加して約１００ｍ（＋の最終の乾燥し
た曇ったブタノール溶液を得る。４００ｍＱの酢酸エチ
ルを添加し、固体が分離し、これを濾過により集め、２
００ｍ＋２のエチルエーテルで乾燥し、そして空気中で
室温において一夜乾燥して、標題の純粋な化合物を遊離
塩基として得る。

化合物１６．３０の調製 上の手順Ａに従うが、反応成分のハライドとして２−　
［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ１エタノール（
７，３ｍα、約５０ミリモル；Ａ１ｄｒｉｃｈ）を使用
して、化合物１６（または出発物質に依存して３０）を
含有する粗生成物を室温において２４時間後回収する。

次いで、化合物１４の調製について記載するように実施
した逆相カラムクロマトグラフィーにより、純粋な標題
化合物を得る。

実施例８〜８９ 手順Ｂ：テイコプラニンアミドの還元的アルキル化。

化合物１〜３．７．８、ｌＯ〜１３．１７〜１９．２１
．２２．２４〜２７．３１〜３７．３９〜５２．５４．
５６〜６９．７２〜９１，９９〜１０６の調製 １．５Ｑのメタノール中のティコプラニンＡ２またはデ
グルコテイコプラニンの適当な出発Ｎ”カルボキシアミ
ド（参照、表ＩＩＢ）の撹拌した懸濁液に、６０ｇ（約
ｌ、６２モル）のホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加
し、その間温度を約４５°Ｃに維持する。

約９０分後、２００ミリモルの適当なカルボニル化合物
（参照、表ＪＩＢ）を室温において添加し、そして撹拌
を６０分間つづける。次いで、反応混合物を５°Ｃに冷
却し、そして３０ｇ（約０゜８１モル）のホウ水素化ナ
トリウムを一度に添加し、その間１０〜１５°Ｃに冷却
する。

約３０分後、１５２ｍＱ　（約２．６４モル）の氷酢酸
を室温において滴々添加し、そして得られる溶液を４０
°Ｃにおいて減圧下に蒸発させる。残留する１、５Ｑの
水中に再溶解し、これを水中の２．４ｇの、ラン化シリ
カゲル（粒子サイズ０゜０６〜０．２ｍｍ；Ｍｅｒｃｋ
　　Ｃｏ、）のカラムの上部に装入する。このカラムを
３Ｑの水で展開し、次いで３Ｑの混合物アセトニトリル
：水２：　８　（Ｖ／Ｖ）で、３Ｑのアセトニトリル：
水ｌ：　ｌ　（Ｖ／Ｖ）で、最後に７Ｑのｌ　：　ｌ　
（Ｖ／Ｖ）昆′合物アセトニトリル：水（氷酢酸でｐＨ
：３．０に調節した）で展開する。分画（２００ｍｆ２
）を集め、セしてＨＰＬＣにより監視する。

純粋な標題化合物を含有する分画をプールし、そして得
られる混合物４０℃において減圧下に濃縮後、十分なｎ
−ブタノールを添加して約３００ｍＱの乾燥した曇った
ブタノール溶液を得る。

７００ｎｌの酢酸エチルを添加し、固体が分離し、これ
を濾過により集め、３００ｍＱのエチルエーテルで乾燥
し、そしておいて−夜真空乾燥して、標題の純粋な化合
物を酢酸塩として得る。

実施例９０〜９３ 手順Ｃ：ティコプラニンのＮ１５−アルキル（またはＮ
　ｌ　、　Ｎ１５−ジアルキル）誘導体とアミンとの反
応。

５０ｍＱのジメチルホルムアミド中の２ミリモルの適当
なＮ”−アルキルまたはＨＩ３−メチルＮ＋−アルキル
ティコプラニン化合物（参照、表１１Ｃ）および５ミリ
モルの適当なシアミンニ塩酸塩の撹拌した溶液に、１３
ミリモルのトリエチルアミンを添加し、次いで０．６ｍ
Ｑ　（２，８ミリモル）のジフェニルホスホルアジド（
Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）を添加する。反応混合物を室温におい
て一夜撹拌し、次いで５００ｍＱのエチルエーテル中に
注ぐ。

形成する沈澱を濾過により集め、そして１５０ｍＱの混
合物アセトニトリル：水１　：　９　（Ｖ／Ｖ）（氷酢
酸によりｐＨ３に調節した）中に再溶解する。得られる
溶液を水中の３５０氷酢酸シラン化ンリカゲル（０，０
０６〜０−２ｍｍ；Ｍｅ　ｒｃｋ）のカラム上に装入す
る。クロマトグラフィーを実施例１〜７におけるように
実施して、標題化合物を遊離塩基として得る。

実施例９４〜９８ 手順ＤＥＮ”ティコプラニンアミドをカルボニル化合物
で還元的にアルキル化してＮ　１５．　Ｎ　ｉｓ−ジア
ルキル誘導体を生成する。

化合物４．５．９および２３の調製 １００ｍ（２のメタノール中の［ミリモルのそれぞれ化
合物１．２．７または２１の撹拌した懸濁液に、４ｍＱ
　（約５３ミリモル）の４０重量％の水性ホルムアルデ
ヒドおよび０．４ｍＱＣ約７ミリモル）の無水ギ酸を添
加する。形成する透明溶液を３０℃に加温し、そして０
．４ｇ（約１５ミリモル）のホウ水素化ナトリウムの少
しずつ添加し、その間反応温度を３５〜４０℃に維持す
る。

６０分後、１．２５ｍ＋２　　（約２０ミリモル）の氷
酢酸を室温において添加し、そして溶媒を４０°Ｃにお
いて減圧下に蒸発させる。残留物を水（約ＩＱＱｍＱ）
中に再溶解し、そして実施例１〜７におけるように逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を
得る。

化合物３８の調製 上の化合物４の調製と同一手順に本質的に従うが、Ａ、
Ｂ、Ｍが定義した糖部分であり、Ｒ１およびＲ２が２つ
の水素原子により置換されており、そしてＹが−ＮＨ（
ＣＨ２）２　　Ｎ　（ＣＨ））２である、式１の化合物
から出発すると、対応するＮ　Ｉ　５Ｎ１５−ジメチル
誘導体が得られる。

実施例９９〜ｌｏｔ 手順Ｅ：選択的加水分解 化合物６．１５および２９の調製 ５０ｍαの無水トリフルオロエタノール中の１３９モル
の選択したティコプラニンＡ２のアルキルアミド誘導体
（化合物４．１４または２８）の懸濁液を７５°Ｃにお
いて１８時間撹拌し、その間乾燥塩酸を泡立てて通人し
、次いでそれをｌＯｏＣに冷却し、そしてその温度にお
いて一夜放置する。

２０ｍｆ２のエチルエーテルを添加することにより、粗
製の標題化合物を反応混合物から暗い黄色の粉末として
回収し、これを実施例１〜７におけるように逆相カラム
クロマトグラフィーにより精製する。

実施例１０２〜１０８ 手順Ｇ、接触水添分解 化合物９２〜９８の調製 それぞれの化合物８５〜９１を、次のように、接触水添
分解により旭理する ＩＥリモルの適当な誘導体（参照、表１１Ｆ）を２００
ｍ１２の混合物メタノールｌ：０．０１ＮＨＣｌ　　７
　：　３　（ｖ／ｖ）中に溶解する。得られる溶液を室
温およびｌ気圧においてＩｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下に
水素化する。９０９０−１ｌ０の０２が吸収されるとす
ぐに、触媒を浦過し、モして濾液をｐＨ７，５にＩＮ　
　ＮａＯＨで調節する。次いで、メタノールの大部分を
４０℃において減圧下に蒸発させ、そして得られる曇っ
た溶液を２００ｇのシラン化シリカゲル（０，００６−
０，２ｍｍ；Ｍｅ　ｒｃｋ）のカラム（７）上部に装入
する。次いで、クロマトグラフィーを上と同一条件下に
に実施して、標題化合物を遊離塩基として得る。

酸付加塩：上の化合物ならびに一般に本発明の化合物の
酸付加塩は、適当な誘導体を遊離塩基として小さい体積
（一般に５ｍＱ／１ミリモル）の化学量論量の有機酸ま
たは鉱酸を含有するジメチルホルムアミド中に溶解する
ことによって調製する。エチルエーテルで沈澱させると
、所望の生成物か得られる。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、次の式■ 式中、 Ｒ９ Ｒ１はＨまたは（ＣＩ　　Ｃ３）アルキルであり、 Ｒ２は基［ＣＨＲ３（ＣＲ’　　Ｒ’）Ｘ、］　　ｐ−
ＣＣＨｓ）、−Ｒ’であり、ここで Ｒ３およびＲ１は、独立に、Ｈまたは（ｃｌ−０６）ア
ルキルであり、 Ｒ５はＨ，（Ｃ，−Ｃ，）フルキ４またはＯＨであり、 Ｒ’はＨ，（ＣＩ　　Ｃｚ　）アルキル、ＣＯＯＲ７、
ＯＲ’　　ＳＲ’、Ｎ　Ｒ’Ｒ’またはハロゲンであり
、 Ｒ７およびＲ′は、独立に、Ｈまたは（ｃ。

Ｃ３）アルキルであり、 ｍはＯまたはＩであり、 ｎは０〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 ＸはＯ，ＮＨまたは結合であり、ただしＸがＯまたはＮ
Ｈであるとき、ｎは０と異なり、ｐは１〜３であり、そ
してＲ５はＯＨと異なり、／ Ｙは基−Ｎ ＼ ＲＩＧ であり、ここで Ｒ’ｌｉＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ２Ｃ４）アルキノＬ／、アミノ（ＣＺ−Ｃ６）アル
キルまたは（ＣＩ　　Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２Ｃ４
）アルキルであり、ＲＩＧはＨｌ　（ＣＩ−〇、）アル
キノ呟　ヒドロキン（ｃｚ　　Ｃ４）アルキル、ハロゲ
ン（０２Ｃ４）アルキル、カルボキシ（Ｃ，−Ｃユ）ア
ルキル、カルボキシアミド（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（
Ｃ，Ｃ，）アルキルカルボキシ（ｃ、　　Ｃ３）アルキ
ルアミ’−（ＣＩ　　Ｃ３）アルコキンカルボニル（Ｃ
，−Ｃ３）アルキル、フェニル（ＣＩ　　Ｃ３）アルコ
キンカルボニル（ＣＩ　　Ｃ３）アルキル、基 ＼ または基 ＼ ＣＨ。

であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つは（ｃｔ　　Ｃ３）アルキル、カルボキシ、（
ＣＩＣ４）アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミ
ドから選択される置換基により置換されていてもよく、
そしてＡｎｅは製薬学的に許容され得るアニオンであり
、 Ｒ１１はＨまたは（ｃｔ　　Ｃ４）アルキル、ヒドロキ
シ（Ｃ！　　Ｃ４）アルキルまたはハロゲン（Ｃ２Ｃ４
）アルキルであり、 Ｒ１２はＨｌ　（ｃｔ　　ｃａ　）アルキル、ヒドロキ
シＣＣ２Ｇ４）アルキル、ハロゲン（Ｃ２−Ｃ１）アル
キル、（ｃｔ　　Ｃ３）アルコキシ（ｃｔ　　Ｃ４）ア
ルキル、フェニル（ＣＩＣ４）アルコキシカルボニル Ｃ．）アルキルオキシカルボニルであるか、あるいは Ｒ１およびＲＩ２は、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、■または２つの（Ｃｌ　−Ｃ．　）アル
キル置換基を有することができ、そして−〇−　　−Ｓ
−および−Ｎ　Ｒ　ｌ　３−から選択される異種基をさ
らに含有することができ、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ
，−Ｃ．）アルキルであるか、あるいは Ｒ９およびＲＩｏは、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、Ｉまたは２つの（ｃ．−Ｃ，）アルキル
置換基を有することができ、そして−０−　−Ｓ−およ
びーＮ　Ｒ　１−から選択される異種基をさらに含有す
ることができ、ここでＲＩ４はＨまたは（Ｃ．−Ｃ．）
アルキルであり、 Ａは水素または一Ｎ　［（ｃｔ　　Ｃｈｉ）脂肪族アシ
ル］ーベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ２−デオキシ
ー２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファーＤ−マンノビラノンルであり
、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である、 のＮｌ５−アルキルおよびＮ”、　Ｎ１５−ジアルキル
ティコプラニン化合物のアミドおよびそれらの付加塩類
。

２、式中、 Ｒ１はＨまたは（Ｃ１−ｃ、）アルキルであり、Ｒ２は
基［ＣＨＲ’　　（ＣＲ’　　Ｒ５）Ｘ、］　　、−（
ＣＦ（２）、−Ｒ’であり、ここで Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈまたは（ＣＩＣＳ）アル
キルであり、 Ｒ８はＨ，（ＣＩ　　　Ｃｓ　）アルキルまたはＯＨで
あり、 Ｒ＠１ｉＨ１（ＣＩ　−Ｃｓ　）　７Ｊｌ、ｔ−ル、Ｃ
０ＯＲ’ＯＲ’　　ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’またはハロゲン
であり、Ｒ７およびＲｓは、独立ニ、Ｈ’ｊ：たは（Ｃ
Ｉ−０３）アルキルであり、 ｍは０またはｌであり、 ｎはＯ〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 Ｘは０、ＮＨまたは結合であり、ただしＸが０またはＮ
Ｈであるとき、ｎはＯと異なり、ｐは１〜３であり、モ
してＲ５はＯＨと異なり、／ Ｙは基−Ｎ ＼ ＲＩＧ であり、ここで Ｒ’ｉまＨまｔ二は（ＣＩ　　Ｃｔ）アルキルＲＩＧは
Ｈ，（ＣＩ　−ｃａ　）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−
Ｃ４）アルキル、ハロゲン（Ｃ２−Ｃ４）アルキルまた
は基 ＲＩ ／ （ＣＨｒ）、Ｎ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水ｓ原
子の１つはカルボキシ、および（ＣＣ．）アルコキンカ
ルボニルから選択される置換基により置換されていても
よく、 Ｒ１１はＨまたは（ＣＩ　　　Ｃ．）アルキルであり、
Ｒ１２はＨｌ　（ＣＩ　　Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ
（ＣＩ　　Ｃ−）アルキル、／−ロゲン（ｃｚ　　ｃｔ
）アルキル、（Ｃ１　Ｃ３）アルコキ７（Ｃ。

ｃ．）アルキル、フェニル（ＣＩ　　０４）アルコキシ
カルボニルまたは（ｃｔ　　Ｃ４）アルキルオキシカル
ボニルであるか、あるいは Ｒ１＋およびＲＩ２は、隣接する窒素原子と一緒になっ
て、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環
の炭素原子上に、ｌまｔ；は２つの（ｃ　Ｉｃ　ａ　）
アルキル置換基を有することができ、そしてーｏ−　　
−ｓ−およびーＮ　ＲＩ　３−から選択される異種基を
さらに含有することができ、ここでＲ１３はＨまたは（
ｃｔ　　Ｃ４）アルキルであるか、あるいは Ｒ９およびＲ”は、隣接する窒素原子と一緒になって、
飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の炭
素原子上に、１または２つの（ＣＩ　−ｃｔ　）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−〇−　−Ｓ−お
よびーＮ　Ｒ　ｌ　４−から選択される異種基をさらに
含有することができ、ここでＲＩはＨまたは（ｃｔ　　
ＣＩ）アルキルであり、 Ａは水素または一Ｎ［　（Ｃ　＊　　Ｃ　＋□）脂肪族
アシル１−ベーターＤー２ーデオキシー２ーアミノ−グ
ルコピラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤー２ーデオキ
シー２ーアミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファーＤーマンノピラノンルであり
、 ただし八およびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である、 上記第１項記載の化合物およびそれらの付加塩類。

３、Ｒ１は水素である上記第１項記載の化合物。

４、Ｒ１はメチルである上記第１項記載の化合物。

５、式中、 Ｒ１はＨまたは（ｃ＋　　　Ｃ３）アルキルであり、Ｒ
２は基［ＣＨＲ’　　（ＣＲ’　Ｒ’）Ｘ□］　、−（
ＣＨ，）、−Ｒ’であり、ここで Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈまたは（ＣＩＣＳ）アル
キルであり、 Ｒ５はＨ−（ＣＩ　　Ｃｍ）アルキルまたはＯＨであり
、 Ｒ６はＨ，（ｃ＋　−Ｃ３）アルキル、ＯＲ’、ＳＲ７
、まｔ二はＮＲ’Ｒ８であり、 Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈまたは（ＣＩＣ３）アル
キルであり、 ｍは０またはｌであり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｐは１〜３の整数であり、 ＸはＯ％ＮＨまたは結合であり、ただしＸがＯまたはＮ
Ｈであるとき、ｎは０と異なり、ｐは１または２であり
、そしてＲ６はＯＨと異なり、ｇ ／ Ｙは基−Ｎ ＼ ＩＧ であり、ここで Ｒ９はＨまたは（ＣＩ　　　Ｃａ）アルキルであり、Ｒ
１１１はＨ−（ｃ＋　　ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（
（：２−Ｃ４）アルキルまたは基 ／ （ＣＨ２）、Ｎ ＼ Ｉ２ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つはカルボキン、および（ＣＩＣ，）アルコキ７
力ルポニルから選択される置換基により置換されていて
もよく、 Ｒ１１はＨまたは（ｃ＋　　　Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１２はＨ，（ｃ＋　　ＣＭ　）アルキル、ヒドロキシ
（ｃｚ　　Ｃ４）アルキル、（ｃ＋　　　Ｃ３）アルコ
キシ（ＣＩ　　Ｃ１）アルキル、フェニル（ＣＩＣ１）
アルフキ／カルボニルまたは（ＣＩ−Ｃ，）アルキルオ
キンカルポニルであるか、あるいはＲ１およびＲｌｏは
、隣接する窒素原子と一緒になって、飽和５〜７員の複
素環式環を形成し、前記環は、環の炭素原子上に、■ま
たは２つの（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル置換基を有するこ
とができ、そして−〇−１−５−および−Ｎ　Ｒ１４−
から選択される異種基をさらに含有することがでさ、こ
こでＲ１１はＨまたは（ｃ＋　　Ｃ４）アルキルであり
、 Ａは水素または−Ｎ　［（ｃｓ−ｃ、□）脂肪族アンル
１−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ−２デオキシ
ー２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファーＤ−マンノピラノンルであり
、 ただし八およびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である、 上記第１項記載の化合物およびそれらの付加塩類。

６、式中、 Ｒ１はＨまたはＣＨ，であり、 Ｒ２は定義した基であり、ここで Ｒ３はＨまたはＣＨ，であり、 Ｒ４はＨまたはＣＨ，であり、 Ｒ５はＨまたはＯＨであり、 ｍは０またはｌであり、 ｎはＯ〜２であり、 ｐは１または２であり、 Ｒ１はＨ，ＯＲ’　　ＳＲ’またはＮＲ’Ｒ”であり、
そして Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＣＨ，であり、 ／ Ｙは基−Ｎ ＼ Ｒ１゜ であり、ここで ＲｇはＨまたは（ｃ＋　　　Ｃ４）アルキルであり、Ｒ
１１１はＨｌ　（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃｚ　　Ｃ４）アルキルまたは基 Ｒ目 ／ −（ＣＨ，）、Ｎ ＼ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つはカルボキシ、および（ａｔＣ４）アルコキシ
カルボニルから選択される置換基により置換されていて
もよく、 Ｒ１１はＨまたは（Ｃｔ　　Ｃ４）アルキルであり、Ｈ
Ｉ３はＨ，（ＣＩ　−Ｃｓ　）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ２Ｃ４）アルキル、ハロゲン（Ｃ２−Ｃ１）アルキル
、（ＣＩ　　Ｃ３）アルコキシ（ＣＩＣ，）アルキル、
フェニル（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキンカルボニルまたは
（ＣＩ　　０４）アルキルオキシカルボニル Ｒ１およびＨＩ２は、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、ｌまたは２つの（ｃ＋　−Ｃ４　）アル
キル置換基を有することができ、そして−〇−　−Ｓ−
および−Ｎ　Ｒ　ｌ　３−から選択される異種基をさら
に含有することができ、ここでＲ１３はＨまたは（ｃ＋
　　Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、 Ｒ′およびＲ１１１は、隣接する窒素原子と一緒になっ
て、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環
の炭素原子上に、１または２つの（ｃ＋　−Ｃ４　）ア
ルキル置換基を有することができ、そＩ，て−０−　　
−Ｓ−および−ＮＲ”−から選択される異種基をさらに
含有することができ、ここでＲ目はＨまたは（ｃ＋　　
０４）アルキルであり、 Ａは水素または一Ｎ［（ＣＩ−Ｃ，□）脂肪族アシル１
−ベータ＝Ｄー２ーデオキシー２ーアミノ−グルコピラ
ノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤー２ーデオキ
シー２ーアミノーグルコピラノンルであＭは水素または
アルファーＤーマンノピラノシルであり、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素である、 上記第１項記載の化合物およびそれらの付加塩類。

７、式ＩＩ 式中、 ／ Ｒ” ／ Ｙは基−Ｎ ＼ Ｒ１゜ であり、ここで Ｒ１はＨまたは（ＣＩ　　Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ２Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ２−〇、）アルキル
または（ｃ＋　　Ｃ３）アルキルアミノ（ｃｔ−ｃｔ）
アルキルであり、ＲＩＧはＨ，（ＣＩ　　Ｃａ）アルキ
ル、ヒドロキシ（ＣＺ−Ｃａ）アルキル、ハロゲン（Ｃ
２Ｃ４）アルキル、カルボキシ（Ｃ，−Ｃ３）アルキル
、カルボキンアミド（ＣＩ　　ＣＳ）アルキノ呟　（ｃ
＋　　Ｃ３）アルキルカルボキシ（ＣＩ　　Ｃ３）　７
　ルキルアミハ　（ｃ＋　　Ｃ３）アルコキシカルボニ
ル（ＣＩ　　ＣＸ）アルキルフェニル（Ｃ，−Ｃ３　）
アルコキシカルボニル（ａｔ　−ｃｓ　）アルキル、基 −　　（ＣＨ２）　、Ｎ ＼ または基 −　　（ＣＨ２）　ＱＮ−ＣＨ３　　Ａｎ”＼ ＣＨ。

であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
子の１つは（Ｃ．−Ｃ，）アルキル、カルボキシ、（Ｃ
Ｉ−Ｃ，）アルコキシカルボニルおよびカルボキシアミ
ドから選択される置換基により置換されていてもよく、
そしてＡｎ”は製薬学的に許容され得るアニオンであり
、 Ｒ１１はＨまたは（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ
（ＣＩ　　Ｃａ）アルキルまたはハロゲン（Ｃ２−Ｃ．
）アルキルであり、 ＲＩＺはＨｌ（ｃ　＋　−　ｃ　ｅ　）アルキル、ヒド
ロキン（　Ｃ　Ｚ　　Ｃ　−　）アルキル、ハロゲン（
　Ｃ　２−Ｃ，）アルキル、（ｃ＋　　ｃ，）アルコキ
ン（ＣＩ−ｃ，）アルキル、フェニル（ＣＩＣ４）アル
コキシカルボニルまたは（Ｃ＋０４）アルキルオキシカ
ルボニル るいは Ｒ”およびＲ１２は、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、ｌまたは２つの（Ｃ，−Ｃ．　）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−〇−　　−Ｓ−
および−Ｎ　Ｒ　ｌ　３＝から選択される異種基をさら
に含有することができ、ここでＲ′１はＨまたは（ＣＩ
−ｃ，）アルキルであるか、あるいは Ｒ″およびＲＩｏは、隣接する窒素原子と一緒になって
、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は、環の
炭素原子上に、ｌまたは２つの（Ｃ．−Ｃ．　）アルキ
ル置換基を有することができ、そして−○−　−Ｓ−お
よびーＮ　Ｒ　ｌ　４から選択される異種基をさらに含
有することができ、ここでＲＩ４はＨまたは（Ｃ，−Ｃ
．）アルキルであり、 Ａは水素または一Ｎ［（Ｃ９ＣＩ□）脂肪族アシル］ー
ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノーグルコピラノ
ンルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤー２ーデオキ
ンー２ーアミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファーＤーマンノピラノシルであり
、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
水素であることができる、 の化合物、またはその塩、または任意の比率のそれらの
混合を、 ａ）式 Ｒ１（ハロ）またはＲ２（ハロ） 式中、 Ｒ１はＨまたは（ＣＩ　　Ｃ，）アルキルであり、 Ｒ２は基［ＣＨＲ’　　（ＣＲ’　Ｒ’）Ｘ，］　　、
−（ＣＨ２）、−Ｒ“であり、 ここで Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈまたは（ＣＩ−Ｃ２）ア
ルキルであり、 Ｒ５はＨｌ　（ｃ＋　　　ｃｏ）アルキルまたはＯＨで
あり、 Ｒ６はＨ，（ＣＩ　　ＣＩ　）アルキル、Ｃ０ＯＲ′、
ＯＲ’　　ＳＲ’、ＮＲ’Ｒ’またはハロゲンであり、 Ｒ２およびＲ６は、独立に、Ｈまたは（Ｃ＋Ｃ３）アル
キルであり、 ｍは０または１であり、 ｎは０〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 ＸはＯ，ＮＨまたは結合であり、ただしＸが○またはＮ
Ｈであるとき、ｎはＯと異なり、ｐは１〜３であり、モ
してＲ５はＯＨと異なり、そして （ハロ）はクロロまたは臭素である、 アルキルハライドと、塩基の存在下におよび必要に応じ
て有機溶媒の存在下に、反応させるか、あるいは ｂ）ティコプラニン出発物質に関して少なくとも２０倍
のモル過剰量のカルボニル化合物と、有機極性非プロト
ン性溶媒中の還元剤とともに反応させる、ことを特徴と
する、上記第１項記載の化合物を製造する方法。

８、カルボニル化合物は置換基Ｒ２（またはＲ１）の同
一の骨格を有し、そしてそのオキソ基はティコプラニン
部分のＮｉｌアミノ基に結合する炭素原子上に存在する
、上記第７項記載の方法。

９、還元剤はアルカリ金属のホウ水素化物である、上記
第７項記載の方法。

１０、薬物として使用するための上記第１項記載の化合
物。

１１、抗バクテリア剤として使用するための上記第１項
記載の化合物。

１２、上記第１項記載の化合物および製薬学的に許容さ
れ得る担体を含有することを特徴とする製薬学的組成物
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、 Ｒ＾２は基［ＣＨＲ＾３（ＣＲ＾４Ｒ＾５）＿ｍＸ］＿
   ｐ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾５であり、ここで Ｒ＾３およびＲ＾４は、独立に、Ｈまたは（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）アルキルであり、 Ｒ＾５はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはＯＨで
   あり、 Ｒ＾６はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、ＣＯＯＲ＾
   ７、ＯＲ＾７、ＳＲ＾７′、ＮＲ＾７Ｒ＾５またはハロ
   ゲンであり、Ｒ＾７およびＲ＾５は、独立に、Ｈまたは
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、 ｍは０または１であり、 ｎは０〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 ＸはＯ、ＮＨまたは結合であり、ただしＸがＯまたはＮ
   Ｈであるとき、ｎは０と異なり、ｐは１〜３であり、そ
   してＲ＾５はＯＨと異なり、Ｙは基▲数式、化学式、表
   等があります▼ であり、ここで Ｒ＾９はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、アミノ（Ｃ＿２−Ｃ
   ＿４）アルキルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルアミ
   ノ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ｒ＾１＾０はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲン（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、カルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
   キル、カルボキシアミド（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルカルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）アルキルアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシカ
   ルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、フェニル（Ｃ＿
   １−Ｃ＿３）アルコキシカルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   アルキル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
   子の１つは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、カルボキシ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニルおよびカルボ
   キシアミドから選択される置換基により置換されていて
   もよく、そして Ａｎ＾■は製薬学的に許容され得るアニオンであり、 Ｒ＾１＾１はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒ
   ドロキシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルまたはハロゲン（
   Ｃ＿３−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ｒ＾１＾２はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲン（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ルオキシカルボニルであるか、あるいは Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は、隣接する窒素原子と一
   緒になって、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記
   環は、環の炭素原子上に、１または２つの（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキル置換基を有することができ、そして−Ｏ
   −、−Ｓ−および−ＮＲ＾１＾３−から選択される異種
   基をさらに含有することができ、ここでＲ＾１＾３はＨ
   または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであるか、あるいは Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は、隣接する窒素原子と一緒に
   なって、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は
   、環の炭素原子上に、１または２つの（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキル置換基を有することができ、そして−Ｏ−、
   −Ｓ−および−ＮＲ＾１＾４−から選択される異種基を
   さらに含有することができ、ここでＲ＾１＾４はＨまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ａは水素または−Ｎ［（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿２）脂肪族ア
   シル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グル
   コピラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
   シ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルであり
   、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
   水素である、 のＮ＾１＾５−アルキルおよびＮ＾１＾５、Ｎ＾１＾５
   −ジアルキルテイコプラニン化合物のアミドおよびそれ
   らの付加塩類。 ２、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｙは基▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで Ｒ＾９はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、アミノ（Ｃ＿２−Ｃ
   ＿４）アルキルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルアミ
   ノ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ｒ＾１＾０はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲン（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、カルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
   キル、カルボキシアミド（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルカルボキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）アルキルアミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシカ
   ルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、フエニル（Ｃ＿
   １−Ｃ＿３）アルコキシカルボニル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   アルキル、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで ｑは２〜８の整数であり、そしてメチレン単位の水素原
   子の１つは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、カルボキシ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボニルおよびカルボ
   キシアミドから選択される置換基により置換されていて
   もよく、そして Ａｎ＾■は製薬学的に許容され得るアニオンであり、 Ｒ＾１＾１はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒ
   ドロキシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルまたはハロゲン（
   Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ｒ＾１＾２はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲン（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルコキシカルボニルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ルオキシカルボニルであるか、あるいは Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は、隣接する窒素原子と一
   緒になって、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記
   環は、環の炭素原子上に、１または２つの（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキル置換基を有することができ、そして−Ｏ
   −、−Ｓ−および−ＮＲ＾１＾３−から選択される異種
   基をさらに含有することができ、ここでＲ＾１＾３はＨ
   または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであるか、あるいは Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は、隣接する窒素原子と一緒に
   なって、飽和５〜７員の複素環式環を形成し、前記環は
   、環の炭素原子上に、１または２つの（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）アルキル置換基を有することができ、そして−Ｏ−、
   −Ｓ−および−ＮＲ＾１＾４−から選択される異種基を
   さらに含有することができ、ここでＲ＾１＾４はＨまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ａは水素または−Ｎ［（Ｃ＿９−Ｃ＿１＿２）脂肪族ア
   シル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グル
   コピラノシルであり、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
   シ−２−アミノ−グルコピラノシルであり、 Ｍは水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルであり
   、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、Ｂは
   水素であることができる、 の化合物、またはその塩、または任意の比率のそれらの
   混合物を、 ａ）式 Ｒ＾１（ハロ）またはＲ＾２（ハロ） 式中、 Ｒ＾１はＨまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、
   Ｒ＾２は基［ＣＨＲ＾３（ＣＲ＾４Ｒ＾５）＿ｍＸ］＿
   ｐ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＾６であり、ここで Ｒ＾３およびＲ＾４は、独立に、Ｈまたは（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）アルキルであり、 Ｒ＾５はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはＯＨで
   あり、 Ｒ＾６はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、ＣＯＯＲ＾
   ７、ＯＲ＾７、ＳＲ＾７、ＮＲ＾７Ｒ＾５またはハロゲ
   ンであり、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、Ｈまたは（
   Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルであり、 ｍは０または１であり、 ｎは０〜６の整数であり、 ｐは１〜６の整数であり、 ＸはＯ、ＮＨまたは結合であり、ただしＸがＯまたはＮ
   Ｈであるとき、ｎは０と異なり、ｐは１〜３であり、そ
   してＲ＾５はＯＨと異なり、そして （ハロ）はクロロまたは臭素である、 アルキルハライドと、塩基の存在下におよび必要に応じ
   て有機溶媒の存在下に、反応させるか、あるいは ｂ）テイコプラニン出発物質に関して少なくとも２０倍
   のモル過剰量のカルボニル化合物と、有機極性非プロト
   ン性溶媒中の還元剤とともに反応させる、ことを特徴と
   する、上記第１項記載の化合物を製造する方法。 ３、薬物として使用するための上記第１項記載の化合物
   。 ４、抗バクテリア剤として使用するための上記第１項記
   載の化合物。 ５、上記第１項記載の化合物および製薬学的に許容され
   得る担体を含有することを特徴とする製薬学的組成物。