JPH0269500A - アルキル側鎖に官能基を有するテイコプラニン抗生物質のｎ↑１↑５―アルキルおよびｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジ―アルキル誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明を要約すれば、本発明はアルキル鎖に官能基を有
するティコプラニンの新規なＮ−モノアルキルおよびＮ
−ジアルキル誘導体類に関するものである。

本発明の化合物は、ティコプラニン物質の種々のアルキ
ル化により、例えば塩基の存在下でのアルキルハライド
を用いるアルキル化またはアルカリ金属ホウ水素化物の
存在下でのカルボニル化合物を用いる還元性アルキル化
により、製造することができる。

該化合物は主としてグラム−陽性バクテリアに対する良
好な抗バクテリア活性を示す。

該化合物は、下記式： ［式中、 Ｒ１は ［ＣＨＲ”（ＣＲ’Ｒ５）ｍＸ］ｐ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ
’　　　　ＩＩを表わし、ここでＲ３およびＲ４は独立
してＨまたは（ｃｌ−Ｃｉ）アルキルを表わし　Ｒ５は
Ｈ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＯＨを表わし、Ｒ６
はＨ，Ｃ０ＯＲ’　　Ｓ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’Ｒ’）、Ｏ
Ｒ’、ハロゲンまたは（ＣＩ−０３）アルキルを表わし
、Ｒ７およびＲ６は独立してＨｌ（ＣＩ　　Ｃ３）アル
キルを表わし、ｍ、ｎおよびｐは整数であり、ここでｍ
はＯまたは１であり、Ｏ＜ｎ＜６であり、ｌくｐ≦６で
あり、ＸはＯ％Ｎ　Ｈまたは結合であり、但し条件とし
てＸがＯまたはＮＨである時には、ｎ−１であり、ｌく
ρ≦３であり、モしてＲ５はＯＨではなく、Ｒ２は水素
または（ＣＩ　　Ｃ３）アルキルを表わし、別の条件と
してＲ１は（ＣＩ　　Ｃ＋□）アルキル基を表わすこと
はできず、 Ａは水素または−Ｎ［（Ｃ，−Ｃ，□）脂肪族アシル］
−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラ
ノシルを表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはアルファー〇−マンノプラノシルを表わ
し、 但し条件として、ＡおよびＭが同時に水素を表わす時に
のみＢは水素を表わす１ を有するティコプラニン化合物類のＮ”−アルキルおよ
びＮ１５．ＮＨ−ジ−アルキル誘導体類、並びにそれら
の付加塩類である。

ティコプラニンは、アクチノプラネス・ティコマイセチ
フス（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏｍｙｃ
ｅｔｉｃｕｓ）ｎｏｖ、　ｓｐｌ　ＡＴＣＣ３１１２１
菌株を炭素、窒素および無機塩類の同化可能な原料を含
有している培養媒体中で培養することにより得られるテ
ィコマイシンと以前は称されていた抗生物質の国際的な
非独占名（ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　ｎａｍｅ
）（Ｉ　Ｎ　Ｎ　）である（米国特許番号４，２３９，
７５１参照）。

上記で引用されている特許に記されている工程によると
、分離された発酵肉汁から適当な水不溶性宵機溶媒を用
いる抽出および一般的工程に従う抽出溶媒からの沈澱に
よりティコマイシンＡ１、Ａ２およびＡ３を含有してい
る抗生物質複合体が回収される。

単離された抗生物質複合体の主成分であるティコマイシ
ンＡ２を次に他の成分類からセファデックスゝ上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより分殖する。

英国特許番号２＋２１４０１は、抗生物質であるティコ
マイシンＡ２は実際には５種類の非常に関連のある一緒
に生成した主成分類の混合物であることを開示している
。

ティコプラニンＡ！（以前はティコマイシンＡ２）の主
成分類Ｌ　２．３．４および５は、上記の式■　（式中
、Ｒ１およびＲ２は水素原子により置換されており、Ａ
は−Ｎ　［（ＣＩｏ　　Ｃ＋＋）脂肪族アシル１ベータ
ーＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを
表わし、ＢはＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシ
ー２−アミノーグルコビラノンルを表わし、Ｍはアルフ
ァーローマンノピラノシルを表わす）により表わすこと
ができる。

特に、ティコプラニンＡ２成分ｌでは［（Ｃ３゜−Ｃ１
１）脂肪族アシル］置換基はＺ−４−デセノイルを表わ
し、ティコプラニンＡ２成分２では８−メチル−ノナノ
イルを表わし、ティコプラニンＡ２成分３ではデカノイ
ルを表わし、ティコプラニンＡ２成分４では８−メチル
デカノイルを表わし、ティコプラニンＡ２成分５では９
−メチルデカノイルを表わす。

ヨーロッパ特許出願番号８８１１０１９４は、ベーター
Ｄ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシル部分
の脂肪族アシル基がＮ−ノナノイル基であるティコプラ
ニン化合物（化合物ＢすなわちＲ３３）または６−メチ
ルオクタノイル基であるティコプラニン化合物（化合物
ＡすなわちＲ５４）の製造を記載している。

ザノール（Ｚａｎｏｌ）他により１９８８年９月２５−
３０日にウィーンにおける第１７回クロマトグラフィー
国際シンポジウムで発表された「ティコプラニンの少量
成分類のＨＰＬＣおよび構造測定による単離」という題
の論文には、他の２種のティコプラニン化合物類（Ｒ３
ＩおよびＲ５２）が記されている。

そのような化合物類は、ベーターＤ−２−デオキシー２
−アミノ−グルコピラノシル部分の脂肪族アンル部分が
それぞれメチル−ウンデカノイルおよびドデカノイルで
あることにより特徴づけられている。

存在している時には、全ての砂糖部分は０−グルコシド
結合によりティコプラニン核と結合している。

さらに、ティコプラニン、それの純粋な成分、または該
成分類のいずれかの割合の混合物を１種以上の砂糖部分
の選択的な加水分解により単一の抗生物質生成物に転換
できることも見いだされている。

それらは抗生物質Ｌ１７０５４および抗生物質Ｌ１７０
４６と称されており、そしてそれぞれヨーロッパ特許出
願公告番号１１９５７５およびヨーロッパ特許出願公告
番号１１９５７４中に記されている。

抗生物質Ｌ１７０５４の製造用の好適な加水分解条件は
、０．５Ｎ塩酸、７０°Ｃ〜９０℃の間の温度、および
−膜内に１５〜９０分の間の時間である。

抗生物質Ｌ１７０５４は、ＲＩ、Ｒ２およびＡが水素を
表わし、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシ
ー２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｍがアルフ
ァーＤ−マンノピラノシルを表わし、ここで砂糖部分が
Ｏ−グルコシド結合によりペプチド核と結合しているよ
うな上記式■により表わされる。

抗生物質Ｌ１７０４６の製造用の好適な加水分解条件は
、１−３Ｎ塩酸、５０℃〜９０°Ｃの間の温度、および
−膜内に３０〜６０分の間の時間である。

抗生物質Ｌ１７０４６は、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＭが水
素原子を表わし、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−
デオキシー２−アミノグルコピラノシルを表わし、ここ
で砂糖部分が０−グルコシド結合によりペプチド核と結
合しているような上記式Ｉにより表わされる。

ヨーロッパ特許出願公告番号３０１２４７は、デーマン
ノシルティコ、プラニン誘導体類、すなわちＡおよびＢ
が水素ではなくそしてＭが水素であるような上記式Ｉの
化合物類、を記載している。

ティコプラニン化合物類の全ての砂糖部分を完全に選択
的に分解させると、抗生物質Ｌ１７３９２と称されてい
るアグリコーン分子すなわちデグルコテイコプラニンが
得られ、それはＲＩＲ２Ａ１ＢおよびＭがそれぞれ個々
に水素原子を表わすような上記式Ｉにより表わされる。

この選択的な加水分解方法はヨーロッパ特許出願公告番
号１４６０５３中に記されている。

同じ構造式を有する物質がヨーロッパ特許出願公告番号
００９０５７８中に記されておりそして抗生物質Ａ４１
０３０成分Ｂと称されている。

この物質は、ストレプトマイセス・バージニエ（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）Ｎ　ＲＲＬ
　ｌ　２５２５またはストレプトマイセス・バージニエ
ＮＲＲＬ　１５１５６菌株を適当な媒体中で発酵させ、
単離し、精製し、そして少なくとも７種類の成分類の抗
生物質複合体である抗生物質Ａ４１０３０の成分類（抗
生物質４１０３０成分Ｂを含む）に分離する工程を包含
している微生物学的方法により、得られる。

全ての上記で命名されている化合物類、すなわちテイコ
プラ二゛／、ティコプラニンＡ２複合体、ティコプラニ
ンＡ２成分１１ティコプラニンＡ２成分２、ティコプラ
ニンＡ２成分３、ティコプラニンＡ２成分２、ティコプ
ラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２成分２、ティコ
プラニン、へ、成分５、抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物
質Ｌ１７０４６、抗生物質Ｌ１７３９２、化合物Ａすな
わちＲ５３、化合物ＢすなわちＲＳ４、Ｒ３Ｉ、Ｒ３２
、ヨーロッパ特許出願公告番号３０１２４７のデーマン
ノシル誘導体類、並びにそれらのいずれかの割合の混合
物、が本発明のアルキル誘導体類の製造用に適している
出発物質である。

本明細書中では、「ティコプラニン化合物」または「テ
ィコプラニン出発物質」は上記の出発物質のいずれか、
すなわち米国特許４，２３９．７５１に従い得られるテ
ィコプラニン；それをさらに１１Ｊしたちの；ティコプ
ラニンＡ２複合体；Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ａが
水素またはＮ　ｒ（Ｃ，−Ｃ，□）脂肪族アシル１−ベ
ーターＤ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシ
ルを表わし、Ｂが水素またはＮ−アセチル−ベーターＤ
−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
し、但し条件として八およびＭが同時に水素を表わす時
だけＢは水素を表わすことかできる上記式Ｉの化合物；
それの塩；またはそれのいずれかの割合の混合物、を示
すために使用されている。

ここで使用されている「アルキル」という語には、単独
のまたは他の置換基と組み合わされた、直鎖および分校
鎖状の炭化水素基が包含され、特にｒ（ｃ　ｌ−ｃ　ａ
）アルキル」は炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状
の脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピノ
呟　ｌ−メチルエチル、ブチル、ｌ−メチルエチル、ｔ
、ｉ−ジメチルエチノ呟ペンチル、ｌ−メチルエチル呟
　２−メチルブチル、■−ヘキサニル、２−ヘキサニル
、３−へキサニル、３，３−ジメチル−１−ブタニル、
４−メチル−１−ペンタニルおよび３−メチル−１−ペ
ンタニルを表わし、同様にｒ（ＣＩ−Ｃ４）アルキル」
は上記で例示されているような炭素数がｌ〜４の直鎖も
しくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素鎖を表わす。

「ハロゲン」という語は、弗素、塩素、臭素およびヨウ
素から選択されるハロゲ、ン原子を表わす。

本発明の化合物は酸性および塩基性官能基を含有してお
り、そして「内填」の他に一般的工程に従い酸および塩
基付加塩類を生成することができる。

本発明の記ｆｉ、および特許請求の範囲用には、「内填
」は「非−塩」または「非−付加塩」形の定義により包
括されている。

好適な付加塩類は、薬学的に許容可能な酸および／また
は塩基付加塩類である。

「薬学的に許容可能な酸および／または塩基付加塩類」
とは、生物学的観点、製造上の観点および調合上の視点
から薬学的用途並びに動物成長促進用途と相容性がある
酸類および／または塩基類との塩類を意味する。

式■の化合物類の適当な代表的な酸付加塩類には、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸、琥珀酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コ
リン酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、樟脳酸、グ
ルタル酸、グリコール酸、アスコルビン酸、７タル酸、
酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルボン酸、ソルビン酸、ピク
リン酸、女志香駿、往皮葭などの如き有機Ｂよび無機酸
類との標準的反応により生成した塩類、並びに例えばリ
シン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチ
ジン、セリン、メチオニンロイシンなどの如きアミノ酸
類との塩類が包含される。

これらの塩基類の代表例は、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、カリウ
ムおよびカルシウム；並びに有機の脂肪族、脂環式また
は芳香族アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、およびピコリンである。

本発明に従うティコプラニン化合物類のＮ−アルキルお
よびＮ、Ｎ−ジ−アルキル誘導体類は、官能基をアルキ
ル側鎖に有することにより特徴づけられている。該Ｎ１
５　　（およびＮ　”、Ｎ　”−ジ−アルキル誘導体類
）を有するティコプラニン抗生物質が良好な抗生物質性
質を示しそして水性媒体中で改良された抗生物質溶解度
が得られ、その結果、より実用的な薬学的組成物が得ら
れるということが見いだされた。

本発明の化合物類の好適な群は、Ｒ１が［ＣＨＲ’（Ｃ
Ｒ’Ｒ’）ｍＸ］　ｐ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’を表わし、
ここでＲ３およびＲ４が独立してＨまたは（ａｔ　　Ｃ
，４）アルキルを表わし、Ｒ５がＨｌ（ＣＩ　　ＣＩ）
アルキルまたはＯＨを表わし、Ｘが０、ＮＨまたは結合
であり、但し条件としてＸがＯまたはＮＨである時には
、ｎ−０でありそしてＲ５かｏＨではなく、Ｒ６がＨＳ
ＣＯＯＲ’　　Ｓ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’Ｒ’）、ＯＨ２、
ハロゲンまたは（ＣＩ　　Ｃ３）アルキルを表わし、Ｒ
７およびＲ８が独立してＨまたは（ｃ＋　　Ｃ３）アル
キルを表わし、ｍｌ　。およびｐが整数であり、ここで
ｍが０またはｌであり、０≦、＜３であり、ｌくｐ≦３
であり、モしてＲ２か水素または（ＣＩ　　Ｃ３）アル
キルを表わし、但し条件としてＲ１が（ＣＩ　　Ｃｌ２
）アルキル基を表わすことはできない、 式■の化合物類である。

本発明の化合物類の他の好適な群は、 Ｒ１が前記の基を表わし、ここでＲ３およびＲ４が独立
してＨまたは（ＣＩ’−Ｃ４）アルキルを表わし、Ｒｓ
カＨ，（Ｃ＋　　Ｃ４）７　ルキルマタハｏ　Ｈヲ表り
し、Ｘが０または結合であり、Ｒ６がＨｌ（Ｃ３−〇、
）アルキル、Ｓ　（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’Ｒ”）、ＯＲ’を
表わし、Ｒ７およびＲ６が独立してＨまたは（ＣＩ　　
ＣＳ）アルキルを表わし、ｍ、ｎおよびｐが整数であり
、ここでｍがＯまたはｌであり、０く。≦３であり、ｌ
≦ｐ≦３であるような基をＲ１が表わし、そして Ｒ２がＨまたは（Ｃｌ−Ｃ３）アルキルを表わす、式Ｉ
に属する化合物類により表わされる。

本発明の化合物類の他の好適な群には、Ｒ６がＮ（Ｒ’
Ｒ’）またはＯＲ’を表わし、そしてＡ％　Ｂおよびｍ
が上記で定義されている砂糖部分を表わすかまたはＡ、
ＢおよびＭが水素原子を表わす式Ｉの化合物類が包含さ
れる。

本発明の好適な化合物類は、Ａ、ＢおよびＭが上記で定
義されている砂糖部分を表わすかまたはＡ、ＢおよびＭ
が水素原子を表わす式■の化合物類である。別の好適な
化合物類は、Ａ、ＢおよびＭが上記で定義されている砂
糖部分を表わし、そしてＮ　［（Ｃｓ　　Ｃｌ２）脂肪
族アシル置換基が８−メチルノナノイル表わす式Ｉの化
合物類である。

本発明の他の好適な群の化合物類は、 Ｒ１が前記の基を表わし、ここでｎがＯ〜３の範囲であ
り、ｐが１〜３の範囲であり、Ｒ８がＯＲ’であり、ｍ
が０またはｌであり、Ｘが０、または結合であり、Ｒ１
およびＲ４がＨまたは（ｃ　、＋　ｃ　ｉ）アルキル基
を表わし、Ｒ５がＨ，（ＣＩ　　Ｃａ）アルキル基また
はＯＨであり　Ｒ７が上記で定義されている如くであり
、そして Ｒ２が１（または（ＣＩ　　Ｃｓ）アルキル基である、
式Ｉの化合物類により表わされる。

本発明の別の好適な群の化合物は、 Ｒ’が前記の基を表わし、ここでｎが０〜３の範囲であ
り、ｐが１〜３の範囲であり、ｍが０または１であり、
Ｒ３およびＲ４が（ＣＩ−ＣＩ）アルキル基またはＨを
表わし、ＸがＮＨまたは結合であり、Ｒ６がＨ，（ＣＩ
　　Ｃｓ）アルキル基またはＯＨであり、Ｒ６がＮ（Ｒ
’Ｒ＠）であり、Ｒ７およびＲ８が上記で定義されてい
る如くであり、そしてＲ２がＨまたは（ＣＩ−Ｃ３）ア
ルキル基である、式Ｉの化合物類により表わされる。

本発明の他の好適な化合物類は、 Ｒ１が前記の基を表わし、ここでＲ３およびＲ４が独立
してＨまたはＣＨ３を表わし、Ｒ６がＨまたはＯＨを表
ｔ）Ｌ、Ｒ”カ１１、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’を表わし
、Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣＨ。

を表わし、ｍが０またはｌであり、ｎは０または１であ
り、ｐが１であり、Ｘが０または結合であり、但し条件
として、ＸがＯである時にはｎはｌでありそしてＲ５が
ＨまたはＣＨ３である、式■の化合物； Ｒ１が −（ＣＲ２）Ｉ）　Ｓ　ＣＨ，、 （ＣＨｚ）ｐ　Ｓ　Ｈ。

（ＣＨ２）Ｉ）Ｃ○○ＣＨ，、 −（ＣＨ２）ｐｃＯＯＨ。

（ＣＨ２）　Ｐ　Ｎ　８２、 （ＣＨ２）　ｐ　Ｎ　（ＣＨｓ）ｚ から選択される基を表わし、ここで １くｐく６であり、そして Ｒ２がＩ］または（Ｃ＋　　Ｃ３）アルキルを表わす、
式Ｉの化合物 である。

本発明の遊離アミノ化合物もしくは非−塩化合物から対
応する付加塩類への転換、またはその逆、すなわち本発
明の化合物の付加塩から非−塩もしくは遊離アミノ形へ
の転換は通常の専門技術範囲内のものであり、そしてそ
れらは本発明により包括されている。

例えば、非−塩形を水性溶媒中に溶解させそしてわずか
にモル過剰量の選択された酸または塩基を加えることに
より、式■の化合物を対応する酸または塩基付加塩に転
換させることができる。

生成した溶液または懸濁液を次に親液性化させて、希望
する塩を回収する。親液性化の代わりに、ある場合には
有機溶媒を用いる抽出、分離された相の濃縮少量化およ
び非−溶媒の添加による沈澱により最終的な塩を回収す
ることもできる。

非−塩形が可溶性の有機溶媒中に最終的な塩が不溶性で
ある場合には、化学量論的量またはわずかにモル過剰量
の選択された酸もしくは塩基の添加後にそれは非−塩形
の有機溶液から濾過により回収される。

非−塩形は水性溶媒中に溶解している対応する酸または
塩基塩から製造でき、それを次に中和して非−塩形にす
る。

これを次に例えば有機溶媒を用いる抽出により回収する
か、または、選択された酸もしくは塩基を加えそして上
記の如く処理することによりこれを別の塩基もしくは酸
付加塩に転換させる。

中和後に脱塩が必要な時には、−船釣な脱塩工程を使用
できる。

例えば、調節された多孔性ポリデキストラン樹脂（例え
ばセファデックスＬＨ２０）まＩ；はシラン処理された
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーが簡便に使
用される。

望ましくない塩類を水溶液を用いて溶離させた後に、希
望する生成物を線状に変化するまたは段階的に変化する
水と極性もしくは非極性有機溶媒との混合物、例えば５
０　：　５０アセトニトリル／水〜約１００％のアセト
ニトリル、を用いて溶離させる。

当技術で公知の如く、薬学的に許容可能な酸類（塩基類
）または薬学的に許容不能な酸類（塩基類）を用いる塩
生成性を一般的精製技術として使用できる。

生成および単離後に、式Ｉの化合物の塩形を対応する非
−塩または薬学的に許容可能な塩に転換させることがで
きる。

ある場合は、式Ｉの化合物の酸付加塩は水および親水性
溶媒中に比較的可溶性であり、そして高い化学的安定性
を有する。

しかしながら、式Ｉの化合物およびそれらの塩類の性質
が似ているという観点からすると、式Ｉの化合物の生物
学的活性に関して本出頭で言及していることはそれらの
薬学的に許容可能な塩類にも適用され、そして逆もそう
である。

本発明の化合物類は、主としてグラム陽性バクテリアに
対する半合成抗生物質として有用である。

それらは成長促進剤としても考えられ、そしてこの目的
用のそれらの調合物および使用も本発明の範囲内である
。

本発明の七ノーおよびジ−アルキル誘導体類は希望する
アルキル置換基により種々のアルキル化方法、例えば塩
基の存在下におけるアルキルハライドを用いるアルキル
化またはアルカリ土属ホウ水素化物の存在下におけるカ
ルボニル化合物を用いる還元性アルキル化、に従い製造
できる。

本発明の七ノーアルキル誘導体を製造するための好適な
工程は、アルキルハライド Ｒ１（ハロ） ［式中、 アルキル部分は最終的生成物中のＲ１の希望する意味に
相当する「アルキル」基を表わし、そしてハライドは好
適には塩化物、臭化物またはヨウ化物、そして最も好適
には臭化物または塩化物、である］ を用いる、上記で定義されている如きティコプラニン化
合物すなわち弐■ ■ ［式中、 Ａ、ＢおよびＭは上記で定義されている如くである］ の化合物のアルキル化により表わされる。

反応は、はぼ室温において、中程度の強度の有機または
無機塩基、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン
、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウムまたはカリウ
ムなど、の存在下で実施される。

反応媒体には好適には、出発物質類を少なくとも部分的
に溶解させることのできる有機溶媒、例えば有機アミド
類、アルキルエーテル類、グリコール類およびポリオー
ル類のエーテル類、ホスホルアミド類、スルホキシド類
および芳香族化合物類、例えばジメチルホルムアミド、
ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメ
チルスルホキシド、ベンゼン、トルエンおよびそれらの
混合物、も包含される。

この溶媒は低い水含有量（−船釣には約３％以下）でな
ければならない。

七ノーアルキル誘導体を良好な収率で得るには、アルキ
ルハライドおよび出発物質であるティコプラニン誘導体
は好適にはほぼ等モル割合でまたはわずかにモル過剰量
のアルキルハライド量で使用される。

前記の如く、反応はほぼ室温において起きるためたとえ
反応を４０−７０℃において実施することができても外
部からの加熱は一般的に必要でない。

Ｒ１およびＲ２が上記で定義されている如きジアルキル
誘導体を希望する時には、Ｒ１置換基を有する七ノーア
ルキル誘導体を製造し、そして次にそれを本質的には上
記の七ノーアルキル化用と同じ条件下で適当な式Ｒ２（
ハロ）のアルキルハライドと反応させる。

一方、本発明のある種の特定の化合物類は還元性アルキ
ル化により製造できる。この場合には、ティコプラニン
出発物質を、例えばアルカリ金属ホウ水素化物の如き適
当な還元剤の存在下で、モル過剰量の置換基Ｒ′と同じ
骨格を存しておりそしてそれのオキソ基がティコプラニ
ン部分のＮ１５アミノ基と結合している炭素原子上にあ
るカルボニル系化合物と反応させる。

還元性アルキル化方法は必ずしも常に実施可能なもので
はなく、それは使用する出発物質であるカルボニル化合
物の特性に依存していることに言及しておかなければな
らない。

還元性アルキル化方法による本発明のＮ”アルキル置換
基の製造においてどの反応物は使用できないものかは、
専門的な化学者は容易にわかることである。

例えば、アルカリ金属ホウ水素化物との望ましくない架
橋反応をする可能性のある基を有する反応物、または必
須オキソ基および別の妨害性官能基が同時に存在してい
るため不安定な反応物は使用できない。

例えばＲ１がエーテル、ヒドロキシまたはアルキル置換
されたアミン類の如き官能基を有するアルキル鎖を表わ
す時には、還元性アルキル化方法を好適に使用できる。

特に、該方法が可能な時には、アルキル化還元性方法に
より良好な収率で七ノーアルキル誘導体を得るためには
、下記の工程が好ましい：ａ）ティコプラニン化合物の
有機極性プロトン性溶媒中懸濁液にＯ℃〜３０℃の間の
温度において適当１のアルカリ金属ホウ水素化物を加え
、次にｂ）ティコプラニン出発物質に関して少なくとも
２０モル倍過剰量のカルボニル化合物を加え、そして Ｃ）生成した溶液をアルカリ金属ホウ水素化物と反応さ
せる。

極性プロトン性溶媒の中では、炭素数が１〜４の低級ア
ルカノール類が好ましい。特に、メタノールが好適に使
用される溶媒である。

時には、特別の場合には出発物質である残渣を反応過程
中に完全に溶解させるために少量の極性プロトン性共溶
媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１．３−ジ
メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ２（ｌ　Ｈ）−
ピリミドン（ＤＭＰＵ）、ジメチルスルホキシド、を加
えることもできる。

反応の実施温度は０℃〜３０°Ｃの間であり、好適には
それはｌＯ℃〜１５°Ｃの範囲である。

一般的にはティコプラニン出発物質に関して２０〜１０
０倍という大量のモル過剰量のカルボニル化合物を使用
することが重要である。

ホウ水素化ナトリウムが、段階ａ）で使用される好適な
アルカリ金属ホウ水素化物である。

段階Ｃ）におけるアルカリ金属ホウ水素化物としてはホ
ウ水素化ナトリウムが好適であるが、シアノ−ホウ水素
化カリウムおよびナトリウムも使用できる。

この工程の好ましい特徴は、上記の段階ａ）、ｂ）およ
びＣ）に示されている如き反応物添加順序を保つことで
ある。

本発明の好適な態様では、過剰量のカルボニル化合物を
反応混合物に加える前に、アルカリ金属ホウ水素化物を
撹拌しながら放置して完全に分解させる。一般的に、そ
れは溶媒として使用される低級アルカノールに依存して
いるが３０分〜１２０分の間の時間がかかる。

特に、反応混合物が透明溶液である時には好適にはカル
ボニル化合物を加えることができる。

アルカリ金属ホウ水素化物の添加適量は、出発物質とし
て使用される特定のティコプラニン化合物、使用される
溶媒、および反応温度に依存して異なるが、非−水性反
応混合物の試料を４容量の水で希釈した後に反応混合物
のｐＨがアルカリ性、好適にはｐＨ８〜ｌＯの間、にな
るような量のアルカリ金属ホウ水素化物を加えることが
推奨される。

ティコプラニンのＮ１６−モラーアルキル誘導体類を製
造するための反応時間は上記で報告されている要素、例
えば使用される出発化合物、溶媒、アルカリ金属ホウ水
素化物の使用量など、並びに反応物であるカルボニル化
合物の構造、に依存しており、一般的には反応物の添加
後にそして還元剤を用いる処理前に反応混合物を撹拌し
ながら１〜１０時間放置することが好ましい。

上記で定義されている置換基Ｒ１を有するモノアルキル
ティコプラニン誘導体から出発して、還元性アルキル化
により％Ｒ”が（ＣＩ　−Ｃ３）アルキルであるジ−ア
ルキル誘導体を製造することもできる。この場合にも、
ホウ水素化剤は置換基Ｒ１のアルキル鎖中に存在してい
るがもじれない官能基と反応しないことが必要である。

好適に使用できる方法は、上記で定義されている如き置
換基Ｒ１を有するティコプラニン化合物の有機溶媒中懸
濁液に、４倍量の水で希釈された得られた混合物の試料
が２．５〜４の間のｐＨを示すような強度および量の有
機酸の存在下で、ティコプラニン出発物質に関して少な
くとも３０モル倍過剰量の上記のＲ２の同一炭素骨格を
有しておりそしてそれのオキソ基がティコプラニン部分
のＮｌ５−アミノ基と結合している炭素原子上にあるカ
ルボニル化合物に加え、ここで核酸の別の特徴は反応条
件下でティコプラニン部分のＮ”アミノ基との反応にお
ける反応物であるカルボニル化合物と競合する還元生成
物を生成できないことであり、そして生成した混合物を
０°Ｃ〜６０°Ｃの間の温度においてアルカリ金属ホウ
水素化物と反応させることからなっている。

有機極性プロトン性溶媒の中では、炭素数が１〜４のア
ルキルアルコール類が好適である。使用できるアルコー
ル類の例は、メタノール、エタノール、プロパツールお
よびブタノールである。特に、メタノールが好ましい。

時には、特別の場合に出発物質である残渣を反応過程中
に完全に溶解させるために少量の極性プロトン性共溶媒
、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１．３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ２（ＩＨ）−ピリ
ミドン（ＤＭＰＵ）、ジメチルスルホキシド、を加える
こともできる。

アルカリ金属ホウ水素化物としては、ホウ水素化ナトリ
ウムが好適に使用されるが、シアノ−ホウ水素化カリウ
ムおよびナトリウムも一般的に使用できる。

温度は好適には３０８Ｃ〜４０℃の間に保たれている。

ティコプラニン出発物質に対する反応物のモル過剰量の
範囲は、アルデヒド類またはケトン類に関しては３０〜
３００倍である。

本発明で使用される有機酸の特徴は、還元剤の添加前に
反応混合物の試料を４容量の水に加えた時に２．５〜４
の間のｐＨを示すような強度を有することである。さら
に、核酸は反応過程で負に妨害するものであってはなら
ない。これが意味することは、核酸が使用される還元剤
（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４など）により好適に還元されなけれ
ばいけないこと、すなわち反応が起きるならこの反応の
生成物が出発物質として選択されるカルボニル化合物と
競合する物質ではないことである。

明細書および特許請求の範囲中で使用されている「競合
物質」という語は、アミノ基に「シップ塩基」の如き結
合により結合できそして次に還元されてアルキル部分と
なることのできる群を意味し、それらは出発物質として
使用されるカルボニル化合物とは異なっている。従って
、本発明の好適な態様では、アルデヒドをカルボニル化
合物として使用する時には好適に用いられる適当な酸は
該アルデヒドに対応するカルボン酸であり、例えば蟻酸
とホルムアルデヒド、酢酸とアセトアルデヒドなどであ
る。ケト化合物（アセトン、メチルエチルケトンなど）
を出発物質として使用する時には、好適な酸は（Ｃ＋　
　Ｃａ）アルキルスルホン酸および（ｃ　ｓ　−ｃ　ｒ
。）アリールスルホン酸、例えばパラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸などから選択できる。酸の使用量
は例えばティコプラニン出発物質およびカルボニル化合
物の如き数種の要素に依存しているが、ティコプラニン
に関して５〜２０モル倍過剰量の酸を使用する時に一般
的に希望するｐＨが得られる。

上記の如く、アルキル置換基の個々の化学的特徴に従い
望まれる特定の化合物次第で、還元性アルキル化方法の
代わりにＮ−アルキル他方法ヲ使用することも推奨され
る。

さらに、式Ｉのアルキル化合物の砂糖部分を選択的に除
去して、それを別の式１のアルキル化合物に転換させる
こともできる。

例えば、Ａ、ＢおよびＭが上記で定義されている如き砂
糖部分を表わす式Ｉのアルキル化合物を、強い濃縮有機
酸水溶液中における調節されｔ；酸加水分解により、Ｂ
およびＭが上記の如くでありそしてＡが水素である対応
する化合物に転換させることができる。

この場合の濃縮有機酸は好適には７５％〜９５％の間の
濃度のトリフルオロ酢酸水溶液であり、反応温度は好適
には１０〜５０℃の間である。

好適な加水分解条件は室温における約９０％のトリフル
オロ酢酸である。

反応時間は他の個々の反応要素に依存しているが、いず
れの場合にも反応はＴＬＣまたは好適にはＨＰＬＣ技術
により監視できる。

同様な選択的な加水分解はヨー口・ンノ（特許出願公告
番号１４６ｇ２２中に報告されている。

同様に、Ａ、ＢおよびＭが上記で定義されてｌ／する如
くであるかまたはＡが水素を表わしモしてＢおよびＭが
上記で定義されている如き砂糖部分を表わす式■のアル
キル化合物類を、エーテル類、ケトン類および室温で液
体であるこれらの混合物の存在下で、強酸を用いる選択
的加水分解番こより、ＡおよびＭが水素を表わしモして
Ｂが上記で定義されている如くである式Ｉのアルキル化
合物に転換させることができる。

好適な加水分解条件は、この場合、例えばジメトキンエ
タンの如きエーテルの存在下での室温における濃鉱酸の
使用である。

この場合にも、反応工程はＴＬＣまたは好適にはＨＰＬ
Ｃにより監視できる。同様な選択的な加水分解はヨーロ
ッパ特許出願公告番号１７５１００中に報告されている
。

本発明の別の態様に従うと、Ａ、ＢおよびＭが上記で定
義されている如き砂糖部分を表わす式■のアルキル化合
物またはＡ８よびＭが水素を表わしモしてＢが上記で定
義されている如き砂糖部分を表わす式■のアルキル化合
物を、反応温度において液体である脂肪族酸類およびア
ルファーハロゲン化された脂肪族酸類、反応温度におい
て水とわずかに混合可能な液体である脂肪族および脂環
式アルカノール類、反応温度においてわずかに水と混合
可能な液体であるフェニル部分が任意に（ｃ＋　　Ｃ４
）アルキル、（ｃ＋　　Ｃ４）アルコキシまたはハロ残
基を有していてもよいフェニル−置換すれた低級アルカ
ノール類、並びに反応温度において液体であるベーター
ポリハロゲン化された低級アルカノール類から選択され
た有機プロトン性溶媒中で、強鉱酸類、強有機酸類およ
び水素形の強酸カチオン交換樹脂類から選択された溶媒
相容性の強酸の存在下で、２０°Ｃ！−１ｏｏ°Ｃの間
の温度において、選択的な加水分解により、Ａ、Ｂおよ
びＭが水素原子を表わす対応する弐Ｉのアルキル化合物
に転換させることができる。

この場合、好適な加水分解条件は、例えばトリフルオロ
エタノールの如きハロアルカノール中での、６５°Ｃ〜
８５°Ｃの間の温度における、例えば塩酸の如き鉱酸の
使用である。

同様な物質に対する同様な選択的加水分解の条件は、ヨ
ーロッパ特許出願番号１４６０５３中に記されている。

下表（表Ｉ）に、本発明の化合物の代表例の構造式を示
す。

ＨＰＬＣ分析 下表（表■）は、本発明の方法に従い製造できた化合物
類の代表例のｔｌを示している。

Ｕ　Ｖ検出器（２５４ｎｍ）を備えたＥＰＬＣヒユーレ
ット−パンカード１０９０装置を用いて検定を行った。

カラム： ヒユーレット−パラカード製の、寸法１００Ｘ４゜５ｍ
ｍを有するハイパーシルＯＤ５　（シラン処理されたシ
リカゲル、５マイクロメートル）。

流速：１．５＋＋ｌ（２／分。

注入量：１０マイクロリツトル。

溶離剤： 溶液Ａ：緩衝液０．０２Ｍ　ＮａＨＰＯ，（ｐＨ４゜７
）。

溶液Ｂ　：　ＣＨ，ＣＮ。

変化特徴： 分：　　　　　０　４０　４５　４８　５５　５６表■ （ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析） デグルコテイコプラニン （基準） ２６．１２ ２９．０ ２Ｂ、２９ ３２．７０ １８．７１ １５．３０ ■、８５ ２．１８ ２．０ ２．３３ １．３２ １．００ Ａ中の８％　１０　３３　４７　４７　１０下表（表■
）は、本発明の代表的化合物類の酸−塩基滴定データを
示している。検定はメチルセルソルブＲ／１（２ｏ、４
／１（容量／容量）中で行われた。試料（１０マイクロ
モル）を約２０ｍ（ｌの中に溶解させ、次に０．ＯＩＮ
　　ＨＣＱＣ２ｍＱ”）を加え、そして混合物を同一溶
媒混合物中で０−ＯＩＮＮａＯＨを用いて滴定した。

罠旦 酸塩基滴定 表■は、ブルーカーＡＭ−２５０分光計を用いて２５０
ＭＨｚにおいて２０°Ｃで２０ｍｇ／ｍ（２の試料濃度
において得られた’Ｈ−ＮＭＲデータ（内部ｇｆｌｉ：
ＴＭＳ、デルタ＝０．００ｐｐｍ）を示している。

ｌ　　　　Ｃｓ＋Ｈ＋。１ｏｓ５Ｎ６ＣＩ２２”　　４
．７　　６２　　　ＣｓＪ＋。５（ｈ４ＮｓｃＬ”　　
５．０５　６．３５３　　　　ＣｓｔＨｒｏａＯ１３Ｎ
＋ｏＣＱ＊”　　４−８５　６．２　　８．４５５　　
　　Ｃ２ＨｓａＯａＮａＣＱ２　　　　４．７５　６．
５　　　ｎ、ｄ、”１）ティコプラニンＡ２成分２の誘
導体に相当するピークに関連がある。

２ゝフエノール基により遮蔽されている。

紅 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（デルタ、１）Ｉ）Ｉｌｋ多重
線、Ｊ、Ｈｚ）化合物１：０．７９．１．０−１．２２
．１．４０．２．０２（アシル鎖）；１．８６（アセチ
ルグルコサミン）；２．８０−３．７０（ＣＨ２０Ｈお
よびＣＨ２−Ｎ）　；４．０８−５．６０（ペプチド系
ＣＨ類）　；６．２９−７．８０（芳香族ＣＨ類）化合
物２：０−８４．１．１０−１．１７．１．４２．２．
００（アシル鎖）；１．８７（アセチルグルコサミン）
　；０．９８−１　、１０［ＣＨ，−（ＣＨ）］　；］
４．１０−５．６８ペプチド系ＣＨ類）；６．１４−７
．９１（芳香族ＣＨ類） 化合物３：０．８４．１．１０−１．１７．１．４２．
１．９９（アシル鎖）；１．８９（アセチルグルコサミ
ン）； ２．２１　［Ｎ（ＣＨｌ）、１　；４．０９−５．７０
（ペプチド系ＣＨ類）；６．２０−７．９４（芳香族Ｃ
Ｈ類）化合物４：０．８４．１．１１−１．１７．１．
４２−２．０２（アシル鎖）；１．８９（アセチルグル
コサミン ３、２０（ＯＣＲ．）　；３．６８（ＯＣＲ２）　；４
．０６−５．６６（ペプチド系ＣＨ類）　；６．２０−
７．８８（芳香族ＣＨ類）化合物５：２．７９［Ｎｏ”
（ｃｕｉ）ｘ］　；３．２−３．４（ＣＨｚ−ＣＭ，）
；４、１１−５．６６（ペプチド系ＣＨ類）；６．２３
−７．７８（芳香族ＣＨ類） 本発明の化合物の抗生物質活性を試験管内で標準的寒天
−希釈試験により示すことができる。

それぞれ葡萄球菌および連鎖球菌を成長させるために、
イソセンシテスト肉汁（オキソイド）およびトッド−ヒ
ユーイツト肉汁（ジ７コ）を使用した。最終的接種物が
約ｌＯ４集落形成単位／ｍＱ（ＣＦＵ／ｍ１２）になる
ように、肉汁培養物を希釈した。最少抑制濃度（ＭＩＣ
）は、３７°Ｃにおける１８−２４時間の培養後に目に
見える成長を示さない最低濃度であると考えられている
。式■の代表的化合物類の試験管内抗生物質試験の結果
を表■にまとめた。

■、アリオリ（Ａｒｉｏｌｉ）他、ジャーナル・オブ・
アンチバイオチックス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ）、２９．５１１（１９７６）により
記されている工程に従い実施された、Ｓ、ビオジェネス
（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｌ４９を実験的に感染させたハツ
カネズミの生体内試験における本発明の代表的化合物類
のＥ　Ｄ　ｓ　。

値（ｍｇ／ｋｇ）を表Ｖに示す。

上記の抗生物質活性の観点からして、本発明の化合物を
、人間および動物用の薬品中で使用される抗微細物剤調
合物の活性成分として、該活性成分に敏感な病原体バク
テリアにより引き起こされる感染症を予防および治療す
るために有効に使用できる。

そのような治療では、これらの化合物はそのままで使用
することもまたはいずれかの割合の混合物状で使用する
こともできる。

本発明の化合物は経口的に、局所的にまたは非経口的に
投与できるが、非経口的投与が好ましい。

投与方法によって、これらの化合物を種々の投与形に調
合できる。経口的投与用調合物はカプセル、錠剤、液体
溶液または懸濁液の形状であることができる。当技術で
公知の如く、カプセルおよび錠剤は活性成分の他に一船
釣賦形薬、例えば乳糖、燐酸カルシウム、ソルビトール
などの如き希釈剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
滑石、ポリエチレングリコールの如き潤滑剤、例えばポ
リビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カント、アラビアゴムなどの如き結合剤、香味剤、並び
に許容可能な崩壊剤および湿潤剤、を含有できる。−船
釣に水性もしくは油性の溶液または懸濁液状である液体
調合物は、−船釣な添加物、例えば懸濁剤、を含有でき
る。局所的使用のためには、本発明の化合物を鼻および
喉の粘膜または気管支組織中への吸収に適する形状で製
造することもでき、そして通常は液体スプレー、または
吸入剤、ロゼンジもしくは喉塗布薬の形状をとることが
できる 目または耳用の薬品調合物は液体または半一液体状で存
在できる。局所的用途のものは、例えば軟膏、クリーム
、ローション、塗布薬または粉末の如き疎水性もしくは
親水性の基質中で調合できる。

直腸投与では、本発明の化合物は例えばココアバター、
ワックス、鯨ろうまたはポリエチレングリコール類およ
びそれらの誘導体類の如き一船釣賦形薬と混合されて生
薬の形状で投与される。

注射用組成物は油性もしくは水性の賦形薬中の懸濁液、
溶液または乳化液の如き形状をとることができ、そして
例えば懸濁剤、安定剤および／または分散剤の如き調合
剤を含有できる。

また、活性成分は粉末状であってもよく、それを適用時
に例えば殺菌水の如き適当な賦形薬を用いて希釈する。

活性成分の投与量は、例えば治療する患者の体格および
状態、投与の方法および頻度、並びに含まれている活性
剤の如き種々の要因に依存している。

本発明の化合物は１ｋｇの体重当たり約０．５〜約３　
Ｑｍｇの間の活性成分からなる投与量で一般的に有効で
あり、それは好適には１８当たり２〜４回の投与に分割
される。特に望ましい組成物は、１単位当たり約２０〜
約３００ｍｇを含有している投与単位形状に製造された
ものである。

非経口的溶液は、１．５ｍＱの注射用殺菌水中に溶解さ
れているｌｏｏｍｇの実施例４の化合物３を用いて製造
する。

非経口的溶液は、２ｍＱの注射用殺菌水中に溶解されて
いる２５０ｍｇの化合物ｌまたは５を用いて製造する。

局所用軟膏は、２００ｍｇの化合物ｌまたは５．３．６
ｇのポリエチレングリコール４０００Ｕ、Ｓ。

Ｐ４．６．２ｇのポリエチレングリコール４００Ｕ。

Ｓ、Ｐ、を用いて製造する。

薬品としてのそれらの活性の他に、本発明の化合物は動
物成長促進剤としても使用できる。

この目的用には、１種以上の本発明の化合物を適当な飼
料中に含有させて経口的に投与する。正確な使用濃度は
、通常量の飼料が消費される時に成長促進有効量の活性
剤が得られるために必要な濃度である。

動物用飼料中への本発明の活性化合物の添加は好適には
、有効量の活性化合物を含有している適当な飼料予備混
合物を製造しそして該予備混合物を充分な配給量で加え
ることにより、実施される。

また、活性成分を含有している中間濃縮物または飼料補
助物を飼料中に配合することもできる。

そのような飼料予備混合物の製造および充分な配給量の
投与方法は参考文献（例えば「アプライド・アニマル・
ヌートリッション（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎ
ｕＬｒｉＬｉｏｎ）Ｊ　、Ｗ、Ｈ，７リード７７−アン
ド・カンパニイ、サンフランシスコ、米国、１９６９、
または「リブストック・フィーダ・アンド・フィーディ
ング（Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　Ｆｅｅｄｓ　ａｎｄ　Ｆｅ
ｅｄｉｎｇ）Ｊ、０・アンド・Ｂ・ブックス、コルヴア
リス、オレゴン、米国、１９７７）中に記されており、
そしてここでは参照として記しておく。

下記の実施例は本発明をさらに説明するものであり、本
発明を限定しようとするものではない。

実施例１ Ｎ”−（２，３−ジヒドロキシ）プロビルティコプラニ
ン（化合物ｌ） 反応温度を約２０°Ｃに保ちながら、ティコプラニン（
６ｇ、３ミリモル）のメタノール（１８０ｍＱ）中の撹
拌されている懸濁液にＮａＢＨ，ペレット（６ｇ、１５
７ミリモル）を加えた。混合物を室温において２時間撹
拌し、次にり、Ｌ−グリセルアルデヒド（５ｇ、５５ミ
リモル）を加えた。反応を同じ温度において一夜続け、
次に第二部分のグリセルアルデヒド（５ｇ、５５ミリモ
ル）を加え、１時間後にＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ（６ｇ　）を
加え、そして反応を２時間続けた。混合物をメタノール
（１２０ｍ１２）で希釈し、５°Ｃに冷却し、そして温
度を約３０°Ｃに保ちなからＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４ペレツト
（５ｇ）を加えた。酢酸でｐＨ５に調節された混合物を
真空下で濃縮し、生成した油状残渣を４００ｍＱの水中
に溶解させ、そして生成した溶液を６００ｇのシラン処
理されたシリカ−ゲルのカラム（０，０６０，２ｍｍ。

メルク・カンパニイ）の上部に充填した。カラムを最初
に３リツトルの水を用いて溶離させ、次にＣＨ，ＣＮ／
Ｈ！Ｏ／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ（４５／４５／１０）を用いて
溶離させ、そして留分をＨＰＬＣにより分析した。留分
をそれらの内容に従い一緒にし、ｎ・−ブタノールで希
釈し、そして真空下で５０°Ｃにおいて蒸発させた。残
渣をエーテルで処理し、濾過により集め、そして乾燥し
て、４．５ｇの化合物ｌを製造した。

実施例２ ＮＩＳ（１−メチル−２−ヒドロキシ）フロビルティコ
プラニン（化合物２） 実施例１の工程を実施したが、Ｄ、Ｌ−グリセルアルデ
ヒドの代わりにカルボニル化合物としてアセトン（５ｇ
、５７ミリモル）を使用した場合に、ティコプラニン（
６ｇ、３ミリモル）から出発して、４．９ｇの化合物２
が得られた。

実施例３ Ｎ１５　　（２−ジメチルアミノ）エチルティコプラニ
ンアグリコン（化合物５） 反応温度を約４０℃に保ちながら、５℃に冷却されたテ
ィコプラニンアグリコン（２ｇ、　　１．６ミリモル）
の懸濁液に窒素雰囲気下でＮａＢＨａ（３゜８ｇ、１０
０ミリモル）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次に
メタノール（２Ｃ１＋Ｑ）中に溶解されているジメチル
アミノアセトアルデヒド塩酸塩（１，５ｇＳ　１３．５
ミリモル）を加えた（ジメチルアミノアセトアルデヒド
塩酸塩はジメチルアミノアセトアルデヒドジエチル−ア
セタール（アルドリッヒ）からＪ、Ｈ，ビール（Ｂｉｅ
ｌ）、Ｗ、に、ホヤ（Ｈｏｙａ）およびＨ，Ａ、レイザ
ー（Ｌｅｉｓｅｒ）、Ｊ、Ａ、Ｃ。

Ｓ、Ｓｔ、２５２７．１９５９に従う酸性加水分解によ
り得られた）。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に
ｌＯｏＣに冷却し、そして第二部分のＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ
（１−２ｇ１３１．７ミリモル）をそれに加えた。１時
間後のＨＰＬＣ分析は、出発抗生物質の３０％が依然と
して存在していることを示した。ジメチルアミノアルデ
ヒド塩酸塩（０，５ｇ。

４．５ミリモル）およびＮａＢＨａ（６００ｍｇ％　１
５．７ミリモル）を次に加えた。−夜装置した後に、反
応混合物を０°Ｃに冷却し、１０％（重量／重量）を用
いてｐＨ６に調節し、そして減圧下で濃縮することによ
り、反応物を処理した。粗製物質を水中に懸濁させ、そ
して１００ｇのシラン処理されたシリカ−ゲルを含有し
ているクロマトグラフィーカラムに充填し、それを次に
水（５００＋Ｑ）、１５％（重量／重量、水性）ＣＨ，
ＣＮ（５００ｎ（２）、および水中の１５％〜２５％ア
セトニトリルに濃度が変化するＣ　Ｈｓ　ＣＮ　／　Ｈ
２０を用いて溶離させた。標記の抗生物質を含有してい
る留分（ＨＰＬＣ）を−緒にし、真空下で濃縮し、残渣
をエチルエーテルで処理し、濾過により集め、そして乾
燥して、１．０５０ｇの化合物５を製造した。

実施例４ Ｎ”−（２−ジメチルアミノ）エチルティコプラニン（
化合物３） 実施例３の工程を実施したが、ティコプラニンアグリコ
ンの代わりに出発物質としてティコプラニンを使用する
と、１．１２０ｇの化合物３が得られた。

実施例５ ＮＩＳ（２−メトキシエトキシ）メチルティコプラニン
（化合物４） ティコプラニン（２ｇＸ　ｌミリモル）およびＮａＨＣ
Ｏｓ（５６ｍｇ１０．０６６ミリモル）のＤＭＦ（１２
０ｍ（２）中溶液を４０°Ｃに１５分間加熱し、次にト
リエチルアミン（ＴＥＡＸｌ、２ｍＱ。

８．６ミリモル）および２−メトキシエトキシメチルク
ロライド（Ｍ　Ｅ　Ｍクロライド、アルドリッヒ）（０
，５６＋＋＋Ｑ、４．９ミリモル）を連続して加えた。

反応混合物を５０°Ｃに２時間加熱し、次にＤＭＦを真
空下で蒸発させ、モして残渣をｎ−ブタノール／水、１
５０ｍＱ／　７０ｍＱ、の中に溶解させた。

有機相を分離し、水（５０ｍ（２）で洗浄し、そして溶
媒を真空下で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ！０（３０／
７０）中に溶解させた残渣を実施例３中に記されている
如きシラン処理されたゲルカラム上で、しかしＨ，Ｏ中
の３０％〜５０％のＣＨＩＣＮが線状に変化する濃度を
用いて精製して、５００ｍｇの純粋な化合物番号４を製
造した。

実施例６ Ｎ”−（１−メチル−２−ヒドロキシ）エチルティコプ
ラニン（化合物６） 実施例１の工程を実施したが、Ｄ、Ｌ−グリセルアルデ
ヒドの代わりにカルボニル化合物として３−ヒドロキシ
−２−プロパノンを使用した場合に、ティコプラニン（
６ｇ、３ミリモル）から出発して、４ｇの化合物６が得
られた。

実施例７ Ｎ１６−（１−メチル−２−ヒドロキシ）エチルティコ
プラニンアグリコン（化合物７） 実施例１の工程を実施したが、Ｄ、Ｌ−グリセルアルデ
ヒドの代わりにカルボニル化合物として３−ヒドロキシ
−２−プロパノンを使用しそしてティコプラニンの代わ
りに出発抗生物質としてティコプラニンアグリコンを使
用すると、４ｇの化合物７が得られた。

実施例８ Ｎ１″−（ｌ−メチル−２−ヒドロキシ）プロピルティ
コプラニンアグリコン（化合物８） 実施例２の工程を実施したが、ティコプラニンの代わり
に出発抗生物質としてティコプラニンアグリコンを使用
すると、７ｇの化合物８が得られＩこ　。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

ｌ、下記式： ［式中、 Ｒ１は ［ＣＨＲ’（ＣＲ’Ｒ’）ｍＸ］ｐ−（ＣＨｉ）ｎ−Ｒ
＠ＩＦを表わし、ここでＲ３およびＲ４は独立してＨま
たは（ＣＩ　　Ｃａ）アルキルを表わし　Ｒ８はＨ−（
ｃ＋　　ｃａ）アルキル Ｒ６はＨ，ＧＯＯＲ’、Ｓ（Ｒつ、ＮＣＲ’Ｒ’）、Ｏ
Ｒ’、ハロゲンまたは（Ｃ　ｒ　−　Ｃ　ｓ）アルキル
を表わし、Ｒ７およびＲ８は独立してＨｌ（ＣＩ　　Ｃ
３）アルキルを表わし、ｍ，ｎおよびｐは整数であり、
ここでｍは０またはｌであり、Ｏ≦ｎ≦６であり、ｌａ
ｐ≦６であり、Ｘは０、ＮＨまたは結合であり、但し条
件としてＸが０またはＮＨである時には、ｎ−１であり
、ｌ≦ｐ＜３であり、そしてＲｓはＯＨではなく、Ｒ１
は水素または（ｃ＋　　Ｃ３）アルキルを表わし、別の
条件としてＲ１は（Ｃ　ｒ　−　Ｃ　Ｉ２）アルキル基
を表わすことはできず、 Ａは水素または一Ｎ［（ＣＩ　　ＣＩ□）脂肪族アシル
］ーベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルを表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベーターＤー２ーデオキ
シー２ーアミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはアルファーマンノプラノシルを表わし、 但し条件として、ＡおよびＭが同時に水素を表わす時に
のみＢは水素を表わす］ を有するティコプラニン化合物類のＮ”−アルキルお上
びＮ　”、Ｎ　”−ジ−アルキル誘導体類、並び４こそ
れらの付加塩類。

２、Ｒ１が ［ＣＨＲ３（ＣＲ’Ｒ５）ｍＸ］＋）−（ＣＨ２）ｎ−
Ｒ’　　　　Ｉｔを表わし、ここでＲ３およびＲ′が独
立してＨまｔ；は（Ｃ１−０４）アルキルを表わし、Ｒ
ｓがＨｌ（ｃｌ　　Ｃ４）アルキルまたはＯＨを表わし
、Ｒ６がＨ，Ｃ０ＯＲ？、Ｓ　（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’Ｒ’
）、ＯＲ’Ｒａゲンまたは（Ｃｒ　−Ｃ３）アルキルを
表わし、Ｒ７がＨまたは（ＣＩ−Ｃ３）アルキルを表わ
し、ｍ１ｎおよびｐが整数であり、ここでｍが０または
１であり、Ｏ！ｌ；ｎく３であり、１＜ｐく３であり、
ＸがＯ，ＮＨまたは結合であり、但し条件としてＸがＯ
またはＮＨである時には、ｎ−１であり、モしてＲ５が
ＯＨではなく、Ｒ２が水素または（ＣＩ−Ｃ３）アルキ
ルを表わし、但し条件としてＲ１は（Ｃ＋　　ＣＩ２）
アルキル基を表わすことはできない、 上記１の化合物。

３、Ｒ１が式■を表わし、ここでＲ３およびＲ４が独立
してＨまたは（ＣニーＣａ）アルキルを表わし、Ｒ５が
Ｈ，（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルまたはＯＨを表わし、Ｒ
６がＨ，Ｓ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’Ｒ’）、ＯＲ’を表わし
　Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたは（ｃｌ　Ｃ３）ア
ルキルを表わし、ｍ、ｎおよびｐが整数であり、ここで
ｍが０またはｌであり、Ｑ＜、１＜３であり、ｌ≦ｐ≦
３であり、ＸがＯまたは結合であり、但し条件としてＸ
が０である時には、ｎ−１であり、そしてＲ５がＯＨで
はなく、Ｒ２が水素または（ＣＩ　　ＣＳ）アルキルを
表わす、上記ｌの化合物。

４、Ｒ１が上記の基であり、ここでｎが０〜３の範囲で
あり、ｐが１〜３の範囲であり、Ｒ６がＯＲ’またはＮ
Ｒ’Ｒ’であり、ｍがＯまたはｌであり、Ｘが０１ＮＨ
または結合であり、Ｒ３およびＲ４が独立してＨまたは
（ＣＩ　　ＣＩ）アルキル基を表わし、Ｒ６がＨ，（Ｃ
，−Ｃ，）アルキル基またはＯＨであり、Ｒ７およびＲ
８が上記１で定義されている如くであり、そして Ｒ２がＨまたは（ＣＩ　　Ｃ３）アルキル基である、上
記１の化合物。

５、Ｒ１が上記の基であり、ここでＲ３およびＲ４が独
立してＨまたはＣＨＩを表わし、Ｒ５がＨまたはＯＨを
表わし、Ｒ６がＨ，ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’を表わし、
Ｒ７およびＲａが独立してＨまたはＣＨ。

を表わし、ｍが０またはｌであり、ｎは０またはｌであ
り、ｐがｌであり、Ｘが０または結合であり、但し条件
として、Ｘが０である時にはｎはｌでありそしてＲ８が
ＯＨではない基をＲ１が表わし、そして Ｒ２がＨまたはＣＨ，である、 上記ｌの化合物。

６、Ｒ１が （ＣＨ２）　ｐ　Ｓ　ＣＨｓ、 （ＣＨ２）ｐＳＨ。

（ＣＨｚ）　ｐ　ＣＯＯＣＨ３、 （ＣＨり　ｐ　ＣＯＯＨ。

（ＣＨ２）Ｉ）　Ｎ　Ｈ２、 （ＣＨ２）　ｐＮ　（ＣＨ３）！ から選択される基を表わし、ここで ｌ≦ｐ＜５であり、そして Ｒ２がＨまたは（ＣＩ−Ｃｓ）アルキルを表わす、上記
ｌの化合物。

７、ティコプラニン出発物質、すなわち式■■ ［式中、 Ａ％ＢＸＭは上記で定義されている如くである］ の化合物を、塩基および適宜有機溶媒の存在下で、式 ％式％） Ｅ式中、 Ｒ１は上記で定義されている如くであり、そして （ハロ）はクロロまたはブロモを表わす］のアルキルハ
ライドと反応させることからなる、上記１，２．３．４
．５．６または７に記載の化合物の製造方法。

８、ティコプラニン出発物質が、ティコプラニン、ティ
コプラニンＡ２複合体、ティコプラニンＡ２成分ｌ、テ
ィコプラニンＡ２成分２、ティコプラニンＡ２成分３、
ティコプラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２成分５
、化合物Ａ１化合物Ｂ１抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物
質Ｌ１７３８２、またはそれらのいずれかの割合の混合
物から選択される、上記７の方法。

９、Ｒ１が上記で定義されている如くである式ＩのＮ１
５−モノアルキルテイコプラニン化合物を、塩基および
適宜有機溶媒の存在下で、式 ％式％） ［式中、 Ｒ２は上記で定義されている如くであり、そして （ハロ）はクロロまたはブロモを表わす１のアルキルハ
ライドと反応させることからなる、上記１，２．３．４
．５．６または７に記載の化合物の製造方法。

１０、ａ）弐■のティコプラニン化合物の有機極性プロ
トン性溶媒中懸濁液に、適当量のアルカリ金属ホウ水素
化物を、０°Ｃ〜３０°Ｃの間の温度において加え、 ｂ）ティコプラニン出発物質に関して少なくとも２０モ
ル倍過剰量のカルボニル化合物を加え、そして Ｃ）生成した溶液をアルカリ金属ホウ水素化物と反応さ
せる ことからなる、上記１．２．３．４．５．６または７に
記載の化合物の製造方法。

１１、上記で定義されている如くである置換基Ｒ１を有
するティコプラニン化合物の有機溶媒中懸濁液に、得ら
れた混合物の４倍量の水で希釈された試料が２．５〜４
の間のｐＨを示すような強度および量の有機酸の存在下
で、ティコプラニン出発物質に関して少なくとも３０モ
ル倍過剰量の上記と同じ置換基Ｒ２の炭素骨格を有して
おりそしてそれのオキソ基がティコプラニン部分のＮｌ
５−アミノ基と結合している炭素原子上にあるカルボニ
ル化合物に加え、ここで核酸の別の特徴はこの反応条件
下ではティコプラニン部分のＮ”アミノ基との反応にお
ける反応物であるカルボニル化合物の競合物となる還元
生成物を生成できないことであり、そして生成した混合
物を０℃〜６０℃の間の温度においてアルカリ金属ホウ
水素化物と反応させることからなる、上記１．２．３．
４．５．６または７に記載のジアルキル化合物の製造方
法。

１２、薬学的に許容可能な酸と混合されている上記ｌ、
２．３．４．５または６に記載の化合物からなる、薬学
的組成物。

１３、抗生物質用途の薬品を製造するための、上記１，
２．３．４．５または６に記載の化合物の使用。

１４、薬品として使用するための、上記ｌ、２．３．４
．５または６に記載の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ［式中、 Ｒ＾１は ［ＣＨＲ＾３（ＣＲ＾４Ｒ＾５）ｍＸ］ｐ−（ＣＨ＿２
   ）ｎ−Ｒ＾６　II を表わし、ここでＲ＾３およびＲ＾４は独立してＨまた
   は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルを表わし、Ｒ＾５はＨ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルまたはＯＨを表わし、Ｒ＾
   ６はＨ、ＣＯＯＲ＾７、Ｓ（Ｒ＾７）、Ｎ（Ｒ＾７Ｒ＾
   ８）、ＯＲ＾７、ハロゲンまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
   ルキルを表わし、Ｒ＾７およびＲ＾８は独立してＨ、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルを表わし、ｍ、ｎおよびｐは
   整数であり、ここでｍは０または１であり、０≦ｎ≦６
   であり、１≦ｐ≦６であり、ＸはＯ、ＮＨまたは結合で
   あり、但し条件としてＸがＯまたはＮＨである時には、
   ｎ≠０であり、１≦ｐ≦３であり、そしてＲ＾５はＯＨ
   ではなく、Ｒ＾２は水素または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
   キルを表わし、別の条件としてＲ＾１は（Ｃ＿１−Ｃ＿
   １＿２）アルキル基を表わすことはできず、 Ａは水素または−Ｎ［（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）脂肪族ア
   シル］−ベータ−Ｄ−２デオキシ−２−アミノーグルコ
   ピラノシルを表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
   シ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはアルファ−Ｄ−マンノプラノシルを表わ
   し、 但し条件として、ＡおよびＭが同時に水素を表わす時に
   のみＢは水素を表わす］ を有するテイコプラニン化合物類のＮ＾１＾５−アルキ
   ルおよびＮ＾１＾５，Ｎ＾１＾５−ジ−アルキル誘導体
   類、並びにそれらの付加塩類。 ２、テイコプラニン出発物質、すなわち式III ▲数式、化学式、表等があります▼　III ［式中、 Ａ、Ｂ、Ｍは上記で定義されている如くである］ の化合物を、塩基および適宜有機溶媒の存在下で、式 Ｒ＾１（ハロ） ［式中、 Ｒ＾１は上記で定義されている如くであり、そして （ハロ）はクロロまたはブロモを表わす］ のアルキルハライドと反応させることからなる、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。 ３、Ｒ＾１が上記で定義されている如くである式 I の
   Ｎ＾１＾５−モノアルキルテイコプラニン化合物を、塩
   基および適宜有機溶媒の存在下で、式 Ｒ＾２（ハロ） ［式中、 Ｒ＾２は上記で定義されている如くであり、そして （ハロ）はクロロまたはブロモを表わす］ のアルキルハライドと反応させることからなる、特許請
   求の範囲第１または２項に記載の化合物の製造方法。 ４、ａ）式IIIのテイコプラニン化合物の有機極性プロ
   トン性溶媒中懸濁液に、適当量のアルカリ金属ホウ水素
   化物を、０℃〜３０℃の間の温度において加え、 ｂ）テイコプラニン出発物質に関して少なくとも２０モ
   ル倍過剰量のカルボニル化合物を加え、そして ｃ）生成した溶液をアルカリ金属ホウ水素化物と反応さ
   せる ことからなる、特許請求の範囲第１または２項に記載の
   モノアルキル化合物の製造方法。 ５、上記で定義されている如くである置換基Ｒ＾１を有
   するテイコプラニン化合物の有機溶媒中懸濁液に、得ら
   れた混合物の４倍量の水で希釈された試料が２．５〜４
   の間のｐＨを示すような強度および量の有機酸の存在下
   で、テイコプラニン出発物質に関して少なくとも３０モ
   ル倍過剰量の上記と同じ置換基Ｒ＾２の炭素骨格を有し
   ておりそしてそれのオキソ基がテイコプラニン部分のＮ
   ＾１＾５−アミノ基と結合している炭素原子上にあるカ
   ルボニル化合物に加え、ここで該酸の別の特徴はこの反
   応条件下ではテイコプラニン部分のＮ＾１＾５アミノ基
   との反応における反応物であるカルボニル化合物の競合
   物となる還元生成物を生成できないことであり、そして
   生成した混合物を０℃〜６０℃の間の温度においてアル
   カリ金属ホウ水素化物と反応させることからなる、特許
   請求の範囲第１または２項に記載のジアルキル化合物の
   製造方法。 ６、薬学的に許容可能な酸と混合されている特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物からなる、薬学的組成物。 ７、抗生物質用途の薬品を製造するための、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物の使用。 ８、薬品として使用するための、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。