JPH01165597A - ２２―デクロロテイコプラニン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質ティコプラニン（むｅｔｃｏｐｌａ
ｎｉｎ）の新規な２２−デクロロ誘導体、その製造方法
及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。

更に特定的には、特にダラム陽性菌に対する抗微生物活
性を持った本発明の化合物は、下記式Ｉｎ 式中、 Ｙはヒドロキシ、エステル基又はアミド基を表し、 Ａは水素又は−Ｎ　［（ＣＩｌＩ　　Ｃ＋＋）脂肪族ア
シル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルを表し、 Ｂは水素又はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシーア
ミノーグルコピラノシルを表し、Ｍは水素又はα−Ｄ−
マンノピラノシルを表す、を有しそしてその付加塩を含
む。

ティコプラニンは、炭素、窒素及び無機塩の同化可能な
ソースを含む培養培地中で、菌株アクチノプラネス・テ
イコミセチクス（Ａｖｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｔｅｉｃ
ｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）　　ｎ　ｏ　ｖ、　ｓ　ｐ、　
ＡＴＣＣ３１１２１を培養することにより得られる、公
式的にティコマイシン（ｔｅｉｃｏｍｙｃｉｎ）と呼ば
れる抗生物質の国際的非専有名称（ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ　ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　ｎａｍｅ
）　（Ｉ　Ｎ　Ｎ）である。（米国特許第４．２３９．
７５１号参照）。上記特許に記載の方法に従えば、ティ
コマイシンＡ３、Ａ２及びＡ、は、分離された発酵ブロ
スから、適当な水に不溶性の有機溶媒による抽出及び普
通の方法に従う抽出溶媒からの沈澱により回収される。

単離された抗生物質複合体の主要な因子であるティコマ
イシンＡ２は、次いでセファデックス［Ｆ］でのカラム
クロマトグラフィーにより他の因子から分離される。

英国特許公告第２１２１４０１号公報は、抗生物質ティ
コマイシンＡ２は実際には５つの密接に関連した同時生
成した主成分の混合物であることを開示している。

最近の構造の研究に従えば、ティコプラニンＡ。

（公式的にはティコマイシンＡｔ）主成分ｌ、２゜３．
４及び５を下記式■ 式中、 Ｙはヒドロキシであり、 Ａは−Ｎ［（Ｃ＋＊−Ｃｓｔ）脂肪族アシル］−β−Ｄ
−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表し
、 ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミノ
−グルコピラノシルを表し、 Ｍ　ハａ　−Ｄ−マンノピラノシルを表す、にょう表す
ことが可能である。

更に特定的には、ティコプラニンＡ２成分ｌにおいて、
［（Ｃ＋ａ　　Ｃ＋＋）−脂肪族アシル］置換基は、２
−デセノイルを表し、ティコプラニンＡ、成分２におい
ては、８−メチル−ノナノイルを表し、ティコプラニン
Ａ２成分３においては、デカノイルを表し、ティコプラ
ニンＡ２成分４においては、８−メチルデカノイルを表
し、ティコプラニンＡ、成分５においては、９−メチル
デカノイルを表す。

糖部分はすべて、存在する場合には、Ｏ−グリコシド結
合を介してティコプラニン核に連結されている。

更に、ティコプラニン、その純粋な因子又は任意の割合
の前記因子の混合物を、１つ又は２つの糖部分の選択的
加水分解により単一の抗生物質製品に転換することが可
能である。それらは抗生物質Ｌ１７０５４及びＬ１７０
４６と命名され、そしてヨーロッパ特許公開公報第１１
９５７５号及び第１１９５７４号にそれぞれ記載されて
いる。

抗生物質Ｌ１７０５４は、Ｙがヒドロキシであり、Ａが
水素を表し、ＢがＮ−アセチル−β−り一２−デオキシ
−２−アミノ−グルコピラノシルを表し、Ｍがσ−Ｄ−
マンノピラノシルヲ表し、糖部分は０−グリコシド結合
を介してペプチド核に連結されている前記式■により表
される。

抗生物質Ｌ１７０４６は、Ｙがヒドロキシであり、Ａ及
びＭが水素原子を表し、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−２
−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシルであり、糖
部分はＯ−グリコシド結合を介してペプチド核に連結さ
れている前記式■により表される。

Ｙがヒドロキシを表し、Ａが−Ｎ［（Ｃ，、−Ｃ＋＋）
脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−
グルコピラノシルを表しモしてＢがＮ−アセチル−β−
Ｄ−２−デオキシーアミノーグルコピラノシルを表す式
■の化合物は、ヨーロッパ特許出願第８８１１０１９５
゜０１号（特願昭６３−１６２７３５）に開示されてい
る。

ティコプラニン化合物のすべての糖部分の完全な選択的
開裂は、抗生物質Ｌ１７３９２又はデグルコテイコプラ
ニンと呼ばれモしてＹがヒドロキシであり、Ａ、Ｂ及び
Ｍが各々独立に水素基を表す前記式■により表されるア
グリコン分子を与える。この選択的加水分解プロセスは
ヨーロッパ特許公開公報第１４６０５３号に記載されて
いる。

同じ構造式を持った物質がヨーロッパ特許公開公報第９
０５７８号に開示されておりそして抗生物質Ａ４１０３
０因子Ｂと呼ばれている。

この物質は、適当な培地で菌株ストレプトミセス番ビル
ギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉ
ａｅ）Ｎ　ＲＲＬ　　１２５２５又はストレプトミセス
・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇ
ｉｎｉａｅ）Ｎ’ＲＲＬ　　１５１５６を発酵させ、単
離し、精製しそして抗生物質Ａ４１０３０、Ａ４１０３
０因千Ｂを包含する少なくとも２つの因子の抗生物質複
合体、の成分に分離することを伴う微生物学的方法によ
り得られる。

Ｙがエステル基を表す式■の化合物は、ＥＰ−Ａ−２１
６７７５及びＥＰ−Ａ−１８２１５７に記載されている
。

Ｙがアミド基を表す式■の化合物はＥＰ−Ａ−２１８０
９９に記載されている。

更に特定的には、ＥＦ’−Ａ−２１６７７５は、ＹがＯ
Ｒを表し、式中Ｒは、（Ｃ、−Ｃ＋ｚ）アルキル、ヒド
ロキシ（ＣＩ−ＣＩりアルキル、（Ｃ３゜−〇、）アル
コキシ＜　ｃ　ｒ−ｃ　ｔｓ）アルキル、ハロ（ＣＩ　
　ＣＩｚ）アルキル； 式 ％式％） （式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又は（ＣＩＣ４
）アルキル基を表すか又はＲ２とＲ３とは隣接窒素原子
と一緒になって５−７員の芳香族環、部分的に水素化さ
れているか又は飽和した複素環を表し、該環はＳ、０及
びＮから選ばれる更なるヘテロ原子を随時含んでいても
よい）の基；式 ％式％） ［式中Ｒ２及びＲ３は前記したとおりであり　Ｒ４は水
素又は（ＣＩ　　Ｃａ）アルキルを表す］の基を表すか
、又は、 ・、Ｒは、式 ％式％ ］ ［式中、ｍは整数２又は３を表し、ｎは１−１０の整数
であり、　　（ＣＨｔ）−基の水素原子の１つはメチル
基により置換されていてもよい］の基；（Ｃｘ−Ｃｌ＠
）アルカノイルオキシメチル、７エ：−ル、Ｒ換さｈｔ
：フェニル、フェニル（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル、置換さ
れたフェニル（ＣＩ　　Ｃｏ）アルキルを表す、 式■の化合物を記載している。

ＥＰ−Ａ−２１８０９９は、Ｙに対する下記の定義を与
える： “Ｙは、基 Ｒ′ ／ Ｎ ＼ ｚ を表し、 上記式中、 Ｒ１は、水素、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃｓ　　Ｃ４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ！−Ｃ４）アル
キル、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ（Ｃｊ　　ＣＧ）アル
キル、アミン（０２Ｃ４）アルキル、（ｃｌ−Ｃ６）ア
ルキルアミノ（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ，−０４
）アルキルアミＺ（ＣＩＣ＊）アルキルを表し、 Ｒ２は、水素、（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃ！−ＣＧ）アルキル、ハロゲノ（ｃｇ　　Ｃ４）アル
キル、（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ（Ｃ＊−Ｃａ）アル
キル、 窒素含有５−６員複素環［該環は不飽和であるか、部分
的に飽和されているか又は完全に飽和されていてもよく
、そしてＮ％Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を更に１
個乃至３個含んでいてもよく、環炭素の１個乃至３個は
随時（ＣＩ　　ＣＩ）アルキル置換基を有していてもよ
く、そして環窒素の１つは（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（
Ｃａ　　Ｃｔ）シクロアルキル、随時ハロゲン又は（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいフェニル
、フェニル（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、ピリジル、（ｃ　
を−０４）アルキルピリジニオから選ばれる置換基Ｒ″
を随時有していてもよく、そして前記環が完全に飽和さ
れている場合には、環員の２つは１個乃至３個の炭素原
子のアルキレン鎖により随時架橋されていてもよく、そ
のメチレン基の１つは−ＮＨ−又れていてもよい］、 基−ａｌｋ−Ｗ ［式中、 “ａｌｋ”は１個乃至８個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表し、該アルキレン鎖は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル
、ヒドロキシ（ｃ　ｔ−ｃ　ａ）アルキル、ヒドロキシ
、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃｉ　　Ｃ４）ア
ルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１Ｇ４）アルキルアミ
ノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、
フェニル（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシカルボニル、から選
ばれる置換基で随時置換されていしてもよく、そして、
Ｗは、カルボキシ、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル、フェニル（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、（ＣＩ−Ｃ４）アミノカルボニル、ジ
（ｃ＋ｃ＊）アミノカルボニル、ベントサミノカルボニ
ル、ヘキソミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、前
記した窒素含有５−６員複素環、 式 式中、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、（ＣＩ−ＣＩ）
アルキル、ヒドロキシ（ｃｉ　　Ｃ４）アルキル及びハ
ロゲノ（Ｃ２Ｃ４）アルキルを表すか、又はＲ′はフェ
ニルメチルオキシカルボニルを表しそしてＲ３は水素を
表す、の基、 式 式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲａは各々独立に（Ｃ１−Ｃ４）
アルキルを表す、の基、 を表す］ を表すか、あるいは、 Ｒ１とＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、飽和の５−
７員複素環を表し、該環は環炭素上に１個乃至２個の（
ＣＩ　　Ｃ４）アルキル置換基を随時有していてもよく
、そして−〇−１−５−及び−ＮＲ５−１ここにＲ５は
前記したとおりである、から選ばれる更なるペテロ原子
を含有していてもよく、Ｒ４Ｒ８ ウレイド、グアニジノ又は環窒素原子との結合を介して
“ａｌｋ”部分と直接結合した前記の窒素含有５−６員
複素環を表す場合には、線状アルキレン“ａｌｋ”部分
は少なくとも２つの炭素原子でなければならないものと
する。

硫酸バリウム上のパラジウム、硫酸バリウム上の白金、
リンドラ−触媒（鉛で弱めた炭酸カルシウム上のパラジ
ウム）及び炭素上の５％（Ｗ　／　Ｗ　）硫化パラジウ
ムのような弱めた（ｐｏ　１ｓｏｎｅｄ）触媒の存在下
に、ティコプラニンＡ２成分ｌを選択的に水素化してそ
れをティコプラニンＡ２成分３に転換することを記載し
ている。

これらの条件下での脱塩素化は報告されていない。

ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
４　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）第１０
７巻、（１９８５）、６６５２−６６５８頁に、ハリス
　シー・エム（Ｈａｒｒｉｓ　Ｃ，Ｍ、）等は、公知の
グリコペプチド抗生物質であるバンコマイシン（ｖａｎ
ｃｏｍｙｃ　ｉｎ）のモノ−及びジブクロロ誘導体の製
造を記載している。しかしながら、それに述べられた反
応条件、主としてｌＯ％Ｐｄ／Ｃの存在下の水素化は、
本発明の基質には適していない。その理由は、それらは
七ノーデクロロ誘導体（即ち２２−デクロロティコプラ
ニン誘導体）のために選択的ではなくて、更に十分に以
下に説明するように相当な量のジブクロロ誘導体（即ち
、２２．２５−ジブクロロティコプラニン誘導体）の形
成にも導くからである。

故に、本発明の目的は、ティコプラニン又はティコプラ
ニン誘導体のペプチド核の位置２２のクロロ原子を除去
するための選択的方法である。

本発明の他の目的は、公知のティコプラニン誘導体のい
ずれかから出発して本発明の方法により得られる２２−
デクロロティコプラニン誘導体により表される。

これらの化合物は、出発化合物の抗微生物パターンを維
持しており、従って主としてダラム陽性菌に対して活性
である。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を使用する製
薬学的組成物及び感受性のバクテリアにより引き起こさ
れる感染症を処置するためのこの薬理学的に活性な物質
の使用も包含する。

本発明の化合物の好ましい群は、 Ｙが、基 Ｒ１ ／ Ｎ ＼ を表し、 上記式中、 Ｒ１は、水素、（ＣＩ　　Ｃａ）アルキルを表し、Ｒ２
は、水素、（ＣＩ　　ＣＳ）アルキル、窒素含有５−６
員複素環［線環は不飽和であるか、部分的に飽和されて
いるか又は完全に飽和されていてもよく、そしてＮ、Ｓ
及び０から選ばれるヘテロ原子を更に１個乃至３個含ん
でいてもよく、環炭素の１個乃至３個は随時（ＣＩ　　
Ｃ４）アルキル置換基を有していてもよく、そして環窒
素の１つは（ｃｔ　　Ｃ４）アルキル、（Ｃａ　　Ｃｙ
）シクロアルキル、フェニル、及びピリジルから選ばれ
る置換基Ｒ８を随時有していてもよい］、完全に飽和し
た窒素含有５−６員複素環［線環は更なるＮ原子を含有
していてもよく、環炭素の１個乃至３個は随時（ＣＩ　
　Ｃ４）アルキル置換基を有していてもよく、環窒素の
１つは（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルを表す置換基Ｒ５を随
時有していてもよく、そして環員の２つは１個乃至３個
の炭素原子のアルキレン鎖により架橋されており、その
メチアルキル］により随時置換えられていてもよい］、
基−ａｌｋ−Ｗ 〔式中、”ａｌｋ”は１個乃至８個の炭素原子の線状ア
ルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖は、（ＣＩ　　Ｃ４
）アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、（ｃｔ　
　Ｃ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（ｃｔ　　Ｃ４
）アルキルアミノカルボニル、（ｃｔ　　Ｃ４）アルコ
キシカルボニル、フェニル（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ
カルボニル、から選ばれる置換基で随時置換されていて
もよく、そしてＷは、カルボキシ、（Ｃ１−０４）アル
コキシカルボニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（ＣＩ　　Ｃａ）アミ
ノカルボニル、’；　（ＣＩ　　Ｃ４）アミノカルボニ
ル、ゲルコサミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、
窒素含有５−６員複素環［線環は不飽和であるが、部分
的に飽和されているか又は完全に飽和されていてもよく
、そしてＮ、Ｓ及び０から選ばれるヘテロ原子を更に１
個乃至３個含んでいてもよく、環炭素の１個乃至３個は
随時（Ｃ，−Ｃ４）アルキル置換基を有していてもよく
、そして環窒素の１つは（ＣＩ　　ＣＩ）アルキル、（
Ｃａ　　Ｃｔ）シクロ　。

アルキル、フェニル、及びピリジルから選ばれる置換基
Ｒ５を随時有していてもよい］、完全に飽和した窒素含
有５−６員複素環［線環は更なるＮ［子を含有していて
もよく、環炭素の１個乃至３個は随時（ＣＩ　　Ｃ４）
アルキル置換基を有していてもよく、環窒素の１つは（
ａ、−Ｃ，）アルキルを表す置換基Ｒ″を随時有してい
てもよく、そして環員の２つは１個乃至３個の炭素原子
のアルキレン鎖により架橋されており、そのメチアルキ
ル］により随時置換えられていてもよい］、式 ［式中、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、（Ｃｔ−０６
）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２Ｃ４）アルキル及びハロ
ゲノ（ｃｚ　　Ｃ４）アルキ、ルを表すか、又はＲ４は
フェニルメチルオキシカルボニルを表しそしてＲ３は水
素を表す１の基、 式 ［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ６ハ各々独立に（Ｃ，−Ｃ４
）アルキルを表す］の基を表す〕を表すが、あるいは、 Ｒ１とＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、飽和の５−
７員複素環を表し、線環は環炭素上に１個乃至２個の（
ｃｔ　　ＣＩ）アルキル置換基を随時有していてもよく
、そして−０−１−８−及び−ＮＲ５−１ここにＲ５は
前記したとおりである、がら選ばれる更なるペテロ原子
を含有していてもよく、Ａは水素又は−Ｎ［（ＣＩ。−
Ｃ１ｌ）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−
アミノ−グルコピラノシルを表し、 Ｂは水素又はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２
−アミノ−グルコピラノシルを表し、Ｍは水素又はα−
Ｄ−マンノピラノシルを表し、Ｒ４Ｒ８ ウレイド、グアニジノ又は環窒素原子との結合を介して
“ａｌｋ”部分と直接結合した前記の窒素含有５−６員
複素環を表す場合には、線状アルキレン“ａｌｋ”部分
は少なくとも２つの炭素原子でなければならないものと
する、 式Ｉのこれらの化合物及びそれらの酸付加塩により表さ
れる。

本発明の化合物の更に好ましい群は、ＹがＮＲ’Ｒ’を
表し、ここにＲ１は水素を表しそしてＲ１は基−ａｌｋ
−Ｗを表し、ここに“ａｌｋ”は２個乃至８個の炭素原
子の線状アルキレン鎖であり、Ｗはピロリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、又はＮ′窒素原子
において（ｃ　ｌ−ｃ　ｓ）アルキル、（Ｃ４Ｃｙ）シ
クロアルキル、ベンジル、ピリジニル又は（Ｃ，−Ｃ，
）アルキルピリジニオ基により随時置換されていてもよ
いピペラジノを表すか、又は Ｗは、式 式中、Ｒ３及びＲ１は各々独立に（ＣＩ　　Ｃａ）アル
キル基を表す、 の基を表しそしてＡ、Ｂ及びＭは前記したとおりである
、 式Ｉのこれらの化合物及びそれらの酸付加塩を包含する
。

本発明の好ましい化合物は、ＹがＮＲ’Ｒ”を表し、こ
こにＲ’、Ａ、Ｂ及びＭは水素原子を表しモしてＲ２は
、基、 −ａｌｋ−Ｎ ＼ 式中、“ａｌｋ”は２−６個の炭素原子の線状アルキレ
ン鎖でありそしてＲ３及びＲ４は（ＣＩ−ｃｍ）アルキ
ル基を表す、 を表す、式Ｉのこれらの化合物及び製薬学的に許容しう
るそれらの付加塩によっても表される。

本発明の好ましい化合物の他の群は、ＹがＮＲ’Ｒ”を
表しそしてＲ１が水素又は（Ｃ，−Ｃ，）アルキルを表
し、Ｒ１が完全に飽和した窒素含有５−６員複素環［線
環は更なるＮ原子を含有していてもよく、環炭素の１個
乃至３個は（ＣＩ−Ｃ４）アルキル置換基を随時有して
いてもよく、環窒素の１つは（ＣＩ　　Ｃ４）アルキル
を表す置換基Ｒ５を随時有していてもよく、そして環員
の２つはｌ−３個の炭素原子のアルキレン鎖により架橋
されており、そのメチレン基の１つは−ＮＨ−又はられ
ていてもよい］を表すか、 又は基−ａｌｋ−Ｗ（式中、ａｌｋはｌ−３個の炭素原
子の線状アルキレン鎖を表しそしてＷは前節に述べた完
全に飽和した窒素含何５−６員複素環である）を表す、
式Ｉのこれらの化合物である。

本発明の好ましい化合物の他の群は、Ａ、Ｂ及びＭが前
述の糖部分を表すか又は各々が同時に水素原子を表す、
これらの化合物により表される。

他の最も好ましい化合物は、Ａ、Ｂ及びＭが同時に前述
の糖部分を表すか又は各々が同時に水素原子を表し、そ
してＹがＮ　Ｒ’Ｒ２を表し、このＮＲ’Ｒ２は基−Ｈ
Ｎ（ａｌｋ）Ｗ［式中”ａｌｋ”は２．３．４．５．６
．７又は８単位の線状アルキレン鎖を表し、そしてＷは
、−ＮＨ，、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ，、Ｎ（ＣＨ
３）２、−Ｎ（ｃ　！Ｈｓ）ｚ、及び−Ｎ　（ＣＨｓ）
　　（０２Ｈ５）又は基−ＨＮＣＨ（ＣＯＯＣＨ３）（
ＣＨ２）４ＮＨ２、又は から選ばれる基を表す］である式■の化合物である。

本発明の化合物は慣用の方法に従って塩を形成すること
ができる。

本発明の化合物はすべて酸付加塩を形成することができ
る。

更に、Ｙがヒドロキシであるか又は−ＮＲ’Ｒ”部分に
酸基を含有する本発明のこれらの化合物は塩基付加塩も
形成することができる。

一般に、酸基及び塩基性基を含む本発明のこれらの化合
物は、内部塩を形成することができる。

本発明の範囲について、この゛内部塩゛′は゛″非塩形
態（ｎｏｎ　５ａｌｔ　ｆｏｒｍ）の定義により包含さ
れる。

本発明の化合物の好ましい付加塩は製薬学的に許容しう
る酸及び／又は塩基付加塩である。

゛製薬学的に許容しうる酸及び／又は塩基付加塩″′と
いう用語は、生物学的、製造上及び配合上の観点から製
薬学的実施に適合可能でありそして動物成長促進に使用
するのに適合可能な酸及び／又は塩基とのこれらの塩を
意図する。

式Ｉの化合物の代表的なそして好適な酸付加塩は、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アス
コルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン
酸、コール酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）、粘
液酸（ｍｕｃｉｃ　ａｃｉｄ）、グルタミン酸、しょう
のう酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸
、安息香酸、けい皮酸及び同様な酸のような有機及び無
機酸との標準反応により形成されるこれらの塩を包含す
る。

前記塩基の代表的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム及び水酸化カルシウムのようなアルカリ金属及び
アルカリ土金属水酸化物；アンモニア及びメチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンのよ
うな有機脂肪族、脂環族又は芳香族アミンである。

本発明の化合物が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルピリジニオ又
は−Ｎ　Ｒ’Ｒ’Ｒ’部分、ここにＲ６、ＲＹ及びＲ１
は前記した意味を有する、を含む場合には、それぞれの
アニオンは製薬学的に許容しうる酸由来のアニオンであ
る。該アニオンの代表的な例は上述の酸由来のアニオン
である。

本発明の遊離アミノ又は非塩化合物（ｎｏｎ−ｓａｌｔ
ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の対応する塩への転化及びその逆、
即ち、本発明の化合物の付加塩の基塩又は遊離アミノ形
態への転化は普通の技術的熟練の範囲内にありそして本
発明により包含される。

例えば、式１の化合物は、非塩形態を水性溶媒に溶解し
そして僅かにモル過剰の選ばれた酸又は塩基を加えるこ
とにより、対応する酸又は塩基付加塩に転化することが
できる。得られる溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥して
所望の塩を回収する。

凍結乾燥の代わりに、成る場合には、有機溶媒により抽
出し、分離した有機相を小容量に濃縮しそして非溶媒を
加えることにより沈澱させることによって最終塩を回収
することが可能である。

非塩形態が可溶である有機溶媒に最終塩が不溶性である
場合には、最終塩は、化学量論的量又は僅かにモル過剰
の選ばれた酸又は塩基の添加の後有機溶液から非塩形態
をろ過することによって回収される。

非塩形態は、水性溶媒に溶解した対応する酸塩又は塩基
塩から、次いでそれを中和して非塩形態を遊離させるこ
とにより製造することができる。

次いでこれを例えば有機溶媒による抽出により回収する
か、又は選ばれた酸又は塩基を加えそして上述の如くし
て旭理することにより他の塩基又は酸付加塩に転化する
。

中和に続いて脱塩が必要な場合には、良く知られた脱塩
方法を使用することができる。

例えば、制御された細孔のポリデキストラン樹脂（セフ
ァデックスＬＨ２０のような）又はシラン化されたシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーを都合良く使用す
ることができる。所望されない塩を水性溶液で溶離した
後、所望の生成物は、例えばアセトニトリル／水５０：
５０から１００％アセトニトリルまでの如き、水と極性
又は非極性溶媒の混合物の線状勾配又は段階勾配により
溶離される。

当分野で知られているとおり、製薬学的に許容しうる酸
（塩基）まくたは製薬学的に許容されない酸（塩基）と
の塩形成は、便利な精製技術として使用することができ
る。形成及び単離の後、式Ｉの化合物の塩形態は対応す
る基塩形態又は製薬学的に許容しうる塩に転化すること
ができる。

式Ｉの化合物及びそれらの塩の性質の類似性に鑑みると
、本用途において言えることは、式■の化合物の生物学
的活性を取り扱゛うときに、それらの製薬学的に許容し
うる塩にも当てはまり、そして逆も成り立つ。

本発明の方法に従えば、ティコプラニン複合体、ティコ
プラニンＡ２成分１１成分２、成分３、成分４、成分５
、抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６．デグ
ルコテイコプラニン又はそのカルボキシアミド又はエス
テル、即ち、Ｙが水素、エステル基又はアミド基を表し
、Ａが水素又は−Ｎ　［（Ｃ＋ａ−Ｃ＋＋）脂肪族アシ
ル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラ
ノシルを表し、 Ｂが水素又はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシーア
ミノーグルコピラノシルを表し、Ｍが水素又はα−Ｄ−
マンノピラノシルを表す、式■の化合物又はそれらの付
加塩から選ばれるティコプラニン出発化合物を、随意に
炭素、炭酸カルシウム及び同様なものの如き適当な担体
上のパラジウム又はその塩のようなパラジウムをベース
とする水素化触媒の存在下に、水素化ホウ素ナトリウム
、カリウム又はカルシウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム、又はカリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｏｒ　ｐｏｔａｓ
ｓｉｕｍ　ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄ’ｅ）の如
き水素化ホウ素アルカリ金属又はアルカリ土金属と反応
させる。

出発物質の定義についても、“エステル基パ及び“アミ
ド基“に等しい意味Ｙは、ＥＰ−Ａ−２１６７７５及び
ＥＰ−Ａ−２１８０９９に関して上記したとおりである
。

反応温度は一般に１０℃乃至６０℃であり、それより高
い温度はより速い反応時間をもたらすが、２２．５５−
デクロロ誘導体の形成を増加させる。

最も好ましい反応温度は３５°Ｃ乃至４０℃である。

明らかに、反応時間は特定の反応体及びそれらの濃度、
温度等のような他のファクターと共に変わる。いずれに
せよ、反応経過は、好ましくは所定の時間での試料のＨ
ＰＬＣ分析のような通常の手段により追跡することがで
き、当業者は反応がいつ終了したとみなすことができる
か及びいつ処理を開始することができるかを決定するこ
とができる。

少量の（一般にｌ　Ｏ−２０％までの）、２２．５５−
デクロロ誘導体が同時形成される場合には、それはカラ
ムクロマトグラフィー、好ましくは逆相分配クロマトグ
ラフィーにより分離することができる。この化合物は事
実対応する２２−デクロロ誘導体よりも一般に極性が大
きい。

一般に、大過剰の水素化ホウ素及びパラジウム誘導体が
必要である。

水素化ホウ素については５０乃至６００（ティコプラニ
ン出発物質に対して）のモル比が一般に必要であり、パ
ラジウム誘導体については５乃至５０（ティコプラニン
出発物質に対して）のモル比が一般に必要である。

一般に、これらの反応体のより高い割合はＡｌＢ及びＺ
が糖単位を表す出発物質により必要とされるが、ＡｌＢ
及びＺが水素原子を表す出発物質ではより低い割合の反
応体が必要とされる。

同じ一般的発見は反応温度及び反応時間にも成り立つ。

事実、他のパラメータが一定であるならば、デグルコテ
イコプラニン誘導体については、ティコプラニンＡ２の
場合よりも短い反応時間又は低い反応温度が必要である
。

反応溶媒は、公知のそして当業界で普通に使用される溶
媒から選ばれる極性有機溶媒である。

好ましい極性有機溶媒は、１個乃至６個の炭素原子のア
ルカノール、例えば、メタノール、エタノール及びグロ
パノールである。前記のアルカノールとの混合物として
好ましく使用することができる他の極性有機溶媒はジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミド及び同様なも
のである。

本発明の方法に従えば、ティコプラニンＡ２成分ｌは、
２２−デクロロティコプラニンＡ２成分３に転換される
。その理由は、アシル鋼上の不飽和（Ａの意味参照）が
２２−クロロ原子を除去するときに還元されるからであ
る。

故に、ティコプラニンＡｔ（複合体）が本発明の方法に
おいて出発物質として使用される場合には、２２−デク
ロロティコプラニンＡ２成分２、成分３、成分４及び成
分５から成る４つの主成分の混合物が得られる。前記混
合物は、当分野で同様に知られている技術（例えば英国
特許公報第２１２１４０１号参照）に従ってその１つの
成分に分離することができる。明瞭にするために、反応
から得られた混合物自体及び誘導体の各々はＡが−Ｎ［
（ＣＩ。−０１１）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表す特許請求の
範囲に記載の本発明の一部を形成することを意図する。

反対に、各ティコプラニンＡ２成分の単一の純粋な誘導
体は、複合体から出発する代わりにその単一の成分自体
から出発する本発明の方法に従うことにより得られる（
ティコプラニンＡ２成分ｌについて上記したことを例外
として）。

本発明の方法の反応条件下に不安定でありうる他の基、
例えばハロアルキルに等しいＹは、本発明の脱塩素化反
応を受ける前にそれ自体公知の技術に従って保護又はマ
スクされることが必要であるか、又はこの反応が終了し
た後にのみ導入されなければならない。当業者は本発明
の開示及び当分野での普通の知見に基づいて適正な反応
条件及び方式を発見することができる。

式■の化合物の糖部分は選択的に除去してそれを式■の
他の化合物に転換することができる。

例えば、Ａ、Ｂ及びＭが前記した糖部分を表す式Ｉの化
合物は、強い濃厚水性有機酸中での制御された加水分解
によって、Ｂ及びＭが前記したとおりでありそしてＡが
水素である対応する化合物に転換することができる。こ
の場合の濃厚有機酸は、好ましくは７５％乃至９５％の
水性トリフルオロ酢酸でありそして反応温度は好ましく
はｌＯｏ乃至５０°Ｃである。好ましい加水分解条件は
、室温での約９０％トリフルオロ酢酸により表される。

反応時間は他の反応パラメーターに依存して変わるが、
いずれにせよ反応はＴＬＣ又は好ましくはＨＰＬＣ技術
により監視することができる。同様な選択的加水分解は
ヨー口・７パ特許出願公開第１４６８２’２号に報告さ
れている。

同様に、Ａ％Ｂ及びＭが上記の糖部分を表すか又はＡが
水素を表しそしてＢ及びＭが上記の糖部分を表す式■の
化合物は、室温で液体であるエーテル、ケトン及びその
混合物から選ばれる極性非プロトン性溶媒の存在下に強
酸での選択的加水分解によって、Ａ及びＭが水素を表し
モしてＢが上記の糖部分を表す式Ｉの対応する化合物に
転換することができる。好ましい加水分解条件は、この
場合には室温でジメトキシエタンのようなエーテルの存
在下に濃鉱酸の使用により表される。この場合にも、反
応経過はＴＬＣ又は好ましくはＨＰＬＣにより監視する
ことができる。同様な選択的加水分解がヨーロッパ特許
出願公開第１７５１００号に報告されている。

本発明の他の態様に従えば、Ａ、Ｂ及びＭが上記の糖部
分を表す式Ｉの化合物、Ａが水素を表しモしてＢ及びＭ
が上記の糖部分を表す式Ｉの化合物又はＡ及びＭが水素
を表しそしてＢが上記の糖部分を表す式■の化合物は、
反応温度で液体である脂肪族酸及びα−ハロゲン化脂肪
族酸、反応温度で水と僅かに混合可能な液体である脂肪
族及び環状脂肪族アルカノール、フェニル部分が随時（
ＣＩ　　Ｃａ）アルキル、（ＣＩ　　ＣＩ）アルコキシ
又はハロ残基を有していてもよい、反応温度で水と僅か
に混合可能な液体であるフェニル置換低級アルカノール
、及び反応温度で液体であるβ−ポリハロゲン化低級ア
ルカノールから選ばれる有機プロトン性溶媒中で、強鉱
酸、強有機酸及び水素形態の強酸カチオン交換樹脂から
選ばれる、前記溶媒と相溶性の強酸の存在下に２０°Ｃ
乃至１００℃の温度で選択的加水分解することにより、
Ａ。

Ｂ及びＭが水素原子を表す式Ｉの対応する化合物に転換
することができる。

この場合に、好ましい加水分解条件は、トリフルオロエ
タノールの如きハロアルカノール中で６５℃乃至８５℃
の温度での塩酸の如き鉱酸の使用により表される。

同様な基質に対する類似した選択的加水分解条件は、ヨ
ーロッパ特許出願公開第１４６０５３号に記載されてい
る。

下記の表（表りにおいて、本発明の代表的化合物の構造
式を報告する。

下表（表■）は本発明のいくつかの代表的化合物の分析
データを報告し、表ＩＩａは、比較の目的で表■に報告
された化合物の２２．５５−ジブクロロ誘導体の分析デ
ータを報告する。

表■ ティコプラニンの２２−デクロロ誘導体の分析データの
要約８３　　１５．７　　　ｎ、ｃｌ　　　　１．９５
／１．９２　　　　　　−−−８８　　　９．５　　１
５３０　　　　２．０８／２．３１　　　　　Ｃ２２Ｈ
，，０□８Ｎ、Ｃ１８９１０，５１３６８２，４６／２
．５９　　　　　Ｃａ５ＨｓｓＯ＊ａＮｓＣ１８７１２
１１６４２，５／３．０４　　　　　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，
、Ｎ、Ｃ１５５ｎ、ｄ、１３０６　　　　２．５３／２
−７１　　　　　Ｃｓ５Ｈ６ｏＯ＋５ＮｓＣ１９２１１
，５ｂｎ、ｄ、　　　　　２．８３／２−９　　　　　
ＣａＪｓ４０＋ａＮｙＣ１９７１０，６ｂｎ、ｄ、２−
８６／２．９３　　　　　ＣａｒＨｓｘＣｈｓＮｔＣ１
ａ　＝　２　ｍ０１分の流速で３５分の０．２％水性Ｈ
ＣＯ，ＣＨ，中のＣＨ，ＣＮ　　５−７５％の線状勾配 ｂ　−２ｍ０１分で３５分の０．２％水性ＨＣ０２ＣＨ
。

中のＣＨ，ＣＮ　　２０−７５％の線状勾配表Ｈａ 表■に報告された２２−ブクロロ誘導体に対応する２２
．５５−ジブクロロ誘導体の分析データの要約（括弧内
の数は対応するモノクロロ誘導体の番号を表わす） （８３）　　１４．５　　　ｎ、ｄ、　　　　０−０５
／−−−−（８８）　　　８．５　　１４９５　　　　
０．１１／−Ｃ，、Ｈ，。０２ａＮｍ（８９）　　１０
　　　１３３３　　　　０．１２／−Ｃ，、Ｈ，。０□
Ｎ８（８７）　　１１　　　１１２９　　　　０．４／
−Ｃｓ５Ｈ４ｔＯ＋ａＮｒ（５５）　　ｎ、ｄ、　　　
１２８３　　　　０．０６／−Ｃｓ５Ｈｓ＋Ｏ＋５Ｎｓ
（９２）　　１０’　　　ｎ、ｄ、　　　　　０．０７
／−Ｃ１ｚＨｓｓＯ＋ａＮｙ＊＝上記モノクロロ化合物
に対応するジブクロロ化合物 ａ　＝　２　ｍ０１分の流速で３５分の０．２％水性Ｈ
ＣＯ，ＣＨ，中のＣＨｓＣＮ　　５　７５％の線状勾配 ｂ　−２ｍ０７分で３５分の０．２％水性ＨＣＯ２ＣＨ
４中のＣＨ，ＣＮ　　２０−７５％の線状勾配本発明の
化合物の抗バクテリア活性は標準寒天希釈試験によって
試験管内で示すことができる。

スタフィロコッカスとストレプトコッカスヲ増殖させる
ためにイソセンシテストブロス（Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｓ
ｓｔ　ｂｒｏｔｈ）　［オクソイド（Ｏｘｏｉｄ）］及
びトツドーヘビットブロス（Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ　
ｂｒｏｔｈ）　［デイフコ（Ｄｉｒｃｏ）］　をそれぞ
れ使用する。ブロス培養物を、最終接種が約１０１コロ
ニー形成単位／ｍＱ（ＣＦ　Ｕ　／ｍ１２）となるよう
に希釈する。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、３７°Ｃで１
８−２４時間の後目に見える増殖を示さない最低濃度で
あると考えられる。式Ｉの代表的化合物の試験管内抗バ
クテリア試験の結果を下表■に要約する。

前記の抗微生物活性に鑑みると、本発明の化合物は、活
性成分に感受性の病原性バクテリアにより引き起こされ
る感染症予防及び処理のだめの人間医薬及び獣医薬に使
用される抗バクテリア製剤の活性成分として有効に使用
することができる。

このような処理においては、これらの化合物はそれ自体
で又は任意の割合の混合物の形態で使用することができ
る。

本発明の化金物は、経口的に、局所的に又は非経口的に
投与することができるが、非経口的投与が好ましい。投
与経路に依存して、これらの化合物は種々の投与形態に
処方することができる。経口用製剤はカプセル剤、錠剤
、液体溶液剤又は懸濁液剤の形態にあることができる。

当業界で知られているとおり、カプセル剤及び錠剤は、
活性成分の他に、希釈剤、例えば、ラクトース、リン酸
カル／ウム、ソルビトール及び同様なもの、滑剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント、アカシア、矯味
・矯臭剤及び許容しうる崩壊剤及び湿潤剤の如き慣用の
賦形剤を含有することができる。一般に水性又は油性溶
液又は懸濁液の形態にある液体製剤は、懸濁剤のような
慣用の添加剤を含むことができる。局所的使用のために
は、本発明の化合物は、鼻、咽喉又は気管支組織を通し
て吸収させるのに適した形態に調製することができそし
て便利には液体スプレー又は吸入剤、トローチ剤又はの
どペイント（ｔｈｒｏａｔ　ｐａｉｎｔｓ）の形態を取
ることができる。

目又は耳の治療のために、製剤を液体又は半液体形態で
与えることができる。局所的用途は、軟膏、クリーム、
ローション、ペイント又は粉末として疎水性又は親水性
ベースで処方することができる。

直腸投与用ｌｌ−は、本発明の化合物は、例えばココア
バター、ワックス、鯨ろう又はポリエチレングリコール
及びその−誘導体のような慣用のビヒクルと混合した止
剤の形態で投与される。

注射用の組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、
溶液又はエマルジョンのような形態を取ることができそ
して懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような旭方用剤
を含むことができる。

あるいは、活性成分は渡す時点で無菌の水のような適当
なビヒクルによる再構成のための粉末形態にあることが
できる。

投与されるべき活性成分の量は、処理されるべき対象の
寸法及び状態、投与経路及び頻度及び含まれる原因剤（
ｃａｕｓａｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔ）のような種々のファ
クターに依存する。

本発明の化合物は、好ましくは１日当Ｉ；す２−４回の
投与に分割された体重ＩＫｇ当たり活性成分約０．５ｍ
ｇ乃至約３０ｍｇから成る用量で一般に有効である。特
に望ましい投与単位は、単位当たり約２０ｍｇ乃至約３
００ｍｇを含有する投与単位の形態に調製された組成物
である。

製薬学的組成物の製剤の代表的な例は、下記のとおりで
ある。

非経口用溶液は、注射用の無菌の水２ｍ１２に溶　、解
した実施例１の化合物１００ｍｇで調製される。

非経口用溶液は、注射用の無菌の水３ｒ＋ｌに溶解した
実施例１の化合物の塩酸塩２５０ｍｇで調製される。

局所用軟膏は、実施例１の化合物２００ｍｇ。

ポリエチレングリコール４０００Ｕ、Ｓ、Ｐ３．６ｇ１ ポリエチレングリコール４００Ｕ、Ｓ、Ｐ６．２ｇ により調製される。

薬剤としてのそれらの活性の他に、本発明の化合物は動
物成長促進剤として使用することができる。

この目的で、本発明の１種又は１種より多くの化合物は
、適当な飼料において経口的に投与される。使用される
正確な濃度は、普通の量の飼料が消費される場合には成
長促進有効量の活性な剤をあたえるのに必要な濃度であ
る。

動物飼料への本発明の化合物の添加は、好ましくは活性
化合物を有効量含有する適当な飼料プレミックスを調製
しそしてこのプレミックスを完全な規定食（ｒａｔｉｏ
ｎ）に配合することにより達成される。

あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物又は飼料添加
物（ｆｅｅｄ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を飼料にブレン
ドすることができる。

このような飼料プレミックス及び完全な規定食を調製し
そして投与することができる方法は、参考書［°′アプ
ライド・アニマル・ヌトリッション”、ダブリュ・エイ
チ・フリートマン・アンドカンパニー０．サンフランシ
スコ、アメリカ合衆国、１９６９又は、“ライブストッ
ク・フィーダ・アンドフィーディング、０及びＢブック
ス、コルパリス、オレゴン、アメリカ合衆国、ｌ　９７
７（”Ａｐｐｌｉｅｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉ
ｏｎ”、　Ｗ、　Ｈ，Ｆｒｅｅｄｍａｎ　ａｎｄＣｏ、
、　Ｓ、　Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、　ＵＳＡ、１９６９　
ｏｒ　”Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　Ｆｅｅｄｓ　ａｎｄ　Ｆ
ｅｅｄｉｎｇ”、　Ｏａｎｄ　Ｂ　Ｂｏｏｋｓ、　Ｃｏ
ｒｖａｌｌｉｓ。

Ｏｒｅｇｏｎ、　ＵＳＡ、　１９７７）］に記載されて
おりそして川魚によりここに加入する。

下記の実施例により本発明を更に説明するが、本発明を
限定するものとみなすべきではない。

実施例１ ２２−デクロロティコプラニン（化合物８３）の製造 無水メタノールｔｏ中のティコプラニン（ＨＰＬＣ組成
：ティコプラニンＡ、成分１：１３．１％、ティコプラ
ニンＡ、成分２：３８．６％、ティコプラニンＡ２成分
３：１９．３％、ティコプラニンＡ２成分４：９．２％
、ティコプラニンＡ２成分５：９．５％、ティコプラニ
ンＡ２成分１　：　ｌ　Ｏ，４％）ｌｏｇ（約５ミリモ
ル）の撹拌した懸濁液に、ＰｄＣＩｚ２０ｇ（約１１２
ミリモル）をＮ、雰囲気下に室温で一度に加える。１時
間の後、反応混合物を０−５℃に冷却しモしてＮ　ａ　
Ｂ　Ｈａ　（ベレット）８０ｇ（約２．１モル）を、１
５℃以下の温度に保ちながら、１時間に少しずつ加える
。次いで激しく撹拌しながら温度をゆっくりと３５−３
８℃にする。３５−４０℃で８時間の後、反応混合物を
室温に冷却しそして撹拌を一夜統ける。沈澱（元素パラ
ジウム）をろ別しそして１５０ｍｊ２のＣＨ３０Ｈで２
回洗浄する。ろ液を氷酢酸でｐＨ５に調節し次いで小容
量に濃縮する。かくして形成する沈澱をろ過により集め
（約９０ｇの粗製褐色物質）そしてＨｔｏ　６００　ｍ
Ｑに再溶解する。

この溶液を２％水性ＨＣＯ，ＮＨ，中のシラン化された
シリカゲルカラム（２，５ｋｇ、０．０６−０．２ｍｍ
、メルクカンパニー）に加える。ＣＨ３ＣＮ　：　Ｈ，
Ｏ（ｖ／ｖ）、１）１０：９０．２）２０　：　８０．
３）３０ニア０．４）４０：６０及び５）５０　：　５
０（Ｖ／Ｖ）の混合物各１１２で溶離することにより脱
塩を行う。カラムをＣＨ，ＣＮ：０、ＩＮＨｃＩ、５０
　：　５０の溶液により展開した後、５００ｍＱの画分
を集め、これをＨＰＬＣにより分析する。２２−デクロ
ロティコプラニンを含有するこれらの両分を一緒にし、
ｎ−Ｃ，Ｈ。

ＯＨを加えそして混合物を２５℃で濃縮して約２５０ｍ
（ｌの乾燥ブタノール性懸濁液を得る。エーテルを加え
ることにより固体が分離し、これをろ過により集め、エ
ーテルで洗浄しそして真空中で室温にて一夜乾燥して、
２２−デクロロティコプラニン（ＨＰＬＣ組成：ティコ
プラニンＡ２成分ｌ：不存在、ティコプラニンＡ、成分
２：３８．９％：ティコプラニンＡ２成分３：３２．１
％、ティコプラニンＡ２成分４：１１％、ティコプラニ
ンＡ２成分５：９．７％：ティコプラニンＡ２成分ｌ：
１０．２％）７−５ｇが塩酸塩として得られる。

上記の方法に従い、しかしティコプラニンの純粋な成分
から出発して、実質的に同じ収率で対応する純粋な２２
−デクロロ誘導体が得られる。あるいは、全２２−デク
ロロティコプラニン成分含有クロマトグラフィー画分を
集める（上記の方法参照）代わりに、同じ２２−デクロ
ロティコプラニン成分を含有するこれらのクロマトグラ
フィー両分のみを別々にプールする。

これらの方法のいずれかに従って、２２−デクロロティ
コプラニンＡ２、成分２．３．４又は５が純粋な形態で
別々に得られる。反対にティコプラニンＡ２成分ｌは殆
ど定量的に２２−デクロロティコプラニンＡ２成分３に
転換される。

対応する出発物質を使用することによって実施例１の方
法に従って下記の化合物（表Ｉ参照）を製造、する。

化合物：ｌ−６，２１，２４−３０，５３，５４，５６
，５７，５９−６２，６５−７２，７５−７７，８３−
８６，９０，９１１９３及び１００゜ 実施例２ ２２−デクロロ抗生物質ＬＩ７０５４　（化合物８８）
、２２−デクロロ抗生物質Ｌ１７０４６（化合物８９）
又は２２−デクロロデグルコテイコプラニン（化合物８
７）の製造 実質的に前記の方法に従うが、抗生物質Ｌ１７０５４、
抗生物質ＬＩ７０４６又はデグルコナイフプラニン５ミ
リモルから出発して、対応する２２−デクロロ誘導体を
得る。

上述の方法の主な変更は下記のとおりである。

反応をそれぞれ、ＮａＢＨ，の添加が終了した後、４０
°Ｃ（内部温度）で８時間（抗生物質Ｌ１７０５４）、
５時間（抗生物質Ｌ　ｌ　７０４６）及び２時間（デグ
ルコティコグラニン）進行させ、かくして得られた粗製
生成物を固定相として０．２％水性ＨＣＯ，ＮＨ，中の
シラン化されたシリカゲル（０，０６−０，２ｍｍ）１
．４ｋｇ及び移動相として５００　ｍ（１７時間の流速
で１０時間のＮ２０中のＣＨ，ＣＮ１Ｏ％から５０％ま
での線状勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィー
により精製し、この間に２５ｍ＜２の画分を集める。純
粋な標題の化合物を含むこれらの両分をプールし、過剰
のｎ−Ｃ，Ｈ，ＯＨ及びＩＮＨｃＩを加え、次いで得ら
れる混合物を小容量に濃縮する。エーテルを加えること
によって、出発物質に依存して、２２−デクロロ抗生物
質Ｌ１７０５４　（２，９ミリモル）、２２−デクロロ
抗生物質Ｌ１７０４６（１，８ミリモル）又は２２−デ
クロロデグルコテイコプラニン（３，５ミリモル）が得
られる。

容易に参照できるように、それらは分析データを報告す
る表にそれぞれ実施例８８．８９及び８７の化合物とし
て示される。

対応する出発物質を使用することによって、実施例２の
方法に従って下記の化合物（表Ｉ参照）を製造する。

化合物ニア−２０，２２，２３，３１−５２，５５，５
８，６３，６４，７３，７４，７８−８２，８７−８９
，９２及び９７−９９゜実施例３ α−リシン−メチルエステルと２２−デクロロデグルコ
テイコプラニンのアミド（化合物５５）の製造 無水ＣＨｓｏ　Ｈ８００ｍＱ中のα−リシンーメチルエ
ステルデグルコティコプラニンアミ）’（ＥＰ−Ａ２１
８０９９に記載の如くして製造した）（６ｇ、約３．６
ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｎ。

雰囲気下に室温で撹拌しながらＰｄｅ１２３．８ｇ（２
１，６ミリモル）を加える。１時間の後、反応混合物を
０−５°Ｃに冷却しモしてＮａＢＨ４（ペレット）１２
．６ｇ（約３６０ミリモル）を３０分間にわたり１５°
Ｃ以下の温度を維持しながら加える。３０分の後、温度
をゆっくりと３８°Ｃに増加させそして４時間の後、反
応系を室温に冷却させる。沈澱する元素状Ｐｄをろ別し
そして無水ＣＨｓｏ　Ｈ１５０ｍＱで３回洗浄する。氷
酢酸を加えることによってこのメタノール溶液をｐＨ５
に調節し、次いで溶媒を蒸発させて褐色がかった残留物
３０ｇを得る。この粗製物質を水中に調製したシラン化
されたシリカゲル（１，４ｋｇ。

０゜０６　０．２ｍｍ、メルク・カンパニー）でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製しそして４００ｍＬ／
時間の速度で２０時間における０、０ＩＮＨＣｌ中のＣ
Ｈ，ＣＮｌ０％から６０％までの線状勾配で展開し、こ
の間２０ｍＱの両分を集める。標題の化合物を含むこれ
らの画分をプールしそして実施例１に記載の如くして処
理して、標題の２２−デクロロデグルコテイコプラニン
アミド１８ｇを得る。

出発物質のＮε−カルボベンゾキシ誘導体から出発して
、実質的に同じ方法に従うことによって、標題の生成物
が実質的に同じ収率で得られる。

実施例４ ２２−デクロロティコプラニンアグリコン、ｎ−ブチル
エステル（化合物９２）の製造無水ＣＨｓＯＨ３００ｍ
Ｑ中のデグルコテイコプラニンｎ−ブチルエステル（Ｅ
Ｐ−ｐ、−２１６７７５に記載の如くして製造した）３
．２ｇ　（約２゜４ミリモル）の撹拌した溶液に、Ｐｄ
Ｃ１，３５ｇ（約２００ミリモル）をＮ２雰囲気下に室
温で加える。４５分の後、ＮａＢＨ，（ペレット）ｌ　
Ｏｇ（約２８５ミリモル）を１時間にわたり少しずつ加
える。温度を３０℃に上昇させそして約３０−３５℃に
３時間保つ。反応混合物を室温に冷却しそして無水Ｃｌ
−１，ＯＨで５００ｍＱに希釈する。生成する元素状Ｐ
ｄをろ過動剤（セライト）パネルを通してろ別しそして
無水メタノール５０ｍ１２で３回洗浄する。溶液を氷酢
酸を加えることによってｐＨ５としそして濃縮して暗褐
色残留物９ｇを得、これを混合物ＣＨｓＯＨ：　Ｎ２９
３　：　７　（Ｖ／ｖ）ｌｏＯｍｏに溶解する。得られ
る暗色溶液をＨ，Ｏ中のシラン化されたシリカゲル６０
０ｇの短いカラム（０，０６−０，２ｍｍ、メルク・カ
ンパニー）に装入する。

ＣＨｓＯＨ：　Ｈ２０（ｖ　／　ｖ　）　ｌ　）　３０
　：　７０、２）４０：６０．３）５０：５０の混合物
の各々ｌＱで溶離することにより脱塩を行い、この間５
００ｍｆ２の画分を集め、これをＨＰＬＣによりチエツ
クする。標題の生成物を含むこれらの両分を一緒にし、
ｎ　−Ｂ　ｕ　ＯＨを加えそして溶媒を３５°Ｃで蒸発
させて、粗製残留物１．３ｇを得、これをＣＨｓＣＮ　
：　Ｏ−０１ＮＨｃ　ｌ、７５　：　２５　（ｖ／ｖ）
２５０ｍ１２に溶解する。得られる溶液をＨ１Ｏ中のシ
ラン化されたシリカゲル２００ｇのカラムに装入する。

このカラムを０．０ＩＮＨＣ１中のＣＨ３ＣＮ２５％か
らＯ，ＩＮＨｃＩ中のＣＨ。

ＣＮ７５％までの線状勾配で４００ｍＱ／時間の速度で
２０時間に展開する。２０ｍαの両分を集めそして所望
の生成物を含む画分を実質的に実施例１に記載の如くし
て処理して、標題の化合物の塩酸塩１ｇを得る。

上記の方法に従いしかしデグルコテイコプラニンｎ−プ
ロピルエステルから出発して、化合物９７が得られる。

実施例５ ２２−デクロロティコプラニンの２２−デクロロ抗生物
質Ｌ１７０５４への転化 ９０％水性ＣＦ、Ｃ０ＯＨ１６０ｍＱ中の２２−デクロ
ロティコプラニン（実施例１参照）２ミリモルの溶液を
室温で９０分間撹拌する。次いで溶媒を４０°Ｃで蒸発
させそして油状残留物を混合物ＣＨ，ＣＮ　：　ＨｚＯ
１：　　ｌ　　（ｖ／ｖ）２００ｍｆ２に再溶解する。

有機溶媒を室温で蒸発させそして得られる曇った水性溶
液を０．ｌＮＮａＯＨでｐＨ６，５とする。沈澱を集め
、Ｈ２０１００ｍＱで洗浄し、次いで混合物ＣＨ３０Ｈ
：　ｎ−Ｃ，ＨｓＯＨ：　Ｑ、ｌ　ＮＨＣｌ、４　：　
４　：　２　（ｖ／ｖ／ｖ）２００ｍ（２に再溶解する
。得られる溶液を４５°Ｃで小容量（約１０ｍ（２）に
濃縮しそしてエーテル１００ｒｒｌを加える。沈澱を集
め、エーテルで洗浄しそして真空中で５０℃で一夜乾燥
しく　Ｋ　ＯＨペレット上で）、１．７２又は１．８５
ミリモルの２２−デクロロ抗生物質Ｌ１７０５４が塩酸
塩として得られる。

実施例６ ２２−デクロロティコプラニン又は２２−デクロロ抗生
物質Ｌ１７０５４の２２−デクロロ抗生物質Ｌ１７０４
６への転化 １．２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）　　ｌ　ＯＯｍＱ
中の２２−デクロロティコプラニン（実施例１参照）又
は２２−デクロロ抗生物質Ｌ１７０５４（実施例２参照
）Ｉミ’Ｊモルの撹拌した懸濁液に室温で３時間乾燥Ｈ
ＣＱを吹き込む。形成される溶液を５０°Ｃで蒸発させ
そして残留物を混合物ＣＨｓＯＨ：ｎ−Ｃ，Ｈ，ＯＨ：
０．ＩＮＨ，４：４：２（ｖ／　ｖ／　ｖ）　ｌ　００
　ｍＱに再溶解する。得られる溶液を実施例５に記載の
如くして処理して、０．６又は０．５ミリモルの標題の
化合物を得る。

実施例７ ２２−デクロロティコプラニン、２２−デクロロ抗生物
質Ｌ１７０５４又は２２−デクロロ抗生物質Ｌ１７０４
６の２２−デクロロデグルコテイコプラニンへの転化 ２．２．２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）２０Ｏ
ｍＱ中の２２−デクロロティコプラニン、２２−デクロ
ロ抗生物質Ｌｊ７０５４又は２２−デクロロ抗生物質Ｌ
１７０４６又はその混合物２ミリモルの撹拌した懸濁液
を乾燥ＨＣＩを吹き込みながら７０℃で加熱しそして混
合物ＣＨ、ＣＮ：　Ｈ２Ｏ１：　１　（ｖ／　ｖ）　１
００　ｍＱに溶解する。

２０ｇのシラン化されたシリカゲルを加えた後、得られ
る懸濁液を激しく撹拌しながらＨ２Ｏ４００ｍαで希釈
しそしてｐＨを１ＮＮａＯＨにより５．５に調節する。

混合物をＨ，Ｏ中のシラン化されたシリカゲル４００ｇ
のクロマトグラフィーカラムに装入しモしてＯ，０ＯＩ
ＮＨＣＩ中のＣＨ，ＣＮｌ０％から５０％までの線状勾
配で２００ｒ＋ｌ／時間の速度で２０時間に溶離を行い
、この間１５ｍ１２の画分を集める。所望の生成物を含
むこれらの画分（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）をプールし、ｎ−Ｃ４
Ｈ、ＯＨを加えそして得られる混合物を小容量（約５０
ｍＱ）に濃縮して、曇った乾燥ブタノール性溶液を得る
。酢酸エチル２５０ｍ＋２を加えることによって、固体
が分離し、これを集め、エーテルで洗浄しそして空気中
で一夜乾燥して、１．１又は１．３ミリモルの２２−デ
クロロデグルコテイコプラニンが塩酸塩として得られる
。

実施例８ １Ｏ％Ｐｄ／Ｃによる水素化［ハリス・シー・エム等、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィ（Ｈａｒｒｉｓ　Ｃ，！Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、
　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ）、１０７．１９８５．６６５２−
６６５８］ ａ）ティコプラニンから 混合物ＣＨ１ＯＨ：　Ｈ２Ｏ７：　３（ｖ／ｖ）５００
ｍＱ中のティコプラニン（実施例１参照）ｌＯｇ（約５
ミリモル）の溶液を０．０ＩＮＮａＯＨによりｐＨ７，
６に調節し、ｌＯ％Ｐ　ｄ　／　Ｃ５ｇの存在下に室温
及び圧力において６時間にわたり水素化するＦバール（
Ｐａｒｒ）装置１゜Ｈｘ０２０Ｏｍｆｆ中の同じ触媒ｌ
ｏｇの懸濁液を加えそして４気圧で６時間水素化を続け
る。暗色の懸濁液を次いでＩＮＨｃＩによりｐＨ２，５
とし、そしてセライトＢＤＨ−５４５ろ過動剤５０ｇの
パネルを通してのろ過により触媒を除去する。透明なろ
液をｌＮ　　ＮａＯＨによりｐＨ５，６とし、５０ｍｆ
ｆのｎ　　Ｃ４Ｈｓ　ＯＨの存在下に濃縮して、ＣＨ、
ＯＨの大部分を除去する。１００ｍ１２の１％水性ＨＣ
０２ＮＨ，を加えることによって、固体が曇った水性溶
液から分離し、これを集め、Ｈ２Ｏ１００ｍ（ｌで洗浄
しそして真空中で４０°Ｃにて３日間乾燥して、６．４
ｇの２２．５５−ジブクロロティコプラニンが内部塩と
して得られる。

ＣＨ３ＯＨＩ　ＯＯｍＱ中のこの生成物２ｇの懸濁液を
、３７％水性ＨＣｌ０．１２ｍ１＋を加え、続いて酢酸
エチル５００ｍＱを加えながら、撹拌する。沈澱を集め
、エーテル１００ｍ１２で洗浄し、次いで真空中室温で
Ｐ２Ｏ，上で３日間乾燥して、上記化合物１．６ｇが塩
酸塩として得られる。

ｂ）抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６又は
デグルコティコプラニンから、下記した変更を伴い上記
の方法に従い、抗生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７
０４６又はデグルコテイコプラニン５ミリモルから出発
して、２２．５５−ジブクロロ抗生物質Ｌ１７０５４．
３．６ミリモル、２２．５５−ジブクロロ抗生物質Ｌ１
７０４６．３．４ミリモル又は２２．５５−ジデクロロ
デグルコテイコプラニン２．９ミリモルが得られる。混
合物ＣＨ，ＯＨ：　０．０４ＮＨＣｌ　７　：　３（ｖ
／ｖ）５００ｍ１２中の出発物質を、ｌＯ％Ｐ　ｄ　／
　Ｃ５ｇ上で室温及びｌ気圧（９８Ｍ　Ｐ　ａ　）で３
時間、次いで同じ触媒１０ｇ上で４気圧で３．２．５及
び２時間それぞれ水素化する。

ろ過しそして溶媒の蒸発の後、出発物質に依存して、上
記の生成物が、更に精製することなく塩酸塩として得ら
れる。

Ｃ）α−リシンーメチルエステルデグルコテイコブラニ
ンアミドから ０．１）混合物ＣＨ，ＯＨ：　ｏ、０４ＮＨＣ１７：　
３　（ｖ／ｖ）７００ｍ＋２中のりシンメチルエステル
のα−アミノ基とデグルコテイコブラニンの６３−カル
ボキシ基とのアミド（ＥＰ−Ａ−２１８０９９及び実施
例３参照）１４ｇ（約１０３９モル）の溶液を室温及び
圧力下にｌＯ％Ｐｄ／Ｃ１ｏｇの存在下に水素化し、そ
の間Ｈ２６３０ｍ１２を吸収する。この反応物のＨＰＬ
Ｃ分析は、未反応の出発物質（約２０％）、２２−デク
ロロ誘導体（約４５％）及び２２．５５−ジブクロロ誘
導体（約３５％）を示す。追加の５ｇの同じ触媒を加え
た後、上記の条件下に１時間水素化を続ける（この期間
約２４０ｍＩ２のＨ２が吸収される）。

次いで触媒をろ別しそしてシラン化されたシリカゲル５
０ｇ及びｎ−ブタノール５００ｍＱをろ液（ＨＰＬＣ分
析：出発物質不存在、２２−デクロロ誘導体約６０％、
２２．５５−ジブクロロ誘導体約４０％）に加える。得
られる懸濁液を６０’０で蒸発乾固する。残留物をＨ２
Ｏ中のシラン化されたシリカゲル１．４ｋｇのクロマト
グラフィーカラムに加える。４００ｍ４／時間の速度で
２０時間の０．０ＩＮＨＣ１中のｃＨ１ｃＮｌｏ％がら
６０％までの線状勾配によりカラムを展開し、この間２
０ｒｒｌの両分を集めそして標題の化合物を含むこれら
の両分を処理すると、２２−デクロロ誘導体４．１ｇ及
び２２．５５−ジブクロロ誘導体２．６ｇが塩酸塩とし
て得られる。

０．２）混合物ＣＨ，ＯＨ：　０．０１　ＮＨＣ１８：
　２　（ｖ／ｖ）１．５（２中の、デグルコテイコプラ
ニンの６３−カルボキシ基とりシンメチルエステルのα
−アミノ基の縮合から得られるアミド（上記参照）１０
ミリモルの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ５ｇの存在下に室温及
び圧力下に２時間水素化する。次いで同じ触媒１０ｇを
加えそして４気圧で６時間水素化を続ける。触媒を除去
しモしてろ液をｌＮＮａＯＨによりｐＨ８，５としモし
て２５°Ｃで濃縮して水性溶液を得、これをｎ−Ｃ４Ｈ
＠ＯＨ６００ｍ１２で抽出した。ブタノール性層を水（
２Ｘ３００ｍ１２）で洗浄しそして小容量（約１００ｍ
Ｑ）に濃縮する。３７％ＨＣｌ１ｍｆｆ及びエーテル４
００ｍＱを加えて後、分離する沈澱を集め、エーテルで
数回洗浄しそして真空中で５０℃で一夜乾燥して、２２
．５５−ジブクロロ誘導体７゜８ｇが塩酸塩として得ら
れる。

実施例９ ５％Ｐｄ／Ｃによる水素化 混合物ＣＨ３０Ｈ：　Ｏ−０４ＮＨＣＩ　７　：　３　
（ｖ／ｖ）ｌｆ２中のティコプラニン、抗生物質Ｌ１７
０５４、抗生物質Ｌ１７０４６又はデグルコテイコプラ
ニンｌＯミリモルの溶液を５％Ｐｄ／Ｃ１ｏｇの存在下
に室温及び圧力下に水素化した。

１−２時間以内に、第１の脱塩素化工程について計算し
たＲ２の理論量（約２２０ｍＱ）は吸着されたが、出発
物質の転換はＨＰＬＣによっては示されなかった。次い
で新たな触媒、５％Ｐｄ／Ｃ１ｏｇを加えそして水素化
を４時間続けたが、この間Ｈｚ２００　２５０ｍ（２の
吸収及び依然として出発ティコプラニン化合物の存在下
の（４〇−５０％）モノ−及びジブクロロ誘導体の同時
的形成（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）が観察される。ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ
１ｏｇを加えた後、水素化を進行させて追加の２５０ｍ
１２のＲ２を吸収させ、次いで得られる暗色の懸濁液を
ろ過しそしてろ液をＬＮＮａＯＨによりｐＨ７，２に調
節する。溶媒を蒸発させて、特有め出発物質に依存して
七ノー及びジー脱塩素化誘導体の異なる混合物が得られ
、出発物質は一般に存在していなかった。シラン化され
たシリカゲルでの逆相カラムクロマトグラフィー（０，
２％水性ＨＣＯｘ　Ｎ　Ｈ４中のＣＨ，ＣＮ１０％から
Ｒ２０中のＣＨ，ＣＮ７０％までの線状勾配により溶離
した）によって、モノデクロロティコプラニン誘導体が
対応するジー脱塩素化化合物から分離された。最終生成
物は、ｐＨ６−６，５に調節された水性溶液からのそれ
らの内部塩の沈澱により得られ　Ｉこ　。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１１式、 Ｏ 上記式において、 Ｙは、ヒドロキシ、基ＮＲ’Ｒ２を表し、式中、 Ｒ１は、水素、（Ｃｔ−Ｃａ）アルキル、ヒドロキシ（
Ｃｚ　　Ｃ４）アルキル、ハロゲノ（ｃｚ　　Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃｔ　　Ｃ４）アルコキシ（Ｃｍ−Ｃ，）ア
ルキル、アミノ（ｃｇ−ｃｔ）アルキル、（Ｃｔ−０４
）アルキルアミノ（Ｃ２ｃｔ）アルキル、ジ（Ｃｔ　　
Ｃ４）アルキルアミノ（ＣＺ−Ｃｔ＞アルキルを表し、 Ｒ２は、水素、（ｃｔ　　ｃｉ）アルキル、ヒドロキシ
（ｃｚ−ｃｔ）アルキル、ハロゲン（ｃｚ　　Ｃ４）ア
ルキル、（Ｃｔ　　Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２Ｃｔ）アル
キル、 窒素含有５−６員複素環［線環は不飽和であるか、部分
的に飽和されているか又は完全に飽和されていてもよく
、そしてＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を更に１
個乃至３個含んでいてもよく、環炭素の１個乃至３個は
随時（Ｃｔ−Ｃｔ）アルキル置換基を有していてもよく
、そして環窒素の１つは（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、（Ｃ
４Ｃｙ）シクロアルキル、随時ハロゲン又は（ＣＩ　　
Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいフェニル、フェ
ニル（ｃｉ−ｃａ）アルキル、ピリジル、（ＣＩ　　Ｃ
４）アルキルピリジニオから選ばれる置換基Ｒ１１を随
時有していてもよく、そして前記環が完全に飽和されて
いる場合には、環員の２つは１個乃至３個の炭素原子の
アルキレン鎖により随時架橋されていてもよく、そのメ
チレン基の１つは−ＮＨ−又は−Ｎ　［（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル］により置換えられていてもよい］、 基−ａｌｋ−Ｗ ［式中、 “ａｌｋ”は１個乃至８個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表し、該アルキレン鎖は、（ＣＩ−Ｃ４）アルキル
、ヒドロキシ（Ｃｌ　　Ｃ＝）アルキル、ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノカルボニル、（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルアミ
ノカルボニル、（０１Ｃ４）アルコキシカルボニル、フ
ェニル（Ｃｌ−Ｃａ）アルコキシカルボニル、から選ば
れる置換基で随時置換されていしてもよく、そして、Ｗ
は、カルボキシ、（ｃａ　　Ｃ４）アルコキシカルボニ
ル、フェニル（Ｃｌ　　Ｃ４）アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、（ｃａ　　Ｃ４）アミノカルボニル
、シ（ＣＩ　　Ｃ４）アミノカルボニル、ベントサミノ
カルポニル、ヘキソサミノ力ルポニル、ウレイド、グア
ニジノ、前記した窒素含有５−６員複素環、 式 式中、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ，）アルキル及びハロ
ゲノ（ｃ　ｚ−Ｃ４）アルキルを表すか、又はＲ６はフ
ェニルメチルオキシカルボニルを表しモしてＲ３は水素
を表す、の基、 式 式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ”は各々独立ｉ：（ｃ、−Ｃ４
）アルキルを表す、の基を表す］ を表すか、あるいは、 Ｒ１とＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、飽和の５−
７員複素環を表し、線環は環炭素上に１個乃至２個の（
Ｃｌ　　Ｃ４）アルキル置換基を随時有していてもよく
、そして−〇−１−５−及び−ＮＲ６−１ここにＲ６は
前記したとおりである、がら選ばれる更なるヘテロ原子
を含有していてもよく、Ｒ４Ｒｓ ウレイド、グアニジノ又は環窒素原子との結合を介して
“ａｌｋ”部分と直接結合した前記の窒素含有５−６員
複素環を表す場合には、線状アルキレン“ａｌｋ”部分
は少なくとも２つの炭素原子でなければならないものと
し、あるいは、ＹはＯＲを表し、 式中Ｒは、（Ｃ１−０１□）アルキＡｙ、　ヒドロキシ
（Ｃｌ−Ｃ＋２）アルキル、（ＣＩ−Ｃ３）アルコキ’
／　（ＣＩ　　Ｃｌ２）　フルキＡｙ、　ｔ’ｏ　（Ｃ
１Ｃ１２）アルキル； 式 ％式％） （式中、Ｒ２及びＲ３は各々独立に水素又は（Ｃｔ−Ｃ
６）アル−キル基を表すか又はＲ２とＲ３とは隣接窒素
原子と一緒になって５−７員の芳香族環、部分的に水素
化されているか又は飽和した複素環を表し、線環はＳ１
０及びＮから選ばれる更なるヘテロ原子を随時含んでい
てもよい）の基；式 ＼Φ Ｒ３−Ｎ−（ＣＩ−Ｃ，□）アルキル ／ ［式中Ｒ２及びＲ３は前記したとおりであり　Ｒ４は水
素又は（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルを表す］の基を表すか
、又は、 Ｒは、式 ％式％］ ［式中、ｍは整数２又は３を表し、ｎは１−１０の整数
であり、−（ＣＨ２）−基の水素原子の１つはメチル基
により置換されてし１てもよい］の基；（Ｃ２Ｃ１゜）
アルカノイルオキシメチル、フェニル、置換すれたフェ
ニル、フェニル（ＣＩ　　Ｃｓ）アルキル、置換された
フェニル（ｃ＋　　Ｃ４）アルキルを表し、 Ａは水素又は−Ｎ［（Ｃ１゜−Ｃ８１）脂肪族アシル１
−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシ
ルを表し、 Ｂは水素又はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシーア
ミノーグルコビラノシルを表し、Ｍは水素又はα−Ｄ−
マンノピラノシルを表す、のティコプラニン誘導体及び
その付加塩。

２、Ｙが水素又は式ＮＲ’Ｒ”の基を表し、Ｒ１は水素
又は（ＣＩ　　Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ２は（ＣＩ　
　Ｃａ）アルキル、カルボキシ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル
、アミノ（ＣＩ　　Ｃｍ）アルキル、アミノカルボキシ
（ＣＩ　　Ｃ６）アルキル又は基（ＣＩ−Ｃｍ）アルコ
キシを表す、特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそ
の塩。

３．２２−デクロロティコプラニンＡ２成分２である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。

４、式■、 式中、Ｙ、Ａ、Ｂ及びＭは特許請求の範囲第１項に記載
のとおりである、 のティコプラニン誘導体を、極性有機溶媒中でパラジウ
ムをペースとする水素化触媒の存在下に、１０°Ｃ乃至
６０°Ｃの温度で、アルカリ金属又はアルカリ土金属ボ
ロハイドライド又はシアノボロハイドライドと反応させ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物
の製造方法。

５、前記ボロハイドライドが水素化ホウ素ナトリウム又
はカリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムである特
許請求の範囲第４項記載の方法。

６、パラジウムをベースとする水素化触媒が塩化パラジ
ウムである特許請求の範囲第４項記載の方法。

７、反応温度が３５°Ｃ乃至４０°Ｃである特許請求の
範囲第４項記載の方法。

８、医薬として使用するための特許請求の範囲第１項乃
至第３項のいずれかに記載の化合物。

９、製薬学的に許容しうる担体との混合物として特許請
求の範囲第１項記載の化合物を含有して成る薬剤組成物
。

１０、抗バクテリア性用途のだめの薬剤を製造するだめ
の特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の
化合物の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 上記式において、 Ｙは、ヒドロキシ基、ＮＲ＾１Ｒ＾２を表し、式中、 Ｒ＾１は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ
   ＿２−Ｃ＿４）アルキル、アミノ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）ア
   ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミ
   ノ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルを表し、 Ｒ＾２は、水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、ヒドロ
   キシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキル、ハロゲノ（Ｃ＿２−
   Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ
   ＿２−Ｃ＿４）アルキル、 窒素含有５−６員複素環［該環は不飽和であるか、部分
   的に飽和されているか又は完全に飽和されていてもよく
   、そしてＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を更に１
   個乃至３個含んでいてもよく、環炭素の１個乃至３個は
   随時（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル置換基を有していても
   よく、そして環窒素の１つは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキ
   ル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、随時ハロゲン
   又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルで置換されていてもよ
   いフェニル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ピ
   リジル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルピリジニオから選
   ばれる置換基Ｒ＾５を随時有していてもよく、そして前
   記環が完全に飽和されている場合には、環員の２つは１
   個乃至３個の炭素原子のアルキレン鎖により随時架橋さ
   れていてもよく、そのメチレン基の１つは−ＮＨ−又は
   −Ｎ［（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル］により置換えられ
   ていてもよい］、 基−ａｌｋ−Ｗ ［式中、 “ａｌｋ”は１個乃至８個の炭素原子の線状アルキレン
   鎖を表し、該アルキレン鎖は、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アル
   キル、ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ヒドロ
   キシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキルアミノカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコ
   キシカルボニル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキ
   シカルボニル、から選ばれる置換基で随時置換されてい
   てもよく、そして、 Ｗは、カルボキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカル
   ボニル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシカルボ
   ニル、アミノカルボニル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アミノカ
   ルボニル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アミノカルボニル、ペ
   ントサミノカルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレ
   イド、グアニジノ、前記した窒素含有５−６員複素環、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は各々独立に水素、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アル
   キル及びハロゲノ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルキルを表すか
   、又はＲ＾４はフェニルメチルオキシカルボニルを表し
   そしてＲ＾３は水素を表す、の基、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８は各々独立に（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキルを表す、の基を表す］ を表すか、あるいは、 Ｒ＾１とＲ＾２は隣接窒素原子と一緒になって、飽和の
   ５−７員複素環を表し、該環は環炭素上に１個乃至２個
   の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル置換基を随時有していて
   もよく、そして−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ＾５−、ここ
   にＲ＾５は前記したとおりである、から選ばれる更なる
   ヘテロ原子を含有していてもよく、但し、Ｗが基▲数式
   、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ウレイド、グアニジノ又は環窒素原子との結合を介して
   “ａｌｋ”部分と直接結合した前記の窒素含有５−６員
   複素環を表す場合には、線状アルキレン“ａｌｋ”部分
   は少なくとも２つの炭素原子でなければならないものと
   し、あるいは、 ＹはＯＲを表し、 式中Ｒは、（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキル、ヒドロキ
   シ（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３
   ）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキル、ハロ（
   Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２）アルキル； 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立に水素又は（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキル基を表すか又はＲ＾２とＲ＾３と
   は隣接窒素原子と一緒になって５−７員の芳香族環、部
   分的に水素化されているか又は飽和した複素環を表し、
   該環はＳ、Ｏ及びＮから選ばれる更なるヘテロ原子を随
   時含んでいてもよい）の基；式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３は前記したとおりであり、Ｒ＾
   ４は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルを表す］の基
   を表すか、又は、 Ｒは、式 Ｈ−［Ｏ（ＣＨ＿２）ｍ］−ｎ （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル［Ｏ（ＣＨ＿２）ｍ］−ｎ
   ［式中、ｍは整数２又は３を表し、ｎは１−１０の整数
   であり、−（ＣＨ＿２）−基の水素原子の１つはメチル
   基により置換されていてもよい］の基；（Ｃ＿２−Ｃ＿
   １＿０）アルカノイルオキシメチル、フェニル、置換さ
   れたフェニル、フェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、
   置換されたフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルを表し
   、 Ａは水素又は−Ｎ［（Ｃ＿１＿０−Ｃ＿１＿１）脂肪族
   アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
   ピラノシルを表し、 Ｂは水素又はＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−ア
   ミノ−グルコピラノシルを表し、 Ｍは水素又はα−Ｄマンノピラノシルを表す、のテイコ
   プラニン誘導体及びその付加塩。 ２、式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｙ、Ａ、Ｂ及びＭは特許請求の範囲第１項に記載
   のとおりである、 のテイコプラニン誘導体を、極性有機溶媒中でパラジウ
   ムをベースとする水素化触媒の存在下に、１０℃乃至６
   ０℃の温度で、アルカリ金属又はアルカリ土金属ポロハ
   イドライド又はシアノポロハイドライドと反応させるこ
   とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。 ３、医薬として使用するための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、製薬学的に許容しうる担体との混合物として特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を含有して成る薬剤組成物
   。 ５、抗バクテリア性用途のための薬剤を製造するための
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。