JPH029897A - テイコプラニンヒドラジド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ 式中、Ｙは基Ｒ’Ｒ２Ｎ−ＮＲ−を表わし、ここで Ｒは水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わし、 Ｒ１は水素、随時ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ０〜Ｃ１）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから
選ばれる１個または２個の基で置換されていてもよい（
ＣＩ−０６）アルキル、含窒素５〜６員の飽和複素環式
環、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ、（ＣＺ〜ＣＳ）アルケ
ニル、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキル、随時クロロ、フ
ロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び
ヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよいフェ
ニルを表わし、 Ｒ２は水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか、
或いは Ｒ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、５〜６員
の飽和複素環式環または式＝ＣＲ３Ｒ’の基を表わし、
ここで、 Ｒ３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ′は（Ｃ，
〜Ｃａ）アルキルまたはフェニルを表わし、 Ａは水素を表わすか、または−Ｎ　　［（ｃ＋。〜Ｃ＋
＋）脂肪族アシル１−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミ
ノ−グルコピラノシルを表わし、Ｂは水素を表わすか、
またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミ
ノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素を表わすか、またはα−Ｄ−マンノピラノシル
を表わし、 ただし、Ａ及びＭが同時に水素である場合、Ｂは水素の
みを表わし、そしてＡが水素である場合、Ｍは水素のみ
を表わすものとする、の新規な抗生物質及びその付加塩
に関する。

本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語には、単独
または他の置換基との組合せであっても、直鎖状及び分
枝鎖状の双方の炭化水素基が含まれる；更に詳細には、
「（ＣＩ−Ｃ，アルキル）」は炭素原子１〜６個の直鎖
状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、
エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチル、ｌ−メ
チルプロピル、１．１−ジメチルエチル、ペンチル、Ｉ
−メチルブチル、２−メチルブチル、１−へキサニル、
２−へキサニル、３−へキサニル、３．３−ジメチル−
１−ブタニル、４−メチル−１−ペンタニル及び３−メ
チル−１−ペンタニルを表わす：同様に、「（Ｃ１〜ｃ
Ｊアルキル」は炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖
状炭化水素鎖、例えば上説明した炭素原子１〜４個のア
ルキルを表わす。

「（Ｃ２〜ＣＳ）アルケニル」なる用語は炭素原子２．
３．４．５または６個の直鎖状または分校鎖状アルケニ
ル基、例えばビニル、アリル、ｌまたは２−ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル等
を表わす。

「（Ｃ５〜Ｃ４）アルコキシ」なる用語は炭素原子１，
２．３または４個の直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｌ−メチル
エトキシ、ブトキシ等を表わす。

含窒素５〜６員の複素環式環の例はピロリジニル、ピペ
リジニル、４−メチルピペリジニル、ピペラジニル、４
−メチルピペラジニル等である。

ティコプラニンは、同化可能な炭素、窒素及び無機塩源
を含む培養媒質中で菌株アクチノプラネス・テイコミセ
テイカス（Ａ　ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　　ｔｅｉｃｈ
ｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ　　ｎｏｖ、　ｓｐ、）　Ａ　Ｔ
ＣＣ３１１２１を培養することによって得られる、以前
はティコマイシン（ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｉｎ）と称した
抗生物質の国際的非所有名［１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ　　ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　　ｎａｍｅ　
（Ｉ　ＮＮ）　］である（米国特許第４，２３９゜７５
１号参照）。上に引用した特許に記載された方法によれ
ば、ティコマイシンＡ１、Ａ２及びＡ。

を含む抗生物質複合体は分離した発酵汁から、適当な水
溶性有機溶媒で抽出し、そして普通の方法に従って抽出
溶液から沈澱させるこによって回収される。

次に単離された抗生物質複合体の大部分の因子であるテ
ィコマイシンＡ２を他の因子から、セファデイクス■（
Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ＠　）によってカラムクロマトグラ
フィーを用いて分離する。英国特許出願公告明細書第２
１２１４０１号は抗生物質ティコマイシンＡ２は実際に
は５種の密接に関連した共生酸した主成分の混合物であ
ることを開示している。

最近の構造解析によれば、ティコプラニンＡ２（以前は
ティコマイシンＡ２）主成分１．２．３．４及び５はＲ
１及びＲ２が水素であり、Ｙがヒドロキシであり、Ａが
−Ｎ−［（ＣＩ。〜ｃ、１）脂肪族アシル］−β−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表わし、
ＢはＮ−アセチルβ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグ
ルコピラノシルヲ表わし、Ｍがα−Ｄ−マンノピラノン
ルを表わす式■によって表わすことができる。

更に詳細には、ティコプラニンＡ２成分１においては、
［（ＣＩＯ〜Ｃ＋＋）脂肪族アシル］ｉｔ換基はＺ−デ
セノイルを表わし、ティコプラニンＡ２成分２において
は、８−メチル７すノイルを表わし、ティコプラニンＡ
２戊分３においては、デカノイル表わし、ティコプラニ
ンＡ２成分４においては、８−メチルデカノイルを表わ
し、ティコプラニンＡ２成分５においては、９−メチル
デカノイルを表わす。

全ての糖部分は、存在する場合、０−グリコシド結合を
介してティコプラニン核に結合している。

加えて、ティコプラニン、その純粋な因子またはあらゆ
る割合における該因子の混合物を１つまたは２つの糖部
分の選択的加水分解によって一元性の抗生物質生成物に
転化し得ることが見出された。これらのものは抗生物質
Ｌ１７０５４及び抗生物質Ｌ１７０４６と命名され、ヨ
ーロッパ特許出願公告明細書第１１９５７５号及び同第
１１９５７５４号にそれぞれ記載されている。

抗生物質Ｌ１７０５４の製造に対する好ましい加水分解
条件は次の通りである：０．５Ｎ塩酸、７０℃乃至９０
°Ｃ間の温度及び一般に１５乃至９０分間の時間。

抗生物質Ｌ１７０５４は上記式Ｉによって表わされる、
ただし、Ｙはヒドロキシであり、Ｒ及びＡは水素であり
、ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミ
ノ−グルコピラノシルを表わし、Ｍはα−Ｄ−マンノピ
ラノシルを表わし、ここで、糖部分はＯ−グリコシド結
合を介してペプチド核に結合する。

抗生物質Ｌ１７０４６の製造に対する好ましい加水分解
条件は次の通りである：１〜３Ｎ塩酸、５０°Ｃ乃至９
０°Ｃ間の温度及び一般に３０乃至６０分間の時間。

抗生物質Ｌ１７０４６は上記式■によって表わされる、
ただし、Ｙはヒドロキシであり、Ｒ，Ａ及びＭは水素原
子を表わし、ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ
ー２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、ここで、糖
部分は０−グリコシド結合を介してペプチド核に結合す
る。

ティコプラニン化合物の全ての糖部分の完全な選択的開
裂によって、いわゆる抗生物質Ｌ１７３９２であるアグ
リコン分子、またはデグルコテイコプラニンを生じ、こ
のものはＹがヒドロキシであり、Ｒ，Ａ、Ｂ及びＭが各
々個々に水素を表わす上記式Ｉによって表わされる。こ
の選択的加水分解法はヨーロッパ特許出願公告明細書第
１４６０５３号に記載されている。

同様な構造式を有する物質がヨーロッパ特許出願公告明
細書第００９０５７８号に開示されており、抗生物質Ａ
４１０３０因子Ｂと命名されている。この物質は微生物
学的方法を用いて得られ、該方法には適当な媒質中で菌
株ストレプトミセス・ビルギニアエ（Ｓ　ｔｒｅｐＬｏ
ｒｒｒｙｃｅｓ　　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）　Ｎ　ＲＲＬ
　　１２５２５またはＳ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　
ｖｉｒｇｉｎｉａｓ　　ＮＲＲＬ　　１５１５６の発酵
、単離、精製、そして抗生物質Ａ４１０３０、少なくと
も７因子の抗生物質複合体、含まれる抗生物質Ａ　４１
’０３０因子Ｂのその成分への分離が含まれる。

上記の全ての化合物、即ち、ティコプラニン、ティコプ
ラニンＡ、複合体、ティコプラニンＡ２成分１、ティコ
プラニンＡ２成分２、ティコプラニンＡ２成分３、ティ
コプラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２成分５、抗
生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６、抗生物質
Ｌ１７３９２及びあらゆる割合におけるその混合物は本
発明のヒドラジド誘導体の製造に対する適当な出発物質
である。

本明細書において、「ティコプラニン化合物」または「
ティコプラニン出発物質」なる用語は上記出発物質のい
ずれかの１つ、即ち、米国特許環４．２３９，７５１号
、更にその精製法に従って得られるティコプラニン、テ
ィコプラニンＡ、複合体、Ｒ２及び水素であり、Ｙがヒ
ドロキシであり、Ａが水素または−Ｎ−［（Ｃ１゜〜Ｃ
，１）脂肪族アシル］　−β−Ｄ−２−デオキシー２−
アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｂが水素またはＮ
−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミノ−グル
コピラノシルを表わし、Ｍが水素またはα−Ｄ−マンノ
ピラノシルを表わし、ただし、Ａ及びＭが同時に水素で
ある場合にのみ、Ｂは水素を表わすことができ、そして
Ａが水素である場合にのみ、Ｍは水素であることができ
るものとする、の化合物、その塩またはあらゆる割合に
おけるその混合物を示すために用いる。

本発明の化合物の好ましい付加塩は製薬学的に許容し得
る酸付加塩である。

「製薬学的に許容し得る酸付加塩」なる用語は、生物学
的、製造及び調製物の観点から製薬学的実施並びに動物
生長促進における用途に適合する酸による塩を示すもの
とする。

式■の化合物の典型的且つ適当な酸付加塩には有機酸及
び無機酸の双方、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロｌｔ［、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、安息
香酸等との標準反応によって生成した塩等が含まれる。

本発明の遊離アミノまたは非−塩化合物の′対応する付
加塩への転化及びその逆、即ち、本発明の化合物の付加
塩の非−塩または遊離アミン型への転化は通常の技術範
囲内であり、そして本発明に包含される。

例えば式Ｉの化合物を、その非−塩型を水性溶媒に溶解
し、そして選んだ酸のややモル過剰量を加えることによ
り、対応する酸付加塩に転化することができる。次に生
ずる溶液まＩ；は懸濁液を凍結乾燥し、所望の塩を回収
する。ある場合には、凍結乾燥の代りに、有機溶媒で抽
出し、分離した有機相を歩容量に濃縮し、非溶媒を加え
て沈澱させることによって、目的の塩を回収することが
できる。

非−塩型が溶解する有機溶媒に目的の塩が不溶性である
場合、選んだ酸または塩基の化学量論的量またはややモ
ル過剰量の添加後、非−塩型の有機溶媒液から濾過によ
って塩を回収する。

中和に続いて脱塩を必要とする場合、普通の脱塩法を用
いることができる。

例えば調節された細孔径のポリデキストラン★脂（例え
ばＳ　ｅｐｈａｄｅｘ　　Ｌ　　Ｈ２０）またはシラン
化したシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーを
有利に用いることができる。

所望の塩を水溶液で溶離した後、水及び有極性または非
極性有機溶媒の混合物の直線勾配溶離法または段階勾配
溶離法を用いて、例えばアセトニトリル／水の５０　：
　５０からアセトニトリル約１００％までを用いて所望
の生成物を溶離する。

当該分野において公知の如く、有利な精製法として、製
薬学的に許容し得る酸または製薬学的に許容し得ぬ酸に
よる塩生成法を用いることができる。生成させ、そして
単離した後、式Ｉの化合物の塩型を対応する非−塩型ま
たは製薬学的に許容し得る塩に転化することができる。

しかしながら、式１の化合物及びその塩の特性の類似に
かんがみて、式Ｉの化合物の生理学的活性に関する場合
に、本明細書に述べたことがまた製薬学的に許容し得る
塩に適用され、そしてまたその逆も可能である。

本発明の化合物はグラム陽性バクテリアに対して主に活
性な半合成バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔａｒｉａｌ
ａｇｅｎｔｓ）として有用であるが、しかし、またダラ
ム陰性バクテリアに対しても活性である。

好ましい化合物は、Ａ、Ｂ及びＭが上に定義した糖部分
を表わすか、または水素原子を表わす式■の化合物であ
る。他の好ましい化合物は、置換基Ａとして定義した糖
のアシル置換基が８−メチルノナノイルであり、そして
Ｂ及びＭが上に定義した糖部分である化合物である。好
ましい化合物の他の群は、Ｒが水素またはメチルを表わ
し、Ｒ２が水素または（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルを表わし
、そしてＲ１がベンジル、七ノーもしくはジー（ｃｉ〜
Ｃａ）アルキルアミノ（ｃ　ｌ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
＋〜Ｃ４）アルキル、（ＣＳ−Ｃａ）シクロアルキル、
七ノーもしくはジヒドロキシ（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル、
（０１〜Ｃ４）アルキニル及びアミノ（０１〜Ｃ４）ア
ルキルを表わすか、またはＲ１及びＲ２が隣接窒素原子
と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、４−メチ
ルピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニ
ル及びモルホリニルを表わす式Ｉの化合物によって表わ
される。

更に本発明の好ましい化合物の群は、Ａ、Ｂ及びＭが上
に定義した糖部を表わすか、または水素原子を表わすか
、或いはＢ及びＭが上に定義した糖部を表わし、Ａが上
に定義した糖部を表わし、ただし、（Ｃ３゜〜Ｃ１１）
アシルは８−メチルノナノイルを表わし、モしてＲ，Ｒ
’及びＲ２が下記の第１表の意味を有する式■の化合物
によって表わされる： 第工表 Ｒ１ ｈＣＨ２ （ＣＨｓ）ｚＮｃＨｚｃＨｚ ＣＨｓＣＨ２ＣＨｘ シクロペンチル ＣＨｚＣＨｚＮ（ＣＨ３）ｚ −（：：Ｈ（ＣＨｓ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨｉ）ｚＣＨ２ＣＨ
ＪＨＩ ＣＨ，ＣＨ□ＮＨ２ ＣＨ（ＣＨｘ）ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＮ（ＣＨｓ）ｚ本
発明の化合物は、上に定義した如きティコプラニン出発
物質を有極性の非プロトン性溶媒中で縮合剤の存在下に
おいて、式Ｒ’ＮＲ２ＮＨＲ，ただし、Ｒ，Ｒ’及びＲ
２は上に定義したとおりである、のヒドラジンと反応さ
せることによって製造することができる。ある場合には
、そして殊にティコプラニン出発物質におけるＡ、Ｂ及
びＭの少なくとも１つが水素を表わす場合、可能な望ま
しくない副反応を減じるために、ティコプラニン出発物
質の第一アミノ官能基を保護することが有利である。こ
の保護は当該分野においてそれ自体公知の方法によって
、例えばグリーン（Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）、「グロテ
クティプ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス」　（“Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧ　ｒｏｕｐｓ　　
ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ″）
、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　　
Ｗ　１ｌｅｙａｎｄ　　５ｏｎｓ）　、−ニ一番ヨーク
（Ｎ　ｅｗ　　Ｙ　ｏｒｋ）、１９８１及びマッコミイ
（Ｍ、Ｍｃ、０ｍ１ｅ）、「プロチクティング・グルー
プス・イン・オーガニック会ケミストリイ（”　Ｐ　ｒ
ｏｔｅｃｔｉｎｇ　　Ｇ　ｒｏｕｐｓ　　ｉｎ○ｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”）、ズレナム・プレス
（Ｐｌｅｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓ）　、Ｎｅｗ　　Ｙｏｒ
ｋ、　　ｌ　９７３、等の参考書に記載された方法によ
って行うことができる。これらの保護基は、反応条件下
で安定でなければならず、主反応を不都合に妨害しては
ならず、そして新しく生じたヒドラジド結合を変えるこ
となく、反応終了時に容易に開裂可能及び反応媒質から
除去可能でなければならない。

本発明の方法に有利に使用し得るＮ−保護基の典型的な
例は次のオキシカルボニル基に特色のあるカルバナート
生成試薬である：ｌ、１−ジメチルプロビニルオキシカ
ルポニル、Ｌ−ブチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリールオキン力ルポニル、シンナミルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキソカルボニル、３．４−ジメトキシ−６
−ニトロベンジルオキシカルボニル、２．４−シクロロ
ペンシルオキンカルポニル、５−ベンズイソオキサシリ
ルメチルオキシカルボニル、９−アントラニルメチルオ
キシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、
インニコチニルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシ
カルボニル、等。

明らかに、式１の最終化合物が酸性条件下で不安定な基
を含む場合、例えばＡ、ＢまたはＭが酸性媒質中で加水
分解され得る上に定義した如き糖部分を表わす場合、他
の除去条件、例えば適当な保護基を除去するために触媒
として例えば炭素に担持させたパラジウムを用いる触媒
的水素添加を用いなければならない。しかしながら、こ
の場合には、触媒的水素添加によって改変され得る基の
存在に注意を払うべきである。Ａが、そのアシル部分が
Ｚ−デセノイルである上に定義した如き基を表わす式１
の誘導体（即ち、ティコプラニンＡ２成分ｌまたはこれ
を含む混合物）の触媒的水素添加の典型的な結果は少な
くとも一部分、対応するデカノイル誘導体（即ち、ティ
コプラニンＡ２成分３）に転化されることになる。

また本発明の開示に基ずいて、当該分野に精通せる者に
とっては、保護を必要とする官能基、これをいかにして
保護すべきか、そしていかにしてこれを適当に脱保護す
べきかを決定することができる。

精通した技術者には明らかな如く、特定の保護基の根本
的な選択は所望の特定のヒドラジド誘導体の特性に依存
する。事実上、目的化合物のこのヒドラジド官能基は保
護基（複数）の除去条′件下で安定であるべきである。

異なる保護基の除去条件が公知であるために、精通した
技術者には適当な保護基を選択することができる。例え
ば目的化合物がベンジルエステル官能基またはＮ−ベン
ジル官能基をもつ場合、触媒的水素添加によって通常除
去し得る保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基は
避けるべきであり、一方、酸性条件下で除去し得る保護
基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを有利に用いること
ができる。

この縮合反応に対して有用な不活性有機溶媒は、反応過
程を不都合に妨害せず且つティコプラニン出発物質を少
なくとも一部溶解し得る非プロトン性有機溶媒である。

該不活性有機溶媒の例は脂肪族アミド、アルキルエーテ
ル、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルア
ミド、スルホキシド、環式の置換されたウレア並びに芳
香族化合物である。不活性有機溶媒の好ましい例はジメ
チルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トル
エン及びこれらの混合物である。

本方法における縮合剤は有機化合物においてヒドラジド
結合を形成するｔ；めに適する縮合剤である。

これらの縮合剤の典型的且つ好ましい例は（Ｃ＋〜Ｃ４
）アルキル、フェニルまたは複素環式ホスホルアジデー
ト、例えばジフェニルホスホルアジデート（ＤＰＰＡ）
　、ジエチルホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェ
ニル）ホスホルアジデート、ジモルホリルホスホルアジ
デート及びジフェニルホスホロクロリデートである。好
ましい縮合剤はジフェニルホスホルアジデート（ＤＰＰ
Ａ）及びジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）であ
る。

本発明の方法において、反応体Ｒ’Ｒ’ＮＮＲＨを通常
モル過剰量で用いる。一般に、２〜６倍モル過剰量も用
いるが、３〜６倍モル過剰量が好ましい。一般に、縮合
剤をティコプラニン出発物質に２〜３モル過剰量で加え
る。はとんどの場合、また全体の反応媒質をより塩基性
にするために塩基を加えることが必要である。この場合
、加えた塩基は反応過程を負に干渉するものであっては
ならない。これらの塩基の例は脂肪族または脂環式アミ
ン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピロリジンまたは複素環式塩基、例えばピコリン
、等である。この塩基は一般に出発ティコプラニン誘導
体と４〜６モル割合で存在する。

反応温度は０乃至４０〜５０°Ｃに変えることができ、
有利には室温である。一般に、反応体を約０°Ｃで加え
、次にある反応時間後（約３０分）、徐々に温度を周囲
温度に上昇させることが好ましい。反応時間は他の特定
のパラメータによって変わり、一般に、３〜４８時間以
内である。

いずれの場合にも、反応過程を、当該分野において公知
の方法に従って、ＴＬＣまたは好ましくはＨＰＬＣによ
って監視する。

この分析の結果に基ずき、当該分野に精通せる者にとっ
ては、反応過程を評価し、反応停止時期、そしてそれ自
体公知の方法に従って反応塊の処理開始時期を決定する
ことができ、この処理には、例えば溶媒による抽出、非
溶媒による沈澱、カラムクロマトグラフィーによる更に
分離及び生成の組合せが含まれる。

この方法はＲが水素を表わす式Ｉの誘導体を製造する際
に殊に適当である。事実上、これらの反応条件下で、式
Ｒ’Ｒ”ＮＮＨ，のヒドラジンの第一アミノ基が反応し
て、ＹがＲ’Ｎ　Ｒ２Ｎ　Ｈ−を表わす式Ｉの対応する
化合物を生成する。

弐■の全ての化合物を製造する別法には、１５−アミノ
官能基において保護されたティコプラニン出発物質から
出発し、このものを活性化されたエステル生成試薬と反
応させ、式Ｒ’Ｎ　Ｒ２Ｎ　ＨＲのヒドラジンによって
容易に置換されて式■の対応するヒドラジドを生成し得
る「活性化された」工ステル官能基を生成させることが
含まれる。アミノ保護されたティコプラニン出発物質は
上記の方法に従って、当該分野において公知の如くして
製造される。「活性化された」エステルの生成は一般的
な条件下で、フイザー・アンド・フイザー（Ｆｉｅｓｅ
ｒ　　ａｎｄ　　Ｆｉｅｓｅｒ）　、リエイジエント・
フォア・オーガニック・シンセシス（Ｒ６Ｈｇ６ｎｔ　
　ｆｏｒ○ｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｗ
ｉｌｅｙ　ａｎｄ　　５ｏｎｓＩｎｃ　　発行、ｌ　９
６７）、１２９〜１３０頁に記載されている。

本発明の方法に有利に使用し得る該活性化されたエステ
ル生成試薬の例はシュイザー（Ｒ、Ｓ　ｃｈｗｙｚｅｒ
）等により、ヘルベテイ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ
、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）　、３８．６９−７０　（
１９５５）に記載されており、ＣＱＣＨ２ＣＮ。

Ｂ　ｒ　ＣＨｚ　ＣＯＯＣ２Ｈａ、ＢｒＣＨ（ＣＯＯＣ
２Ｈｓ）ｚ、（ｌｃＨ２ｃＨ，Ｎ（Ｃ２Ｈ，）、が包含
される。

このタイプの好ましい試薬はクロロアセトニトリルであ
る。反応溶媒はこの場合、上に定義した如き有極性溶媒
である。好ましくは、この溶媒は酢酸、アセトニトリル
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びク
ロロアセトニトリルから選ばれる。ある場合には、例え
ばクロロアセトニトリルを用いる場合、ジメチルホルム
アミドが好ましい溶媒である。一般に、活性化されたエ
ステルの生成は反応過程を妨害しない塩基、例えばトリ
エチルアミンの如きトリアルキルアミン、炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしく
は重炭酸カリウムの存在下において行われる。一般に、
塩基をティコプラニン出発物質に対して２〜６モル割合
で用い、好ましくは塩基を約３倍過剰量で用いる。好ま
しい塩基はトリエチルアミンである。

活性化されたエステル生成試薬をティコプラニン出発物
質よりも大過剰量で用いる。一般に、該試薬を５〜３０
モル割合で用い、好ましくは、約２０倍モル過剰量を用
いる。反応温度は１０℃乃至８０℃間であり、好ましく
は約１５０℃である。

通常、反応時間は他の特定の反応パラメータに依存し、
一般に、３乃至４８時間であることができる。またこの
場合、反応過程をＨＰＬＣまたはＴＬＣによって追跡し
、反応が終了したと考えられる時期を決定し、所望の中
間体を回収する方法を開始させることができる。一般に
、中間体を非溶媒による沈澱または溶媒で抽出して単離
し、′そして一般にこのものをそのまま次の反応工程に
用いる。しかしながら、必要に応じて、中間体をカラム
クロマトグラフィー、例えばフラッシュカラムクロマト
グラフィーまたは逆相カラムクロマトグラフィーによっ
て精製することができる。

次に得られた「活性化された」エステル中間体を上に定
義した如き有極性溶媒の存在下において且つ１０’Ｃ乃
至８０℃の温度で、好ましくは対応するアセテートの形
態における式Ｒ’ＮＲ”ＮＨＲのヒドラジン誘導体のモ
ル過剰量と反応させる。

有極性溶媒の好ましい例は、この場合にはエタノール、
ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルである。

好ましい反応温度は約５０°Ｃであり、一方、上に定義
した如き中間体及びヒドラジン誘導体間の好ましいモル
比は１：５乃至ｌ：４０であり、最も好ましくは約１：
１０である。

反応過程を通常の如く監視することができ、反応生成物
をそれ自体公知の方法に従って単離することができる。

Ｒ及び／またはＲ１が水素と異なる場合、ヒドラジン反
応体の最も求核的窒素基がテーイコプラニン化合物のカ
ルボニル基に結合し、ヒドラジド官能基を生成するであ
ろう。

このことは殊に式Ｉの所望の化合物の生成に反応を誘導
するために重要である。一般に、これらの反応は特異的
であり、可能な生成物の１種のみが得られるが、しかし
ながら、生成物の混合物が得られる場合、混合物を当該
分野において普通の如く、例えばカラムクロマトグラフ
ィーによって精製することができる。

多くの場合に、本発明の化合物を一方法以上で製造し得
ること、また本発明の化合物をそれ自体公知の反応によ
って他のものに転化し得ることば明白である。

例えば、Ｒが水素または（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキルであり
、モしてＲ１またはＲ２が上に定義したとおりであるが
、しかし水素とは異なる式１の化合物は上に示した一方
法に従って、或いは好ましくはＲ１及びＲ２が水素を表
わす式Ｉの化合物の還元的アルキル化によって得ること
ができる。後者の場合　Ｒ１及びＲ２が双方水素である
（或いは少なくともＲ１またはＲ２が水素である）式■
の化合物を適当なカルボニル誘導体（アルデヒド、ケト
ンまたはその誘導体）と反応させ、対応するシッフ（Ｓ
ｈｉｆｆ）塩基中間体を生成させ、次にこのものを適当
な還元剤で還元し、対応する「アルキル化された」誘導
体を生成させる。多くの場合に、このシッフ塩基中間体
を反応塊から単離し得るか、または有利には精製せずに
還元し、所望の最終化合物を生成させることができる。

一般に、シップ塩基生成工程は上に定義した如き有極性
溶媒中で行われる。一般に、反応媒質は酸性ｐＨ値を有
し、温度は一般に１０℃乃至８０℃間である。この反応
工程に好ましい該有極性溶媒の例はメタノール、酢酸、
ｎ−ブタノール、アセトニトリル、これらの混合物及び
水とのその混合物、並びにジメチルホルムアミドである
。酸性媒質は本質的に酸触媒として作用する有機酸また
は無機酸の添加によって得ることができる。好ましい酸
はり−トルエンスルホン酸である。カルボニル化合物は
アルデヒドまたはケトン、或いは適当な反応条件下で、
かかる反応性官能基を生じ得る化合物であり、そして一
般に大モル過剰量で用いられ、ティコプラニン化合物に
対するその比は５：ｌ乃至５０：１間、好ましくは約２
０：１である。

シップ塩基中間体を、得られたならば、ティコプラニン
核を変化させぬ条件下で還元することができる。ティコ
プラニンＡ２成分ｌが存在せぬか、またはこの成分を飽
和Ｎ−アシル鎖を有する対応する化合物（即ち、ティコ
プラニンＡ２成分３の誘導体に転化したい場合、還元は
普通の水素添加触媒、例えば一般に適当を担体に担持さ
せた遷移金属または遷移金属誘導体、例えば酸化物、例
えば硫酸バリウムに担持させたパラジウム、木炭に担持
させたパラジウム、アルミナに担持させたパラジウム、
炭酸カルシウムに担持させｊ；パラジウム、白金、酸化
白金、木炭に担持させたロジウム等の存在下における触
媒的水素添加であることができる。殊に好ましい水素添
加触媒は木炭に担持させたパラジウム、最も好ましくは
木炭に担持させた５％パラジウムである。反応媒質は触
媒並びに出発物質及び目的生成物と適合しなければなら
ず、好ましくは酸性にした水性アルコール媒質である。

しかしながら、ある場合には、塩基性担体、例えばアル
ミナ、またはＣａＣＯｓの場合には、やや塩基性媒質が
触媒によって必要である。この場合、反応媒質にはトリ
エチルアミンの如きアルキルアミンまたは他の非反応性
アミンを有利に含ませることができる。木炭に担持させ
た５％パラジウムに加えて、また適当な触媒として、木
炭に担持させた１０％パラジウム、硫酸バリウムに担持
させた１０％パラジウム、木炭カルシウムに担持させた
５％パラジウム、木炭に担持させた５％ロジウムを利用
することもできる。

好ましい酸性の水性アルコール媒質は無機酸、例えば塩
酸の存在下における水及び水溶性低級アルカノール、好
ましくは炭素原子１〜４個のアルカノールの混合物によ
って表わされる。

これとは反応に、ティコプラニンＡ２成分ｌ誘導体のア
シル鎖における不飽和を改変せぬより温和な条件を必要
とする場合、有利には還元剤はアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水素化ホウ素、例えば水素化ホウ素チリウ
ム、カリウムもしくはカルンウムまたはシアン水素化ホ
ウ素ナトリウム、或いは酸性水溶液から水素を発生し得
る金属例えばＺｎまたはＳｎ、或いは電気化学系におい
て同様な標準還元電位を有する酸化還元試薬であること
ができる。またこの場合、還元剤を大モル過剰量、例え
ば１０〜６０倍過剰量、好ましくは約４０倍過剰量で用
いる。この反応において通常の有極性溶媒、例えばメタ
ノールの如き低級アルカノールを用いることができ、所
望の生成物を、過剰量の触媒を分離した後、普通の方法
に従って単離することができる。反応温度は好ましくは
Ｏ″Ｃ乃至３０°Ｃ間、約２０°Ｃ乃至室温が好ましい
温度である。

触媒を分離した後、反応塊を例えば５乃至６間のｐＨ値
に調節することができ、そして溶媒を減圧下で蒸発させ
ることができる。次に残渣を上記の如くクロマトグラフ
ィーによって更に精製することができる。

出発物質としてティコプラニンまたはティコプラニンＡ
２複合体を用いる場合、この方法に従って得られる式Ｉ
の対応する化合物はティコプラニンＡ、の５種の主成分
（上記参照）に対応する５種の誘導体の混合物である。

該混合物を当該分野において公知の方法と同様にして５
種の単一誘導体に分離することができる（例えば英国特
許出願公告第２１２１４０１号参照）。逆に、各ティコ
プラニンＡ、成分の純粋な単一誘導体は、複合体から出
発する代りに単一成分それ自体から出発して、本発明の
方法に従って得られる。明白にするために、本発明の方
法により得られた如き混合物それ自体及びそのままの５
種の誘導体の各々の双方は、Ａが−Ｎ　−［（Ｃ＋ａ−
Ｃ＋＋）　ＩＩｆ＃肪族ア肪族アシル−Ｄ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルを表わす意味によっ
て、特許請求の範囲に示したように本発明の一部を構成
するものとする。

加えて、式Ｉの化合物の糖部分を選択的に除去し、式Ｉ
の他の化合物に転化することができる。

Ａ及びＭが上に定義した如き糖部分である式■の化合物
を、強い製水性有機酸中で調節された酸加水分解によっ
て、Ｍが上記のとおりであり、モしてＡが水素である対
応する化合物に転化することができる。この場合の濃有
機酸は好ましくは７５％乃至９５％間の濃度の水性トリ
フルオロ酢酸であり、反応温度は好ましくはｌＯｏＣ乃
至５０°Ｃ間である。好ましい加水分解条件は室温で約
９０％トリフルオロ酢酸によって表わされる。反応時間
は他の特定なパラメータに応じて変わるが、しかし、い
ずれの場合にも、反応をＴＬＣまたは好ましくはＨＰＬ
Ｃによって監視することができる。

同様な選択的加水分解はヨーロッパ特許出願公告第１４
６８２２号に記載されている。

本発明の他の具体例によれば、Ａ及びＭが上に定義した
糖部分を表わす式Ｉの化合物或いはＡが水素を表わし、
モしてＭが上に定義した糖部分を表わす式Ｉの化合物を
、反応温度で液体である脂肪酸及びα−ハロゲン化され
た脂肪酸、反応温度でわずかに水と混和し得る液体であ
る脂肪酸及び環式脂肪族アルカノール、反応温度でわず
かに水と混和し得る液体であるフェニル置換された低級
アルカノール、該フェニル部分は随時（ｃ　Ｉ””　ｃ
　ａ）アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシまたはハロ
残基をもっていてもよい、並びに反応温度で液体である
β−ポリハロゲン化された低級アルカノールから選ばれ
る宵機プロトン性溶媒中で、強無機酸、強有機酸及び水
素型における強酸イオン交換樹脂から選ばれる溶媒と適
合し得る強酸の存在下において且つ２０°Ｃ乃至１００
°Ｃ間の温度で選択的加水分解によって、Ａ及びＭが水
素原子を表わす式Ｉの対応する化合物に転化することが
できる。

この場合、好ましい加水分解条件は６５℃乃至８５℃間
の温度でトリフルオロエタノールのカキハロアルカノー
ル中の無機酸、例えば塩酸の使用によって表わされる。

同様な物質に対する同様な選択的分解はヨーロッパ特許
出願公告第１４６０５３号に記載されている。

本発明の代表的な化合物の物理化学的及び生物学的デー
タを以下に示す。

反応をＨＰＬＣによって監視し得る方法の例は次のとお
りである： 約５０μＱの試料を前もって決定した時間で反応混合物
から取り出し、０．２％水性リン酸二水素ナトリウム／
アセトニトリル５０　／　５０　（ｖ／ｖ）混合物中で
最終濃度約０　、５　ｍｇ／　ｍＱに希釈し、ＨＰＬＣ
系に注入する。ＨＰＬＣ系は２５４ｎｍのＵＶ検出器及
びリクロソルブ（Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ）　Ｐ　Ｒ−
８メルク（Ｍｅｒｃｋ　　Ｃｏ、）　　（５／’ｍ）　
Ｃｓ−アルキルンラン化したシリカゲルで充填したステ
ンレススチール・プレカラム−ハイパー・リクロカート
（Ｈ１ｂａｒ　　Ｌ　ｉｃ　ｈｒｏＣａｒｔ）　、次に
リクロソルブＲＰ−８（５μｍ）を充填したハイパー・
リクロカート・カラム（１５ａｍ）を供えたクロマトグ
ラフ・ヒユーレットパラカード（Ｈｅｖｌｅｔｔ　−Ｐ
　ａｃｋａｒｄ）１０８４Ａである。

流速：１．Ｏｍ（２／分 注入容量：２０μα 溶離剤： 溶液Ａニアセトニトリル／リン酸二水素ナトリウム（０
，０２Ｍ）　５／９５　（ｖ／ｖ）溶液Ｂニアセトニト
リル／リン酸二水素ナトリウム（０，０２Ｍ）　７２／
２５　（ｖ／ｖ）勾配溶離プロフィール： ［１］　： 分　　　　０　１５　２０　２５　２７　２８％Ｂ　　
１５　３５　４５　６０　１５　　停止［２］　： 分　　　　０　　２　２５　３０　３５　３６％Ｂ　　
３０　３０　５０　６０　３０　　停止上記系における
本発明の化合物の保持時間を下記の第１表に示す： 第ｍａ表 第１表の化合物のＨＰＬＣ分析 化合物 Ｎｏ。

ＬＲ（分） 勾配溶離プロフィール ［１］　　　　［２］ １５．３ ９．０　　　　２．９ ９．６　　　　２．７ １０．２ ７．８ １０．５ ６．３ ６．４木 ６．８ １０．６ ８．８ ７．４ １２．８ １３．４ ８．９ ７．５ 本 第１ｂ表 中間体のＨＰＬＣ保持時間（ｔ、Ｒ） 中間体 ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ Ｘｌｌ＋ ＩＶ ■ ＶＩ ＶＩＩ ＶＩ１１ ＩＸ ｘ ＸＩ ＸＩＩ ＸＸＩＩ！ ＸＩＶ ｔＲ 勾配溶離プロフィール［２］ １８．３本 ２３．３本 ２１．６本 １２．３ ２３．６ １５．６ １７．７ １８．５ ２４．２ １８．８ ２１．３ ２２．９ １０．４ １６．３ １５．１ ２０．５ ２３．２ ２３．７ ２０．８ 複合体 （即ち、 成分２） の最大ピークのｔＲ ５，３ 本発明の化合物の抗バクテリア活性を標準寒天−希釈試
験によって試験管内で立証することができる。

等感作試験（Ｉ　５ｏｓｅｎｓｉｔｅｓＬ）肉汁［オキ
ソイド（Ｏｘｏｉｄ）　］及び］トッドーヒユーイト　
Ｔ　ｏｄｄ　−Ｈｅｗｉｔｔ）肉汁［デイフコ（Ｄｉｒ
ｃｏ）］　をそれぞれ増殖しているブドウ球菌属（５ｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及び連鎖法菌属（５ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｉ）に対して用いた。

肉汁培養液を、最終接種物が約１０′集落形成単位／ｍ
Ｑ　（ＣＦ　Ｕ／ｍ（２）になるように希釈した。最少
抑制濃度（ＭＩＣ）は、３７°Ｃで１８〜２４時間培養
後、明白な増殖を示さぬ最少濃度とみなす。

弐■の代表的な化合物の試験管内抗バクテリア試験の結
果を第■表に示す。

本発明の化合物の抗微生物活性（ａｎｔ　１ｍ１ｃｒｏ
ｂｉａｌａｃｔｉｖｉｔｙ）をマウスにおける実験的敗
血症で確証した。

対照及び処置群には体重１８〜２２ｇのＣＤ−■マウス
［チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　　Ｒ１ｖｅｒ
）　］が含まれる。化膿性連鎖球菌（Ｓ　−１）７０ｇ
８ｎｅｓ）Ｃ２０３（Ｌ４９）の−夜培養を無菌のペプ
トン化した塩水で希釈して調製したバクテリア懸濁液０
．５ｍＱをこれらの動物に腹腔内感染させた。

未処置動物が４８時間以内に死ぬように接種物を調節し
た。試験化合物を感染直後に皮下的に投与した。７日目
に、ｍｇ／ｋｇにおけるＥＤ、。値を各投薬量で生存動
物の％から、スペアマン（Ｓ　ｐｅａｒｍａｎ）及びキ
ルバー（Ｋ　ａｒｂｅｒ）　　［フインネイ（Ｄ。

Ｊ　、Ｆ　１ｎｎｅｙ）、［スタテイステイカル・メソ
ッジ・イン・バイオロジカル・アッセイ（“Ｓ　ｔａｔ
ｉｓｔｉｃａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ　　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　　Ａｓ５ａｙ″′）、グリフイン（Ｇ
ｒｉｆｆｉｎ）　、５２４頁、１９５２）の方法で計算
した。

上記の抗微生物活性にかんがみて、本発明の化金物を、
該活性成分に敏感な病原バクテリアに起因する感染の予
防及び処置に対する医薬及び獣医薬に使用する抗微生物
用調製物の活性成分として有効に用いることができる。

かかる処置において、これらの化合物をそのまま、或い
はあらゆる割合における混合物の形態で用いることがで
きる。

本発明の化合物を経口的、局部的または非経口的に投与
することができるが、しかしながら、非経口投与が好ま
しい。投与経路に応じて、これらの化合物を種々な投与
形態に調製物化することができる。経口投与に対する調
製物はカプセル剤、錠剤、液状溶液または懸濁液の形態
であることができる。当該分野において公知の如く、カ
プセル剤及び錠剤には、活性成分に加えて、普通の賦形
剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール等、潤滑剤、例えばステアリン酸マグ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、結合剤、例
えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカント、アラビアゴム、風味剤、並びに許容し得
る崩解剤及び湿潤剤を含ませることができる。一般に、
水性または油性溶液または懸濁液における液体調製物に
は普通の添加物、例えば懸濁剤を含ませることができる
。局部的用途に対して、また本発明の化合物を鼻及び咽
喉の粘膜または肺組織を通して吸収するために適する形
態において調製することができ、有利には液体スプレー
または吸入剤、ロゼンジ或いは咽喉塗布剤の形態をとる
ことができる。

目または耳の薬剤に対して、調製物は液体または半液体
形態であることができる。局部的施用物は軟膏、クリー
ム、ローション、塗布剤また粉剤の如き疎水性または親
水性ベースに調製物化することができる。

肛門部投与のために、本発明の化合物を普通の賦形剤、
例えばココア乳脂、ロウ、鯨ロウまたはポリエチレング
リコール及びその誘導体と混合した生薬の形態で投与す
ることができる。

注射用組成物は油状または水性賦形剤中の懸濁液、溶液
または乳液の形態であることができ、そして処方剤、例
えば懸濁剤、安定剤及び／または分散剤を含ませること
ができる。

また、活性成分は、適当な賦形剤、例えば無菌水で使用
時に再生するための粉剤形態であることができる。

投与する活性成分の量は処置する患者の°大きさ及び症
状、投与の経路及び回数、並びに含まれる薬剤に依存す
る。

一般に、本発明の化合物は活性成分的０．５乃至３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重間からなる投薬量で有効であり、好ましく
は１日に２〜４回に分けて投与する。特に好ましい組成
物は約２０〜３００　ｍｇ／単位を含有する投与単位形
態に調製したものである。

製薬学的組成物の製造の典型的な例は次の通りである： 非経口用溶液を、注射用の無菌水２ｍＱに溶解した化合
物Ｎｏ、３　１００ｍｇを用いて調製する。

非経口用溶液を、注射用の無菌水３ｍＱに溶解した化合
物Ｎｏ、１９塩酸塩２５０ｍｇを用いて調製する。

局部用軟膏を化合物Ｎｏ、７の２００ｍｇポリエチレン
グリコール４０００Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　３．６ｇポリエチ
レングリコール４００Ｕ、Ｓ、Ｐ。

６．２ｇ を用いて調製する。

薬剤としてのその活性に加えて、本発明の化合物は動物
生長促進剤として用いることができる。

この目的のために、１種またはそれ以上の本発明の化合
物を適当な飼料として経口的に投与する。

使用する正確な濃度は、飼料の正常量を消費する場合、
生長促進有効量で活性剤を与えるために必要な濃度であ
る。

動物飼料に本発明の活性化合物の添加は、好ましくは活
性化合物の有効量を含有する適当な飼料予備混合物を製
造し、そしてこの予備混合物を完全飼料に配合すること
によって行われる。

また、中間濃厚物まｔ；は活性成分を含む飼料補助剤を
飼料中に配合することができる。

かかる飼料予備混合物及び完全飼料を製造し、そして投
与し得る方法は参考図書に記載されており　［例えば「
アプライド・アニマル・ヌートリッションＪ　　（”Ａ
ｐｐｌｉｅｄ　　Ａｎｉｍａｌ　　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ
”　）、ダブリュ・エイチ・フリートマン・アンド・カ
ンパニイー（Ｗ、　Ｈ，Ｆｒｅｅｄｍａｎ　　ａｎｄ　
　Ｃｏ、）　、サンフランシスコ（Ｓ、　Ｆｒｎｃｉｓ
ｃｏ）　、ＵＳＡ％　　１９６９、または［ライブスト
ック・フィー゛ズ・アンド・フィーディングＪ　　（”
　Ｌ　１ｖｅｓｔｏｃｋ　　Ｆ　ｅｅｄｓ３１ｄ　　Ｆ
　ｅｅｄｉｎｇ”）、オー・アンド・ビー・ブックス（
○　ａｎｄ　　Ｂ　　Ｂｏｏｋｓ）　、カルバリス（Ｃ
。

ｒｖａｌｌｉｓ）　、オレゴン（Ｏｒｅｇｏｎ）　、Ｕ
　Ｓ　Ａ、　　ｌ　９７７）］、そして、これを本明細
書に参照として加える。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、その
範囲を限定するものではない。

実施例１Ａ：ティコプラニンＡ２ヒドラジド（化合物ｌ
）の製造一方法Ａ ティコプラニン（ｌ　ｇ；　０．５３ｍｅｑ）をＤＭＦ
（３０ｍＱ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次に順次
、３７％ｗ／ｗ塩酸（０，０５ｍ１２）　、９８％水性
ヒドラジン（０，０５ｎ＋１２）、ジフェニルホスホ’
）ルア’；ド（ＤＰＰＡ；０．２５０ｍＱ）及びトリエ
チルアミン（０，１３０ｍα）を加えた。反応混合物を
０°Ｃで３時間、次に室温で一夜撹拌した。

この時点で、出発物質の約１０％がＨＰＬＣ分析によっ
てまだ検出された。

更＋：ＤｐｐＡ（０，０５ｍＱ）を室温で加え、撹拌を
更に３時間続けた。

反応混合物を水２５０ｍ１２に注いで旭理した；ｐＨ値
をＩＮ　　ＨＣＱの添加によって約４に調節し、生じた
混合物をｎ−ブタノール／酢酸エチル３：１　　（ｖ／
ｖ）混合物（２００ｍ１２）で抽出した。有機相を蒸留
水で２回洗浄し、次に減圧下で約１０ｄにａ縮した。

エチルエーテル（１５０ｍ１２）の添加によって固体を
分離し、これを捕集し、新しいエーテルで洗浄し、減圧
下で乾燥し、粗製のティコプラニンＡ２ヒドラジド７０
０ｍｇを得た。

この生成物を水ニアセトニトリル：酢酸９ｏ：１０：ｏ
、ｌ中で再平衡させたシラン化したシリカゲル（０，０
６〜０　、２　ｍｍ、メルクカンパニイー）１５０ｇ上
でカラムクロマトグラフィーによって精製した。次に水
ニアセトニトリル７０　：　３０中の粗製の生成物の溶
液をカラムに加え、次にＯ１１％ＣＨ，Ｃ０ＯＨを含む
水中１７）ＣＨ，ＣＮｌ７）直線勾配溶離法によって、
溶離剤混合物合計３１２を用いて２０％から４０％まで
溶離しｔ：。純粋な生成物を含むフラクション（２０ｍ
（２）をプールし、蒸発させ、得られた固体をエーテル
に懸濁させ、濾過し、新しいエーテルで洗浄し、真空下
にて３５°Ｃで一夜乾燥し、表題の化合物１００ｍｇを
得た。

弐Ｃ，，−，，Ｈ，、−、。、　　０．２　Ｎ１．ＣＱ
２、分子ｌ約１８９９ 微量分析：１４０°Ｃで乾燥後、△ｗｔ　　９．５％計
算値：Ｃ５５，９５；Ｎ５．３　；Ｎ８．１実測値：Ｃ
５４，０５；Ｎ５．４９　；Ｎ７．４７電位差滴定ｐＬ
ｃｔ　６　、５ 実施例１Ｂ＝テイコプラニンＡ２ヒドラジド（化合物ｌ
）の製造一方法Ｂ ａ）Ｎ”−ＣＢＺ−ティコプラニン（中間体■）の製造 ベンジルクロロホルメート（０，８ｍ１２．５．６ｍｅ
ｑ）をトリエチルアミン（ｌ　ｍ（２）を含むＤＭＦ　
３００ｍ（２中のティコプラニン（ｌ　Ｏｇ；　５．３
ｍｅｑ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で約１時間
撹拌した。反応が終了したと思われる時点で、ＨＰＬＣ
によって反応をチエツクした。次に反応混合物のｐＨ値
をＴＥＡ数滴の添加によって約５に調節し、溶媒を減圧
下にて５０°Ｃで除去した。残渣を水に溶解し、ｎ−ブ
タノール／酢酸エチル、１：　１　　（ｖ／ｖ）　　（
２５０ｍＱ）で抽出した。有機相ヲ蒸留水で洗浄し、約
１０ｍＱに濃縮した。酢酸エチルで希釈して固体を沈澱
させ、これを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下
にて３５°Ｃで乾燥し、純粋なＮ”−ＣＢＺティコプラ
ニン９．４ｇを得　ｊこ　。

弐Ｃ９６−９７Ｈｌ＋１１−１０５　０３５　　Ｎ　９
　　ＣＱ２、分子１約２０２７．８７ 微量分析：１４０°Ｃで乾燥後、△ｉｔ　　７．１％計
算値：Ｃ５７，４５；Ｈ５，２１；Ｎ６．２１実測値：
Ｃ５６，６；Ｈ５，５１；Ｎ６．９６ｂ）Ｎｌ５−（フ
ェニルメトキシカルボニル）ティコプラニンＡ２シアノ
メチルエステル（中間体■）の製造 クロロアセトニトリル（２ｍ（２）及びトリエチルアミ
ン（０、１ｍｌ２）をＤＭＦ２ＯｍＱ中のＮｌ　Ｂ　−
ｃＢＺ−ティコプラニン（中間体Ｖ）の撹拌された溶液
に加えた。室温で４時間後、第二のＣＱＣＨ２ＣＮ及び
ＴＥＡの添加を行い、反応を更に４時間続けた。反応溶
媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、ｎ−ブタノール／酢
酸エチル、３：１混合物で抽出した。有機層を蒸留水で
洗浄し、少容量に濃縮した。エチルエーテル（１５０ｍ
１２）を加え、分離した固体を濾過し、エーテルで洗浄
し、減圧下にて３５°Ｃで乾燥し、中間体Ｖ１１．９ｇ
を得た。ＩＲ（ヌジ：ｉ−ル）　　：　ｖ　Ｃ○　１７
５５ｃｍ−’ｃ）　　ＮローＣＢＺ−ティコプラニンヒ
ドラジド（中間体■）の製造 ９８％ヒドラジン水和物または好ましくはそのモノアセ
テート誘導体（実施例１８参照）を無水エタノール２Ｓ
ｍＱ中のＮｌ−ＣＢＺ−ティコプラニンシアノメチルエ
ステル（中間体■）（５００ｍＱ　；　Ｑ　、２ｍｅｑ
）の懸濁液に加えた。室温で約３時間後反応を止め、溶
媒を蒸発させ、残渣を水で処理し、濾過によって捕集し
、減圧下にて４０°Ｃで乾燥し、中間体■４５０ｍｇを
得た。

ｄ）中間体■からティコプラニンヒドラジド（化合物１
）の製造中間体（■）（４５０ｍｇ）をメタノール（２
５ｍｆｆ）及び０．０１Ｍ　　ＨＣ（２（１ｍＱ）に溶
解した。この溶液を、ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇの添加後
、常圧及び室温で水素添加した。

８時間後、Ｈ２の化学量論酌量以上を吸収したが、しか
し、ＣＢＺ基の５０％のみが除去された。

反応混合物に第二部分のｌＯ％Ｐｄ／Ｃｌ０ｍｇを加え
、水素添加を続けて反応を終了させた（ＨＰＬＣ分析）
。反応混合物を「セライト」上で減圧下にて濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させた。エチルエーテルで処理した残
渣を捕集し、乾燥し、化合物１を３８０ｍｇ得た。

実施例２：ティコプラニンアグリコンヒドラジド、トリ
フルオロアセテート（化合物２） の製造 ａ）Ｎ”−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］ティコプラニンアグリコン（中間体■）の製造 ティコプラニンアグリコン（７ｇ；５．８ｍｅｑ）を室
温で、ＤＭＦ１５０ｍｆｆに溶解し１．：れに’２゜３
．４−トリクロロフェニルブチルカルボネート（２，５
５ｇ；　８．５ｍｅｑ）及びＴＥＡ（１，１ｍ（２）を
加えた。反応混合物を４０’Ｏで一夜撹拌した。

溶媒を減圧下にて５０’Ｃ！で蒸発させ、得られた残渣
をｎ−ブタノール／酢酸エチルに溶解し、酸水（ｐＨ３
）で、次に蒸留水で２回洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発
させ、得られた濃厚物（約３０ｍＱ＞ヲエチルエーテル
６００＋＋＋Ｑで希釈した。分Ｍした固体を濾過によっ
て捕集し、エチルエーテルで洗浄し、中間体■５．５ｇ
を得た。

ｂ）　　Ｎ”−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］ティコプラニンアグリコンシアノメチルエステル
（中間体ＩＩ）の製造クロロアセトニトリル（ｌ　ｍ１
２）をＫＨＣＯ３（４５０ｍｇ）を含むＤＭＦ２５ｍｆ
ｆに溶解したＮ１５−ＢｏＣ−ティコプラニンアグリコ
ン（中間体■）（３ｇ；２．３ｍｅｑ）の溶液に加えた
。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、次にＣＱＣＨ，
ＣＮの第二の部分（０，５ｍ（２）を加え、撹拌を更に
３時間続けた。反応過程をＨＰＬＣによって調節した。

反応が終了したと考えられた際（約６時間）、反応塊を
エチルエーテル（２００ｍ＋２）で希釈して処理し、生
じた固体を処理し、エーテルで洗浄し、乾燥し、粗製の
シアノメチルエステル３ｇが得られ、このものをそのま
ま次の反応工程に用いることができた。

ＩＲ（ヌジョール）；　ｖｃｏ、１７５５ｃｍ−’ｃ）
ＮＩＳ−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコンヒドラジド
（中間体Ｘ）の製造 上で得られたエステル（中間体［）（Ｉｇ；０゜７　ｍ
ｅｑ）をエタノール（３０ｍ４）に溶解し、（９０％）
ヒドラジン水和物（０，５ｍｆｆ）、好ましくはヒドラ
ジンモノアセテート（実施例１８参照）を加えた。反応
をＨＰＬＣによって監視し、５００Ｃで約１時間後、反
応が終了したと考えられた。

溶媒を蒸発させ、残渣をｐＨ値３で水に懸濁させ、ｎ−
ブタノールで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、蒸発
させた；次に得られた残渣をエーテルで処理し、濾過に
よって回収し、減圧下で乾燥し、中間体Ｘ７００ｍｇを
得た。

ｄ）中間体Ｘからティコプラニンアグリコンヒドラジド
トリフルオロアセテート（化合物２）の製造 トリフルオロ酢酸（４−）をＣＨ２ＣＱｚ（２０ｍｇ）
中のＮ”−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコンヒドラジ
ド（中間体Ｘ）（１，２ｇ；　０．９ｍｅｑ）の懸濁液
に加えた。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次に
撹拌しながらエチルエーテル（１５０ｍ＋２）を加えた
。生じた固体を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し
、減圧下にて５０℃で乾燥し、ティコプラニンアグリコ
ンヒドラジドトリフルオロアセテート１．１ｇを得た。

実施例３：ティコプラニンアグリコンｌ−メチルヒドラ
ジトドリフルオロアセテート（化合物３）の製造 ａ）　　Ｎ１５−　　［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］ティコプラニンアグリコン１−メチルヒド
ラジド（中間体ｎ）の製造 中間体ｒ１（ｌ　ｇ；　０．７ｍｅｑ）を無水エタノー
ル（８０ｍｇ）に溶解し、これにメチルヒドラジン（１
ｍｍ）　を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し
、更にメチルヒドラジン（１ｍＱ）を加え、撹拌を１時
間続けた。次に混合物を減圧下で約１０ｍ１２に濃縮し
、これにエチルエーテル（ｌｏｏｕ＋１２）を加えた。

生じた固体を濾過し、Ｈ２０／ＣＨ，ＣＮ、１　：　ｌ
　（ｖ／ｖ）の最少量に溶解し、シラン化されたシリカ
ゲル（０，０６３〜０．２ｍｍ、ケルクカンパニイー）
１５０ｇを充填したカラムでＨ，Ｏ／ＣＨ，ＣＮ、８５
　：　１５　（ｖ／ｖ）中でクロマトグラフィーにかけ
た。カラムを水中の１５％から３５％ＣＨ３ＣＮまでの
直線勾配溶離法で展開した。

溶離したフラクションをＨＰＬＣによって分析し、純粋
な中間体■を含むフラクションをプールした；これにｎ
−ブタノールを加え、減圧下での蒸発を、ＣＨ，ＣＮ及
び水の双方が完全に蒸発するまで続けた。次にエーテル
を加え、生じた固体を濾過によって捕集し、エチルエー
テルで洗浄し、減圧下にて４０℃で乾燥した。収量：中
間体［３２ｍｇ ｂ）中間体■からテイコプラニンアグリコ゛ン１−メチ
ルヒドラジトドリフルオロアセテート（化合物３）の製
造 中間体ｎ（３００ｍｇ）を実質的に中間体Ｘに対して述
べた方法に従って加水分解した（実施例２ｄ参照）。減
圧下にて４０°Ｃで乾燥した後、表題の化合物３２０ｍ
ｇが得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ、）δ；　２−８　（Ｓ、　ＣＨ３
）実施例４：テイコプラニンアグリコン１−エチルヒド
ラジドトリフルオロアテセート（化合物４）の製造 ａ）　　Ｎ１ｓ−ｔＢＯｃティコプラニンアグリコン１
−エチルヒドラジド（中間体■）の製造ＤＭＦ（５０ｍ
ｇ）中の中間体■（Ｉｇ；０．７７１Ｉｅｑ）の溶液に
エチルヒドラジンオキサレート（１１５ｍｇ、１．１５
ｍｅｑ）を加えた。溶液を０°Ｃに冷却し、ジエチルホ
スホリルシアニド（ＤＥＰＣ）（０，２ｍＱ；　１．１
５ミリモル）及びトリエチルアミン（０、３ｍｇ　；　
２　、３　ｍｅｑ）を加えた。反応混合物を５°Ｃで１
時間、次に室温で４時間撹拌した。

ＨＰＬＣ分析がティコプラニン出発物質の約５０％の存
在を示した場合、上に用いた他の試薬の同量を室温で再
び加え、反応混合物を一夜撹拌した。

この時間後、ＨＰＬＣはティコプラニン出発物質の２０
％以下を示した。溶媒を減圧下にて５０°Ｃ（外部温度
）で蒸発させた。残渣を中間体■に対して述べたクロマ
トグラフィーカラムで精製した（実施例３ａ参照）。収
量：中間体１１［２５０ｍｇ。

ｂ）中間体■からティコプラニンアグリコンｌ−エチル
ヒドラジドトリフルオロアセテート（化合物４）の製造 中間体ｆｆ（２００ｍｇ）を、中間体■から化合物３の
製造に対して述べた如き同一方法に実質的に従って、加
水分解した（実施例３参照）。収量：表題の化合物１８
０　ｎａｇ。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０ｄａ）　　ａ　：　　１．０９　　
（ｔ、　　ＣＨｓ）；２−９７　　（ｑＳＣＨ２）　ｐ
ｋゎ、６．６Ｕ、Ｖ、（λｍａｘ、　ｎｍ）　２７９　
（リン酸塩緩衝剤ｐＨ７，４） 実施例５：テイコプラニンアグリコン２−ベンジルヒド
ラジドトリフルオロアセテート （化合物）５の製造 ＣＨｓ　ＣＯＯＨ（２２ｍＱ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＱ
）の混合物中の中間体Ｘ　（１、５ｇ　；　１　、　ｌ
　ｍｅｑ）の溶液にベンズアルデヒド（１，５ｍ１２）
及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ｌ　ｍｇ）を加
えた。室温で約１５分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析（勾
配溶離）ロフイール２）はＬＲ２５，５分でピークを示
した（２−ベンジリデンヒドラジド誘導体）。次にＮａ
ＣＮＢＨｓの２部分（各０．５ｇ）を２０分間隔で加え
た。ｔＲ２５，５分を有する化合物がｔＲ２４。

２分を有する化合物に完全に転化された。溶媒を減圧下
で蒸発させ、次に残渣を蒸留水（５０ｍｆｆ１）で処理
し、生じた固体を濾過した。湿った粗製の物質をＣＨｓ
ＣＮ　：　ＨｚＯ７０：　３０　ニ懸濁させ、シラン化
されたシリカゲル（０，０６〜０．２ｍｍ；メルクカン
パニイー）（ｌｏｇ）と接触させた；溶媒を減圧下で除
去した後、固体を、同様なシラン化されたシリカゲルを
含むクロマトグラフィー力ラムニ加えた。ＣＨｓＣＮ　
：　Ｉ２０　３０　：　７０で溶離して不純物を除去し
、次にｔＲ２４を有する化合物を水中の４０％から６０
％ＣＨ，ＣＮまでの直線勾配溶離法によって溶離した。

表題の純粋な化合物を含むフラクションをプールし、ロ
ーブタノールを加え、ＣＨｌＣＮ及び水を減圧下で完全
に蒸発させた。次にエーテルを加え、生じた生成物を濾
過し、エーテルで洗浄し、減圧下にて５０℃で乾燥し、
中間体Ｘｌｌｌ５００ｍｇを得た。この化合物（４５０
ｍｇ）をＣＨ２ＣＩ２２（２ｍｆｆ）に懸濁させ、撹拌
しながら、トリフルオロ酢酸（１ｍＱ’）を加えた。１
５分後、反応混合物をエチルエーテルＬｏｏｍ（２で希
釈し、生じた沈澱物を濾過によって捕集し、エーテルで
洗浄し、減圧下で乾燥し、純粋なティコプラニンアグリ
コン２−ベンジルヒドラジドトリフルオロアセテート４
２０ｍｇを得た。

電位差滴定　ｐｋ、ｃ、　　６．５５ 式Ｃ６，Ｈ，、Ｏ，ＴＮ、ＣＱ２−２ＣＦ３ＣＯＯＨ，
分子量１５３１．０１９ 微量分析＝１４０°Ｃでの重量損失、９．５重量％計算
値：Ｃ５４，ｌ　；Ｈ３，６；Ｎａ、２実測値：Ｃ５４
，３；Ｈ４，２、Ｎａ、３実施例６：テイコプラニンア
グリコン２−プロピルヒドラジドジトリフルオロアセテ
ー ト（化合物６）の製造 ａ）Ｎ’　−ＢＯＣ−アグリコン２−プロピルヒドラジ
ドの製造 ｎ−ブタノール（６０＋ｎ１２）、水（５，５ＩＩ１１
２）及び酢酸（１，２ｍ＋２）の混合物中の中間体Ｘ（
７００ｍｇ二０．５ミリモル）の溶液にプロピオンアル
デヒド（０，６ｍ（２；　８．３３ミリモル）を加えた
。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にアルデヒド（０
゜６　＋Ｊ）の第二の部分を加え、反応を同一条件下で
更に１時間続けた。ＨＰＬＣ分析（プログラム２）はそ
れぞれ３０ニア０範囲における比で出発物質（ｔＲ１５
，６）及びシック塩基（ｉ１８．７８）を示した。

ＮａＢＨ，ペレット（１ｇ）を撹拌しながら加え、反応
温度を水浴で冷却しながら４５℃以下に保持した。全て
のＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４が溶解し、そして内部温度が約２５
°Ｃになった際、プロピオンアルデヒド（０、６ｍＱ）
を加え、反応を１時間続け、次にＮａＢＨａ（０，５ｇ
）を加え、出発物質が全て消失するまで撹拌を続けた。

次に反応混合物を希塩酸の添加によって酸性にした。生
じた沈澱物を濾過によって捕集し、水／アセトニトリル
７０／３０に溶解し、シリカゲルのカラムに加え、水／
ＣＨ。

ＣＮ、７０／３０　　ｉＱ及び水／ＣＨ，ＣＮ、６３／
３７　１１２で溶離した。

収量：Ｎ”−ＢＯＣ−アグリコン２−プロピルヒドラジ
ド（中間体ＸＩＶ）　３３０　ｍｇ。

ｂ）この生成物をＣＦ、Ｃ０ＯＨ／ＣＨ，ＣＨ。

で加水分解した。

収量：表題の化合物２００　ｍｇ。

ｐｋｍｃ＋　　６．４５ 式Ｃ，，Ｈ，，○、、Ｎ、Ｃ１２２・２ＣＦ、Ｃ００Ｈ
１分子量１４８３．０６ 微量分析：１４０°Ｃで重量損失４．３％計算値：Ｃ５
２，５；Ｈ３，７；Ｈ８，５；Ｃａ２．８ 実測値：Ｃ５１，３４；Ｈ４−３；Ｈ８，６；Ｃａ２．
４ 実施例７：テイコプラニン２−（２−ジメチルアミノ）
エチルヒドラジドトリプルロア セテート（化合物７）の製造 ａ）Ｎ１５−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコン２−（
２−ジメチルアミノ）エチルヒドラジド（中間体ＸＶ）
の製造 ｎ−ブタノール（８０ｍ（２）及び水（ｌ　ＯｍＱ）中
の中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液に
、ビール（Ｊ、　Ｈ，Ｂｉｅｌ）　、ホヤ（Ｗ、　Ｋ、
　Ｈｏｙａ）及びレイザー（）（−Ａ　、　Ｌ　ｅｉｓ
ｅｒ）　、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）８土、２５２７　
；　１９５９に従ってＨＣＱで加水分解してジメチルア
セトアルデヒドエチルアセテート　［アルドリッチ（Ａ
　１ｄｒｉｃｈ）　］から得られたジメチルアミノアセ
トアルデヒド塩酸塩（２００ｍｇ；　１．３６ミリモル
）及び酢酸ナトリウム（２４６ｍｇ；　３　ミリモル）
を窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し
、次にＮａＣＮＢＨｓ　（３０ｍｇ；　０．４ミリモル
）を加えた。２時間後、アルデヒドの第二の部分（２０
０ｍｇ）を加え、次いで１時間後、ＮａＣＮ　Ｂ　Ｈｓ
　（３０ｍｇ）を加えた。反応を一夜続けた。ｐＨ値を
ＨＣＱによって３に調節し、溶媒を減圧下で蒸発させた
。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０３０／７０に溶解し、中間
体■に対して述べた如くして、クロマトグラフカラムで
精製し、表題の化合物５００ｍｇを得た。

ｂ）ティコプラニンアグリコン２−（２−ジメチルアミ
ノ）エチルヒドラジドトリプルオロアセテートー化合物
６の製造。

トリフルオロ酢酸（１，５ｍ４）をＣＨ２（１２中のＮ
”−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコン２−（２−ジメ
チルアミン）エチルヒドラジド（中間体ｘｖ）（５００
ｍｇ；　０．３６ミリモル）の懸濁液に加え、実質的に
化合物２に対して述べた方法に従って加水分解した（実
施例２ｄ参照）。減圧下にて４０°Ｃで乾燥した後、４
７０ｍｇの化合物７が得られた。

ＮＭＲ（ＭＤＳＯｄｓ）２．７９　（Ｓ、ＣＨｓ）；　
３゜４−３．６　（ｔ、ＣＨ２ＣＨｚ−Ｎ）ｐｋ−，６
，５５，７，９ 実施例８：テイコブラニン２−シクロペンチルヒドラジ
ド（化合物８）の製造 ＭｅＯＨ５０ｍ＋２及び０．００５Ｎ　　ＨＣｉ２２５
ｍＱ中のＮ”−ＣＢｚ−ティコプラニンヒドラジド（中
間体■）（Ｉｇ；０．５ミリモル）の溶液に、シクロベ
ンテノン（Ｉｇ；　ｌ　１．９ミリモル）を加え、この
混合物を室温で１時間撹拌した。このシッフ塩基はＨＰ
ＬＣで分析するために十分に安定であった（ｔＲ２１−
６、勾配溶離［２１）。５％　Ｐｄ／Ｃ（Ｉｇ）を窒素
下で加え、混合物を室温で４０分間水素添加した（Ｈ２
５０ｍＱ消費）。触媒を「セライト」（濾過助剤）上で
濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシラン化したシリカ
ゲルのりロマトグラ７カラムで精製した。

収量３００ｍｇ；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　１．４４
−１．７０　（ｍ　　４ＣＨ２）；３．６９　（ｍ　　
ＣＨ）。

実施例９：テイコプラニンアグリコン２，２−ジグロビ
ルヒドラジドトリフルオロアセ テート（化合物９）の製造 ＭｅＯＨ（３０ｍ＋２）及び酢酸（１５ｍ（２）中の中
間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液にプロ
ピオンアルデヒド（１，５ｍ（２；　２０．７ミリモル
）及びｐ−トルエンスルホン酸（１，２＋ｎｇ）を加え
た。

混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ，（
０，５ｇ；　７．９ミリモル）を加えた。約２時間反応
させた後、ＩＮ　　ＨＣｌ２の添加によって１）Ｈ値を
２に調節し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ，
ＣＮ／Ｈ，０，２０／３０に溶解し、このものをシラン
化したシリカゲル１５０ｇのカラムに通してクロマトグ
ラフィーにかけ、２５％水性ＣＨ３ＣＮ　（５００ｍｆ
ｆ）　、次に水中のＣＨ，ＣＮ２５％から４０％までの
直線勾配溶離法によって溶離した。純粋な中間体ＸＶ［
を含む７ラクシヨンをプールし、蒸発させ、エチルエー
テルで処理した。沈澱物を捕集し、減圧下にて５０°Ｃ
で乾燥し、中間体ＸＶＩ　（Ｎ　′６−　Ｂ　ＯＣ−テ
ィコプラニンアグリコン２，２−ジプロピルヒドラジド
）５５０＋ｎｇを得た。

ＢＯＣ保護基を上記の如くして、ＣＨｚＣＱ２中のトリ
フルオロ酢酸で除去し、５００ｍｇの化合物９が得られ
た。

ｐｋｍｃ＋　　６．５ ＦＡＢ：Ｍ”１２９７ 微量分析二１４０°Ｃでの重量損失＝４．３％計算値：
Ｃ５３，５；Ｈ４，０；Ｎａ、２実測値：Ｃ５２，９、
Ｈ４，４；Ｎａ、１実施例１０：テイコプラニンアグリ
コン１−メチル−２−プロビルヒドラジドトリプ ルオロアセテート（化合物１０）の 製造 ＭｅＯＨ（６０ｍＱ）に溶解したＮ、”−Ｂ　ＯＣ−テ
ィコプラニンアグリコン１−メチルヒドラジド（中間体
Ｕ）（２ｇ；　１．５ミリモル）にプロピオンアルデヒ
ド（１，５ｍｆｆ；　２０．７ミリモル）及びｐ−トル
エンスルホン酸（１５ｍｇ）を加え、混合物を室温で２
時間撹拌しＩ；。次にＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（ペレット；１
００ｍｇ）を加え、反応を一夜続けた。溶媒を減圧下で
蒸発させ、残渣をｐＨ値４で水４０ｍｆｆ１に懸濁させ
、上記の如くカラムクロマトグラフィーによって精製し
、中間体ＸＶＩＩ　（Ｎ　Ｉ’−Ｂ　ＯＣ−ティコプラ
ニン１−メチル−２−プロピルヒドラジド）３２０ｍｇ
を得た。

上記の方法に従って、ＢＯＣ基をトリフルオロ酢ｍ　／
　ＣＨ２Ｃａによって中間体ＸＶＩ＋から除去し、表題
の化合物３００ｍｇを得た。

実施例１１：テイコブラニンアグリコン２，２−ジメチ
ルヒドラジドトリフルオロア セテート（化合物１１）の製造 ＣＨｓＣＮ　（７２ｍ１２）及び水（９，６ｍＱ）中の
中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液に、
４０％水性ホルムアルデヒド（１，２ｍα）を加えた。

この溶液を室温で１５分間撹拌し、Ｎ　ａＣＮ　Ｂ　Ｈ
３（ｌｏｏｍｇ）の２部を２時間間隔で加えた。反応を
一夜続け、次に有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水
（５０ｍｆｆ）で希釈した。ｐＨ値を３に調節し、混合
物をｎ−ブタノール（１００ｍ１２）で抽出した。有機
層を分離し、水（３０ｍ１２）で洗浄し、減圧下で蒸発
させた。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾過によって捕
集し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下テ乾燥し、中間
体ＸＶＩＩＩ　（Ｎ　”−Ｂ　ＯＣ−ティコプラニンア
グリコン２，２−ジメチルヒドラジド）８００ｍｇが得
られ、その保護基を通常の如くトリフルオロ酢酸／塩化
メチレンで除去し、表題の化合物７５０ｍｇを得た。

式Ｃ６゜Ｈｓ＋ｏ　＋ｙＮ　ｓＣ（ｈ・ＣＦ、Ｃ０ＯＨ
，分子量微量分析＝１４０°Ｃでの重量損失５．３％計
算値：Ｃ５４，９；Ｈ３，９；Ｈ９，３；Ｃ１０，２ 実測値：Ｃ５４，６；Ｈ４，７；　ｎ９．９　；Ｃｌ２
５．０ 実施例１２：テイコブラニンアグリコン２−（２゜３−
ジヒドロキシ）プロピルヒドラ シトトリフルオロアセテート（化合 物１２）の製造 ｎ−ブタノール（１２０ｍｕ）及び水（１００＋Ｊ）中
の中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液に
、室温で撹拌しながら２０分間にわたり、ＤＩＬ−グリ
セルアルデヒド（６００ｍｇ；　６．６ミリモル）及び
ｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）　ヲ加えた。次に
ＮａＣＮＢＨｘ　（３００ｍｇ；　１２７ミリモル）を
加え、反応を続けた。２時間後、Ｄ。

Ｌ−グリセルアルデヒド（６００ｍｇ）の第二の部分を
加え、次に３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（７００ｍｇ）を
加えた。反応を３時間続け、次にＮａＨＣＯｌでｐＨ値
を８に調節し、酢酸エチル（５０ｍ＋２）を加え、混合
物を水（４０ｎ＋Ｑｘ３回）で洗浄し、有機溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣をセライト濾過助剤と混合し、ＣＨ
，ＣＮ／Ｈ，Ｏｌｌ　Ｏ／９０中でシラン化したシリカ
ゲル１５０ｇで調製したクロマトグラフカラムに加えた
。このカラムを３０％水性ＣＨ３ＣＮ　　ＩＱ、次に４
０％水性ＣＨ。

ＣＮ　　１［’溶離シタ。中間体ＸＩＸ（Ｎ”−ＢＯＣ
−ティコプラニンアグリコン２−（２，３−ジヒドロキ
シ）プロピルヒドラジド）を含むフラクションを捕集し
、前記実施例に述べた如くして処理し、中間体ＸｌＸ６
００　ｍｇを回収した。

ＢＯＣ保護基を上記方法に従って、ＣＦ　、Ｃ００Ｈ／
ＣＨ２Ｃ０，２によって除去し、表題の化合物（４５０
ｍｇ）が得られた。

ｐｋ、、、　　６．７ 式Ｃａ＋ＨｓｓＯ＋ｓＮ　ｓＣα２・２ＣＦ、ＣＯ○Ｈ
１、分子量１５１５．０４ 微量分析＝１４０°Ｃでの重量損失−１１，８％、残渣
２％ 計算値：Ｃ５１，５３；Ｈ３，６５；Ｈ８，３１；ＣＯ
２，６７ 実測値：Ｃ５１，１５；Ｈ４，０７；Ｈ８，１７；ＣＯ
２，３Ｂ 実施例１３：テイコプラニンアグリコン２−（２−ブテ
ニリデン）ヒドラジトドリフル オロアセテート（化合物１３）の製 造 ＣＨｓＣＮ　（７２ｍ（２）及び水（１０ｍＱ）中の中
間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液にクロ
トンアルデヒド（０，６＋ｎＬ７．３ミリモル）を加え
た。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次にＮａｃＮＢ
Ｈｚ　（ｌ　ＯＯｍｇ）を加えた。１時間後、ＮａｃＮ
ＢＨｚ　（１００ｍｇ）の第二部分を加え、反応を更に
３時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣に水（８０ｍ（２
）を加え、生じた混合物をＩＮ塩酸でｐＨ値３に調節し
、ｎ−ブタノール／酢酸エチル３：ｌの混合物２００＋
＋＋Ｑで抽出した。有機層を水３０ｍ＋＋で洗浄し、減
圧下で蒸発させた。残渣をエチルエーテルに懸濁させ、
濾過によって捕集し、減圧下で乾燥し、中間体ＸＸ（Ｎ
”−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコン２−（２−プテ
ニリデン）ヒドラジド）１．２ｇが得られ、次にこのも
のを上記の如くして、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン
で処理してＢＯＣ保護基を除去し、化合物１３　（１゜
１ｇ）を得た。

実施例１４：テイコプラニンアグリコン２−シクロペン
チルヒドラジドトリフルオロ アセテート（化合物１４）の製造 ｎ−ブタノール（６０ｒｎ１２）及び水（１０ｍＱ）中
の中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０−９ミリモル）の溶液に
、シクロペンタノン（１ｍＱ；１１−３ミリモル）及び
ｐ−）ルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を加えた。

混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（勾配溶
離プロフィール２）はシッフ塩基（ｔＲ１９゜５；Ｎ１
ｓ−Ｂｏｃ−ティコプラニンアグリコン２−シクロペン
チリデンヒドラジド）の生成を示した。

ＮａＣＮ　Ｂ　Ｈｓ　（ｌ　ｇ）を少量づつ１時間にわ
たって加えた。シクロペンタノン（０，２ｎ＋Ｑ）の簾
二部分を加え、次いで３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（１０
０ｍｇ）を加えた。反応を３時間続けた。次に溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣をシラン化したシリカゲルカラム
で、水中のＣＨ，ＣＮ２５％から４０％までの勾配溶離
法によってクロマトグラフィーにかけた。中間体ＸＸ［
（ＨＰＬＣ分析）を含むフラクションを合液し、濃縮し
、残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過によって捕集
し、中間体ＸＸＩ　（Ｎ　”−Ｂ　ＯＣ−テイコプラニ
ンアグリコン２−シクロペンチルヒドラジド）６００ｍ
ｇを得た。

この生成物をトリフルオロ酢酸／塩化メチレンで処理し
てＢＯＣ基を除去し、標題の化合物５００ｍｇを得た。

実施例１５：テイコプラニンアグリコン２−　［（１，
３−ジメチル）ブチル］　ヒドラジ トドリフルオロアセテート（化合物 １５）の製造 ｎ−ブタノール（１０８ｍＱ）及び（１２ｍ＋２）中の
中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液にメ
チルイソブチルケトン（１，２ｍＱ；　９．５ミリモル
）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、次にＮａ
ＣＮＢＨｓ　（０，８ｇ）を加えた。２時間後、溶液を
酢酸エチル（３０ｍＱ）で希釈し、水（５０ｍ（２）で
洗浄した。有概相を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルｌｏｄ及びエーテル１００ｍ（２に懸濁させた。沈澱
物を濾過によって捕集し、減圧下で乾燥し、中間体ＸＸ
ＩＩ　（Ｎ”−ＢＯＣ−ティ：２プラニンアグリコン２
−　［（１，３−ジメチル）ブチル］　ヒドラジド）Ｏ
−９ｇが得られ、次にこのものを上記の如くして、室温
にて１５分間、ＣＨ。

Ｃ１２２２ｍＱ及びＣＦ、Ｃ０ＯＨ２ｍ（２で処理した
。

溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに採り入れた。

沈澱物を濾過によって捕集し、減圧下で乾燥し、標題の
化合物６５０ｍｇを得た。

実施例１６：テイコプラニンアグリコン２’−（１−フ
ェニルエチリデン）ヒドラジトド リフルオロアセテート（化合物１６） の製造 ｎ−ブタノール（１４０ｍｆｆｉ）及び水（１２ｍＱ）
中の中間体Ｘ　（１，２ｇ；　０．９ミリモル）の溶液
にアセトフェノン（１，２ｍ１２；　１０ミリモル）を
加え、溶液を室温で２時間放置した。溶媒を減圧下で蒸
発させ、残渣をシリカゲルカラムで無水ＥｔＯＨで溶離
して精製した。中間体ＸＸＩＩＩを含む７ラクシ３ンを
合液し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテルに採り入れ、
濾過によって捕集し、減圧下で乾燥し、中間体ＸＸＩＩ
Ｉ　（Ｎ　”−Ｂ　ＯＣ−ティコプラニンアグリコン２
−（１−フェニルエチリデン）ヒドラジド）０．９ｇを
得た。

この生成物をＣＨｚｃ　Ｉ２ｘ　　２　ｍｍに懸濁させ
、室温にてＣＦ　３　ＣＯＯＨ（２ｍＱ）で処理した。

１．５時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希
釈し、次にこのものを蒸発させた。この残液をエチルエ
ーテルに懸濁させ、得られた沈澱物を濾過によって捕集
し、乾燥し、表題の化合物７５０＋ｎｇを得た。

実施例１７：テイコプラニンアグリコン２−（２−アミ
ノエチル）ヒドラジトドリフル オロアセテート（化合物１７）の製 造 ＤＭＦ（７０ｍ（２）中の中間体Ｘ　（１，１５ｇ；　
０゜８７ミリモル）の溶液に２−ブロモエチルアミン臭
化水素酸塩（０，２ｇ；　０．９　ミリモル）を加えた
。反応混合物を５０°Ｃに４時間加熱し、次に２−ブロ
モエチルアミン臭化水素酸塩（０，２ｇ）の第二部分を
加え、２時間後、トリエチルアミン（１５０ｍＱ：　１
．０７モル）を加えた。反応を室温で一夜続けた。ＨＰ
ＬＣ分析は７０％転化を示した。

溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ，ＣＮ／水、３０
／７０に溶解し、このものをシラン化したシリカゲル（
１００ｇ）で、水中のＣＨｊＣＮ２５％から３５％まで
の直線勾配溶離法で溶離しながらクロマトグラフィーに
かけた。中間体ＸＸＩＶを含むフラクションをプールし
、蒸発させ、エーテルで処理した残渣を捕集し、乾燥し
、中間体ＸＸＩＶ（ＮローＢＯＣ−ティコプラニンアグ
リコン２−（２−アミノエチル）ヒドラジド）３５０ｍ
ｇを得た。

式ＣｇｓＨａ。Ｏ＋ｔＮ　１゜ＣＱ２、分子量１３５６
ＦＡＢ　　１３５０ 中間体ＸＸＩＶ　（３００ｍｇ）を混合物ＣＦ３ＣＯＯ
ＨＣＨ，ＣＱ２、ｌ　：　１　　（３ｍＱ）に溶解し、
この溶液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物をエー
テル（６０ｍｆｆ）で希釈し、冷蔵庫に３時間保持し、
次に生じた沈澱物を捕集し、エーテルで洗浄し、乾燥し
、表題の化合物２４０ｍｇを得た。

実施例１８： Ｎ”−ＢＯＣ−ティコプラニンアグリコンヒドラジド（
中間体Ｘ）の他の製法 無水エタ／−ル５００ｍ＋２中のＮ”−ＢＯＣ−テイコ
プラニンアグリコンシアノメチルエステル（中間体ｆｆ
）　　（ｌ　Ｏｇ；　７．５５ミリモル）の溶液に酢酸
（４，３ｍＱ；７５ミリモル）及びヒドラジン−水和物
（３，７ｍ（２；フロミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で１２時間撹拌し、次に酢酸（０゜２１ｍｆｆ）
及びヒドラジン（０，１８５ｍ（２）を再び加え、反応
を３時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させた；残渣を水
（２００ｍ１２）で希釈し、希塩酸でｐＨ値３に調節し
、この溶液をメタノール５００ｍ＋２及び酢酸エチル２
００ｍ１２で抽出した。水で３回洗浄した有機相を６０
ｍＱに蒸発させ、エーテル３５０ｍＱで希釈し、混合物
を約１時間冷却し、濾過し、沈澱物を濾過によって捕集
し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。収量：純粋
な表題化合物８．２ｇ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

式中、Ｙは基Ｒ’Ｒ”Ｎ−ＮＲ−を表ワシ、ここで Ｒは水素または（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキルを表わし、 Ｒ′は水素、随時ヒドロキシ、アミノ、（０１〜Ｃ４）
アルキルアミノ、ジ（０１〜Ｃ４）アルキルアミノから
選ばれる１個または２個の基で置換されていてもよい（
Ｃ＋〜ＣＳ）アルキル、含窒素５〜６員の飽和複素環式
環、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、（ＣＺ〜ｃｍ）アルケ
ニル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキノ呟随時クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、ヨード、（ｃ＋〜Ｃ４）アルキル及び
ヒドロキシから選ばれる基で置換されていてもよいフェ
ニルヲ表わし、 Ｒ２は水素または（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか、
或いは Ｒ１及びＲ２は隣接窒素原子と一緒になって、５〜６員
の飽和複素環式環または式−ＣＲ３Ｒ４の基を表わし、
ここで、 Ｒ３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＆は（０１
〜Ｃ４）アルキルまたはフェニルを表わし、 Ａは水素を表わすか、または−Ｎ　　［（ｃ＋ｏ〜Ｃ＋
＋）脂肪族アシル］　−β−Ｄ−２−デオキシー２−ア
ミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｂは水素を表わすか
、またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシー２−ア
ミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素を表わすか、またはσ−Ｄ−マンノピラノシル
を表わし、 ただし、Ａ及びＭが同時に水素である場合、Ｂは水素の
みを表わし、モしてＡが水素である場合、Ｍは水素のみ
を表わすものとする、の新規なティコプラニンヒドラジ
ド及びその付加塩。

２、Ａ、Ｂ及びＭが上記１に定義した糖部分を表わすか
、または水素原子を表わす上記１に記載の化合物。

３、Ａ及びＭが上に定義した糖部分を表わし、モしてＡ
がＮ−（８−メチルノナノイル）−β−Ｄ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルを表わす上記ｌに記
載の化合物。

４、Ｒが水素またはメチルを表わし、Ｒ２が水素または
（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキルを表わし、モしてＲ１がベンジ
ル、モノ−もしくはジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキルアミノ
（０１〜Ｃ４）アルキル、（０１〜Ｃ６）アルキル、（
ＣＳ−Ｃ１）シクロアルキル、モノ−もしくはジヒドロ
キシ（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキニ
ル及びアミノ（Ｃ＋〜Ｃａ）アルキルを表わすか、また
はＲ１及びＲ２が隣接窒素原子と一緒になってビロリジ
ニノ呟　ビベリジニル、４−メチルピペリジニル、ピペ
ラジニル、４−メチルピペラジニル及びモルホリニルを
表わす上記１に記載の化合物。

５．８及びＭが上に定義した糖部分を表わすか、または
水素原子を表わすか、或いはＢ及びＭが上に定義した糖
部分を表わし、Ａが水素またはＮ−（８−メチルノナノ
イル）−β−Ｄ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピ
ラノシルを表わし、そしてＲ，Ｒ’及びＲ２が下記の意
味 第工表 ｈＣＨｚ （ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ シクロペンチル ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）！ −ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＮ（ＣＨｓ）ｚＣＨ２ＣＨＪＨ
Ｉ Ｃ）１２ｃｌ（２ＮＨ２ ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を
有する上記１に記載の化合物。

６、式 式中、Ｙはヒドロキシであり、Ａは水素を表わすか、ま
たは−Ｎ−［（ｃ＋。〜ｃ、□）脂肪族アシル１−β−
Ｄ−２−デオキンー２−アミノ−グルコピラノシルを表
わし、Ｂは水素を表わすか、またはＮ−アセチル−β−
Ｄ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシルを表
わし、Ｍは水素を表わすか、またはび−マンノピラノシ
ルを表わし、ただし、Ａ及びＭが同時に水素である場合
、Ｂは水素のみを表わすことができ、そしてＡが水素で
ある場合、Ｍは水素のみを表わすことができるものとす
る、 の化合物、その塩またはあらゆる割合におけるその混合
物を有極性の非プロトン性溶媒中で縮合剤の存在下にお
いて、式Ｒ’Ｒ２ＮＮＨＲ，ただし、Ｒ，Ｒ’及びＲ２
は上に定義したとおりである、のヒドラジン誘導体と反
応させることからなる上記１〜５に記載の化合物の製造
方法。

’ｉ、１１ｉ合剤を（ｃ、〜Ｃ３）アルキル、フェニル
または複素環式ホスホルアジデートから選ぶ上記６に記
載の方法。

８、縮合剤をジフェニルホスホルアジデート、ジエチル
ホスホルアジデー１−　、ジ（４−ニトロフェニル）ホ
スホルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデート、
ジフェニルホスホロクロリデート及びジエチルホスホリ
ルシアニドから選ぶ上記６に記載の方法。

９、有極性の非プロトン性溶媒を脂肪族アミド、アルキ
ルエーテル、グリコール及びポリオールのエーテル、ホ
スホルアミド、スルホキシド、環式の置換されたウレア
並びに芳香族溶媒から選ぶ上記６に記載の方法。

１０．出発物質を位置１５においてアミノ保護基で保護
する上記６に記載の方法。

１１、薬剤として使用するだめの上記１〜５に記載の化
合物。

１２、抗生物質用途のための薬剤の製造における上記ｌ
〜５に記載の化合物の使用。

１３、製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として上
記ｌに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは基Ｒ＾１Ｒ＾２Ｎ−ＮＲ−を表わし、ここで Ｒは水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わし、 Ｒ＾１は水素、随時ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
   アミノから選ばれる１個または２個の基で置換されてい
   てもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、含窒素５〜６員
   の飽和複素環式環、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）ア
   ルケニル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿７）シクロアルキル、随時ク
   ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   アルキル及びヒドロキシから選ばれる基で置換されてい
   てもよいフェニルを表わし、 Ｒ＾２は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わ
   すか、或いは Ｒ＾１及びＲ＾２は隣接窒素原子と一緒になって、５〜
   ６員の飽和複素環式環または式＝ＣＲ＾３Ｒ＾４の基を
   表わし、ここで、 Ｒ＾３は水素またはメチルを表わし、そしてＲ＾４は（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルまたはフェニルを表わし、 Ａは水素を表わすか、または−Ｎ−［（Ｃ＿１＿０〜Ｃ
   ＿１＿１）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２
   −アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｂは水素を表わ
   すか、またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２
   −アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素を表わすか、またはα−Ｄ−マンノピラノシル
   を表わし、 ただし、Ａ及びＭが同時に水素である場合、Ｂは水素の
   みを表わし、そしてＡが水素である場合、Ｍは水素のみ
   を表わすものとする、の新規なテイコプラニンヒドラジ
   ド及びその付加塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙはヒドロキシであり、Ａは水素を表わすか、ま
   たは−Ｎ−［（Ｃ＿１＿０〜Ｃ＿１＿１）脂肪族アシル
   ］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノ
   シルを表わし、Ｂは水素を表わすか、またはＮ−アセチ
   ル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノ
   シルを表わし、Ｍは水素を表わすか、またはα−マンノ
   ピラノシルを表わし、ただし、Ａ及びＭが同時に水素で
   ある場合、Ｂは水素のみを表わすことができ、そしてＡ
   が水素である場合、Ｍは水素のみを表わすことができる
   ものとする、 の化合物、その塩またはあらゆる割合におけるその混合
   物を有極性の非プロトン性溶媒中で縮合剤の存在下にお
   いて、式Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＮＨＲ、ただし、Ｒ、Ｒ＾１及
   びＲ＾２は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであ
   る、のヒドラジン誘導体と反応させることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ３、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、抗生物質用途のための薬剤の製造における特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の使用。 ５、製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として特許
   請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる製薬学的組
   成物。