JP2833716B2 - テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体 - Google Patents
テイコプラニンの新規置換アルキルアミド誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式Ｉ ｛式中、 Ｒは、水素、或はアミン官能の保護基を表し、 Ｙは、式 −NR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ ［式中、 R1は、水素または（C1−C4）アルキルを表し、 alk1、alk2およびalk3は、互いに独立して２〜10個の炭
素原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、 ｐは、１〜50（境界値を含む）から成る整数を表し、 ｑは、０〜12（境界値を含む）から成る整数を表し、 Ｘは、−NR2−基または酸素原子［ここで、R2は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk4NR3R4（式中、alk
4は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R3は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR4は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR1およびR2は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐが１であることを条件とする）を表し、 Ｔは、−NR5−基または酸素原子［ここで、R5は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk5NR6R7（式中、alk
5は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R6は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR7は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR2およびR5は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、 Ｗは、ヒドロキシ、NR8R9［ここで、R8は、Ｈまたは（C
1−C6）アルキルであり、そしてR9は、Ｈ、（C1−C6）
アルキル、５〜６員のシクロアルキル、COOR10（式中、
R10は、（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル
を表す）である］、および基N+R11R12R13An-［ここで、
R11、R12およびR13は、互いに独立して（C1−C4）アル
キルを表し、そしてAn-は、薬学的に許容される酸から
誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがNR2であ
り、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒド
ロキシとは異なることを条件とする）］を表し、］ Ａは、Ｈまたは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベ
ータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル
を表し、 Ｂは、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、 Ｍは、水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表
す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみ
Ｂは水素を表すことを条件とする］｝ を有するテイコプラニン化合物の置換されたアルキルア
ミド類およびにそれらの薬学的付加塩を意図したもので
ある。
素原子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、 ｐは、１〜50（境界値を含む）から成る整数を表し、 ｑは、０〜12（境界値を含む）から成る整数を表し、 Ｘは、−NR2−基または酸素原子［ここで、R2は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk4NR3R4（式中、alk
4は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R3は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR4は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR1およびR2は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐが１であることを条件とする）を表し、 Ｔは、−NR5−基または酸素原子［ここで、R5は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk5NR6R7（式中、alk
5は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R6は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR7は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR2およびR5は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、 Ｗは、ヒドロキシ、NR8R9［ここで、R8は、Ｈまたは（C
1−C6）アルキルであり、そしてR9は、Ｈ、（C1−C6）
アルキル、５〜６員のシクロアルキル、COOR10（式中、
R10は、（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル
を表す）である］、および基N+R11R12R13An-［ここで、
R11、R12およびR13は、互いに独立して（C1−C4）アル
キルを表し、そしてAn-は、薬学的に許容される酸から
誘導されるアニオンである（但し、同時にＸがNR2であ
り、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒド
ロキシとは異なることを条件とする）］を表し、］ Ａは、Ｈまたは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベ
ータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル
を表し、 Ｂは、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、 Ｍは、水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表
す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみ
Ｂは水素を表すことを条件とする］｝ を有するテイコプラニン化合物の置換されたアルキルア
ミド類およびにそれらの薬学的付加塩を意図したもので
ある。
テイコプラニン（teicoplanin）は、炭素、窒素およ
び無機塩の同化可能給源を含有している培地中でアクチ
ノプラネス・テイコマイセチクス（Actinoplanes teich
omyceticus）nov.sp.ATCC 31121株を培養することによ
って得られるところの、従来はテイコマイシンと呼ばれ
ていた抗生物質の国際的非固有名（INN）である（米国
特許番号4,239,751参照）。
び無機塩の同化可能給源を含有している培地中でアクチ
ノプラネス・テイコマイセチクス（Actinoplanes teich
omyceticus）nov.sp.ATCC 31121株を培養することによ
って得られるところの、従来はテイコマイシンと呼ばれ
ていた抗生物質の国際的非固有名（INN）である（米国
特許番号4,239,751参照）。
上に引用した特許中に記述されている操作に従って、
テイコマイシンA1、A2およびA3を含有している抗生複合
体が、適切な非水溶性有機溶媒を用いた抽出により発酵
ブロスを分離した後、通常の操作に従ってこの抽出溶媒
から沈殿させることによって回収される。この単離され
た抗生物質複合体の主要因子であるテイコマイシンA
2を、次に、SephadexRを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより他の因子から分離する。英国特許番号2121401
には、抗生物質テイコマイシンA2は、実際、５つの密接
に関連した共生産された主要成分の混合物であることが
開示されている。
テイコマイシンA1、A2およびA3を含有している抗生複合
体が、適切な非水溶性有機溶媒を用いた抽出により発酵
ブロスを分離した後、通常の操作に従ってこの抽出溶媒
から沈殿させることによって回収される。この単離され
た抗生物質複合体の主要因子であるテイコマイシンA
2を、次に、SephadexRを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより他の因子から分離する。英国特許番号2121401
には、抗生物質テイコマイシンA2は、実際、５つの密接
に関連した共生産された主要成分の混合物であることが
開示されている。
最近の構造研究に従い、Ｒが水素であり、Ｙがヒドロ
キシであり、Ａが−Ｎ−［（C10−C11−）脂肪族アシ
ル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルを表し、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２
−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表し、Ｍ
がアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す上記式Ｉによ
って、テイコプラニンA2（以前はテイコマイシンA2）の
主要成分１、２、３、４および５を表すことができる。
キシであり、Ａが−Ｎ−［（C10−C11−）脂肪族アシ
ル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルを表し、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２
−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表し、Ｍ
がアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す上記式Ｉによ
って、テイコプラニンA2（以前はテイコマイシンA2）の
主要成分１、２、３、４および５を表すことができる。
より詳細には、テイコプラニンA2の成分１において該
［（C10−C11脂肪族アシル］置換基は、Ｚ−４−デセノ
イルを表し、テイコプラニンA2において成分２は８−メ
チル−ノナノイルを表し、テイコプラニンA2において成
分３はデカノイルを表し、テイコプラニンA2において成
分４は８−メチルデカノイルを表し、テイコプラニンA2
において成分５は９−メチルデカノイルを表す。
［（C10−C11脂肪族アシル］置換基は、Ｚ−４−デセノ
イルを表し、テイコプラニンA2において成分２は８−メ
チル−ノナノイルを表し、テイコプラニンA2において成
分３はデカノイルを表し、テイコプラニンA2において成
分４は８−メチルデカノイルを表し、テイコプラニンA2
において成分５は９−メチルデカノイルを表す。
ヨーロッパ特許出願公開番号306645には、ベータ−Ｄ
−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル部分の脂
肪酸基が６−メチル−オクタノイル基（化合物Ａまたは
RS3）であるか、或はｎ−ノナノイル基（化合物Ｂまた
はRS4）であるテイコプラニン化合物の製造が記述され
ている。
−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル部分の脂
肪酸基が６−メチル−オクタノイル基（化合物Ａまたは
RS3）であるか、或はｎ−ノナノイル基（化合物Ｂまた
はRS4）であるテイコプラニン化合物の製造が記述され
ている。
1988年９月25〜30日にウィーンで開催された、クロマ
トグラフィーに関する第17回国際シンポジウム（17th I
nternational Symposium on chromatography）における
Zanol他著の標題が「テイコプラニンに関するHPLC単離
および少量成分の構造決定」（Isolation by HPLC and
structural determination of minor components of te
icoplanin）の報告書中に、他の２つのテイコプラニン
化合物（RS1およびRS2）が記述されている。
トグラフィーに関する第17回国際シンポジウム（17th I
nternational Symposium on chromatography）における
Zanol他著の標題が「テイコプラニンに関するHPLC単離
および少量成分の構造決定」（Isolation by HPLC and
structural determination of minor components of te
icoplanin）の報告書中に、他の２つのテイコプラニン
化合物（RS1およびRS2）が記述されている。
上記化合物は、該ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−ア
ミノグルコピラノシル部分の脂肪アシル部分が、各々、
メチル−ウンデカノイル（RS1）およびドデカノイル（R
S2）であることによって特徴づけられる。
ミノグルコピラノシル部分の脂肪アシル部分が、各々、
メチル−ウンデカノイル（RS1）およびドデカノイル（R
S2）であることによって特徴づけられる。
存在している場合、全ての糖部分はＯ−グリコシド結
合を通してテイコプラニン核と結合している。
合を通してテイコプラニン核と結合している。
加うるに、１つまたは２つの糖部分を選択加水分解す
ることによって、テイコプラニン、その純粋因子、或は
いずれかの比率の上記因子のいずれかの混合物を、単一
の抗生物質に転換させ得ることを見い出した。これら
は、抗生物質 L 17054および抗生物質 L 17046と命名
され、そして各々ヨーロッパ特許番号119575およびヨー
ロッパ特許番号119574に記述されている。
ることによって、テイコプラニン、その純粋因子、或は
いずれかの比率の上記因子のいずれかの混合物を、単一
の抗生物質に転換させ得ることを見い出した。これら
は、抗生物質 L 17054および抗生物質 L 17046と命名
され、そして各々ヨーロッパ特許番号119575およびヨー
ロッパ特許番号119574に記述されている。
抗生物質 L 17054製造のために好適な加水分解条件
は、70℃〜90℃から成る温度の0.5N塩酸であり、その時
間は一般に15〜90分である。
は、70℃〜90℃から成る温度の0.5N塩酸であり、その時
間は一般に15〜90分である。
抗生物質 L 17054は、Ｙがヒドロキシであり、Ｒお
よびＡが水素を表し、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍ
がアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す（ここで、該
糖部分はＯ−グリコシド結合を通してペプチド核と結合
している）上記式Ｉによって表される。
よびＡが水素を表し、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍ
がアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す（ここで、該
糖部分はＯ−グリコシド結合を通してペプチド核と結合
している）上記式Ｉによって表される。
抗生物質 L 17046製造のために好適な加水分解条件
は、50℃〜90℃から成る温度の１〜3N塩酸であり、その
時間は一般に30〜60分である。
は、50℃〜90℃から成る温度の１〜3N塩酸であり、その
時間は一般に30〜60分である。
抗生物質 L 17046は、Ｙがヒドロキシであり、Ｒ、
ＡおよびＭが水素原子を表し、ＢがＮ−アセチル−ベー
タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを
表す（ここで、該糖部分はＯ−グリコシド結合を通して
ペプチド核と結合している）上記式Ｉによって表され
る。
ＡおよびＭが水素原子を表し、ＢがＮ−アセチル−ベー
タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを
表す（ここで、該糖部分はＯ−グリコシド結合を通して
ペプチド核と結合している）上記式Ｉによって表され
る。
ヨーロッパ特許出願公開番号301247には、脱マンノシ
ルテイコプラニン誘導体、即ちＡおよびＢが水素ではな
く、Ｍが水素であり、そしてＹがヒドロキシである上記
式Ｉの化合物が記述されている。
ルテイコプラニン誘導体、即ちＡおよびＢが水素ではな
く、Ｍが水素であり、そしてＹがヒドロキシである上記
式Ｉの化合物が記述されている。
該テイコプラニン化合物の全ての糖部分を完全に選択
的開裂すると、抗生物質 L 19392、或はデグルコテイ
コプラニンと呼ばれるアグリコン分子が得られ、そして
これは、Ｙがヒドロキシであり、そしてＲ、Ａ、Ｂおよ
びＭが各々独立して水素原子を表す上記式Ｉで表され
る。この選択加水分解工程は、ヨーロッパ特許出願公開
番号146053に記述されている。
的開裂すると、抗生物質 L 19392、或はデグルコテイ
コプラニンと呼ばれるアグリコン分子が得られ、そして
これは、Ｙがヒドロキシであり、そしてＲ、Ａ、Ｂおよ
びＭが各々独立して水素原子を表す上記式Ｉで表され
る。この選択加水分解工程は、ヨーロッパ特許出願公開
番号146053に記述されている。
同じ構造式を有する物質が、ヨーロッパ特許出願公開
番号0090578に記述されており、これは抗生物質 A 410
30の因子Ｂと呼ばれている。
番号0090578に記述されており、これは抗生物質 A 410
30の因子Ｂと呼ばれている。
この物質は、適切な培地中でストレプトマイセス・バ
ージニアエ（Streptomyces virginiae）NRRL 12525また
はストレプトマイセス・バージニアエNRRL 15156株を培
養し、単離し、精製し、そして分離して、その成分であ
る抗生物質 A 41030、即ち抗生物質 A 41030の因子Ｂ
を含む少なくとも７個の因子から成る抗生物質複合体を
生じさせることを含む微生物学的方法によって得られ
る。
ージニアエ（Streptomyces virginiae）NRRL 12525また
はストレプトマイセス・バージニアエNRRL 15156株を培
養し、単離し、精製し、そして分離して、その成分であ
る抗生物質 A 41030、即ち抗生物質 A 41030の因子Ｂ
を含む少なくとも７個の因子から成る抗生物質複合体を
生じさせることを含む微生物学的方法によって得られ
る。
上に挙げた化合物の全て、即ちテイコプラニン、テイ
コプラニンA2複合体、テイコプラニンA2成分１、テイコ
プニンA2成分２、テイコプラニンA2成分３、テイコプラ
ニンA2成分４、テイコプラニンA2成分５、「成分Ａまた
はRS3」、「成分ＢまたはRS4」、RS1、RS2、抗生物質
L 17054、抗生物質 L 17046、抗生物質 L 17392、ヨ
ーロッパ特許出願公開番号301247の脱マンノシルテイコ
プラニン誘導体、並びにいずれかの割合のそれらのいず
れかの混合物は、本発明の置換アルキルアミド誘導体製
造のための適切な出発材料である。
コプラニンA2複合体、テイコプラニンA2成分１、テイコ
プニンA2成分２、テイコプラニンA2成分３、テイコプラ
ニンA2成分４、テイコプラニンA2成分５、「成分Ａまた
はRS3」、「成分ＢまたはRS4」、RS1、RS2、抗生物質
L 17054、抗生物質 L 17046、抗生物質 L 17392、ヨ
ーロッパ特許出願公開番号301247の脱マンノシルテイコ
プラニン誘導体、並びにいずれかの割合のそれらのいず
れかの混合物は、本発明の置換アルキルアミド誘導体製
造のための適切な出発材料である。
本明細書において、「テイコプラニン化合物」または
「テイコプラニン出発材料」は、上述の出発材料のいず
れか１つ、即ち米国特許番号4,239,751に従って得られ
るが如きテイコプラニン、それを更に精製したもののい
ずれか、テイコプラニンA2複合体、或はＲが水素または
Ｎ−保護基であり、Ｙがヒドロキシであり、Ａが水素ま
たは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂ
が、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍが、水素ま
たはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す［但し、Ａ
およびＭが同時に水素である場合のみＢが水素を表して
もよいことを条件とする］上記式Ｉの化合物、それらの
塩、或はいずれかの比率のそれらの混合物を示すために
用いられる。
「テイコプラニン出発材料」は、上述の出発材料のいず
れか１つ、即ち米国特許番号4,239,751に従って得られ
るが如きテイコプラニン、それを更に精製したもののい
ずれか、テイコプラニンA2複合体、或はＲが水素または
Ｎ−保護基であり、Ｙがヒドロキシであり、Ａが水素ま
たは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｂ
が、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノグルコピラノシルを表し、Ｍが、水素ま
たはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表す［但し、Ａ
およびＭが同時に水素である場合のみＢが水素を表して
もよいことを条件とする］上記式Ｉの化合物、それらの
塩、或はいずれかの比率のそれらの混合物を示すために
用いられる。
単独もしくは他の置換基との組み合わせのいずれか
の、ここで用いる言葉「アルキル」として、直鎖もしく
は分枝両方の炭化水素基が含まれ、より詳細には、
「（C1−C6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−
メチルブチル、２−メチルブチル、１−ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、3,3−ジメチル−１−ブチ
ル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−１−
ペンチルを表し、同様にして、「（C1−C4）アルキル」
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝脂肪
族炭化水素鎖、例えば上に例示した１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを表す。
の、ここで用いる言葉「アルキル」として、直鎖もしく
は分枝両方の炭化水素基が含まれ、より詳細には、
「（C1−C6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝脂肪族炭化水素鎖、例えばメチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ
チルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−
メチルブチル、２−メチルブチル、１−ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、3,3−ジメチル−１−ブチ
ル、４−メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−１−
ペンチルを表し、同様にして、「（C1−C4）アルキル」
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝脂肪
族炭化水素鎖、例えば上に例示した１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを表す。
ここで用いる言葉「alk1」、「alk2」、「alk3」は、
２〜10個の炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分枝
アルキレン鎖、例えば などを表す。
２〜10個の炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分枝
アルキレン鎖、例えば などを表す。
同様に、「alk4」および「alk5」は、上で例示した２
〜４個の炭素原子を有するアルキレンの如き２〜４個の
炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分枝アルキレン
鎖を表す。
〜４個の炭素原子を有するアルキレンの如き２〜４個の
炭素原子を有する独立した直鎖もしくは分枝アルキレン
鎖を表す。
好適な化合物は、式Ｉ ｛式中 Ｒが、水素、或はアミン官能の保護基を表し、 Ｙが、式 −NR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ ［式中、 R1は、水素または（C1−C4）アルキルを表し、 alk1、alk2およびalk3は、互いに独立して２〜４個の原
子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、 ｐは、１〜12から成る整数を表し、 ｑは、０〜12から成る整数を表し、 Ｘは、−NR2−基または酸素原子［ここで、R2は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk4NR3R4（式中、alk
4は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R3は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR4は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR1およびR2は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐが１であることを条件とする）を表し、 Ｔは、−NR5−基または酸素原子［ここで、R5は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk5NR6R7（式中、alk
5は、２〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝ア
ルキレンを表し、R6は、水素または（C1−C4）アルキル
でありそしてR7は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５
〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR2およびR5は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、 Ｗは、ヒドロキシ、NR8R9［ここで、R8は、Ｈまたは（C
1−C6）アルキルであり、そしてR9は、Ｈ、（C1−C6）
アルキル、５〜６員のシクロアルキル、COOR10（式中、
R10は、（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル
を表す）である］、および基N+R11R12R13An-［ここで、
R11、R12およびR13は、各々独立して（C1−C4）アルキ
ルを表し、そしてAn-は、薬学的に許容される酸から誘
導されるアニオンである（但し、同時にＸがNR2であ
り、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒド
ロキシとは異なることを条件とする）］を表し、 Ａが、Ｈまたは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベ
ータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル
を表し、 Ｂが、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、 Ｍが、水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表
す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみ
Ｂは水素を表すことを条件とする］｝ の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。
子を有する線状もしくは分枝アルキレンを表し、 ｐは、１〜12から成る整数を表し、 ｑは、０〜12から成る整数を表し、 Ｘは、−NR2−基または酸素原子［ここで、R2は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk4NR3R4（式中、alk
4は、２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝アルキ
レンを表し、R3は、水素または（C1−C4）アルキルであ
りそしてR4は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR1およびR2は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐが１であることを条件とする）を表し、 Ｔは、−NR5−基または酸素原子［ここで、R5は、水
素、（C1−C4）アルキル、基alk5NR6R7（式中、alk
5は、２〜４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝ア
ルキレンを表し、R6は、水素または（C1−C4）アルキル
でありそしてR7は、水素、（C1−C4）アルキルまたは５
〜６員のシクロアルキルである）を表す］を表すか、 或はR2およびR5は一緒になって、該２つの窒素原子と連
結している（C2−C4）アルキレン部分（但し、この場合
ｐおよびｑが１であることを条件とする）を表し、 Ｗは、ヒドロキシ、NR8R9［ここで、R8は、Ｈまたは（C
1−C6）アルキルであり、そしてR9は、Ｈ、（C1−C6）
アルキル、５〜６員のシクロアルキル、COOR10（式中、
R10は、（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル
を表す）である］、および基N+R11R12R13An-［ここで、
R11、R12およびR13は、各々独立して（C1−C4）アルキ
ルを表し、そしてAn-は、薬学的に許容される酸から誘
導されるアニオンである（但し、同時にＸがNR2であ
り、ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗがヒド
ロキシとは異なることを条件とする）］を表し、 Ａが、Ｈまたは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベ
ータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル
を表し、 Ｂが、水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノグルコピラノシルを表し、 Ｍが、水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表
す［但し、更にＡおよびＭが同時に水素を表すときのみ
Ｂは水素を表すことを条件とする］｝ の化合物およびそれらの薬学的付加塩である。
好適には、Ｘおよび／またはＴが、−NR2−および／
または−NR5−を表す場合、alk4およびalk5がC2−C3線
状鎖を表す。
または−NR5−を表す場合、alk4およびalk5がC2−C3線
状鎖を表す。
上述したように、ｐは１〜50（境界値を含む）から成
る整数であり、ｑは０〜12（境界値を含む）から成る整
数である。好適には、Ｘおよび／またはＴが−NR2−お
よび／または−NR5−原子を表す場合、Ｐおよびｑは１
〜12から成り、一方ＸおよびＴの両方が酸素原子を表す
場合、Ｐ＋ｑが２〜50から成るようなｐおよびｑであ
る。
る整数であり、ｑは０〜12（境界値を含む）から成る整
数である。好適には、Ｘおよび／またはＴが−NR2−お
よび／または−NR5−原子を表す場合、Ｐおよびｑは１
〜12から成り、一方ＸおよびＴの両方が酸素原子を表す
場合、Ｐ＋ｑが２〜50から成るようなｐおよびｑであ
る。
本明細書および請求の範囲中で用いる言葉「C5−C6シ
クロアルキル」は、１〜３の低級アルキル、例えばメチ
ルおよびエチルで任意に置換されていてもよいシクロペ
ンチルおよびシクロヘキシル基を表す。
クロアルキル」は、１〜３の低級アルキル、例えばメチ
ルおよびエチルで任意に置換されていてもよいシクロペ
ンチルおよびシクロヘキシル基を表す。
好適な化合物は、Ｘが−NR2−基［式中、R2は、水
素、（C1−C4）アルキルまたはalk4NR3R4である］を表
す式Ｉの化合物である。
素、（C1−C4）アルキルまたはalk4NR3R4である］を表
す式Ｉの化合物である。
好適な化合物のもう１つの群は、ｐが１であり、そし
てＸが−NR2−［式中、R2は、R1と一緒になって、窒素
原子と連結している（C2−C3）アルキレン部分を表す］
である式Ｉの化合物である。
てＸが−NR2−［式中、R2は、R1と一緒になって、窒素
原子と連結している（C2−C3）アルキレン部分を表す］
である式Ｉの化合物である。
このような場合、特に好適な化合物は、alk1が基−CH
2−CH2−を表すものである。
2−CH2−を表すものである。
更に好適な群の化合物は、ｐが１であり、ｑが１であ
り、そしてＸおよびＴが各々−NR2−および−NR5−［式
中、R2およびR5は、一緒になって、窒素原子と連結して
いる（C2−C3）アルキレン部分を表す］である式Ｉの化
合物である。
り、そしてＸおよびＴが各々−NR2−および−NR5−［式
中、R2およびR5は、一緒になって、窒素原子と連結して
いる（C2−C3）アルキレン部分を表す］である式Ｉの化
合物である。
このような場合、特に好適な化合物は、alk2が基−CH
2−CH2−を表すものである。
2−CH2−を表すものである。
他の好適な化合物は、ＸおよびＴが酸素原子であり、
ｐ＋ｑが２〜50から成り、そしてＷがヒドロキシまたは
NR8R9［式中、R8は、水素または（C1−C4）アルキルで
あり、そしてR9は、水素、（C1−C4）アルキル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルである］である式Ｉによ
って表される。
ｐ＋ｑが２〜50から成り、そしてＷがヒドロキシまたは
NR8R9［式中、R8は、水素または（C1−C4）アルキルで
あり、そしてR9は、水素、（C1−C4）アルキル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルである］である式Ｉによ
って表される。
更に好適な化合物は、ＷがNR8R9［式中、R8は定義さ
れており、そしてR9はCOOR10（ここで、R10は、（C1−C
6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル基である）であ
る］を表す化合物である。
れており、そしてR9はCOOR10（ここで、R10は、（C1−C
6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキル基である）であ
る］を表す化合物である。
言葉「（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキ
ル」において、基（C1−C4）アルキルは、（C1−C3）線
状もしくは分枝アルキル鎖で任意に置換されていてもよ
いメチレン部分、例えば などである。
ル」において、基（C1−C4）アルキルは、（C1−C3）線
状もしくは分枝アルキル鎖で任意に置換されていてもよ
いメチレン部分、例えば などである。
上で与えた一般的な定義に従って、基−NR1−alk1−
［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗの代表的な例は下
記のものである： 本発明の化合物は抗微生物活性を示し、そしてグラム
陽性バクテリアに対する半合成抗バクテリア剤として有
益であるが、また、グラム陰性バクテリアに対しても特
に活性を示し、より詳細には大腸菌（Escheric hia col
i）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に対して
活性を示す。
［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗの代表的な例は下
記のものである： 本発明の化合物は抗微生物活性を示し、そしてグラム
陽性バクテリアに対する半合成抗バクテリア剤として有
益であるが、また、グラム陰性バクテリアに対しても特
に活性を示し、より詳細には大腸菌（Escheric hia col
i）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）に対して
活性を示す。
テイコプラニン複合体の種々のC63アミド誘導体、単
一成分類およびアグリコン、並びにそれらのプソイドア
グリコン類は、ヨーロッパ特許出願公開番号218099およ
び国際特許出願公開番号WO 88/06600中に記述されてい
る。
一成分類およびアグリコン、並びにそれらのプソイドア
グリコン類は、ヨーロッパ特許出願公開番号218099およ
び国際特許出願公開番号WO 88/06600中に記述されてい
る。
本発明の化合物は、ＹがOHである式Ｉの相当する誘導
体（即ち、相当するカルボン酸）をアミド化することに
よって製造される。
体（即ち、相当するカルボン酸）をアミド化することに
よって製造される。
上述した本発明の化合物製造のための出発材料として
用いられる物質は、個々の生成物、或は１種以上の生成
物の混合物のいずれかであり得る。
用いられる物質は、個々の生成物、或は１種以上の生成
物の混合物のいずれかであり得る。
本発明の化合物製造のための上記出発物質は上記両方
の形態で用いられ得るため、得られる最終生成物は、上
記式Ｉの個々の化合物、或は２種以上の化合物の混合物
であってもよい。これらの化合物の混合物はまた本発明
の一部であり、そしてそれらの生物学的用途および使用
のためにそのままの状態で用いられるか、或は本分野で
記述されている公知の操作によりそれらの個々の成分に
実際上分離されてもよい。テイコプラニンアミド誘導体
の最終生成混合物から個々の成分を得る目的に適切な分
離操作の例は、下記の文献中に記載されている：ヨーロ
ッパ特許出願公開番号218099および国際特許出願公開番
号WO 88/06600。
の形態で用いられ得るため、得られる最終生成物は、上
記式Ｉの個々の化合物、或は２種以上の化合物の混合物
であってもよい。これらの化合物の混合物はまた本発明
の一部であり、そしてそれらの生物学的用途および使用
のためにそのままの状態で用いられるか、或は本分野で
記述されている公知の操作によりそれらの個々の成分に
実際上分離されてもよい。テイコプラニンアミド誘導体
の最終生成混合物から個々の成分を得る目的に適切な分
離操作の例は、下記の文献中に記載されている：ヨーロ
ッパ特許出願公開番号218099および国際特許出願公開番
号WO 88/06600。
上記２つのヨーロッパ特許出願および国際特許出願中
に記述されているアミド化操作はまた、本発明の化合物
製造のために用いられる。上記操作は、上述したカルボ
ン酸出発材料を、過剰量の式II NHR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ II ［式中、 R1、alk1、alk2、alk3、Ｘ、Ｔ、ｐ、ｑおよびＷは上述
したのと同様の意味を有する］ の適当なアミンと、縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中
で縮合させることを含む。
に記述されているアミド化操作はまた、本発明の化合物
製造のために用いられる。上記操作は、上述したカルボ
ン酸出発材料を、過剰量の式II NHR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ II ［式中、 R1、alk1、alk2、alk3、Ｘ、Ｔ、ｐ、ｑおよびＷは上述
したのと同様の意味を有する］ の適当なアミンと、縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中
で縮合させることを含む。
このアミド化反応に有益な不活性有機溶媒は、この反
応過程を不都合に妨害することなくそしてテイコプラニ
ン出発材料を少なくとも部分的に可溶化し得る有機非プ
ロトン溶媒である。
応過程を不都合に妨害することなくそしてテイコプラニ
ン出発材料を少なくとも部分的に可溶化し得る有機非プ
ロトン溶媒である。
上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキル
エーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル
類、ホスホルアミド類およびスルホキサイド類である。
不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、
ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメ
チルスルホキサイド、並びにそれらの混合物である。
エーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル
類、ホスホルアミド類およびスルホキサイド類である。
不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、
ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメ
チルスルホキサイド、並びにそれらの混合物である。
本発明における縮合剤は、有機化合物、特にペプチド
合成においてアミド結合を生じさせるのに適切なもので
ある。
合成においてアミド結合を生じさせるのに適切なもので
ある。
縮合剤の代表的な例は、（C1−C4）アルキル、フェニ
ルまたは複素環式ホスホルアジデート類（phoshorazida
te）、例えばジフェニルホスホルアジデート、ジエチル
ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）ホスホ
ルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよび
ジフェニルホスホロクロリデートである。好適な縮合剤
はジフェニルホスホルアジデート、即ち燐酸ジフェニル
エステルのアジ化物（DPPA）である。ここに記述した本
発明のアミド化方法において、アミン反応体は通常モル
過剰で用いられる。
ルまたは複素環式ホスホルアジデート類（phoshorazida
te）、例えばジフェニルホスホルアジデート、ジエチル
ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）ホスホ
ルアジデート、ジモルホリルホスホルアジデートおよび
ジフェニルホスホロクロリデートである。好適な縮合剤
はジフェニルホスホルアジデート、即ち燐酸ジフェニル
エステルのアジ化物（DPPA）である。ここに記述した本
発明のアミド化方法において、アミン反応体は通常モル
過剰で用いられる。
一般に、このアミン反応体が比較的安価であるか、或
は得易い反応体である場合、２〜６倍モル過剰で用いら
れるが、３〜４倍モル過剰が好適である。
は得易い反応体である場合、２〜６倍モル過剰で用いら
れるが、３〜４倍モル過剰が好適である。
アミド化を進行させるためには、このアミンは、該テ
イコプラニン出発材料のカルボキシ官能基と塩を形成す
ることのできるものである必要がある。このアミンが、
選択された反応媒体中で上記塩を形成するのに充分な程
強くない場合、該テイコプラニン出発材料に対して少な
くとも等モル量の塩形成塩基を該反応混合物に加える必
要がある。
イコプラニン出発材料のカルボキシ官能基と塩を形成す
ることのできるものである必要がある。このアミンが、
選択された反応媒体中で上記塩を形成するのに充分な程
強くない場合、該テイコプラニン出発材料に対して少な
くとも等モル量の塩形成塩基を該反応混合物に加える必
要がある。
塩形成塩基の添加に対する低いモル過剰のアミン反応
体の使用は、このアミン反応体が比較的高価であるか或
は入手困難な製品である場合に好適な方法である。
体の使用は、このアミン反応体が比較的高価であるか或
は入手困難な製品である場合に好適な方法である。
上記塩形成塩基の例は、第三級有機脂肪族もしくは複
素環式アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはピコリンなどであ
る。
素環式アミン類、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはピコリンなどであ
る。
該縮合剤は、一般に、若干モル過剰、例えば該テイコ
プラニン出発化合物の1.2倍〜1.7倍、好適には1.5倍で
用いられる。
プラニン出発化合物の1.2倍〜1.7倍、好適には1.5倍で
用いられる。
加うるに、該アミン反応体はまた、相当する酸付加
塩、例えば塩酸塩として該反応媒体中に導入されてもよ
い。この場合、その塩からアミンを遊離させることので
きる強塩基を少なくとも２倍モル比、好適には２〜４倍
モル過剰で用いる。この場合もまた、適切な塩基は上で
例示したような第三級有機脂肪族もしくは複素環式アミ
ンである。実際、少なくともある場合には、特にその塩
が相当する遊離アミンよりも安定である場合、上述した
塩基によりインサイチューで遊離してくるアミン塩の使
用が非常に好適である。
塩、例えば塩酸塩として該反応媒体中に導入されてもよ
い。この場合、その塩からアミンを遊離させることので
きる強塩基を少なくとも２倍モル比、好適には２〜４倍
モル過剰で用いる。この場合もまた、適切な塩基は上で
例示したような第三級有機脂肪族もしくは複素環式アミ
ンである。実際、少なくともある場合には、特にその塩
が相当する遊離アミンよりも安定である場合、上述した
塩基によりインサイチューで遊離してくるアミン塩の使
用が非常に好適である。
反応温度は、特定の出発材料および反応条件に応じて
かなり変化させ得る。一般に、０〜20℃の温度で反応を
行うのが好適である。
かなり変化させ得る。一般に、０〜20℃の温度で反応を
行うのが好適である。
反応時間もまた、他の反応パラメーターに応じてかな
り変化させ得る。一般に、この縮合反応は約24〜48時間
で完結する。
り変化させ得る。一般に、この縮合反応は約24〜48時間
で完結する。
いかなる場合でも、この反応過程はTLC、好適には本
分野で公知の方法に従うHPLCによって監視される。
分野で公知の方法に従うHPLCによって監視される。
これらの分析法の結果を基にして、本分野の技術者は
この反応過程を評価しそして反応の停止時間を決定する
ことができ、そして例えば溶媒抽出、非溶剤添加による
沈殿などを行い、そして更に一層の常規分離操作および
例えばカラムクロマトグラフィーによる精製を行うこと
を含む、従来から公知の技術に従う反応塊処理を、開始
することができる。
この反応過程を評価しそして反応の停止時間を決定する
ことができ、そして例えば溶媒抽出、非溶剤添加による
沈殿などを行い、そして更に一層の常規分離操作および
例えばカラムクロマトグラフィーによる精製を行うこと
を含む、従来から公知の技術に従う反応塊処理を、開始
することができる。
もしこのアミン反応体が、この選択された反応条件下
で不活性でない他の官能基を含有している場合、上記官
能基は従来から知られている保護基によって適切に保護
される。
で不活性でない他の官能基を含有している場合、上記官
能基は従来から知られている保護基によって適切に保護
される。
本発明の更に好適な具体例に従って、Ｙが上で定義し
た基である式Ｉの化合物は、ＹがOHでありそしてN15ア
ミノ官能基が好適に保護されている同じ式Ｉのカルボン
酸の「活性化されたエステル」と式IIの適当なアミンと
を反応させることによって製造できる。
た基である式Ｉの化合物は、ＹがOHでありそしてN15ア
ミノ官能基が好適に保護されている同じ式Ｉのカルボン
酸の「活性化されたエステル」と式IIの適当なアミンと
を反応させることによって製造できる。
このN15アミノ官能基は、T.W.Greene著、「有機合成
における保護基」（Protective Groups in Organic Syn
thesis）、John Wiley and Sons、New York、1981およ
びM.Mc.Omie著、「有機化学における保護基」（Protect
ing Groups in Organic Chemistry）、Plenum Press、N
ew York、1973の如き参考書中に記述されているよう
に、本分野で従来から知られている方法によって保護さ
れ得る。
における保護基」（Protective Groups in Organic Syn
thesis）、John Wiley and Sons、New York、1981およ
びM.Mc.Omie著、「有機化学における保護基」（Protect
ing Groups in Organic Chemistry）、Plenum Press、N
ew York、1973の如き参考書中に記述されているよう
に、本分野で従来から知られている方法によって保護さ
れ得る。
この保護基は、この反応方法の条件下で安定であり、
該アミド化反応を不都合に妨害しないものであり、そし
て反応の終わりに、新しく生成したアミド結合およびこ
の化合物の全体の構造、例えば糖成分を変化させること
なく、容易に開裂しそしてこの反応媒体から取り出すこ
とのできるものである必要がある。
該アミド化反応を不都合に妨害しないものであり、そし
て反応の終わりに、新しく生成したアミド結合およびこ
の化合物の全体の構造、例えば糖成分を変化させること
なく、容易に開裂しそしてこの反応媒体から取り出すこ
とのできるものである必要がある。
該テイコプラニン出発材料のN15第一級アミノ官能
基、および適宜該アミンII反応体のアミノ官能基を保護
するために本発明の方法で優位に用いられ得るＮ保護基
の代表的な例は、下記のオキシカルボニル基によって特
徴づけられるカルバメート生成試薬である:1,1−ジメチ
ルプロピニルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、3,
4−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベ
ンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル、９−アン
トラニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオ
キシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、ジ
フェニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキ
シカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。
基、および適宜該アミンII反応体のアミノ官能基を保護
するために本発明の方法で優位に用いられ得るＮ保護基
の代表的な例は、下記のオキシカルボニル基によって特
徴づけられるカルバメート生成試薬である:1,1−ジメチ
ルプロピニルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニル、シンナミルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、3,
4−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、５−ベ
ンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニル、９−アン
トラニルメチルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオ
キシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、ジ
フェニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキ
シカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルなど。
他の適切なＮ保護剤は、アルデヒド類またはケトン
類、或は保護すべきアミノ基と一緒にシッフ塩基を生じ
ることのできるそれらの誘導体である。
類、或は保護すべきアミノ基と一緒にシッフ塩基を生じ
ることのできるそれらの誘導体である。
このようなシッフ塩基を生じる薬剤の好適な例はベン
ズアルデヒド類、特に好適には２−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（サリシルアルデヒド）である。
ズアルデヒド類、特に好適には２−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（サリシルアルデヒド）である。
便利な保護手段は、ある場合には、エタノールの如き
低級アルカノール中、好適には室温で、該アミンとベン
ズアルデヒドを反応することによって製造され得るベン
ジリデン誘導体の生成である。選択されたテイコプラニ
ン出発材料との反応が終了した後、このベンジリデン保
護基は、本分野で知られている方法、例えば、触媒とし
て例えば炭素上のパラジウムを用いた触媒水添によって
除去されてもよい。
低級アルカノール中、好適には室温で、該アミンとベン
ズアルデヒドを反応することによって製造され得るベン
ジリデン誘導体の生成である。選択されたテイコプラニ
ン出発材料との反応が終了した後、このベンジリデン保
護基は、本分野で知られている方法、例えば、触媒とし
て例えば炭素上のパラジウムを用いた触媒水添によって
除去されてもよい。
しかしながら、この場合、触媒水添によって修飾され
得る基の存在に対して注意を払う必要がある。アシル部
分が（Ｚ）−４−デセノイルであるところの、Ａが上で
定義した基を表す式Ｉのアミノ保護誘導体（或はそれを
含有する混合物）を触媒水添したときの典型的な結果
は、少なくとも部分的に、該デセノイル化合物がその相
当するデカノイル化合物に転換されることである。
得る基の存在に対して注意を払う必要がある。アシル部
分が（Ｚ）−４−デセノイルであるところの、Ａが上で
定義した基を表す式Ｉのアミノ保護誘導体（或はそれを
含有する混合物）を触媒水添したときの典型的な結果
は、少なくとも部分的に、該デセノイル化合物がその相
当するデカノイル化合物に転換されることである。
技術者にとって当然であるが如く、この特定の保護基
の最終的選択は、所望される特別なアミド誘導体の特徴
に依存している。実際、この最終化合物のこのようなア
ミド官能基は、該保護基（類）の除去条件下で安定であ
るべきである。
の最終的選択は、所望される特別なアミド誘導体の特徴
に依存している。実際、この最終化合物のこのようなア
ミド官能基は、該保護基（類）の除去条件下で安定であ
るべきである。
異なる保護基の除去条件は公知であるため、技術者は
適当な保護基を選択することができる。
適当な保護基を選択することができる。
「活性化されたエステル」の生成は、一般に、Fieser
およびFieser著、有機合成用試薬」（Reagent for orga
nic synthesis）、John Wiley and Sons Inc.、129−13
0頁、（1967）に記述されている。
およびFieser著、有機合成用試薬」（Reagent for orga
nic synthesis）、John Wiley and Sons Inc.、129−13
0頁、（1967）に記述されている。
本発明の方法で便利に用いられ得る上記活性化エステ
ル生成剤の例は、R.Schwyzer他、Helv.Chim.Acta、195
5、38、69−70に記述されており、そしてこれには、CIC
H2CN、BrCH2COOC2H5、BrCH（COOC2H5）２、ClCH2COC
H3、 ClCH2CH2N（C2H5）２が含まれる。
ル生成剤の例は、R.Schwyzer他、Helv.Chim.Acta、195
5、38、69−70に記述されており、そしてこれには、CIC
H2CN、BrCH2COOC2H5、BrCH（COOC2H5）２、ClCH2COC
H3、 ClCH2CH2N（C2H5）２が含まれる。
この種類の好適な試薬はクロロアセトニトリルであ
る。この場合、クロロアセトニトリルそれ自身もしくは
ジメチルホルムアミド（DMF）が好適な溶媒として用い
られ得る。
る。この場合、クロロアセトニトリルそれ自身もしくは
ジメチルホルムアミド（DMF）が好適な溶媒として用い
られ得る。
一般に、「活性化されたエステル」の生成に有益な不
活性有機溶媒は、この反応過程を不都合に妨害すること
なくそして該カルボン酸出発材料を少なくとも部分的に
可溶化し得る有機非プロトン溶媒である。
活性有機溶媒は、この反応過程を不都合に妨害すること
なくそして該カルボン酸出発材料を少なくとも部分的に
可溶化し得る有機非プロトン溶媒である。
上記不活性有機溶媒の例は、有機アミド類、アルキル
エーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル
類、ホスホルアミド類、スルホキサイド類および芳香族
化合物である。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチル
ホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ジメチルスルホキサイド、ベンゼン、トルエ
ン、並びにそれらの混合物である。
エーテル類、グリコールおよびポリオールのエーテル
類、ホスホルアミド類、スルホキサイド類および芳香族
化合物である。不活性有機溶媒の好適な例は、ジメチル
ホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ジメチルスルホキサイド、ベンゼン、トルエ
ン、並びにそれらの混合物である。
より好適には、この溶媒はアセトニトリル、ジメチル
スルホキサイド、ジメチルホルムアミドから選択され
る。この活性化されたエステルの生成は、一般に、この
反応過程を妨害しない塩基、例えばトリエチルアミンの
如きトリアルキルアミン、ナトリウムもしくはカリウム
の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で行われる。一般
に、この塩基は該テイコプラニンカルボン酸出発材料に
対して２〜６倍モルの比率で用いられ、好適には約３倍
モル過剰で用いられる。好適な塩基はトリエチルアミン
である。
スルホキサイド、ジメチルホルムアミドから選択され
る。この活性化されたエステルの生成は、一般に、この
反応過程を妨害しない塩基、例えばトリエチルアミンの
如きトリアルキルアミン、ナトリウムもしくはカリウム
の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で行われる。一般
に、この塩基は該テイコプラニンカルボン酸出発材料に
対して２〜６倍モルの比率で用いられ、好適には約３倍
モル過剰で用いられる。好適な塩基はトリエチルアミン
である。
この「活性化されたエステル」生成試薬は、該テイコ
プラニンカルボン酸出発材料に対して大過剰で用いられ
る。これは５〜35モルの割合で用いられ、好適には約20
〜30倍モル過剰で用いられる。反応温度は10〜60℃、好
適には15〜30℃である。通常、反応時間の他の特定の反
応パラメーターに依存しており、一般に３〜48時間であ
ってもよい。
プラニンカルボン酸出発材料に対して大過剰で用いられ
る。これは５〜35モルの割合で用いられ、好適には約20
〜30倍モル過剰で用いられる。反応温度は10〜60℃、好
適には15〜30℃である。通常、反応時間の他の特定の反
応パラメーターに依存しており、一般に３〜48時間であ
ってもよい。
この場合、この反応過程に続いて、この反応が完結し
たと考えられる時間を測定するためのHPLCもしくはTLC
を行った後、所望中間体を回収するための操作を開始す
ることができる。該「活性化されたエステル」の中間体
は、それを製造したのと同じ反応媒体中で直接使用され
得るが、しかしながら、一般に、非溶剤を用いた沈殿
化、或は溶媒抽出により単離した後、更に一層の精製す
ることなく、次の反応段階でそのまま使用される。しか
しながら、望まれる場合、カラムクロマトグラフィー、
例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相
カラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
たと考えられる時間を測定するためのHPLCもしくはTLC
を行った後、所望中間体を回収するための操作を開始す
ることができる。該「活性化されたエステル」の中間体
は、それを製造したのと同じ反応媒体中で直接使用され
得るが、しかしながら、一般に、非溶剤を用いた沈殿
化、或は溶媒抽出により単離した後、更に一層の精製す
ることなく、次の反応段階でそのまま使用される。しか
しながら、望まれる場合、カラムクロマトグラフィー、
例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相
カラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
この得られた「活性化されたエステル」中間体を、次
に、モル過剰の式II −NHR1−（alk1）−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−
Ｗ （II） のアミン誘導体と、５℃〜60℃、好適には10℃〜30℃の
温度で有機極性溶媒の存在下反応させる。
に、モル過剰の式II −NHR1−（alk1）−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−
Ｗ （II） のアミン誘導体と、５℃〜60℃、好適には10℃〜30℃の
温度で有機極性溶媒の存在下反応させる。
この場合、この有機極性溶媒は極性プロトン系溶媒ま
たは非プロトン系溶媒であり得る。
たは非プロトン系溶媒であり得る。
有機極性プロトン系溶媒の好適な例は、低級（C2−
C4）アルカノール類、例えばエタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプラパノール、ｎ−ブタノールなど、或あそ
れらの混合物であり、好適には乾燥状態で用いられる。
C4）アルカノール類、例えばエタノール、ｎ−プロパノ
ール、イソプラパノール、ｎ−ブタノールなど、或あそ
れらの混合物であり、好適には乾燥状態で用いられる。
有機極性非プロトン溶媒の好適な例は、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルホスホルアミド
（HMPA）、或はそれらの混合物、1,3−ジメチル−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２（1H）ピリミドン（DMPU）、ジ
メチルスルホキサイド（DMSO）またはジメトキシエタン
（DME）である。
ルホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルホスホルアミド
（HMPA）、或はそれらの混合物、1,3−ジメチル−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２（1H）ピリミドン（DMPU）、ジ
メチルスルホキサイド（DMSO）またはジメトキシエタン
（DME）である。
該「活性化されたエステル」と選択されたアミンとの
反応は５℃〜60℃の温度で行われ得るが、好適な温度
は、一般に、10℃〜30℃から成り、最も好適には20℃〜
25℃であり、一方、該「活性化されたエステル」中間体
と上で定義したアミンIIとの好適なモル比は1:5〜1:3
0、より好適には1:10〜1:20である。反応過程は通常TLC
もしくはHPLCで監視され得る。
反応は５℃〜60℃の温度で行われ得るが、好適な温度
は、一般に、10℃〜30℃から成り、最も好適には20℃〜
25℃であり、一方、該「活性化されたエステル」中間体
と上で定義したアミンIIとの好適なモル比は1:5〜1:3
0、より好適には1:10〜1:20である。反応過程は通常TLC
もしくはHPLCで監視され得る。
該アミド化反応で得られるアミド誘導体は、通常の操
作、例えば溶媒の蒸発、或は非溶剤の添加により、反応
溶液から回収される。このアミノ保護基の除去は、通
常、該アミド化反応から単離された粗生成物に対して行
われる。
作、例えば溶媒の蒸発、或は非溶剤の添加により、反応
溶液から回収される。このアミノ保護基の除去は、通
常、該アミド化反応から単離された粗生成物に対して行
われる。
テイコプラニン誘導体から上記保護基を除去するため
の操作の例は、例えば国際出願公開番号WO 88/06600中
に記述されている。
の操作の例は、例えば国際出願公開番号WO 88/06600中
に記述されている。
触媒水添操作を用いる場合、この反応は通常、強酸、
好適には鉱酸の希釈水溶液の存在下、上記希釈強酸水溶
液と混合し得る有機溶媒中で行われる。次に、式Ｉのア
ミドの該鉱酸付加塩、或は相当する遊離塩基のどちらか
を回収するため、該反応からの濾液を処理する。該アミ
ノ保護基が、糖部分を脱離させない条件下（例えば低
温、短い反応時間）、希釈した鉱酸で処理することによ
って除去できる基（例えばシッフ塩基、或はC1−C4アル
コキシカルボニル基）である場合、同様の操作に従う。
好適には鉱酸の希釈水溶液の存在下、上記希釈強酸水溶
液と混合し得る有機溶媒中で行われる。次に、式Ｉのア
ミドの該鉱酸付加塩、或は相当する遊離塩基のどちらか
を回収するため、該反応からの濾液を処理する。該アミ
ノ保護基が、糖部分を脱離させない条件下（例えば低
温、短い反応時間）、希釈した鉱酸で処理することによ
って除去できる基（例えばシッフ塩基、或はC1−C4アル
コキシカルボニル基）である場合、同様の操作に従う。
本発明の式Ｉの化合物製造のための更に一層の方法
は、Ｙが−NR1alk1XHまたはNR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ
−THである式ＩのN63アミドのN15保護誘導体と、式ｒ−
［alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗまたはｒ−［alk3］ｑ
−Ｗ［式中、記号R1、alk1、alk2、alk3、ＸおよびＴは
上述したのと同様であり、ｒはハロ、メタンスルホニル
またはトシルを表す］の各々とを、不活性溶媒中酸受容
体の存在下反応させることから成る。この場合、ｐは好
適には１または２であり、ｑは０ではなく好適には１ま
たは２であり、ＸおよびＴは好適にはNHまたは酸素、最
も好適には酸素を表す。上述のN63アミドのN15保護誘導
体は、本発明の式Ｉの化合物製造のための一般的な方法
に従って製造される。
は、Ｙが−NR1alk1XHまたはNR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ
−THである式ＩのN63アミドのN15保護誘導体と、式ｒ−
［alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗまたはｒ−［alk3］ｑ
−Ｗ［式中、記号R1、alk1、alk2、alk3、ＸおよびＴは
上述したのと同様であり、ｒはハロ、メタンスルホニル
またはトシルを表す］の各々とを、不活性溶媒中酸受容
体の存在下反応させることから成る。この場合、ｐは好
適には１または２であり、ｑは０ではなく好適には１ま
たは２であり、ＸおよびＴは好適にはNHまたは酸素、最
も好適には酸素を表す。上述のN63アミドのN15保護誘導
体は、本発明の式Ｉの化合物製造のための一般的な方法
に従って製造される。
Ｗが−NR8R9−［式中、R8は上で定義されており、R9
はCOOR10であり、そしてR10は（C1−C6）アシルオキシ
−（C1−C4）アルキル基である］を表す式Ｉの化合物が
望まれている場合、Ｗが−NHR8−［式中、R8は上で定義
されている］であるN63アミドのN15保護誘導体と、アル
ファ−アシルオキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカ
ーボネートとを、炭酸ナトリウムの如き無水のアルカリ
性炭酸塩の存在下反応させる必要がある。
はCOOR10であり、そしてR10は（C1−C6）アシルオキシ
−（C1−C4）アルキル基である］を表す式Ｉの化合物が
望まれている場合、Ｗが−NHR8−［式中、R8は上で定義
されている］であるN63アミドのN15保護誘導体と、アル
ファ−アシルオキシ−アルキルパラ−ニトロフェニルカ
ーボネートとを、炭酸ナトリウムの如き無水のアルカリ
性炭酸塩の存在下反応させる必要がある。
このアルファ−アシルオキシ−アルキルパラ−ニトロ
フェニルカーボネートは、J.Med.Chem.、31、318−322
頁、（1988）中に記述されているようにして製造でき
る。
フェニルカーボネートは、J.Med.Chem.、31、318−322
頁、（1988）中に記述されているようにして製造でき
る。
本発明のいくつかのアミド類、例えばテイコプラニン
A2複合体、それらの単一成分または上記成分の２種以上
のいずれかの混合物のアミド類は、既に引用したヨーロ
ッパ特許番号119575およびヨーロッパ特許番号119574に
記述されている操作に従って、１または２個の糖部分を
選択的に加水分解することにより単一の抗生物質生成物
を製造するための出発物質として、用いることができ
る。
A2複合体、それらの単一成分または上記成分の２種以上
のいずれかの混合物のアミド類は、既に引用したヨーロ
ッパ特許番号119575およびヨーロッパ特許番号119574に
記述されている操作に従って、１または２個の糖部分を
選択的に加水分解することにより単一の抗生物質生成物
を製造するための出発物質として、用いることができ
る。
Ａが水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２
−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そし
てＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの化
合物製造の代替方法は、Ａが−Ｎ［（C9−C12）脂肪族
アシル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグル
コピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そ
してＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの
相当するアミド化合物（即ち、テイコプラニンA2複合体
またはその単一成分のカルボキシアミド誘導体）を、ヨ
ーロッパ特許出願公開番号146822に記載されている方法
に従って加水分解することから成る。
−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そし
てＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの化
合物製造の代替方法は、Ａが−Ｎ［（C9−C12）脂肪族
アシル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグル
コピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−
２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そ
してＭがアルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの
相当するアミド化合物（即ち、テイコプラニンA2複合体
またはその単一成分のカルボキシアミド誘導体）を、ヨ
ーロッパ特許出願公開番号146822に記載されている方法
に従って加水分解することから成る。
この方法は、上記材料を、おおよそ室温の濃有機酸水
溶液、好適には10℃〜50℃から成る温度の75％〜95％濃
度のトリフルオロ酢酸水溶液に、接触させることから成
る。
溶液、好適には10℃〜50℃から成る温度の75％〜95％濃
度のトリフルオロ酢酸水溶液に、接触させることから成
る。
ＡおよびＭの両方が水素であり、そしてＢがＮ−アセ
チル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピ
ラノシルである式Ｉの化合物製造のための代替方法は、
ＡがＮ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベータ−Ｄ−２
−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、Ｂが
Ｎ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
グルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マ
ンノピラノシルである式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許
出願公開番号175100に従う加水分解方法に従わせること
から成る。
チル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピ
ラノシルである式Ｉの化合物製造のための代替方法は、
ＡがＮ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベータ−Ｄ−２
−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルであり、Ｂが
Ｎ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
グルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マ
ンノピラノシルである式Ｉの化合物を、ヨーロッパ特許
出願公開番号175100に従う加水分解方法に従わせること
から成る。
この方法は、室温で液体のエーテル類、ケトン類およ
びそれらの混合物から選択される極性非プロトン性有機
溶媒の存在下、上記出発材料を強酸と接触させることか
ら成る。
びそれらの混合物から選択される極性非プロトン性有機
溶媒の存在下、上記出発材料を強酸と接触させることか
ら成る。
後者の場合、出発材料として、Ａが水素であり、Ｂが
Ｎ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
グルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マ
ンノピラノシルである式Ｉのアミド化合物（これは、上
述した濃トリフルオロ酢酸水溶液を用いた加水分解方法
により得られる）もまた使用できる。
Ｎ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ
グルコピラノシルであり、そしてＭがアルファ−Ｄ−マ
ンノピラノシルである式Ｉのアミド化合物（これは、上
述した濃トリフルオロ酢酸水溶液を用いた加水分解方法
により得られる）もまた使用できる。
該付加塩の単離に関して、該アミノ保護基の脱離の結
果得られる反応溶液を、一般に、塩基の水溶液、例えば
水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってpH値を
４〜７にして、そして減圧下で溶媒を蒸発させた後、脱
保護段階中強酸を加えながら、その得られる固体を付加
塩の形態で単離する。このような生成物は、通常の技
術、例えばカラムクロマトグラフィー、非溶剤添加によ
る溶液からの沈殿、調製用HPLCおよび類似物により、更
に精製されてもよい。この酸付加塩を水系溶媒中に懸濁
させるか溶解させた後、遊離塩基の状態が保持されるよ
うな適当なpH値にすることで、該酸付加塩を式Ｉの相当
する遊離塩基に変換させてもよい。その後、この生成物
を、例えば有機溶媒を用いた抽出により回収するか、或
は選択した酸を添加することでもう１つの酸付加塩に転
換した後、上述したように処理する。
果得られる反応溶液を、一般に、塩基の水溶液、例えば
水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってpH値を
４〜７にして、そして減圧下で溶媒を蒸発させた後、脱
保護段階中強酸を加えながら、その得られる固体を付加
塩の形態で単離する。このような生成物は、通常の技
術、例えばカラムクロマトグラフィー、非溶剤添加によ
る溶液からの沈殿、調製用HPLCおよび類似物により、更
に精製されてもよい。この酸付加塩を水系溶媒中に懸濁
させるか溶解させた後、遊離塩基の状態が保持されるよ
うな適当なpH値にすることで、該酸付加塩を式Ｉの相当
する遊離塩基に変換させてもよい。その後、この生成物
を、例えば有機溶媒を用いた抽出により回収するか、或
は選択した酸を添加することでもう１つの酸付加塩に転
換した後、上述したように処理する。
場合によっては、上述した操作の後、該回収生成物に
通常の脱塩操作を受けさせる必要があり得る。
通常の脱塩操作を受けさせる必要があり得る。
例えば、制御された多孔質ポリデキストラン樹脂（例
えばSephadex LH 20）またはシラン化したシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーが便利に用いられ得
る。水溶液を用いて所望の塩を溶離させた後、水と極性
もしくは非極性有機溶媒との混合物、例えば５％〜約10
0％のアセトニトリルを有するアセトニトリル／水から
成る直線的勾配もしくは段階的勾配を用いて溶離させた
後、この溶媒を蒸発させるか、或は凍結乾燥することに
よって、所望の生成物が回収される。
えばSephadex LH 20）またはシラン化したシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーが便利に用いられ得
る。水溶液を用いて所望の塩を溶離させた後、水と極性
もしくは非極性有機溶媒との混合物、例えば５％〜約10
0％のアセトニトリルを有するアセトニトリル／水から
成る直線的勾配もしくは段階的勾配を用いて溶離させた
後、この溶媒を蒸発させるか、或は凍結乾燥することに
よって、所望の生成物が回収される。
遊離塩基の形態の式Ｉの化合物は、この遊離塩基の形
態を水系溶媒中に懸濁させるか或は溶解させた後、若干
モル過剰の選択された酸を加えることによって、相当す
る酸付加塩に転換することができる。次に、この得られ
る溶液もしくは懸濁液を凍結乾燥して、所望の酸付加塩
を回収する。凍結乾燥の代わりに、ある場合には、水と
混ざり合う非溶剤を添加することによる沈澱化によって
最終的な塩を回収することも可能である。
態を水系溶媒中に懸濁させるか或は溶解させた後、若干
モル過剰の選択された酸を加えることによって、相当す
る酸付加塩に転換することができる。次に、この得られ
る溶液もしくは懸濁液を凍結乾燥して、所望の酸付加塩
を回収する。凍結乾燥の代わりに、ある場合には、水と
混ざり合う非溶剤を添加することによる沈澱化によって
最終的な塩を回収することも可能である。
該遊離塩基の形態の可溶な有機溶媒中に、この最終的
な塩が不溶である場合、化学量論的量かまたは若干モル
加増の選択された酸を添加した後、この非塩形態の有機
溶液から濾別することによって回収されてもよい。
な塩が不溶である場合、化学量論的量かまたは若干モル
加増の選択された酸を添加した後、この非塩形態の有機
溶液から濾別することによって回収されてもよい。
式Ｉの化合物の代表的および適切な酸付加塩には、有
機および無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
こはく酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン
酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイン酸、
ムチン酸、しょう脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フ
タル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン
酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの標準的反応に
よって生成する塩が含まれる。
機および無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
こはく酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン
酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイン酸、
ムチン酸、しょう脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フ
タル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン
酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの標準的反応に
よって生成する塩が含まれる。
本発明の化合物の好適な付加塩は薬学的に許容される
酸付加塩である。
酸付加塩である。
この言葉「薬学的に許容される酸付加塩」を用いる場
合、生物学的製造および生成の観点において、薬学的実
施に適合する酸との塩を意図している。
合、生物学的製造および生成の観点において、薬学的実
施に適合する酸との塩を意図している。
この「薬学的に許容される酸付加塩」に適切な酸の例
には上に挙げた酸が含まれる。
には上に挙げた酸が含まれる。
遊離塩基およびそれらの酸付加塩の両方の形態の本発
明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリア
の両方に対する抗バクテリア剤として有益である。
明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性バクテリア
の両方に対する抗バクテリア剤として有益である。
しかしながら、本発明の化合物は、グラム陰性バクテ
リア、より詳細には緑膿菌に対して著しく良好な活性を
示す。
リア、より詳細には緑膿菌に対して著しく良好な活性を
示す。
実際のところ、現在、テイコプラニン抗生物質の中で
それらは、この属の微生物に対して最も活性を示す誘導
体である。上記活性は、特にデグルコテイコプラニンの
コアを有する本発明の化合物に関連しているが、テイコ
プラニン核を有する本発明の化合物にとっても顕著であ
る。
それらは、この属の微生物に対して最も活性を示す誘導
体である。上記活性は、特にデグルコテイコプラニンの
コアを有する本発明の化合物に関連しているが、テイコ
プラニン核を有する本発明の化合物にとっても顕著であ
る。
本発明の化合物の抗バクテリア活性は、Difco Todd−
Hewittブロス（化膿連鎖球菌（Strep.pyogenes）および
肺炎連鎖球菌（Strep.pneumoniae））またはOxoid Iso
−Sensitestブロス（ぶどう球菌属（Staphylococci）、
ふん便連鎖球菌（Strep.faecalis）、およびグラム陰性
有機体）を用いたミクロタイター中の標準２倍希釈試験
によりインビトロで示され得る。ブロス培養物を、最終
接種材料が約104個コロニー形成単位/mL（CFU/mL）にな
るよう充分に希釈する。最小抑制濃度（MIC）は、37℃
で18〜24時間培養した後、いかなる可視的成長も示さな
い最低濃度と見なされる。
Hewittブロス（化膿連鎖球菌（Strep.pyogenes）および
肺炎連鎖球菌（Strep.pneumoniae））またはOxoid Iso
−Sensitestブロス（ぶどう球菌属（Staphylococci）、
ふん便連鎖球菌（Strep.faecalis）、およびグラム陰性
有機体）を用いたミクロタイター中の標準２倍希釈試験
によりインビトロで示され得る。ブロス培養物を、最終
接種材料が約104個コロニー形成単位/mL（CFU/mL）にな
るよう充分に希釈する。最小抑制濃度（MIC）は、37℃
で18〜24時間培養した後、いかなる可視的成長も示さな
い最低濃度と見なされる。
本発明の代表的化合物の抗バクテリア試験の結果を表
Ｉに要約する。
Ｉに要約する。
緑膿菌のいくつかの多耐性臨床上単離体に対する化合物
22、23、25、26、27および29の活性を表IIに示す。
22、23、25、26、27および29の活性を表IIに示す。
緑膿菌に対する本発明の化合物の活性は、テイコプラ
ニン、およびヨーロッパ特許出願公開番号218099および
国際特許出願公開番号WO 88/06600の最も近い化合物
（同じ微生物に対するこれらのMIC（ミクログラム/mL）
は決して32以下にはならない）のそれよりも高い。
ニン、およびヨーロッパ特許出願公開番号218099および
国際特許出願公開番号WO 88/06600の最も近い化合物
（同じ微生物に対するこれらのMIC（ミクログラム/mL）
は決して32以下にはならない）のそれよりも高い。
緑膿菌バクテリアに対する本発明の化合物の活性は、
上記株による感染の重要さにおいて特に関連している。
上記株による感染の重要さにおいて特に関連している。
緑膿菌による臨床的感染には、局所的感染、例えば傷
（特に火傷）、尿経路、呼吸経路、腸、目および耳から
の感染、並びに抵抗力の悪化した患者における主要の局
所的感染部位から生じる一般的な感染（血液、骨または
敗血症）が含まれ、そしてこれは種々の臓器における転
移性病巣の進行をもたらす。
（特に火傷）、尿経路、呼吸経路、腸、目および耳から
の感染、並びに抵抗力の悪化した患者における主要の局
所的感染部位から生じる一般的な感染（血液、骨または
敗血症）が含まれ、そしてこれは種々の臓器における転
移性病巣の進行をもたらす。
シュードモナス属の敗血症が進行している患者の予後
は悪く、そして何人かの著者は非常に高い死亡率（時に
は100％）を報告している。例えば、P.H.Clarkeおよび
M.H.Richmond著、「シュードモナス属の遺伝学および生
化学」（Genetics and Biochemistry of Pseudomona
s）、２章、John Wiley and Sons（1975）参照。
は悪く、そして何人かの著者は非常に高い死亡率（時に
は100％）を報告している。例えば、P.H.Clarkeおよび
M.H.Richmond著、「シュードモナス属の遺伝学および生
化学」（Genetics and Biochemistry of Pseudomona
s）、２章、John Wiley and Sons（1975）参照。
更に、デグルコテイコプラニンおよびテイコプラニン
プソイドアグリコン類とは異なる本発明のテイコプラニ
ン化合物は、本分野で公知のテイコプラニンアミド誘導
体に関する経口投与に関連しているインビボ活性におい
て著しく高い活性を示す。
プソイドアグリコン類とは異なる本発明のテイコプラニ
ン化合物は、本分野で公知のテイコプラニンアミド誘導
体に関する経口投与に関連しているインビボ活性におい
て著しく高い活性を示す。
V.Arioli他、（Journal of Antibiotics 29、511;197
6）が記述している操作に従って得られるところの、化
膿連鎖球菌（Strep.pyogenes）C 203を敗血症的に感染
させたマウスを用いたインビボ試験における、本発明の
代表的化合物のED50値（mg/kg）を表IIIに示す。
6）が記述している操作に従って得られるところの、化
膿連鎖球菌（Strep.pyogenes）C 203を敗血症的に感染
させたマウスを用いたインビボ試験における、本発明の
代表的化合物のED50値（mg/kg）を表IIIに示す。
インビボにおいて、i.v.投与（40mg/kg、7/8生存／処
置）後、およびs.c.投与（ED50≦38mg/kg）後の、大腸
菌で敗血症的に感染させたマウスの治療において、化合
物50が特に有効であることが見いだされた。
置）後、およびs.c.投与（ED50≦38mg/kg）後の、大腸
菌で敗血症的に感染させたマウスの治療において、化合
物50が特に有効であることが見いだされた。
上に報告した抗微生物活性を考慮すると、上記活性材
料に対して感受性を示す病原性バクテリアによって引き
起こされる感染症の予防および治療のための、ヒト用お
よび獣医学的薬剤中に用いられる抗微生物調剤の活性材
料として、本発明の化合物を用いることができる。
料に対して感受性を示す病原性バクテリアによって引き
起こされる感染症の予防および治療のための、ヒト用お
よび獣医学的薬剤中に用いられる抗微生物調剤の活性材
料として、本発明の化合物を用いることができる。
上記治療において、これらの化合物はそのまま、或い
はいずれかの比率での混合物の形態で用いられてもよ
い。
はいずれかの比率での混合物の形態で用いられてもよ
い。
本発明の化合物は、経口、局所的、或は非経口的に投
与できるが、非経口投与が好適である。投与経路に応じ
て、これらの化合物は種々の服用形態に調合され得る。
経口投与のための調剤は、カプセル、錠剤、液剤または
懸濁剤の形態であってもよい。本分野で知られているよ
うに、該カプセルおよび錠剤は、活性材料に加えて、通
常の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、燐酸カ
ルシウム、ソルビトールなど、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールな
ど、固着剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカント、アラビヤゴム、芳香剤、
並びに許容される崩壊剤および湿潤剤を含んでいてもよ
い。一般に水系もしくは油系溶液または懸濁液の形態の
液状調剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤を含有してい
てもよい。局所使用に関して、本発明の化合物はまた、
皮膚、鼻および喉の粘膜、或は気管支組織の塗布に適切
な形態に調合されていてもよく、そして便利に、クリー
ム、軟膏、液体噴霧もしくは吸入剤、甘味入り錠剤、或
は喉塗布剤の形態を取り得る。
与できるが、非経口投与が好適である。投与経路に応じ
て、これらの化合物は種々の服用形態に調合され得る。
経口投与のための調剤は、カプセル、錠剤、液剤または
懸濁剤の形態であってもよい。本分野で知られているよ
うに、該カプセルおよび錠剤は、活性材料に加えて、通
常の賦形剤、例えば希釈剤、例えばラクトース、燐酸カ
ルシウム、ソルビトールなど、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールな
ど、固着剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカント、アラビヤゴム、芳香剤、
並びに許容される崩壊剤および湿潤剤を含んでいてもよ
い。一般に水系もしくは油系溶液または懸濁液の形態の
液状調剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤を含有してい
てもよい。局所使用に関して、本発明の化合物はまた、
皮膚、鼻および喉の粘膜、或は気管支組織の塗布に適切
な形態に調合されていてもよく、そして便利に、クリー
ム、軟膏、液体噴霧もしくは吸入剤、甘味入り錠剤、或
は喉塗布剤の形態を取り得る。
本発明の化合物のもう１つの長所は、幅広い範囲のpH
で著しく高い水溶性を示し、その結果として、適切な薬
学的組成に対する通常の問題を回避することである。
で著しく高い水溶性を示し、その結果として、適切な薬
学的組成に対する通常の問題を回避することである。
目または耳用の薬剤に関して、この調剤は、軟膏、ク
リーム、ローション、塗布剤、または粉剤として疎水性
もしくは親水性基材中に調合した液体もしくは半液体の
形態で存在させてもよい。
リーム、ローション、塗布剤、または粉剤として疎水性
もしくは親水性基材中に調合した液体もしくは半液体の
形態で存在させてもよい。
直腸投与に関して、本発明の化合物は、通常の賦形
剤、例えばココアバター、ワックス、鯨ろうまたはポリ
エチレングリコールおよびそれらの誘導体と混合した座
薬の形態で投与される。
剤、例えばココアバター、ワックス、鯨ろうまたはポリ
エチレングリコールおよびそれらの誘導体と混合した座
薬の形態で投与される。
注射用組成は、油系もしくは水系賦形剤中の懸濁剤、
液剤、或は乳剤の如き形態をとってもよく、そして調合
剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含
有していてもよい。
液剤、或は乳剤の如き形態をとってもよく、そして調合
剤、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含
有していてもよい。
二者択一的に、この活性材料は、無菌水の如き適切な
賦形剤を用いて、投与時に再構成させるための粉体の形
態であってもよい。
賦形剤を用いて、投与時に再構成させるための粉体の形
態であってもよい。
投与すべき活性要素の量は、種々の因子、例えば治療
すべき被験者の大きさおよび状態、投与の経路および頻
度、並びに必要な使役的薬剤に依存している。
すべき被験者の大きさおよび状態、投与の経路および頻
度、並びに必要な使役的薬剤に依存している。
本発明の化合物は、一般に、体重1kg当たり約0.5〜約
30mgの活性材料から成る服用量のとき有効であり、好適
にはこれを１日当たり２〜４回の投与に分割する。特に
望ましい組成は、１単位当たり約20〜約300mgを含有し
ている服用単位の形態で調合された組成のものである。
30mgの活性材料から成る服用量のとき有効であり、好適
にはこれを１日当たり２〜４回の投与に分割する。特に
望ましい組成は、１単位当たり約20〜約300mgを含有し
ている服用単位の形態で調合された組成のものである。
下記の実施例を用いて本発明を実施し得るが、そのま
まその全体の範囲を制限することを意図するものではな
い方法を示す。
まその全体の範囲を制限することを意図するものではな
い方法を示す。
実施例−実施項 レジェンダ 以下の実施例において、出発材料はテイコプラニンA2
複合体（TGA）、その単一成分、或は上記成分の２種以
上から成るいずれかの混合物であってもよい。
複合体（TGA）、その単一成分、或は上記成分の２種以
上から成るいずれかの混合物であってもよい。
典型的な複合体混合物は、本質的に、記号Ａで表され
るベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノ
シル基の脂肪族アシル部分が、各々、 Ｚ−（４）−デセノイル（AC1）、 ８−メチルノナノイル（AC2）、 デカノイル（AC3）、 ８−メチルデカノイル（AC4）および ９−メチルデカノイル（AC5）であり、 ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−ア
ミノグルコピラノシル（AcGlu）であり、 Ｍがアルファ−Ｄ−マンノピラノシル（Man）であり、
そして ＹがOHである、 上記式Ｉに相当する５個の成分からなっている。
るベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノ
シル基の脂肪族アシル部分が、各々、 Ｚ−（４）−デセノイル（AC1）、 ８−メチルノナノイル（AC2）、 デカノイル（AC3）、 ８−メチルデカノイル（AC4）および ９−メチルデカノイル（AC5）であり、 ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−ア
ミノグルコピラノシル（AcGlu）であり、 Ｍがアルファ−Ｄ−マンノピラノシル（Man）であり、
そして ＹがOHである、 上記式Ｉに相当する５個の成分からなっている。
これらの混合物は、頭文字TGAC1-5で同定される。上
記混合物の単一成分の１つを出発材料として用いる場
合、これは、上述したアミノグルコピラノシル基の特定
の脂肪族アシル残基に応じて、下記のように同定され
る:TGAC1、TGAC2、TGAC3、TGAC4またはTGAC5。
記混合物の単一成分の１つを出発材料として用いる場
合、これは、上述したアミノグルコピラノシル基の特定
の脂肪族アシル残基に応じて、下記のように同定され
る:TGAC1、TGAC2、TGAC3、TGAC4またはTGAC5。
１種以上の成分の混合物を用いる場合、該複合体に対
するのと同様の方式に従って同定される。例えば、該頭
文字TGAC2-5は、成分１が存在していないところの、成
分２〜５の混合物を示している。この混合物は、現在、
成分１の二重結合を触媒水添で飽和して、それを成分３
に転換したとき得られる。頭文字TGAC２、３は、成分
２、３の混合物を示し、そして頭文字TGAC４、５は成分
４および５の混合物を示している。
するのと同様の方式に従って同定される。例えば、該頭
文字TGAC2-5は、成分１が存在していないところの、成
分２〜５の混合物を示している。この混合物は、現在、
成分１の二重結合を触媒水添で飽和して、それを成分３
に転換したとき得られる。頭文字TGAC２、３は、成分
２、３の混合物を示し、そして頭文字TGAC４、５は成分
４および５の混合物を示している。
抗生物質 L 17392（即ち、テイコプラニンのアグリ
コン）は頭文字DTGで表されるが、一方プソイドアグリ
コン類 L 17054およびL 17046は、各々、TGA3−１およ
びTGA3−２で表され、そして脱マンノシルプソイドアゴ
リコン（ヨーロッパ特許出願公開番号301247）はDM−TG
ACで表される。
コン）は頭文字DTGで表されるが、一方プソイドアグリ
コン類 L 17054およびL 17046は、各々、TGA3−１およ
びTGA3−２で表され、そして脱マンノシルプソイドアゴ
リコン（ヨーロッパ特許出願公開番号301247）はDM−TG
ACで表される。
下記表中の、得られる最終生成物は、記号Ａに関し
て、上で説明した通常の記号AC1、AC2、AC3、AC4、AC5
を用いることによって、該ベータ−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノグルコピラノシル基（A/ACの特別な脂肪族ア
シル置換基を示している上記式Ｉを参照することによっ
て同定される。２種以上の成分から成る混合物が得られ
る場合、これは上述したのと同じ形式で示される。
て、上で説明した通常の記号AC1、AC2、AC3、AC4、AC5
を用いることによって、該ベータ−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノグルコピラノシル基（A/ACの特別な脂肪族ア
シル置換基を示している上記式Ｉを参照することによっ
て同定される。２種以上の成分から成る混合物が得られ
る場合、これは上述したのと同じ形式で示される。
実施例１−30 混合物TGAC2-5のN63カルボキシアミド類が望まれてい
る場合、下記の操作が用いられる： Ａ−N15ベンジルオキシカルボニル（CBZ）テイコプラニ
ンA2複合体およびその単一成分１〜５の製造 乾燥アセトン10mL中のクロロ蟻酸ベンジル4.5mLから
成る溶液を、室温で、300mLのジメチルホルムアミド（D
MF）中の45g（約24ミリモル）のテイコプラニンA2複合
体（またはその単一成分１〜５）および6mL（約44ミリ
モル）のトリエチルアミン（TEA）から成る撹拌してい
る溶液中に滴下する。約60分後、600mLのエチルエーテ
ルを加え、そして濾過で沈澱物（約59g）を集めた後、
アセトン：水1:1（v/v）の混合物2.5Lに再溶解する。得
られる溶液を減圧下35℃で濃縮して、容積を約1.6Lにし
た後、これを1.6Lのエチルエーテルで抽出し、このエー
テルを分離しそして廃棄する。
る場合、下記の操作が用いられる： Ａ−N15ベンジルオキシカルボニル（CBZ）テイコプラニ
ンA2複合体およびその単一成分１〜５の製造 乾燥アセトン10mL中のクロロ蟻酸ベンジル4.5mLから
成る溶液を、室温で、300mLのジメチルホルムアミド（D
MF）中の45g（約24ミリモル）のテイコプラニンA2複合
体（またはその単一成分１〜５）および6mL（約44ミリ
モル）のトリエチルアミン（TEA）から成る撹拌してい
る溶液中に滴下する。約60分後、600mLのエチルエーテ
ルを加え、そして濾過で沈澱物（約59g）を集めた後、
アセトン：水1:1（v/v）の混合物2.5Lに再溶解する。得
られる溶液を減圧下35℃で濃縮して、容積を約1.6Lにし
た後、これを1.6Lのエチルエーテルで抽出し、このエー
テルを分離しそして廃棄する。
氷酢酸を用いて水層のpHを4.8に調整した後、1.5Lの
ｎ−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、1.5Lの水
（2x750mL）で洗浄した後、減圧下45℃で濃縮して約200
mLの容積にする。酢酸エチル（約800mL）を加えると、
固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル（約
500mL）で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純
粋な標題の化合物45.7g（約96％）が得られる。
ｎ−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、1.5Lの水
（2x750mL）で洗浄した後、減圧下45℃で濃縮して約200
mLの容積にする。酢酸エチル（約800mL）を加えると、
固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテル（約
500mL）で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純
粋な標題の化合物45.7g（約96％）が得られる。
Ｂ−N15−CBZ−テイコプラニンA2複合体およびその単一
成分１〜５、シアノメチルエステルの製造 DMF450mL中の45g（約22ミリモル）のN15−CBZ−テイ
コプラニンA2複合体（またはその単一成分）から成る撹
拌している溶液中に、5.25mL（約37ミリモル）のTEAお
よび60mLのクロロアセトニトリルを室温で加える。20時
間後、この反応混合物を4.5Lの酢酸エチルに注ぎ、濾過
で沈澱物（約50g）を集めた後、メタノール：水1:1（v/
v）の混合物900mLに再溶解する。氷酢酸を用いて、得ら
れる溶液のpHを5.5に調整した後、1.1Lのｎ−ブタノー
ルを加える。このメタノールの大部分を減圧下35℃で蒸
発させて、ｎ−ブタノールと水との混合物（約1.5L）が
得られ、これから有機層を分離し、500mLの水で洗浄し
た後、減圧下40℃で濃縮して約200mLの容積にする。酢
酸エチル800mLを加えると、固体が分離し、これを集
め、エチルエーテル500mLで洗浄した後、真空中一晩35
℃で乾燥して、純粋な標題の化合物44.2g（約98％の収
率）が得られる。
成分１〜５、シアノメチルエステルの製造 DMF450mL中の45g（約22ミリモル）のN15−CBZ−テイ
コプラニンA2複合体（またはその単一成分）から成る撹
拌している溶液中に、5.25mL（約37ミリモル）のTEAお
よび60mLのクロロアセトニトリルを室温で加える。20時
間後、この反応混合物を4.5Lの酢酸エチルに注ぎ、濾過
で沈澱物（約50g）を集めた後、メタノール：水1:1（v/
v）の混合物900mLに再溶解する。氷酢酸を用いて、得ら
れる溶液のpHを5.5に調整した後、1.1Lのｎ−ブタノー
ルを加える。このメタノールの大部分を減圧下35℃で蒸
発させて、ｎ−ブタノールと水との混合物（約1.5L）が
得られ、これから有機層を分離し、500mLの水で洗浄し
た後、減圧下40℃で濃縮して約200mLの容積にする。酢
酸エチル800mLを加えると、固体が分離し、これを集
め、エチルエーテル500mLで洗浄した後、真空中一晩35
℃で乾燥して、純粋な標題の化合物44.2g（約98％の収
率）が得られる。
Ｃ−N15−CBZ−テイコプラニンA2複合体およびその単一
成分１〜５のN63カルボキシアミド類の製造 160mLのDMFまたはDMSO中の16g（約８ミリモル）のN15
−CBZ−テイコプラニンA2複合体（またはその単一成分
１〜５）、シアノメチルエステルおよび大過剰（50〜10
0ミリモル）の適当なアミン反応体から成る溶液を、室
温で60〜120分間撹拌した後、160mLの無水エタノールそ
して続いて1.5Lの酢酸エチルを加える。固体が分離し、
これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄した
後、空気中室温で乾燥して、粉体（一般的な収率＞85
％）が得られ、これは次の水添段階に対しては充分に純
粋である（一般的HPLCタイター＞90％）。
成分１〜５のN63カルボキシアミド類の製造 160mLのDMFまたはDMSO中の16g（約８ミリモル）のN15
−CBZ−テイコプラニンA2複合体（またはその単一成分
１〜５）、シアノメチルエステルおよび大過剰（50〜10
0ミリモル）の適当なアミン反応体から成る溶液を、室
温で60〜120分間撹拌した後、160mLの無水エタノールそ
して続いて1.5Lの酢酸エチルを加える。固体が分離し、
これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄した
後、空気中室温で乾燥して、粉体（一般的な収率＞85
％）が得られ、これは次の水添段階に対しては充分に純
粋である（一般的HPLCタイター＞90％）。
Ｄ−テイコプラニンA2複合体およびその単一成分２〜５
のN63カルボキシアミド類の製造 上述したようにして得られた生成物（５ミリモル）
を、メタノール:0.04N塩酸の7/3（v/v）混合物500mLに
溶解した後、この得られる溶液を、室温および加圧下、
５％Pd/C（5g）の存在下で水添する。この反応が完了
（HPLC）した後直ちに、セライトのパネル（BDH 545）
を通して濾過することによって触媒を除去する。1NのNa
OHでこの透明な濾液のpHを6.5に調整した後、500mLのｎ
−ブタノールを加える。この得られる混合物を、減圧下
40℃で濃縮して、約150mLの容積とした後、350mLのエチ
ルエーテルを加え、そして沈澱物を濾過で集める。この
反応を、テイコプラニンA2複合体の成分１に相当する誘
導体を含有している基質中で行う場合、関係する最終生
成物は成分１のカルボキシアミドを含有していない、何
故ならば、これはほとんど完全に成分３のカルボキシア
ミドに転換されているからである。
のN63カルボキシアミド類の製造 上述したようにして得られた生成物（５ミリモル）
を、メタノール:0.04N塩酸の7/3（v/v）混合物500mLに
溶解した後、この得られる溶液を、室温および加圧下、
５％Pd/C（5g）の存在下で水添する。この反応が完了
（HPLC）した後直ちに、セライトのパネル（BDH 545）
を通して濾過することによって触媒を除去する。1NのNa
OHでこの透明な濾液のpHを6.5に調整した後、500mLのｎ
−ブタノールを加える。この得られる混合物を、減圧下
40℃で濃縮して、約150mLの容積とした後、350mLのエチ
ルエーテルを加え、そして沈澱物を濾過で集める。この
反応を、テイコプラニンA2複合体の成分１に相当する誘
導体を含有している基質中で行う場合、関係する最終生
成物は成分１のカルボキシアミドを含有していない、何
故ならば、これはほとんど完全に成分３のカルボキシア
ミドに転換されているからである。
Ｅ−逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精製 上述したようにして得られた粗生成物（10g）を、ア
セトニトリル：水の1:1（v/v）混合物（300mL）中に溶
解する。その後、曇った溶液が生じるまで水を加え（い
かなる場合でも、700mL以上の水は加えない）、これ
を、その沈澱化の最初に得られるのと同じ溶媒混合物
（即ち、上記曇った溶液を得るため加えたH2Oの量を基
準にして計算した比率のCH3CNとH2O）中で調製したシラ
ン化シリカゲル（0.06〜0.2分;Merck Co.）500gを有す
るカラムの上部に置く。HLPCで監視して25mLから成る画
分を採取しながら400mL/時の速度で15時間、直線的勾
配、即ち氷酢酸を用いてpHを予め3.2に調整した水中の1
0％から80％のアセトニトリルを用いて、このカラムを
展開する。所望の純粋な生成物を含有しているそれらの
画分を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、減圧
下45℃で濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液が得
られる。３倍容積のエチルエーテルを加えることで、固
体が分離し、これを集め、エチルエーテルで洗浄した
後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な最終的化合物が
得られる。
セトニトリル：水の1:1（v/v）混合物（300mL）中に溶
解する。その後、曇った溶液が生じるまで水を加え（い
かなる場合でも、700mL以上の水は加えない）、これ
を、その沈澱化の最初に得られるのと同じ溶媒混合物
（即ち、上記曇った溶液を得るため加えたH2Oの量を基
準にして計算した比率のCH3CNとH2O）中で調製したシラ
ン化シリカゲル（0.06〜0.2分;Merck Co.）500gを有す
るカラムの上部に置く。HLPCで監視して25mLから成る画
分を採取しながら400mL/時の速度で15時間、直線的勾
配、即ち氷酢酸を用いてpHを予め3.2に調整した水中の1
0％から80％のアセトニトリルを用いて、このカラムを
展開する。所望の純粋な生成物を含有しているそれらの
画分を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、減圧
下45℃で濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液が得
られる。３倍容積のエチルエーテルを加えることで、固
体が分離し、これを集め、エチルエーテルで洗浄した
後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な最終的化合物が
得られる。
分子中に存在している塩基性の官能基がテイコプラニ
ンA2複合体の15位にある遊離アミノ基のみである場合
か、或はこのアミド置換基を用いて導入した追加的アミ
ノ基が酢酸との酸付加塩を生じるのに充分な程の塩基性
を示さない場合、本発明の化合物（表IV）は、遊離塩基
（FB）としてこのように得られる。さもなければ、それ
らは酢酸塩として回収される。
ンA2複合体の15位にある遊離アミノ基のみである場合
か、或はこのアミド置換基を用いて導入した追加的アミ
ノ基が酢酸との酸付加塩を生じるのに充分な程の塩基性
を示さない場合、本発明の化合物（表IV）は、遊離塩基
（FB）としてこのように得られる。さもなければ、それ
らは酢酸塩として回収される。
相当する塩酸塩の製造は、この酸付加塩の形態が必要
とされている場合、次の操作に従って行われる： 遊離塩基、或は酢酸塩のどちらかとしてのテイコプラ
ニンA2複合体（或はその単一成分）のアミド１ミリモル
を、10mLのDMFに溶解する。その後、５℃で撹拌しなが
ら、10％モル過剰の10NのHCl（塩化すべき１個のアミノ
官能基に対して0.11mL、２個のアミノ基に対して0.22mL
など）を加えた後、40mLのエチルエーテルを加える。次
に、生成してくる沈澱物を濾過で集め、エチルエーテル
で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥する（収率＞95
％）。
とされている場合、次の操作に従って行われる： 遊離塩基、或は酢酸塩のどちらかとしてのテイコプラ
ニンA2複合体（或はその単一成分）のアミド１ミリモル
を、10mLのDMFに溶解する。その後、５℃で撹拌しなが
ら、10％モル過剰の10NのHCl（塩化すべき１個のアミノ
官能基に対して0.11mL、２個のアミノ基に対して0.22mL
など）を加えた後、40mLのエチルエーテルを加える。次
に、生成してくる沈澱物を濾過で集め、エチルエーテル
で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥する（収率＞95
％）。
テイコプラニンA2複合体（または混合TGAC1-5）の成
分１（TGAC1）のN63カルボキシアミド類が望まれている
場合、下記の操作が用いられる： Ａ′−N15第三ブチルオキシカルボニル（ｔ−BOC）テイ
コプラニンA2複合体およびその単一成分１〜５の製造 ジメチルホルムアミド（DMF）100mL中の、10g（約５
ミリモル）のテイコプラニンA2複合体またはその単一成
分１〜５、1.2mL（約8.5ミリモル）のトリエチルアミン
（TEA）および2.4g（約８ミリモル）の第三ブチル−2,
4,5−トリクロロフェニルカーボネートから成る溶液を
室温で24時間撹拌する。次に、これを200mLの水に注
ぐ。1NのHClを用いて、この得られる曇った溶液のpHを
３に調整した後、これをｎ−ブタノール／酢酸エチルの
35:65（v/v）混合物600mLで抽出する。有機層を分離
し、水（2x100mL）で洗浄した後、減圧下45℃で濃縮し
て約100mLの容積にする。酢酸エチル（約400mL）を加え
ると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテ
ル（約200mL）で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥し
て、純粋な標題の化合物10.3g（約98％）が得られる。
分１（TGAC1）のN63カルボキシアミド類が望まれている
場合、下記の操作が用いられる： Ａ′−N15第三ブチルオキシカルボニル（ｔ−BOC）テイ
コプラニンA2複合体およびその単一成分１〜５の製造 ジメチルホルムアミド（DMF）100mL中の、10g（約５
ミリモル）のテイコプラニンA2複合体またはその単一成
分１〜５、1.2mL（約8.5ミリモル）のトリエチルアミン
（TEA）および2.4g（約８ミリモル）の第三ブチル−2,
4,5−トリクロロフェニルカーボネートから成る溶液を
室温で24時間撹拌する。次に、これを200mLの水に注
ぐ。1NのHClを用いて、この得られる曇った溶液のpHを
３に調整した後、これをｎ−ブタノール／酢酸エチルの
35:65（v/v）混合物600mLで抽出する。有機層を分離
し、水（2x100mL）で洗浄した後、減圧下45℃で濃縮し
て約100mLの容積にする。酢酸エチル（約400mL）を加え
ると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテ
ル（約200mL）で洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥し
て、純粋な標題の化合物10.3g（約98％）が得られる。
Ｂ′−N15−ｔ−BOC−テイコプラニンA2複合体およびそ
の単一成分１〜５、シアノメチルエステルの製造 上記操作Ｂに本質的に従って、ｔ−BOC−テイコプラ
ニンA2複合体から標題の化合物が得られた（約98％収
率）。
の単一成分１〜５、シアノメチルエステルの製造 上記操作Ｂに本質的に従って、ｔ−BOC−テイコプラ
ニンA2複合体から標題の化合物が得られた（約98％収
率）。
Ｃ′−N15−ｔ−BOC−テイコプラニンA2複合体およびそ
の単一成分１〜５のN63カルボキシアミド類の製造 好適な溶媒としてDMFの代わりにジメチルスルホキサ
イド（DMSO）を用いる以外は上記操作Ｃに本質的に従っ
て、本質的に同様の収率（一般的に＞85％）および純度
（一般的HPLCタイマー＞90％）で、N15−BOC−テイコプ
ラニンA2複合体、シアノメチルエステルから標題の化合
物が得られた。
の単一成分１〜５のN63カルボキシアミド類の製造 好適な溶媒としてDMFの代わりにジメチルスルホキサ
イド（DMSO）を用いる以外は上記操作Ｃに本質的に従っ
て、本質的に同様の収率（一般的に＞85％）および純度
（一般的HPLCタイマー＞90％）で、N15−BOC−テイコプ
ラニンA2複合体、シアノメチルエステルから標題の化合
物が得られた。
Ｄ′−テイコプラニンA2複合体およびその単一成分のN
65カルボキシアミド類の製造 10℃の乾燥トリフルオロ酢酸（TFA）40mL中に、該生
成物（N15−ｔ−BOC−テイコプラニンA2複合体またはそ
の単一成分のN63カルボキシアミド類）（４ミリモル）
を溶解する。透明な溶液が得られると直ぐ（約２分）
（いかなる場合でも、TFA添加後５分以内）、この反応
混合物を10℃に冷却しながら、40mLのメタノールで希釈
する。エチルエーテル420mLを加えると、沈澱物が分離
し、これを濾過で集め、エチルエーテル（5x200mL）で
洗浄する。
65カルボキシアミド類の製造 10℃の乾燥トリフルオロ酢酸（TFA）40mL中に、該生
成物（N15−ｔ−BOC−テイコプラニンA2複合体またはそ
の単一成分のN63カルボキシアミド類）（４ミリモル）
を溶解する。透明な溶液が得られると直ぐ（約２分）
（いかなる場合でも、TFA添加後５分以内）、この反応
混合物を10℃に冷却しながら、40mLのメタノールで希釈
する。エチルエーテル420mLを加えると、沈澱物が分離
し、これを濾過で集め、エチルエーテル（5x200mL）で
洗浄する。
粗生成物を、アセトニトリル：水の1:1（v/v）混合物
（150mL）中に溶解し、1NのNaOHを用いて、この得られ
る溶液のpHを６に調整し、水で希釈した後、上記（Ｅ）
と同様のクロマトグラフィー操作を行う。
（150mL）中に溶解し、1NのNaOHを用いて、この得られ
る溶液のpHを６に調整し、水で希釈した後、上記（Ｅ）
と同様のクロマトグラフィー操作を行う。
デグルコテイコプラニン（DTG）のN65カルボキシアミ
ド類が望まれている場合、下記の操作が用いられる； Ａ′−N15第三ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）デグルコ
テイコプラニンの製造 DMF600mL中の抗生物質 L 17392（デグルコテイコプ
ラニン）45g（約37ミリモル）から成る撹拌している溶
液に、19.3g（約65ミリモル）の第三ブチル−2,4,5−ト
リクロロフェニルカーボネートおよび10.2mL（約74ミリ
モル）のTEAを加える。この反応混合物を室温で24時間
撹拌した後、これを1.5Lの水に注ぐ。1Nの塩酸を用い
て、この得られる溶液のpHを３に調整した後、これを酢
酸エチル:n−ブタノールの2:1（v/v）混合物3Lで抽出す
る。有機層を分離し、1Lの水で洗浄した後、減圧下40℃
で濃縮して約300mLの容積にする。エチルエーテル700mL
を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチル
エーテル200mLで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥し
て、純粋な標題の化合物44g（92％）が得られる。
ド類が望まれている場合、下記の操作が用いられる； Ａ′−N15第三ブトキシカルボニル（ｔ−Boc）デグルコ
テイコプラニンの製造 DMF600mL中の抗生物質 L 17392（デグルコテイコプ
ラニン）45g（約37ミリモル）から成る撹拌している溶
液に、19.3g（約65ミリモル）の第三ブチル−2,4,5−ト
リクロロフェニルカーボネートおよび10.2mL（約74ミリ
モル）のTEAを加える。この反応混合物を室温で24時間
撹拌した後、これを1.5Lの水に注ぐ。1Nの塩酸を用い
て、この得られる溶液のpHを３に調整した後、これを酢
酸エチル:n−ブタノールの2:1（v/v）混合物3Lで抽出す
る。有機層を分離し、1Lの水で洗浄した後、減圧下40℃
で濃縮して約300mLの容積にする。エチルエーテル700mL
を加えると、固体が分離し、これを濾過で集め、エチル
エーテル200mLで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥し
て、純粋な標題の化合物44g（92％）が得られる。
Ｂ′−N15t−BOC−デグルコテイコプラニンシアノメチ
ルエステルの製造 DMF440mL中の44g（約33ミリモル）のN15−ｔ−BOC−
デグルコテイコプラニン、4.7mL（約34ミリモル）のTEA
および44mLのクロロアセトニトリルから成る溶液を、室
温で20時間撹拌した後、1Lの酢酸エチルを加え、そして
沈澱物を濾過で集める。これをメタノール：水1:2（v/
v）の混合物1.5Lに再溶解した後（約46g）、氷酢酸を用
いて、得られる溶液のpHを5.6に調整する。
ルエステルの製造 DMF440mL中の44g（約33ミリモル）のN15−ｔ−BOC−
デグルコテイコプラニン、4.7mL（約34ミリモル）のTEA
および44mLのクロロアセトニトリルから成る溶液を、室
温で20時間撹拌した後、1Lの酢酸エチルを加え、そして
沈澱物を濾過で集める。これをメタノール：水1:2（v/
v）の混合物1.5Lに再溶解した後（約46g）、氷酢酸を用
いて、得られる溶液のpHを5.6に調整する。
2Lのｎ−ブタノールを加えた後、このメタノールの大
部分を減圧下30℃で蒸発させ、有機層を分離し、1Lの水
で洗浄した後、真空中35℃で濃縮して約300mLの最終容
積にする。エチルエーテル700mLを加えると、固体が分
離し、これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄
した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合
物42.5g（96％）が得られる。
部分を減圧下30℃で蒸発させ、有機層を分離し、1Lの水
で洗浄した後、真空中35℃で濃縮して約300mLの最終容
積にする。エチルエーテル700mLを加えると、固体が分
離し、これを濾過で集め、エチルエーテル500mLで洗浄
した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋な標題の化合
物42.5g（96％）が得られる。
Ｃ″−N15−ｔ−BOC−デグルコテイコプラニンのN63カ
ルボキシアミド類の製造 200mLのDMF中の14g（約10ミリモル）のN15−ｔ−BOC
−デグルコテイコプラニンおよび大過剰（100〜150ミリ
モル）の適当な反応体アミンから成る撹拌している溶液
に、室温で8.9mL（約150ミリモル）の氷酢酸を加える。
この氷酢酸のモル量は該反応体アミンの構造に依存して
る。実際、このアミンが追加的塩基性官能基を有しない
場合、１ミリモルのアミンに対して0.5ミリモルの氷酢
酸が必要であり、このアミンが１つの追加的塩基性官能
基を有している場合、１ミリモルの氷酢酸が必要であ
り、そしてこのアミンが２つの追加的塩基性官能基を有
している場合、２ミリモル必要である、などである。縮
合には酢酸の存在は必要ではないが、ある場合には、塩
基性条件下で生じ得る、C3位における分子の副エピメル
化を回避するために有益である。
ルボキシアミド類の製造 200mLのDMF中の14g（約10ミリモル）のN15−ｔ−BOC
−デグルコテイコプラニンおよび大過剰（100〜150ミリ
モル）の適当な反応体アミンから成る撹拌している溶液
に、室温で8.9mL（約150ミリモル）の氷酢酸を加える。
この氷酢酸のモル量は該反応体アミンの構造に依存して
る。実際、このアミンが追加的塩基性官能基を有しない
場合、１ミリモルのアミンに対して0.5ミリモルの氷酢
酸が必要であり、このアミンが１つの追加的塩基性官能
基を有している場合、１ミリモルの氷酢酸が必要であ
り、そしてこのアミンが２つの追加的塩基性官能基を有
している場合、２ミリモル必要である、などである。縮
合には酢酸の存在は必要ではないが、ある場合には、塩
基性条件下で生じ得る、C3位における分子の副エピメル
化を回避するために有益である。
更に、この酸の存在は、多くの場合、縮合反応の速度
に対して影響を与えない。
に対して影響を与えない。
３〜６時間後（ほどんどの場合、反応は一般に３時間
以内である）、600mLの酢酸エチルを加えた後、沈澱物
を濾過で集め、エチルエーテル200mLで洗浄した後、真
空中室温で一晩乾燥して、生成物が得られ、これは次の
脱保護段階に対しては充分に純粋である（収率＞75
％）。
以内である）、600mLの酢酸エチルを加えた後、沈澱物
を濾過で集め、エチルエーテル200mLで洗浄した後、真
空中室温で一晩乾燥して、生成物が得られ、これは次の
脱保護段階に対しては充分に純粋である（収率＞75
％）。
Ｄ″−デグルコテイコプラニンのN63カルボキシアミド
類の製造 無水トリフルオロ酢酸（TFA）25〜30mL中の、上述し
たようにして得られた生成物（これは一般に＞85％のHP
LCタイターを有しており、そして主要不純物として反応
体アミンの酢酸塩をいくらか含有している）１ミリモル
から成る溶液を、室温で20分間撹拌した後、減圧下25℃
で溶媒を蒸発させる。油状の残渣を、水：アセトニトリ
ルの6:4（v/v）混合物50mLに再溶解した後、この得られ
る溶液を、沈澱の生成が始まるまで水で希釈する。この
ようにして得られた懸濁液のpHを1Nの塩酸（必要なら
ば）で3.0に調整した後、得られる溶液を、水中のシラ
ン化シリカゲル（0.06〜0.2分;Merck Co.）100gを有す
るカラムの上部に置く。
類の製造 無水トリフルオロ酢酸（TFA）25〜30mL中の、上述し
たようにして得られた生成物（これは一般に＞85％のHP
LCタイターを有しており、そして主要不純物として反応
体アミンの酢酸塩をいくらか含有している）１ミリモル
から成る溶液を、室温で20分間撹拌した後、減圧下25℃
で溶媒を蒸発させる。油状の残渣を、水：アセトニトリ
ルの6:4（v/v）混合物50mLに再溶解した後、この得られ
る溶液を、沈澱の生成が始まるまで水で希釈する。この
ようにして得られた懸濁液のpHを1Nの塩酸（必要なら
ば）で3.0に調整した後、得られる溶液を、水中のシラ
ン化シリカゲル（0.06〜0.2分;Merck Co.）100gを有す
るカラムの上部に置く。
Ｅ″−逆相カラムクロマトグラフィーによる生成物の精
製 上述したように、生成物を置いたカラムを1Lの水で展
開した後、水中10％のアセトニトリルから0.01Nの塩酸
中50％のアセトニトリルへの直線的勾配を用いて、10mL
から成る画分を採取しながら、200mL/時の速度で15時間
溶離を行う。純粋な生成物を含有しているそれらの画分
を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、得られる
混合物を濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液（30
〜100mL）が得られる。３倍容積のエチルエーテルを加
えることで、固体が分離し、これを濾過で集め、エチル
エーテルで洗浄した後、真空中室温で２〜３日乾燥し、
塩酸塩としてデグルコテイコプラニンの純粋な最終的ア
ミドが得られる。
製 上述したように、生成物を置いたカラムを1Lの水で展
開した後、水中10％のアセトニトリルから0.01Nの塩酸
中50％のアセトニトリルへの直線的勾配を用いて、10mL
から成る画分を採取しながら、200mL/時の速度で15時間
溶離を行う。純粋な生成物を含有しているそれらの画分
を一緒にして、充分なｎ−ブタノールを加え、得られる
混合物を濃縮した後、曇った乾燥ブタノール系溶液（30
〜100mL）が得られる。３倍容積のエチルエーテルを加
えることで、固体が分離し、これを濾過で集め、エチル
エーテルで洗浄した後、真空中室温で２〜３日乾燥し、
塩酸塩としてデグルコテイコプラニンの純粋な最終的ア
ミドが得られる。
水中10％から60％のアセトニトリルの直線的勾配を用
いて溶離させ、そしてトリフルオロ酢酸を加えることで
この溶離剤のpHを2.5に保持する以外は、精製に関する
上記クロマトグラフィー操作に従って、相当するトリフ
ルオロ酢酸塩が得られる。
いて溶離させ、そしてトリフルオロ酢酸を加えることで
この溶離剤のpHを2.5に保持する以外は、精製に関する
上記クロマトグラフィー操作に従って、相当するトリフ
ルオロ酢酸塩が得られる。
適当な試薬TGAC、その単一成分、DTGまたはDMTGACお
よび式 −NHR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ （II） のアミンを用い、上記条件下で、表IV中に示されている
化合物が得られる。
よび式 −NHR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ （II） のアミンを用い、上記条件下で、表IV中に示されている
化合物が得られる。
実施例31 式Ｉ の化合物31の製造 DMF20mL中の、上記の如く製造した2g（約１ミリモ
ル）のN15−CBZ−テイコプラニンA2複合体、シアノメチ
ルエステル、および2mLの1,3−ジメチル−1,3−プロパ
ンジアミンから成る溶液を、室温で２時間撹拌した後、
20mLの無水エタノールに続いて200mLの酢酸エチルを加
える。固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテ
ル50mLで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋
なN15−CBZ−テイコプラニンA2複合体、１−メチル−３
−（メチルアミノ）プロピル−アミド1.95gが得られ
る。
ル）のN15−CBZ−テイコプラニンA2複合体、シアノメチ
ルエステル、および2mLの1,3−ジメチル−1,3−プロパ
ンジアミンから成る溶液を、室温で２時間撹拌した後、
20mLの無水エタノールに続いて200mLの酢酸エチルを加
える。固体が分離し、これを濾過で集め、エチルエーテ
ル50mLで洗浄した後、真空中室温で一晩乾燥して、純粋
なN15−CBZ−テイコプラニンA2複合体、１−メチル−３
−（メチルアミノ）プロピル−アミド1.95gが得られ
る。
乾燥メタノール100mL中の1.37g（0.65ミリモル）の上
記化合物から成る撹拌している溶液に、室温で、1g（9.
4ミリモル）の無水重炭酸ナトリウムおよび2.5g（10.1
ミリモル）の臭化２−ブロモエチルトリメチルアンモニ
ウムを加える。この反応混合物を45℃で３日間撹拌した
後、これを10℃に冷却して、水100mLに注ぐ。メタノー
ルを減圧下30℃で蒸発させた後、ｎ−BuOH/EtOAcの1/2
（v/v）混合物300mLで水相を抽出する。有機層を分離
し、減圧下40℃で濃縮して小さい容積（約20mL）にす
る。エチルエーテル180mLを加えると、固体（標題化合
物のN15−CBZ先駆体1.12g）が沈澱し、これを集めて、
実施例１に記述したのと同様の条件下で水添し、0.45g
の化合物31が得られる。
記化合物から成る撹拌している溶液に、室温で、1g（9.
4ミリモル）の無水重炭酸ナトリウムおよび2.5g（10.1
ミリモル）の臭化２−ブロモエチルトリメチルアンモニ
ウムを加える。この反応混合物を45℃で３日間撹拌した
後、これを10℃に冷却して、水100mLに注ぐ。メタノー
ルを減圧下30℃で蒸発させた後、ｎ−BuOH/EtOAcの1/2
（v/v）混合物300mLで水相を抽出する。有機層を分離
し、減圧下40℃で濃縮して小さい容積（約20mL）にす
る。エチルエーテル180mLを加えると、固体（標題化合
物のN15−CBZ先駆体1.12g）が沈澱し、これを集めて、
実施例１に記述したのと同様の条件下で水添し、0.45g
の化合物31が得られる。
実施例32 式Ｉ の化合物32の製造 2gのN15−CBZ−デグルコテイコプラニン、シアノメチ
ルエステルから成る溶液を用いる以外は上記実施例31と
同じ操作に従って、化合物32が得られる。
ルエステルから成る溶液を用いる以外は上記実施例31と
同じ操作に従って、化合物32が得られる。
実施例33 式Ｉ （Ｒ＝Ｈ、A/AC＝AC2-5、Ｂ＝AcGlu、Ｍ＝Man、 Ｙ＝−NH（CH2）3NH（CH2）4NHCOOCH（CH3）OCOCH3 と Ｙ＝−NH（CH2）4NH（CH2）3NHCOOCH（CH3）OCOCH3 との混合） の化合物33の製造 乾燥DMF50mL中の、化合物５のN15−CBZ誘導体（上記
実施例１と同様に製造）2g（0.9ミリモル）から成る撹
拌している溶液に、室温で、1.2g（11ミリモル）の無水
炭酸ナトリウムおよび2.7g（10ミリモル）のアルファ−
アセトキシ−エチルパラニトロフェニルカーボネートを
加える。３時間後、この反応混合物を500mLの酢酸エチ
ル中に注いだ後、沈澱してくる固体を集め、100mLの酢
酸エチルで洗浄した後、実施例１と同様にして水添し、
0.57gの標題の化合物33が得られる。
実施例１と同様に製造）2g（0.9ミリモル）から成る撹
拌している溶液に、室温で、1.2g（11ミリモル）の無水
炭酸ナトリウムおよび2.7g（10ミリモル）のアルファ−
アセトキシ−エチルパラニトロフェニルカーボネートを
加える。３時間後、この反応混合物を500mLの酢酸エチ
ル中に注いだ後、沈澱してくる固体を集め、100mLの酢
酸エチルで洗浄した後、実施例１と同様にして水添し、
0.57gの標題の化合物33が得られる。
実施例34 式Ｉ （Ｒ＝Ｈ、A/AC＝Ｈ、Ｂ＝Ｈ、Ｍ＝Ｈ、 Ｙ＝NH（CH2）3NH（CH2）4NHCOOCH（CH3）OCOCH3 と Ｙ＝NH（CH2）4NH（CH2）3NHCOOCH（CH3）OCOCH3 との混合） の化合物34の製造 化合物23のN15−CBZ誘導体2gを用いる以外は実施例32
と同様な操作に従って、化合物34が0.6g得られる。
と同様な操作に従って、化合物34が0.6g得られる。
実施例35〜36 式Ｉ の化合物35、および式Ｉ の化合物36の製造 メタノール560mL中の、5.3g（約2.5ミリモル）のN15
−CBZ−テイコプラニンA2から成る撹拌している溶液
に、室温で、１−メチル−３−（メチルアミノ）プロピ
ル−アミド（上記実施例31と同様に製造）、各々、式Cl
CH2CH2（OCH2CH2）2OHおよびClCH2CH2OCH2CH2OHを有す
る適当なクロロエトキシ−ヒドロキシエチル試薬17mLお
よび1.86g（13.5ミリモル）の炭酸カリウムを加える。4
5℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を15℃に冷却
し、そして1NのHClでpHを６に調整する。メタノールを
減圧下30℃で蒸発させた後、固体状の残留物を、実施例
１と同様にして水添して、1.9gの化合物35または0.97g
の化合物36が得られる。
−CBZ−テイコプラニンA2から成る撹拌している溶液
に、室温で、１−メチル−３−（メチルアミノ）プロピ
ル−アミド（上記実施例31と同様に製造）、各々、式Cl
CH2CH2（OCH2CH2）2OHおよびClCH2CH2OCH2CH2OHを有す
る適当なクロロエトキシ−ヒドロキシエチル試薬17mLお
よび1.86g（13.5ミリモル）の炭酸カリウムを加える。4
5℃で４時間撹拌した後、この反応混合物を15℃に冷却
し、そして1NのHClでpHを６に調整する。メタノールを
減圧下30℃で蒸発させた後、固体状の残留物を、実施例
１と同様にして水添して、1.9gの化合物35または0.97g
の化合物36が得られる。
実施例37〜41 TGA3−１アミド誘導体の製造 90％のトリフルオロ酢酸水溶液100mL中の、上述の如
く製造しそして以下の表Ｖに報告する、テイコプラニン
A2複合体もしくはその単一な成分の適当なアミド誘導体
4g（約２ミリモル）から成る溶液を、室温で２時間撹拌
した後、溶媒を蒸発させ、そして油状物の残留物を200m
LのH2O中に再溶解する。pHを８に調整した後、この得ら
れる溶液を、H2O中のシラン化シリカゲル400gを有する
カラム上に置く。上記実施例１に記述されているのと同
様にしてクロマトグラフィーを行って、標題の化合物が
得られる。
く製造しそして以下の表Ｖに報告する、テイコプラニン
A2複合体もしくはその単一な成分の適当なアミド誘導体
4g（約２ミリモル）から成る溶液を、室温で２時間撹拌
した後、溶媒を蒸発させ、そして油状物の残留物を200m
LのH2O中に再溶解する。pHを８に調整した後、この得ら
れる溶液を、H2O中のシラン化シリカゲル400gを有する
カラム上に置く。上記実施例１に記述されているのと同
様にしてクロマトグラフィーを行って、標題の化合物が
得られる。
実施例42〜45 TGA−２アミド誘導体の製造 1,2−ジメトキシエタン（DME）80mL中の、上述の如く
製造しそして以下の表VIに報告する、テイコプラニン化
合物の適当なアミド誘導体4g（約２ミリモル）から成る
懸濁液を、乾燥HClをバブリングしながら室温で２日間
撹拌した後、不溶物を濾過で集める。上述したように
（実施例１）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標題の化合物が得られる。
製造しそして以下の表VIに報告する、テイコプラニン化
合物の適当なアミド誘導体4g（約２ミリモル）から成る
懸濁液を、乾燥HClをバブリングしながら室温で２日間
撹拌した後、不溶物を濾過で集める。上述したように
（実施例１）カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標題の化合物が得られる。
実施例46〜55 Ａ−一般的操作（ジフェニルホスホルアジドを使用） ジメチルスルホキシド（DMSO）60mL中の、テイコプラ
ニンA2、或はその単一成分（またはいずれかの比率のそ
の成分の混合物）、或はN15−第三ブチルオキシカルボ
ニル（ｔ−BOC）デグルコテイコプラニンから成る撹拌
している溶液に、適当な中間体アミン（以下に記述する
如く製造）30ミリモルおよびジフェニルホスホルアジデ
ート（DPPA）10ミリモルを０〜５℃で加える。室温で一
晩撹拌した後、240mLの酢酸エチルを加え、そして沈澱
した固体を集め、前述（方法Ｅ）に記述したように逆相
カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なTGACアミ
ド類またはN15t−BOC−デグルコテイコプラニンアミド
類（BOC−DTGアミド類）が得られる。
ニンA2、或はその単一成分（またはいずれかの比率のそ
の成分の混合物）、或はN15−第三ブチルオキシカルボ
ニル（ｔ−BOC）デグルコテイコプラニンから成る撹拌
している溶液に、適当な中間体アミン（以下に記述する
如く製造）30ミリモルおよびジフェニルホスホルアジデ
ート（DPPA）10ミリモルを０〜５℃で加える。室温で一
晩撹拌した後、240mLの酢酸エチルを加え、そして沈澱
した固体を集め、前述（方法Ｅ）に記述したように逆相
カラムクロマトグラフィーで精製して、純粋なTGACアミ
ド類またはN15t−BOC−デグルコテイコプラニンアミド
類（BOC−DTGアミド類）が得られる。
BOC−DTGアミド類、或はアミド部分上にBOC保護基を
含有しているアミド類の場合、これらの化合物の１ミリ
モルを室温の無水トリフルオロ酢酸30mLに溶解した後、
前記（例えば、DTGのN63カルボキシアミド類の製造のた
めの方法Ｄ″）と同様の操作に従って、このBOC保護基
を除去する。
含有しているアミド類の場合、これらの化合物の１ミリ
モルを室温の無水トリフルオロ酢酸30mLに溶解した後、
前記（例えば、DTGのN63カルボキシアミド類の製造のた
めの方法Ｄ″）と同様の操作に従って、このBOC保護基
を除去する。
Ｂ−化合物46〜55の中間体アミン類の製造 1. ジアミンO,O′−ビス（２−アミノプロピル）ポリ
エチレングリコール1900（JeffamineTM ED 2001）をFlu
ka Chemie AGから購入した（化合物46の中間体アミ
ン）。
エチレングリコール1900（JeffamineTM ED 2001）をFlu
ka Chemie AGから購入した（化合物46の中間体アミ
ン）。
2. 化合物47〜52の中間体反応用アミン類に関して、通
常の中間体ジ−（３−BOC−アミノプロピル）アミン BOC−NH−（CH2）３−NH−（CH2）３−NH−BOC を下記のようにして予め製造した。
常の中間体ジ−（３−BOC−アミノプロピル）アミン BOC−NH−（CH2）３−NH−（CH2）３−NH−BOC を下記のようにして予め製造した。
テトラヒドロフラン（THF）300mL中の142gの２−（第
三ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセ
トニトリル（BOC−ON、Aldrich−Chemie）から成る溶液
を、10℃で、400mLのTHFの42mLのビス−（３−アミノプ
ロピル）アミン（Fluka Chemie AG）から成る撹拌して
いる溶液に滴下する。室温で16時間後、溶媒を蒸発させ
た後、油状の残留物を1Lの酢酸エチルに溶解する。得ら
れる溶液を1NのNaOH（200mL）そして水（2x300mL）で洗
浄した後、これを0.01NのHCl（2x500mL）で抽出する。1
NのNaOHで水相のpHを８に調整した後、500mLのｎ−ブタ
ノールで抽出する。有機層を分離し、250mLの水で洗浄
した後、これを濃縮して約70mLの最終容積とする。６℃
で一晩放置することによって結晶が生じ、これを濾過で
集め、遊離塩基として純粋な標題の化合物75gが得られ
る。
三ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセ
トニトリル（BOC−ON、Aldrich−Chemie）から成る溶液
を、10℃で、400mLのTHFの42mLのビス−（３−アミノプ
ロピル）アミン（Fluka Chemie AG）から成る撹拌して
いる溶液に滴下する。室温で16時間後、溶媒を蒸発させ
た後、油状の残留物を1Lの酢酸エチルに溶解する。得ら
れる溶液を1NのNaOH（200mL）そして水（2x300mL）で洗
浄した後、これを0.01NのHCl（2x500mL）で抽出する。1
NのNaOHで水相のpHを８に調整した後、500mLのｎ−ブタ
ノールで抽出する。有機層を分離し、250mLの水で洗浄
した後、これを濃縮して約70mLの最終容積とする。６℃
で一晩放置することによって結晶が生じ、これを濾過で
集め、遊離塩基として純粋な標題の化合物75gが得られ
る。
1H NMR:2.93、2.44、1.47（CH2）;1.38（Ｎ−BOC）6.
68（NH）。
68（NH）。
3. Ｎ′,N″−ジ−ｔ−BOC−トリス−（３−アミノプ
ロピル）アミン（誘導体47〜50用） 500mLの無水エタノール中の45gの上記ジ−ｔ−BOC中
間体トリアミンから成る撹拌している溶液に、室温で、
21mLの３−ブロモ−プロピオニトリルおよび25gの炭酸
カリウムを加える。この反応混合物を一晩撹拌した後、
これを濾過し、濃縮して約100mLの最終容積とした後、
これを800mLの水で希釈する。得られる溶液（pH8）を酢
酸エチル（2x800mL）で抽出する。有機層を分離し、水
（2x200mL）で洗浄した後、濃縮して約100mLの最終容積
とする。６℃で一晩放置すると、結晶性の固体が分離
し、これを濾過で集めて34gのジ−（３−ｔ−BOC−アミ
ノプロピル）アミノ−１−プロピオニトリルが得られ
る。
ロピル）アミン（誘導体47〜50用） 500mLの無水エタノール中の45gの上記ジ−ｔ−BOC中
間体トリアミンから成る撹拌している溶液に、室温で、
21mLの３−ブロモ−プロピオニトリルおよび25gの炭酸
カリウムを加える。この反応混合物を一晩撹拌した後、
これを濾過し、濃縮して約100mLの最終容積とした後、
これを800mLの水で希釈する。得られる溶液（pH8）を酢
酸エチル（2x800mL）で抽出する。有機層を分離し、水
（2x200mL）で洗浄した後、濃縮して約100mLの最終容積
とする。６℃で一晩放置すると、結晶性の固体が分離
し、これを濾過で集めて34gのジ−（３−ｔ−BOC−アミ
ノプロピル）アミノ−１−プロピオニトリルが得られ
る。
1H NMR:2.94、2.63、2.54、2.37、1.47（CH2）;1.36
（Ｎ−BOC）;6.73（NH）。
（Ｎ−BOC）;6.73（NH）。
この生成物を、8.5gのNaOHが入っているエタノール系
溶液200mLに溶解する。この得られる溶液に、4gのラネ
ーニッケル、活性触媒（Aldrich−Chemie）を加えた
後、この懸濁液を2.5気圧で10時間水添する。この触媒
を濾別した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を500m
Lの酢酸エチルに溶解し、得られる溶液を水（2x100mL）
で洗浄した後、有機溶媒を蒸発させて約34gの標題の化
合物が得られる。
溶液200mLに溶解する。この得られる溶液に、4gのラネ
ーニッケル、活性触媒（Aldrich−Chemie）を加えた
後、この懸濁液を2.5気圧で10時間水添する。この触媒
を濾別した後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を500m
Lの酢酸エチルに溶解し、得られる溶液を水（2x100mL）
で洗浄した後、有機溶媒を蒸発させて約34gの標題の化
合物が得られる。
1H NMR:2.93、2.54、2.32、1.49（CH2）、1.41（Ｎ−
BOC）;6.77（NH）。
BOC）;6.77（NH）。
4. ３−（３−アミノプロピル）−３−（3,3−ジメチ
ルアミノプロピル）−アミノ−１−プロピルアミン（誘
導体51用）： 400mLの無水エタノール中の19gの塩化3,3−ジメチル
アミノ−１−プロピル、塩酸塩から成る撹拌している溶
液に、室温で、20gのジ−ｔ−BOC中間体トリアミンおよ
び28gの炭酸カリウム、そして続いて3gのヨウ化カリウ
ムを加える。この反応混合物を６時間還流させ、これを
濾過した後、溶液を蒸発させる。残留物を400mLの水に
再溶解した後、得られる溶液を600mLの酢酸エチルで抽
出する。有機層を分離し、水（2x200mL）で洗浄した
後、溶媒を蒸発させて油状残留物（8.7g）、即ち標題化
合物のジ−ｔ−BOC誘導体が得られ、これは次の段階の
ためには充分に純粋である。
ルアミノプロピル）−アミノ−１−プロピルアミン（誘
導体51用）： 400mLの無水エタノール中の19gの塩化3,3−ジメチル
アミノ−１−プロピル、塩酸塩から成る撹拌している溶
液に、室温で、20gのジ−ｔ−BOC中間体トリアミンおよ
び28gの炭酸カリウム、そして続いて3gのヨウ化カリウ
ムを加える。この反応混合物を６時間還流させ、これを
濾過した後、溶液を蒸発させる。残留物を400mLの水に
再溶解した後、得られる溶液を600mLの酢酸エチルで抽
出する。有機層を分離し、水（2x200mL）で洗浄した
後、溶媒を蒸発させて油状残留物（8.7g）、即ち標題化
合物のジ−ｔ−BOC誘導体が得られ、これは次の段階の
ためには充分に純粋である。
1H NMR:2.91、2.42、2.31、2.16、1.47（CH2）、1.36
（Ｎ−BOC）、2.09（NCH3）。
（Ｎ−BOC）、2.09（NCH3）。
塩化メチレン30mL中のこの生成物から成る溶液を、室
温で２時間、30mLの乾燥トリフルオロ酢酸で処理した
後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を40mLの無水エタ
ノールに溶解した後、生成物の完全な沈澱が観察される
まで室温で乾燥HClをバブリングする。濾過後、標題の
化合物が四塩化物として3.8g得られる。
温で２時間、30mLの乾燥トリフルオロ酢酸で処理した
後、溶媒を蒸発させる。油状の残留物を40mLの無水エタ
ノールに溶解した後、生成物の完全な沈澱が観察される
まで室温で乾燥HClをバブリングする。濾過後、標題の
化合物が四塩化物として3.8g得られる。
1H NMR:3.2−2.91（６−CH2）;2.13−1.90（３−C
H2）;2.73（NCH3）。
H2）;2.73（NCH3）。
BOC−DTGを用いた縮合のため、該四塩化物（10ミリモ
ル）を1NのNaOH（40mL）中に溶解した後得られる溶液を
蒸発乾固することによって製造した、遊離塩基を用い
る。次に、この残留物を塩化メチレン（100mL）中に懸
濁させた後、不溶物を濾過で除く。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を、一層の精製なしにそのまま用い
る。
ル）を1NのNaOH（40mL）中に溶解した後得られる溶液を
蒸発乾固することによって製造した、遊離塩基を用い
る。次に、この残留物を塩化メチレン（100mL）中に懸
濁させた後、不溶物を濾過で除く。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を、一層の精製なしにそのまま用い
る。
5. ３−（３−アミノプロピル）−３−（2,2−ジエチ
ルアミノエチル）−アミノ−１−プロピルアミン（誘導
体52用）： ジ−ｔ−BOC中間体トリアミン（20g）との反応用とし
て塩化2.2−ジエチルアミノ−１−エチル、塩酸塩（21
g）を用いる以外は上記と全く同様の操作に従って、最
初に、標題の化合物のジ−ｔ−BOC誘導体が11g得られ
る。次に、塩化メチレン溶液中のトリフルオロ酢酸で処
理することにより同様にして保護基を除去する。上記の
如く遊離塩基（油状物として）が最終的に得られ、これ
は標題の化合物（8.2g）である。
ルアミノエチル）−アミノ−１−プロピルアミン（誘導
体52用）： ジ−ｔ−BOC中間体トリアミン（20g）との反応用とし
て塩化2.2−ジエチルアミノ−１−エチル、塩酸塩（21
g）を用いる以外は上記と全く同様の操作に従って、最
初に、標題の化合物のジ−ｔ−BOC誘導体が11g得られ
る。次に、塩化メチレン溶液中のトリフルオロ酢酸で処
理することにより同様にして保護基を除去する。上記の
如く遊離塩基（油状物として）が最終的に得られ、これ
は標題の化合物（8.2g）である。
1H NMR:2.6−2.3（８−CH2）;1.42（２−CH2）;0.92
（２−CH3）。
（２−CH3）。
これらの反応過程および最終ポリアミン類の均質性
を、可動相として１％の水酸化アンモニウムの入ってい
る塩化メチレン／メタノールの9:1（v/v）混合物を用い
て、シリカゲル60F254でプレコートしたプレート上のTL
C（Merck Co.）により検査する。斑点をヨウ素で展開す
る。
を、可動相として１％の水酸化アンモニウムの入ってい
る塩化メチレン／メタノールの9:1（v/v）混合物を用い
て、シリカゲル60F254でプレコートしたプレート上のTL
C（Merck Co.）により検査する。斑点をヨウ素で展開す
る。
6. ４−（3,3−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン
（誘導体53用）： 300mLの無水エタノール中の15.8gの塩化3,3−ジメチ
ルアミノ−１−プロピルから成る撹拌している溶液に、
9mLの１−ベンジル−ピペラジンおよび14gの炭酸カリウ
ムを加える。この反応混合物を６時間還流下で撹拌した
後、これを室温に冷却して濾過する。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を300mLの水に溶解する。得られる溶
液を塩化メチレン（2x200mL）で抽出する。有機層を分
離し、200mLの水で洗浄した後、溶媒を蒸発させる。油
状の残留物（9g）を95％のエタノール300mLに溶解した
後、3gの10％Pd/C上で水添する（25℃、１気圧）。６時
間以内に1LのH2が吸収される。触媒を濾過で除いた後、
この透明な濾液に乾燥HClをバブリングする。固体が分
離し、これを集め、無水エタノールで洗浄した後、真空
中室温で一晩乾燥して、三塩化物として純粋な標題化合
物7gが得られる。
（誘導体53用）： 300mLの無水エタノール中の15.8gの塩化3,3−ジメチ
ルアミノ−１−プロピルから成る撹拌している溶液に、
9mLの１−ベンジル−ピペラジンおよび14gの炭酸カリウ
ムを加える。この反応混合物を６時間還流下で撹拌した
後、これを室温に冷却して濾過する。溶媒を蒸発させた
後、油状の残留物を300mLの水に溶解する。得られる溶
液を塩化メチレン（2x200mL）で抽出する。有機層を分
離し、200mLの水で洗浄した後、溶媒を蒸発させる。油
状の残留物（9g）を95％のエタノール300mLに溶解した
後、3gの10％Pd/C上で水添する（25℃、１気圧）。６時
間以内に1LのH2が吸収される。触媒を濾過で除いた後、
この透明な濾液に乾燥HClをバブリングする。固体が分
離し、これを集め、無水エタノールで洗浄した後、真空
中室温で一晩乾燥して、三塩化物として純粋な標題化合
物7gが得られる。
1H NMR:2.79、2.53、2.30（CH2−ピペラジン）2.79、
2.23、2.15（CH2ジメチルアミノプロピル）;2.10（NC
H3）。
2.23、2.15（CH2ジメチルアミノプロピル）;2.10（NC
H3）。
この三塩化物（6g）を2NのNaOH（30mL）に溶解した
後、塩化（メチレン170mL）で抽出し、この有機溶媒を
蒸発させることによって遊離塩基が得られる。得られる
油状の残留物は、化合物53の製造において、更に一層の
精製を行うことなしに用いられる。
後、塩化（メチレン170mL）で抽出し、この有機溶媒を
蒸発させることによって遊離塩基が得られる。得られる
油状の残留物は、化合物53の製造において、更に一層の
精製を行うことなしに用いられる。
7. N,N′−ビス（３−アミノプロピル）ノナン−1,5−
ジアミンおよびN,N′−ビス（３−アミノピロピル）デ
カン−1,5−ジアミン これらの誘導体は公知の化合物であり、そしてIsrae
l,M.J.、Rosenfield S.S.、Modest,E.J.、J.Med.Chem.1
964、７、710の方法に従い、適当なアルファー、オメガ
ーアルキレンジアミン類のモノ−およびジ−シアノエチ
ル化により製造した後、通常の穏やかな条件下でこのニ
トリルを触媒還元することによって製造される。
ジアミンおよびN,N′−ビス（３−アミノピロピル）デ
カン−1,5−ジアミン これらの誘導体は公知の化合物であり、そしてIsrae
l,M.J.、Rosenfield S.S.、Modest,E.J.、J.Med.Chem.1
964、７、710の方法に従い、適当なアルファー、オメガ
ーアルキレンジアミン類のモノ−およびジ−シアノエチ
ル化により製造した後、通常の穏やかな条件下でこのニ
トリルを触媒還元することによって製造される。
Ａ（46〜55）の操作に従って製造される化合物に関
しては、表VI参照。
しては、表VI参照。
HPLC分析は、20ミクロリットルのループインジェクタ
ーRheodyne mod.7125および254nmのUV検出器の備わって
いるVarian mod.5000 LCポンプを用いて行う。
ーRheodyne mod.7125および254nmのUV検出器の備わって
いるVarian mod.5000 LCポンプを用いて行う。
カラム:Lichrosorb RP−８（20−30ミクロメートル）を
プレパックしたプレカラム（1.9cm）Hibar LiChro Cart
25−４（Merck）に続くLiChrosorb RP−８（10ミクロ
メートル）をプレパックしたカラムHibar RT 250−４
（Merck）。
プレパックしたプレカラム（1.9cm）Hibar LiChro Cart
25−４（Merck）に続くLiChrosorb RP−８（10ミクロ
メートル）をプレパックしたカラムHibar RT 250−４
（Merck）。
溶離剤:A、0.2％HCOONH4水溶液:B、CH3CN。
流速:2mL/分。
インジェクション:20ミクロリットル。
溶離:30分間、Ａ中20から60％のＢに直線的勾配。いく
つかの代表的化合物の保持時間が表VIIに報告してあ
る。
つかの代表的化合物の保持時間が表VIIに報告してあ
る。
酸−塩基滴定：生成物をMCS（メチルセロソルブ）:H2O
の4:1（v/v）中に溶解した後、同じ溶媒混合物中の0.01
MのHClを過剰に加え、そして得られる溶液を0.01NのNaO
Hで滴定する。いくつかの代表的化合物の当量を表VIII
に報告する。
の4:1（v/v）中に溶解した後、同じ溶媒混合物中の0.01
MのHClを過剰に加え、そして得られる溶液を0.01NのNaO
Hで滴定する。いくつかの代表的化合物の当量を表VIII
に報告する。
1H−NMRスペクトルは500MHZであり、内部標準（デル
タ＝0.00ppm）としてテトラメチルシラン（TMS）を用い
たDMSO−D6中、Bruker AM 500分光分析器を用いて、20
℃〜30℃の範囲の温度で記録する。表IX中に、いくつか
の代表的化合物の最も重要な化学シフト（デルタppm）
を報告する。
タ＝0.00ppm）としてテトラメチルシラン（TMS）を用い
たDMSO−D6中、Bruker AM 500分光分析器を用いて、20
℃〜30℃の範囲の温度で記録する。表IX中に、いくつか
の代表的化合物の最も重要な化学シフト（デルタppm）
を報告する。
表IX 内部標準（デルタ＝0.00ppm）としてテトラメチルシ
ランを用いたDMSO−d6中で、いくつかの代表的な化合物
の重要な1H−NMR帰属を記録した。
ランを用いたDMSO−d6中で、いくつかの代表的な化合物
の重要な1H−NMR帰属を記録した。
化合物２− 3.61、2.95（CH2−側鎖）;0.83、1.18、1.
46、2.02（アシル鎖）;4.18−5.62（ペプチドのCH）;1.
89（アセチルグルコースアミン）;6.18−8.45（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物４− 3.45、2.82、2.63、2.08、1.66（CH2−側
鎖）;0.87、1.23、1.45、2.01（アシル鎖）;1.88（アセ
チルグルコースアミン）;4.15−5.71（ペプチドCH）;6.
26−8.56（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物６− 3.52、2.73、2.58、1.91、1.56（CH2−側
鎖）;0.84、1.15、1.46、2.02（アシル鎖）;1.82（アセ
チルグルコースアミン）;3.42（マンノース）;4.15−5.
69（ペプチドCH）;6.2−8.53（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物７− 3.68、3.12、2.98、2.05（CH2−側鎖）;0.
84、1.16、1.44、2.01（アシル鎖）;1.89（アセチルグ
ルコースアミン）;3.42（マンノース）;4.13−5.58（ペ
プチドCH）;6.21−8.53（芳香族プロトンおよびペプチ
ドのNH） 化合物８− 3.68、2.92、1.98（CH2−側鎖）;0.82、1.
25、1.43、2.01（アシル鎖）;1.87（アセチルグルコー
スアミン）;4.17−5.65（ペプチドCH）;6.26−8.57（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物９− 3.48、2.98、1.98（CH2−側鎖）;0.82、1.
12、1.43、2.01（アシル鎖）;1.86（アセチルグルコー
スアミン）;4.16−5.62（ペプチドCH）;6.18−8.58（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物11− 3.71、2.93、1.98、1.73（CH2−側鎖）;0.
83、1.23、1.47、2.02（アシル鎖）;1.89（アセチルグ
ルコースアミン）;4.13−5.58（ペプチドCH）;6.21−8.
62（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物15− 3.52、3.13（CH2ピペラジン）;3.42−2.07
（CH2−側鎖）;0.83、1.16、1.45、2.02（アシル鎖）;
1.88（アセチルグルコースアミン）;4.16−5.32（ペプ
チドCH）;6.18−8.53（芳香族プロトンおよびペプチド
のNH） 化合物21− 3.52、3.04、2.81（CH2−Ｎ）;4.15−5.62
（ペプチドCH）;6.18−8.62（芳香族プロトン、ペプチ
ドのNH） 化合物22− 3.17、2.93、2.83、1.87、1.80（CH2−側
鎖）;4.15−5.61（ペプチドCH）;6.18−8.53（芳香族プ
ロトンおよびペプチドのNH） 化合物23− 3.42、2.98−2.71,1.72,1.61（CH2スペル
ミジン）;4.15−5.63（ペプチドCH）;6.19−8.43（芳香
族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物24− 3.38、3.12、2.89（CH2−Ｎ）;1.89（C
H2）;4.17−5.58（ペプチドCH）;6.18−8.48（芳香族プ
ロトン、ペプチドのNH） 化合物25− 3.34、3.08、2.84、1.78（CH2−側鎖）;4.
16−5.58（ペプチドCH）;8.31−8.48（芳香族プロトン
およびペプチドのNH） 化合物26− 3.36、2.98、2.87（CH2−Ｎ）;1.89、1.77
（CH2）:4.15−5.62（ペプチドCH）;6.18−8.42（芳香
族プロトン、ペプチドのNH） 化合物27− 3.12、3.03−2.82、1.88、1.81、1.65（CH
2−側鎖）:4.15−5.62（ペプチドCH）;6.19−8.41（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物29− 3.48、3.12、2.83、2.64（CH2−Ｎ）;4.18
−5.61（ペプチドCH）;6.21−8.70（芳香族プロトンお
よびペプチドのNH） 化合物30− 3.49、3.11、2.95、2.85、1.85（CH2−側
鎖）;4.18−5.81（ペプチドCH）;6.21−8.56（芳香族プ
ロトン、ペプチドのNH） 化合物31− 3.01N（CH3）+ 3;2.95、2.21、1.68（CH2−
側鎖）;2.28、2.06（NCH3）;0.83、1.21、1.46（アシル
鎖）;1.86（アセチルグルコースアミン）;3.48（マンノ
ース）;4.17−5.82（ペプチドCH）;6.14−8.62（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物34− 3.03−2.81;1.82、1.62、1.43（CH2−側
鎖）;2.01（CH3−CH）;1.23（CH3）;4.13−5.62（ペプ
チドCH）;6.19−8.47（芳香族プロトンおよびペプチド
のNH） 化合物35− 5.25（CH2−Ｏ）、4.51（CH2OH）;2.06（N
CH3）;0.81、1.23、1.45、2.20（アシル鎖）;1.87（ア
セチルグルコースアミン）;4.12−5.69（ペプチドCH）;
6.14−8.48（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物36− 5.22（CH2−Ｏ）;3.72、2.82（CH2−側
鎖）;1.93（NCH3）;0.83、1.14、1.43、2.01（アシル
鎖）;1.87（アセチルグルコースアミン）;4.18−5.72
（ペプチドCH）;6.31−8.45（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物44− 3.68、3.34、2.95、1.99、1.84（スペルミ
ン）;1.87（アセチルグルコースアミン）;4.18−5.61
（ペプチドCH）;6.19−8.56（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物39− 3.71、3.37、2.98、1.98、1.82（スペルミ
ン）;1.86（アセチルグルコースアミン）;3.44（マンノ
ース）;4.16−5.58（ペプチドCH）;6.29−8.54（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物46− 3.41、3.23、3.16、2.94（CH2−側鎖）;1.
12、1.23（CH3−側鎖）;0.81、1.15、1.46、2.00（アシ
ル鎖）;1.86（アセチルグルコースアミン）;4.16−5.59
（ペプチドCH）;6.23−8.01（芳香族プロトン、ペプチ
ドのNH） 化合物47− 3.45、3.09、2.35、1.84（CH2−側鎖）;0.
82、1.14、1.46、2.03（アシル鎖）;1.86（アセチルグ
ルコースアミン）;4.12−5.62（ペプチドCH）;6.23−8.
43（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物50− 3.43、3.24、2.85、1.84（CH2−側鎖）;4.
12−5.62（ペプチドCH）;6.21−8.51（芳香族プロト
ン、ペプチドのNH） 化合物51− 3.45、3.39、3.05、2.91、2.12、1.98（CH
2−側鎖）;2.74（NCH3）;4.13−5.59（ペプチドCH）;6.
18−8.61（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物52− 3.48、3.12、1.89（CH2−側鎖）;1.18（2C
H3−エチル）;4.12−5.61（ペプチドCH）;6.20−8.52
（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物53− 3.42、3.39、3.30、1.98（CH2−pip.、CH2
−プロピル）;2.75（NCH3）;4.05−5.63（ペプチドC
H）;6.32−8.52（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物55− 3.32、2.98、2.76、1.86、1.52、1.24（CH
2−側鎖）;4.13−5.62（ペプチドCH）;6.31−8.42（芳
香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物54− 3.37、3.34、3.07、2.86、2.78、1.75、1.
59、1.26（CH2−側鎖）;4.14−5.61（ペプチドCH）;6.2
1−8.34（芳香族プロトン、ペプチドのNH）
46、2.02（アシル鎖）;4.18−5.62（ペプチドのCH）;1.
89（アセチルグルコースアミン）;6.18−8.45（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物４− 3.45、2.82、2.63、2.08、1.66（CH2−側
鎖）;0.87、1.23、1.45、2.01（アシル鎖）;1.88（アセ
チルグルコースアミン）;4.15−5.71（ペプチドCH）;6.
26−8.56（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物６− 3.52、2.73、2.58、1.91、1.56（CH2−側
鎖）;0.84、1.15、1.46、2.02（アシル鎖）;1.82（アセ
チルグルコースアミン）;3.42（マンノース）;4.15−5.
69（ペプチドCH）;6.2−8.53（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物７− 3.68、3.12、2.98、2.05（CH2−側鎖）;0.
84、1.16、1.44、2.01（アシル鎖）;1.89（アセチルグ
ルコースアミン）;3.42（マンノース）;4.13−5.58（ペ
プチドCH）;6.21−8.53（芳香族プロトンおよびペプチ
ドのNH） 化合物８− 3.68、2.92、1.98（CH2−側鎖）;0.82、1.
25、1.43、2.01（アシル鎖）;1.87（アセチルグルコー
スアミン）;4.17−5.65（ペプチドCH）;6.26−8.57（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物９− 3.48、2.98、1.98（CH2−側鎖）;0.82、1.
12、1.43、2.01（アシル鎖）;1.86（アセチルグルコー
スアミン）;4.16−5.62（ペプチドCH）;6.18−8.58（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物11− 3.71、2.93、1.98、1.73（CH2−側鎖）;0.
83、1.23、1.47、2.02（アシル鎖）;1.89（アセチルグ
ルコースアミン）;4.13−5.58（ペプチドCH）;6.21−8.
62（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物15− 3.52、3.13（CH2ピペラジン）;3.42−2.07
（CH2−側鎖）;0.83、1.16、1.45、2.02（アシル鎖）;
1.88（アセチルグルコースアミン）;4.16−5.32（ペプ
チドCH）;6.18−8.53（芳香族プロトンおよびペプチド
のNH） 化合物21− 3.52、3.04、2.81（CH2−Ｎ）;4.15−5.62
（ペプチドCH）;6.18−8.62（芳香族プロトン、ペプチ
ドのNH） 化合物22− 3.17、2.93、2.83、1.87、1.80（CH2−側
鎖）;4.15−5.61（ペプチドCH）;6.18−8.53（芳香族プ
ロトンおよびペプチドのNH） 化合物23− 3.42、2.98−2.71,1.72,1.61（CH2スペル
ミジン）;4.15−5.63（ペプチドCH）;6.19−8.43（芳香
族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物24− 3.38、3.12、2.89（CH2−Ｎ）;1.89（C
H2）;4.17−5.58（ペプチドCH）;6.18−8.48（芳香族プ
ロトン、ペプチドのNH） 化合物25− 3.34、3.08、2.84、1.78（CH2−側鎖）;4.
16−5.58（ペプチドCH）;8.31−8.48（芳香族プロトン
およびペプチドのNH） 化合物26− 3.36、2.98、2.87（CH2−Ｎ）;1.89、1.77
（CH2）:4.15−5.62（ペプチドCH）;6.18−8.42（芳香
族プロトン、ペプチドのNH） 化合物27− 3.12、3.03−2.82、1.88、1.81、1.65（CH
2−側鎖）:4.15−5.62（ペプチドCH）;6.19−8.41（芳
香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物29− 3.48、3.12、2.83、2.64（CH2−Ｎ）;4.18
−5.61（ペプチドCH）;6.21−8.70（芳香族プロトンお
よびペプチドのNH） 化合物30− 3.49、3.11、2.95、2.85、1.85（CH2−側
鎖）;4.18−5.81（ペプチドCH）;6.21−8.56（芳香族プ
ロトン、ペプチドのNH） 化合物31− 3.01N（CH3）+ 3;2.95、2.21、1.68（CH2−
側鎖）;2.28、2.06（NCH3）;0.83、1.21、1.46（アシル
鎖）;1.86（アセチルグルコースアミン）;3.48（マンノ
ース）;4.17−5.82（ペプチドCH）;6.14−8.62（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物34− 3.03−2.81;1.82、1.62、1.43（CH2−側
鎖）;2.01（CH3−CH）;1.23（CH3）;4.13−5.62（ペプ
チドCH）;6.19−8.47（芳香族プロトンおよびペプチド
のNH） 化合物35− 5.25（CH2−Ｏ）、4.51（CH2OH）;2.06（N
CH3）;0.81、1.23、1.45、2.20（アシル鎖）;1.87（ア
セチルグルコースアミン）;4.12−5.69（ペプチドCH）;
6.14−8.48（芳香族プロトンおよびペプチドのNH） 化合物36− 5.22（CH2−Ｏ）;3.72、2.82（CH2−側
鎖）;1.93（NCH3）;0.83、1.14、1.43、2.01（アシル
鎖）;1.87（アセチルグルコースアミン）;4.18−5.72
（ペプチドCH）;6.31−8.45（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物44− 3.68、3.34、2.95、1.99、1.84（スペルミ
ン）;1.87（アセチルグルコースアミン）;4.18−5.61
（ペプチドCH）;6.19−8.56（芳香族プロトンおよびペ
プチドのNH） 化合物39− 3.71、3.37、2.98、1.98、1.82（スペルミ
ン）;1.86（アセチルグルコースアミン）;3.44（マンノ
ース）;4.16−5.58（ペプチドCH）;6.29−8.54（芳香族
プロトンおよびペプチドのNH） 化合物46− 3.41、3.23、3.16、2.94（CH2−側鎖）;1.
12、1.23（CH3−側鎖）;0.81、1.15、1.46、2.00（アシ
ル鎖）;1.86（アセチルグルコースアミン）;4.16−5.59
（ペプチドCH）;6.23−8.01（芳香族プロトン、ペプチ
ドのNH） 化合物47− 3.45、3.09、2.35、1.84（CH2−側鎖）;0.
82、1.14、1.46、2.03（アシル鎖）;1.86（アセチルグ
ルコースアミン）;4.12−5.62（ペプチドCH）;6.23−8.
43（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物50− 3.43、3.24、2.85、1.84（CH2−側鎖）;4.
12−5.62（ペプチドCH）;6.21−8.51（芳香族プロト
ン、ペプチドのNH） 化合物51− 3.45、3.39、3.05、2.91、2.12、1.98（CH
2−側鎖）;2.74（NCH3）;4.13−5.59（ペプチドCH）;6.
18−8.61（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物52− 3.48、3.12、1.89（CH2−側鎖）;1.18（2C
H3−エチル）;4.12−5.61（ペプチドCH）;6.20−8.52
（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物53− 3.42、3.39、3.30、1.98（CH2−pip.、CH2
−プロピル）;2.75（NCH3）;4.05−5.63（ペプチドC
H）;6.32−8.52（芳香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物55− 3.32、2.98、2.76、1.86、1.52、1.24（CH
2−側鎖）;4.13−5.62（ペプチドCH）;6.31−8.42（芳
香族プロトン、ペプチドのNH） 化合物54− 3.37、3.34、3.07、2.86、2.78、1.75、1.
59、1.26（CH2−側鎖）;4.14−5.61（ペプチドCH）;6.2
1−8.34（芳香族プロトン、ペプチドのNH）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チヤバツテイ，ロメオ イタリー国ミラノ・20026ノバテミラネ ーゼ・ビアブロドリーニ15／エイ (56)参考文献 特開 平３−115298（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 32，Ｎｏ２，ｐ310−314，1989 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 7/00 - 7/64 A61K 38/08 - 38/12 A61K 38/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】式Ｉ 式中、 Ｒは水素またはアミン官能基の保護基を表し、 Ｙは式 −NR1−alk1−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ の基を表し、ここで R1は水素または（C1−C4）アルキルを表し、 alk1、alk2およびalk3は互いに独立して２〜10個の炭素
原子を有する線状もしくは分枝状のアルキレンを表し、 ｐは１〜50（境界値を含む）から成る整数を表し、 ｑは０〜12（境界値を含む）から成る整数を表し、 Ｘは−NR2−基または酸素原子を表し、ここで、R2は水
素、（C1−C4）アルキル、基alk4NR3R4（ここで、alk4
は２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝状のアルキ
レンを表し、R3は水素または（C1−C4）アルキルであ
り、そしてR4は水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表すか、或は R1およびR2は一緒になって該２つの窒素原子と連結して
いる（C2−C4）アルキレン部分を表し、但しこの場合ｐ
は１であり、 Ｔは−NR5−基または酸素原子を表し、ここで、R5は水
素、（C1−C4）アルキル、基alk5NR6R7（ここで、alk5
は２〜４個の原子を有する線状もしくは分枝状のアルキ
レンを表し、R6は水素または（C1−C4）アルキルであ
り、そしてR7は水素、（C1−C4）アルキルまたは５〜６
員のシクロアルキルである）を表すか、或は R2およびR5は一緒になって該２つの窒素原子と連結して
いる（C2−C4）アルキレン部分を表し、但しこの場合ｐ
およびｑは１であり、 Ｗはヒドロキシ、NR8R9［ここで、R8はＨまたは（C1−C
6）アルキルであり、そしてR9はＨ、（C1−C6）アルキ
ル、５〜６員のシクロアルキル、COOR10（ここで、R10
は（C1−C6）アシルオキシ−（C1−C4）アルキルを表
す）である］、または基N+R11R12R13An-［ここで、
R11、R12およびR13は互いに独立して（C1−C4）アルキ
ルを表し、そしてAn-は薬学的に許容される酸から誘導
されるアニオンであり、但し、同時にＸがNR2であり、
ｐが１でありそしてｑがゼロであるとき、Ｗはヒドロキ
シとは異なる］を表し、 ＡはＨまたは−Ｎ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベー
タ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを
表し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノグルコピラノシルを表し、 Ｍは水素またはアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表
し、 但し、更にＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ、
Ｂは水素を表すものとする、 のテイコプラニンアミド誘導体およびそれらの薬学的付
加塩。 - 【請求項２】式 NHR1−（alk1）−［Ｘ−alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗ （II） 式中、 R1、alk1、alk2、alk3、Ｘ、Ｔ、ｐ、ｑおよびＷは請求
の範囲第１項で定義したとおりである、 のアミンを用いて、Ａ、Ｂ、Ｍが請求の範囲第１項に記
載したと同じ意味を有しそしてＹがOHである式Ｉの対応
するカルボン酸テイコプラニン出発物質をアミド化する
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載のテイコプラニ
ン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】Ｗが−NHR8−であり、ここで、R8が請求の
範囲第１項で定義されているとおりである式ＩのN63−
アミドのN15−保護誘導体を、アルファ−アシルオキシ
−アルキルパラ−ニトロフェニルカーボネートと、無水
アルカリ性カーボネートの存在下で反応させることを特
徴とするＷが−NR8R9−であり、ここで、R8が請求の範
囲第１項で定義されているとおりであり、R9がCOOR10で
あり、そしてR10が（C1−C6）アシルオキシ−（C1−
C4）アルキルである式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項４】Ｙが−NR1alkXHまたはNR1−alk1−［Ｘ−a
lk2］ｐ−THである式ＩのN63−アミドのN15−保護誘導
体を、式ｒ−［alk2］ｐ−［Ｔ−alk3］ｑ−Ｗまたはｒ
−［alk3］ｑ−Ｗ（式中、記号R1、alk1、alk2、alk3、
ＸおよびＴは請求の範囲第１項におけると同じであり、
ｒはハロ、メタンスルホニルまたはトシルを表す）の反
応体と、不活性溶媒中で酸受容体の存在下に反応させる
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載のテイコプラニ
ンアミド誘導体の製造方法。 - 【請求項５】ＡがＮ−［（C9−C12）脂肪族アシル］−
ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシ
ルであり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキ
シ−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがア
ルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの対応するア
ミド化合物を、ほぼ室温で濃有機酸水溶液、好適には10
℃〜50℃から成る温度で75％〜95％濃度のトリフルオロ
酢酸水溶液を用いて加水分解することを特徴とするＡが
水素であり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオ
キシ−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭが
アルファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの化合物の
製造方法。 - 【請求項６】ＡがＮ［（C9−C12）脂肪族アシル］−ベ
ータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシル
であり、ＢがＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ
−２−アミノグルコピラノシルであり、そしてＭがアル
ファ−Ｄ−マンノピラノシルである式Ｉの対応するアミ
ド化合物を、室温で液体であるエーテル類、ケトン類お
よびそれらの混合物から選択される極性の非プロトン性
有機溶媒の存在下に、強酸と接触させることを特徴とす
るＡおよびＭの両方が水素であり、ＢがＮ−アセチル−
ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシ
ルである式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項７】請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分
として含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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