DE69113513T2 - Verwendung von C63-Amidderivaten von 34-de(Acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin gegen Glykopeptid-Antibiotika resistente Bakterien. - Google Patents
Verwendung von C63-Amidderivaten von 34-de(Acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin gegen Glykopeptid-Antibiotika resistente Bakterien.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung von C&sup6;³-Amidderivaten von 34-De(acetylglucosaminyl)-34-deoxyteicoplaninen der Formel I
- in der:
- A einen N-[(C&sub9;-c&sub1;&sub2;)aliphatischen-Acyl]-beta-D-2-deoxy-2-aminoglucopyranosylrest darstellt,
- B ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Aminfunktion ist,
- M eine alpha-D-Mannopyranosylgruppe darstellt,
- Y einen Di- oder Polyaminrest der Formel -NR-[(CH&sub2;)mNR¹]n-X-[(CH&sub2;)kNR²]h-(CH&sub2;)p-NR³R&sup4;
- darstellt,
- in der:
- R ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter (C&sub1;-C&sub8;) -Alkylrest ist,
- R¹ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter (C&sub1;-C&sub8;) -Alkylrest ist,
- R² ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter (C&sub1;-C&sub8;) -Alkylrest ist,
- R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, lineare oder verzweigte (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylreste darstellen, die gegebenenfalls einen NH&sub2;-, OH- oder SH-Substituenten tragen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus -S-, -O- und -NR&sup5;- enthalten kann, wobei R&sup5; ein Wasserstoffatom, ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylrest ist, m, k und p jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 8 darstellen,
- n und h jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellen,
- X eine Einfachbindung darstellt, oder, wenn n 1 ist, zusammen mit dem benachbarten Rest NR¹ einen bifunktionellen Rest der Formel:
- darstellt, in der r und s jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellen, mit der Maßgabe, daß ihre Summe eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
- und ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika des Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin, resistent sind.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung sind die aliphatischen (C&sub9;-C&sub1;&sub2;)-Acylreste des Symbols A vorzugsweise vollständig gesättigt oder weisen eine ungesättigte Bindung auf. Am stärksten bevorzugt sind sie folgende Reste:
- (Z)-4-Decenoyl-, 8-Methylnonanoyl-, Decanoyl-, 8-Methyldecanoyl-, 9-Methyldecanoyl-6-Methyloctanoyl-, Nonanoyl-, 10- Methylundecanoyl- und Dodecanoylgruppen.
- Die Symbole R, R¹ und R² stellen vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
- Die Symbole R³ und R&sup4; stellen jeweils unabhängig Wasserstoffatome, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, die gegebenenfalls einen NH&sub2;-, OH- oder SH-Substituenten tragen, oder die Reste R³ und R&sup4; bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus -S-, -O- und -NR&sup5;-, enthalten kann, wobei folgende heterocyclischen Ringe die am stärksten bevorzugten sind:
- Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Isothiazolidin, Morpholin, Piperazin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin, Hexahydro-1,5-diazepin und Hexahydro-1,4diazepin; R&sup5; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest.
- Die Symbole m, k und p stellen vorzugsweise ganze Zahlen von 2 bis 6, am stärksten bevorzugt 2 bis 4, dar.
- Die Symbole n und h stellen vorzugsweise 0, 1 oder 2, am stärksten bevorzugt 0 oder 1, dar.
- Das Symbol X stellt vorzugsweise eine Einfachbindung dar, oder, wenn n 1 ist, stellt es zusammen mit dem Rest NR¹ einen bifunktionellen Rest der Formel
- dar, in der r und s beide 2 sind oder eines 1 und das andere 2 oder 3 ist.
- Gemäß den vorstehenden allgemeinen Definitionen sind veranschaulichende Beispiele des Restes:
- -NR-[(CH&sub2;)mNR¹n-X-[(CH&sub2;)kNR²]h-(CH&sub2;)p-NR³R&sup4; folgende Gruppen:
- -NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;(CH&sub3;)&sub2;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;;
- -NC&sub2;H&sub5;(CH&sub2;)&sub3;N(n-C&sub4;H&sub9;)&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(n-C&sub8;H&sub1;&sub7;);
- -NCH&sub3;(CH)&sub3;NHCH&sub3;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub2;OH; -NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub4;SH;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;-NC&sub2;H&sub5;(CH&sub2;)&sub2;NHC&sub2;H&sub5;;
- -NH(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub6;N(CH&sub3;)&sub2;;
- -NC&sub2;H&sub5;(CH&sub2;)&sub5;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;N[(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;]&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;N[(CH&sub2;)&sub3;NH]&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)-NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;CH&sub2;NH)&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;;
- -NH(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH)&sub3;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;N(n-C&sub4;H&sub9;)&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(n-C&sub8;H&sub1;&sub7;);
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;N(n-C&sub4;H&sub9;)&sub2;;
- -NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH(n-C&sub8;H&sub1;&sub7;) ;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NHCH&sub3;;
- -NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;NCH&sub3;(CH&sub2;)&sub3;N(n-&sub4;H&sub9;)&sub2;;
- Die vorstehend beschriebenen Verbindungen zeigen anti-10 mikrobielle Wirksamkeit insbesondere gegen gram-positive Bakterien, einschließlich Streptococcen der Gruppe A und einige Coagulase-negative Staphylococcen. Sie sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 376041 im Namen von Gruppo Lepetit S.p.A. beschrieben.
- Verschiedene C&sup6;³-Amidderivate des Teicoplaninkomplexes, einzelne Bestandteile und das Aglycon und die Pseudoaglycone davon sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 218099 und der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 88/06600 beschrieben.
- Die in dieser Anmeldung aufgeführten Verbindungen werden durch Amidierung der entsprechenden 34-De(acetylglucosaminyl)-34-deoxyteicoplaninderivate der Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe ist (d.h. den entsprechenden Carbonsäuren) hergestellt. Diese Ausgangssubstanzen sind im einzelnen in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 290922 beschrieben oder können gemäß dem darin offenbarten Verfahren hergestellt werden.
- Die vorstehend erwähnten Ausgangssubstanzen werden entweder aus dem Teicoplanin-A&sub2;-Komplex (wie aus Fermentationsverfahren entstehend) oder aus seinen fünf Hauptbestandteilen (siehe: U.S.-Patent 4,542,018; A. Borghi und Mitarb., J. Antibiot. Vol. 37, 615-620, 1984; C.J. Barna und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4895-4902) durch Abspalten des Acetylglucosaminylrestes in der Stellung 34 hergestellt.
- Wie auf dem Fachgebiet bekannt, sind die vorstehend erwähnten fünf Hauptbestandteile des Teicoplanin-A&sub2;-Komplexes dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische Acyleinheit des beta-D-2-Deoxy-2-aminoglucopyranosylrestes ein aliphatischer (C&sub1;&sub0;-c&sub1;&sub1;)-Acylrest ist, nämlich eine (Z-)-4-Decenoyl-, 8-Methylnonanoyl-, Decanoyl-, 8-Methyldecanoyl- oder 9-Methyldecanoylgruppe. Demgemäß können die als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten entstehenden Substanzen entweder einzelne Produkte oder Gemische von einem oder mehreren Produkten sein. Da die Ausgangssubstanzen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in beiden Formen verwendet werden können, können die entstehenden Endprodukte wiederum einzelne Verbindungen oder Gemische von zwei oder mehreren Verbindungen der vorstehenden Formel I sein. Diese Gemische von Verbindungen sind ebenfalls ein Teil der Erfindung und können als solche für ihre biologischen Anwendungen und Verwendungen verwendet oder schließlich in ihre einzelnen Bestandteile mit bekannten, auf dem Fachgebiet beschriebenen Verfahren getrennt werden. Beispiele der geeigneten Trennverfahren zum Erhalt der einzelnen Bestandteile aus den Endproduktgemischen von Teicoplaninamidderivaten sind die in folgenden Druckschriften beschriebenen: europäische Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 218099 und internationale Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 88/06600.
- Andere Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwenden des Verfahrens der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 290922 auf Teicoplaninverbindungen, wie die als Verbindung B (auch als "RS-4" in den nachstehend erwähnten Veröffentlichungen identifiziert) und Verbindung A (auch als "RS-3" in den nachstehend erwähnten Veröffentlichungen identifiziert) in der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 306645 beschriebenen, und den als Teicoplanin-Verbindungen RS-1 und RS-2 in der Veröffentlichung von M. Zanol und Mitarb. beim 17. International Symposium on Chromatography, Wien, 25-30. September, 1988 (siehe auch A. Borghi und Mit-35 arb., The Journal of Antibiotics, Vol. 42, Nr. 3, 361-366, 1989) identifizierten, erhalten werden. Diese Teicoplaninverbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatischen Acrylreste des beta-D-2-Deoxy-2-aminoglucopyranosylrests Nonanoyl-, 6-Methyloctanoyl-, 10-Methylundecanoyl- bzw. Dodecanoylgruppen sind.
- Die in den vorstehend erwähnten Anmeldungen, der europäischen Patantanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 218099 und der internationalen Patentanmeldung Veröffentlichungs- Nr. WO 88/06600, beschriebenen Amidierungsverfahren können auch zur Herstellung der in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen verwendet werden. Diese Verfahren beziehen die Kondensation der vorstehend erwähnten Carboxysäurenausgangssubstanzen mit einem Überschuß eines geeigneten Amins der Formel II:
- in der R, R¹, R², R³, R&sup4;, X, in, n, h, k und p die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsinittels, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-, Phenyl- und heterocyclischen Phosphorazidaten bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 20ºC ein. Falls der Aminumsetzungsteilnehiner andere funktionelle Gruppen enthält, die unter den gewählten Reaktionsbedingungen nicht inert sind, werden diese funktionellen Grupppen geeigneterweise mit an sich bekannten Schutzgruppen geschützt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I, in der Y ein Di- oder Polyaminrest wie vorstehend definiert ist, durch Umsetzung eines "aktivierten Esters" der Carbonsäure der gleichen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe ist, und die N¹&sup5;-Aminofunktion geeignet geschützt ist, mit dem geeigneten Amin II hergestellt.
- Die N¹&sup5;-Aminofunktion kann mit an sich auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren geschützt werden, beispielsweise mit den in Nachschlagewerken, wie T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981, und M. Mc. Omie "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, 1973 beschriebenen. Diese Schutzgruppen müssen unter den Bedingungen des Reaktionsverfahrens stabil sein, dürfen nicht unvorteilhaft in die Amidierungsreaktion eingreifen und müssen leicht abspaltbar und aus dem Reaktionsmedium am Ende der Reaktion ohne Änderung der neu gebildeten Amidbindung entfernbar sein.
- Veranschaulichende Beispiele der N-Schutzgruppen, die vorteilhafterweise zum Schützen der primären N¹&sup5;-Aminofunktion der Teicoplanin-Ausgangssubstanz und, falls geeignet, der NR³R&sup4;-Einheit des Amin II-Umsetzungsteilnehmers verwendet werden können, sind carbamat-bildende Reagenzien, gekennzeichnet durch folgende Oxycarbonylgruppen: 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Vinyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Cinnamyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl-, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-, 5- Benzisoxazolylmethyloxycarbonyl-, 9-Anthranylmethyloxycarbonyl-, Diphenylmethyloxycarbonyl-, Isonicotinyloxycarbonyl-, S-Benzyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2,2,2- Trichlor-tert-butoxycarbonylgruppen und ähnliche. Andere geeignete N-Schutzgruppen sind Aldehyde oder Ketone oder Derivate davon, die zur Bildung von Schiffschen Basen mit der zu schützenden Aminogruppe fähig sind.
- Bevorzugte Beispiele von solchen eine Schiffsche Base bildenden Mitteln sind Benzaldehyde und insbesondere bevorzugt ist 2-Hydroxybenzaldehyd (Salicylaldehyd). Ein herkömmliches Verfahren zum Schützen, falls der Amin II-Uinsetzungsteilnehmer einen Rest R aufweist, der von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und eine primäre Aminofunktion enthält (z.B. R³ und R&sup4; stellen beide Wasserstoffatome dar), ist in einigen Fällen die Erzeugung eines Benzylidenderivats, das durch Umsetzung des Amins mit Benzaldehyd in einem niedermolekularen Alkohol, wie Ethanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur hergestellt werden kann. Nach vollständiger Umsetzung der gewählten Teicoplanin-Ausgangssubstanz kann die Benzylidenschutzgruppe wie auf dem Fachgebiet bekannt, z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, abgespalten werden.
- Jedoch sollte in allen Fällen, bei denen eine katalytische Hydrierung angewandt wird, auf das Vorhandensein von Gruppen geachtet werden, die durch katalytische Hydrierung modifiziert werden können. Eine typische Folge der katalytischen Hydrierung eines Derivats der Formel I mit geschützter Aminogruppe, in der A einen Rest, wie vorstehend definiert, darstellt, in dem der Acylteil eine (Z)-4-Decenoylgruppe (oder ein Gemisch, das diese enthält) bedeutet, ist, daß zumindest teilweise die Decenoylverbindung in die entsprechende Decanoylverbindung umgewandelt wird. Daher enthält, wenn die Abspaltung der Schutzgruppe mit katalytischer Hydrierung durchgeführt wird und die 34-De(acetylglucosaminyl)-34-deoxyteicoplanin-Ausgangssubstanz ein Derivat des Bestandteils 1 des Teicoplanin A&sub2;-Komplexes ist (oder enthält) (dessen Acylteil eine (Z)-4-Decenoylgruppe ist), das endgültige Amidprodukt in den meisten Fällen nicht das entsprechende Derivat, sondern vielmehr eine proportional größere Menge des Derivats des Bestandteils 3, dessen Acylrest eine Decanoylgruppe ist.
- Falls eine Endverbindung erwünscht ist, die das Amidderivat des Teicoplanin A&sub2;-Komplexbestandteils 1 enthält, muß die N-Schutzgruppe unter den Gruppen ausgewählt werden, die unter Bedingungen abgespalten werden können, die nicht die Hydrierung des Acylteils oder die Hydrolyse der Zuckereinheiten des Teicoplaninsubstrats einbeziehen. Zum Beispiel wird eine N-Schutzgruppe, die unter milden Bedingungen abspaltbar ist, aus beta-Halogenalkoxycarbonylresten, wie einer 2,2,2-Trichlor-tert-butoxycarbonylgruppe, ausgewählt, die gemäß den von H. Eckert und Mitarb. in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, Nr. 5, 361-362 (1978) beschriebenen Verfahren abgespalten werden kann.
- Wie vom Fachmann anerkannt, hängt die endgültige Wahl der bestimmten Schutzgruppen von den Eigenschaften des betreffenden Amidderivats, das gewünscht wird, ab. Tatsächlich sollte diese Amidfunktion der endgültigen Verbindung unter den Bedingungen der Abspaltung der Schutzgruppe(n) stabil sein.
- Da die Bedingungen der Abspaltung der verschiedenen Schutzgruppen bekannt sind, ist der Fachmann zur Wahl der geeigneten Schutzgruppe fähig.
- In einigen Fällen, wenn das Amin II zwei primäre Aminogruppen enthält (z.B. R, R³ und R&sup4; stellen alle Wasserstoffatome dar), kann es bequem sein, ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten zu erhalten, die sich aus der Bildung der Amidbindung mit jedem der zwei primären Aminfunktionen ergeben, und sie durch übliche Verfahren, wie Flash-Säulenchromatografie, Umkehrphasensäulenchroinatografie oder präparativer HPLC, zu trennen.
- Die Erzeugung von "aktivierten Estern" ist allgemein in Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. 1967, Seiten 129-130 beschrieben.
- Beispiele der einen aktivierten Ester bildenden Reagenzien, die bequemerweise beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind die von R. Schwyzer und Mitarb. in Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 69-70 beschriebenen und schließen ein:
- Ein bevorzugtes Reagens dieses Typs ist Chloracetonitril. In diesem Fall können Chloracetonitril selbst oder Dimethylformamid (DMF) als bevorzugte Lösungsmittel verwendet werden.
- Im allgemeinen sind die für die Erzeugung von "aktivierten Estern" geeigneten inerten organischen Lösungsmittel organische aprotische Lösungsmittel, die nicht unvorteilhaft in den Reaktionsverlauf eingreifen und die zumindest teilweise zum Löslichmachen der Carbonsäure als Ausgangssubstanz fähig sind.
- Beispiele der inerten organischen Lösungsmittel sind organische Amide, Alkylether, Ether von Glykolen und Polyolen, Phosphoramide, Sulfoxide und aromatische Verbindungen. Bevorzugte Beispiele der inerten organischen Lösungsmittel sind: Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Hexamethylphosphorsäureamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol und Gemische davon.
- Stärker bevorzugt wird das Lösungsmittel aus Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid ausgewählt. Die Erzeugung des aktivierten Esters wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, die nicht in den Reaktionsverlauf eingreift, wie einem Trialkylamin, wie Triethylainin, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Im allgemeinen wird die Base in 2 bis 6 molarer Menge der Teicoplanin-Carbonsäureausgangssubstanz verwendet, und vorzugsweise wird sie in einem etwa dreifachen molaren Überschuß verwendet. Eine bevorzugte Base ist Triethylamin.
- Das den "aktivierten Ester" bildende Reagens wird in einem großen Überschuß gegenüber der Teicoplanin-Carbonsäureausgangssubstanz verwendet. Es wird im allgemeinen in 5 bis 35 molarer Menge verwendet, und vorzugsweise wird es in einem etwa 20 bis 30fachen inolaren Überschuß verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt zwischen 10ºC und 60ºC und vorzugsweise zwischen 15ºC und 30ºC. Wie üblich hängt die Reaktionszeit von den anderen spezifischen Reaktionsparametern ab und kann im allgemeinen zwischen 3 und 48 Stunden betragen.
- In diesem Fall kann der Reaktionsverlauf durch HPLC oder DC verfolgt werden, um zu bestimmen, wann die Reaktion als vollständig angesehen werden kann und die Verfahren zur Gewinnung des gewünschten Zwischenprodukts begonnen werden können. Das "aktivierte Ester"-Zwischenprodukt kann direkt im gleichen Reaktionsmedium, in dem es hergestellt wird, verwendet werden, jedoch im allgemeinen wird es durch Ausfällung mit Nicht-Lösungsmitteln oder durch Extraktion mit Lösungsmitteln isoliert und wird als solches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet. Falls gewünscht, kann es jedoch durch Säulenchromatografie, wie Flash-Säulenchromatografie oder Umkehrphasensäulenchromatografie, gereinigt werden.
- Das erhaltene "aktivierte Ester"-Zwischenprodukt wird dann mit einein molaren Überschuß des Aminderivats der Formel II
- NHR-[-CH&sub2;)mNR¹]n-X-[(CH&sub2;)kNR²]h-(CH&sub2;)p-NR³R&sup4;
- in Gegenwart eines organischen polaren Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 5ºC und 60ºC, vorzugsweise zwischen 10ºC und 30ºC, umgesetzt.
- Das organische polare Lösungsmittel kann in diesem Fall ein polares protisches oder aprotisches Lösungsmittel sein.
- Bevorzugte Beispiele der organischen polaren protischen Lösungsmittel sind Nieder-(C&sub2;-C&sub4;)-alkanole, wie Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol und ähnliche, oder Gemische davon, vorzugsweise in trockener Form verwendet.
- Bevorzugte Beispiele des organischen polaren aprotischen Lösungsmittels sind N,N-Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäureamid (HMPA) oder Gemische davon, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidon (DMPU), Dimethylsulfoxid oder Dimethoxyethan.
- Die Umsetzung des "aktivierten Esters" mit dem ausgewählten Amin kann bei einer Temperatur zwischen 5ºC und 60ºC durchgeführt werden, aber die bevorzugte Temperatur beträgt im allgemeinen zwischen 10ºC und 30ºC, am stärksten bevorzugt zwischen 20ºC und 25ºC, während ein bevorzugtes Molverhältnis zwischen dem "aktivierten Ester"-Zwischenprodukt und dem Amin II wie vorstehend definiert 1:5 bis 1:30, stärker bevorzugt 1:10 bis 1:20, beträgt. Der Reaktionsverlauf kann wie üblich mit DC oder HPLC verfolgt werden.
- Das aus der Amidierungsreaktion erhaltene Amidderivat wird aus der Reaktionslösung mit allgemeinen Verfahren gewonnen, zum Beispiel durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsinittels. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe wird üblicherweise beim aus der Amidierungsreaktion isolierten Rohprodukt durchgeführt.
- Beispiele der Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppen von den Teicoplaninderivaten sind zum Beispiel in der internationalen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 88/06600 beschrieben.
- Falls katalytische Hydrierungsverfahren verwendet werden, wird die Umsetzung üblicherweise in Gegenwart einer verdünnten wäßrigen starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, in einem mit dieser verdünnten wäßrigen starken Säure inischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Filtrat aus der Reaktion wird dann zur Gewinnung von entweder dem anorganischen Säureadditionssalz des Amids der Formel I oder der entsprechenden freien Base aufgearbeitet. Analoge Verfahren werden durchgeführt, wenn die Aminoschutzgruppe eine Gruppe ist, die durch Behandlung mit verdünnten anorganischen Säuren (z.B. eine Schiffsche Base oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylrest) unter Bedingungen abgespalten werden können, die keine Spaltung der Zuckereinheiten bewirken (z.B. niedrige Temperaturen, kurze Reaktionszeit).
- Für die Isolierung des Säureadditionssalzes wird die aus der Abspaltung der Aminoschutzgruppe entstandene Reaktionslösung im allgemeinen auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 durch Zugabe einer wäßrigen Base, z.B. wäßrigem Natriumhydroxid, gebracht, und nach Abdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Durck wird der entstandene Feststoff in Form eines Additionssalzes mit der starken Säure, die während des Schutzgruppenabspaltungsschritts zugegeben wurde, abgetrennt. Ein solches Produkt kann weiter mit üblichen Verfahren, z.B. Säulenchromatografie, Ausfällen aus Lösungen durch Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln, präparative HPLC oder ähnlichem, gereinigt werden. Das Säureadditionssalz kann in die entsprechende freie Base der Formel I durch Suspendieren oder Lösen des Säureadditionssalzes in einem wäßrigen Lösungsmittel, das dann auf einen geeigneten pH-Wert gebracht wird, wobei die freie Basenform wieder hergestellt wird, umgewandelt werden. Das Produkt wird dann zum Beispiel durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen oder in ein anderes Säureadditionssalz durch Zugabe der gewählten Säure und Aufarbeiten wie vorstehend umgewandelt.
- Manchmal kann es nach dem vorstehenden Verfahren erforderlich sein, das gewonnene Produkt einem üblichen Aussalzungsverfahren zu unterziehen.
- Zum Beispiel kann Säulenchromatografie über Polydextranharze mit eingestellten Poren (wie Sephadex L H 20) oder silanisiertem Kieselgel bequemerweise verwendet werden. Nach Elution der unerwünschten Salze mit einer wäßrigen Lösung wird das gewünschte Produkt mit einem linearen Gradienten oder einem Stufengradienten eines Gemisches aus Wasser und einem polaren oder apolaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/wäßrige Essigsäure von 5 % bis etwa 100 % Acetonitril, eluiert und dann durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Gefriertrocknen gewonnen.
- Wenn eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base erhalten wird, kann sie in das entsprechende Säureadditionssalz durch Suspendieren oder Lösen der freien Basenform in einem wäßrigen Lösungsmittel und Zugabe eines leichten molaren Überschusses der gewählten Säure umgewandelt werden. Die entstandene Lösung oder Suspension wird dann gefriergetrocknet, um das gewünschte Säureadditionssalz zu gewinnen. Statt der Gefriertrocknung ist es in einigen Fällen möglich, das endgültige Salz durch Ausfällen unter Zugabe eines mit Wasser mischbaren Nicht-Lösungsmittels zu gewinnen.
- Falls das endgültige Salz in einem organischen Lösungsmittel unlöslich ist, in dem die freie Basenform löslich ist, kann es durch Filtration aus der organischen Lösung der Nichtsalzform nach Zugabe der stöchiometrischen Menge oder eines leichten molaren Überschusses der gewählten Säure gewonnen werden.
- Veranschaulichende und geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I schließen die durch Standardreaktion mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Trichloressig-, Bernstein-, Citronen-, Ascorbin-, Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Cholin-, Pamoa-, Schleim-, Campher-, Glutar-, Glycol-, Phthal-, Wein-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Pikrin-, Benzoe-, Zimt- und ähnlichen Säuren gebildeten Salze ein.
- Bevorzugte Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
- Mit dem Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" sind jene Salze mit Säuren gemeint, die vom biologischen, Herstellungs- und Formulierungsstandpunkt mit der pharmazeutischen Praxis verträglich sind.
- Beispiele der für "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" geeigneten Säuren schließen die vorstehend aufgeführten ein.
- Ein Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen, das sie weiter von der entsprechenden Ausgangssubstanz unterscheidet, ist, daß die Konfiguration der Amidbindung an der 51,52-Stellung "cis" ist, während die Konfiguration der gleichen Bindung bei der Ausgangs-Teicoplanincarbonsäure "trans" ist. Daraus ergibt sich, daß die Konformation des Teicoplaninkerns der neuen Verbindungen in bezug auf die der entsprechenden Ausgangssubstanzen deutlich modifiziert ist.
- Eine Besonderheit dieser Verbindungen, die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bildet, ist ihre Fähigkeit, das Wachstum von Bakterien zu hemmen, die gegenüber Glycopeptidantibiotika der Vancomycin-Ristocetin-Gruppe einschließlich Teicoplanin resistent sind.
- Wie in der Tabelle I zu sehen ist, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überraschend verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu Teicoplanin, Vancomycin und den entsprechenden Amiden von Teicoplanin gegen Glycopeptid-resistente Enterococcen-Stäinme.
- Inbesondere wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen durch mit klinischen Isolaten durchgeführte in vitro-Experimente bestätigt, die gegenüber Glycopeptidantibiotika resistent sind, wie mit Enterococci faecalis, Enterococci faecium, wie in Tabelle I gezeigt.
- Daher betrifft ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die resistent gegenüber Glycopeptidantibiotika des Vancomycin- und Ristocetintyps, wie Teicoplanin und seine Amidderivate, sind, insbesondere von Enterococcenstämmen, die gegenüber Glycopeptidantibiotika resistent sind.
- Die Amidderivate von Teicoplanin, die in der Tabelle Ia aufgeführt sind, wurden in den europäischen Patentanineldungen Veröffentlichungs-Nr. 218099 und 326873, der internationalen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. WO 90/11300 und der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 15 370283 beschrieben. Tabelle I In vitro Aktivität (MIC, ug/ml) von C&sup6;³-Amidderivaten von 34-De(acetylglusaminyl)34-deoxyteicoplanin CTI-Amiden im Vergleich zu den entsprechenden Teicoplaninamiden, Teicoplanin (TEICO) und Vandomycin (VANCO) gegenüber Glycopeptid-resisteten Enterococcen (E.). Erfindungsgemäße Verbindungen Teicoplaninamide Organismus Stamm-Nr. (Interner Code) TEICO VANCO E. faecalis E. faecium Die antibakerielle Wirksamkeit wird in vitro durch Standard-Agarverdünnungstests in Mikrotiter bestimmt. Isosensitestlösung (Oxid) wird zum Züchten der Enterococcen verwendet. Kulturlösungen werden so verdünnt, daß die endgültige (Animpfung etwa 5 x 10&sup5; erzeugende Einheiten/ml (CFE/ml) beträgt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wird als die niedrigste Konzentration angesehen, bei der nach 18 - 24h Inkubation bei 37ºC kein sichtbares Wachstum auftritt.
- Die ED&sub5;&sub0;-Werte (mg/kg) der veranschaulichenden erfindungsgemäßen Verbindungen bei in vivo Tests bei experimentell mit S. pyogenes C203 gemäß dem von V. Arioli und Mitarb., Journal of Antibiotics 29 511 (1976) beschriebenen Verfahren infizierten Mäusen sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt: Tabelle II Verbindung ED&sub5;&sub0;(mg/kg) (s.c.)
- In bezug auf die vorstehend aufgeführte antimikrobielle Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff von antimikrobiellen Präparaten in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung und Behandlung von Infektionserkrankungen verwendet werden, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, die gegenüber den Wirkstoffen empfindlich sind.
- Bei solchen Behandlungen können diese Verbindungen als solche oder in Form von Gemischen in jedem Verhältnis verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral verabreicht werden, wobei jedoch die parenterale Verabreichung bevorzugt wird. Abhängig vom Verabreichungsweg können diese Verbindungen zu verschiedenen Dosierungsformen formuliert werden. Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Kapseln, Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen sein. Wie auf dem Fachgebiet bekannt, können die Kapseln und Tabletten zusätzlich zu dem Wirkstoff übliche Exzipienten, wie Verdünnungsinittel, z.B. Lactose, Calciumphosphat, Sorbit und ähnliche, Gleitmittel, z .B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Bindemittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Sorbit, Tragant, Gummi-arabicum, Geschmacksstoffe und verträgliche Auflösungs- und Benetzungsmittel enthalten. Die flüssigen Präparate, im allgemeinen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, enthalten. Für eine topische Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von geeigenten Formen, die auf die Haut, die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe auf zutragen sind, hergestellt werden und können bequemerweise die Form von cremen, Salben, flüssigen Sprays oder Inhalationen, Pastillen oder Rachenpinselung annehmen.
- Für die Medikation der Augen oder Ohren kann das Präparat in flüssiger oder halb-flüssiger Form, formuliert in hydrophoben oder hydrophilen Grundstoffen, wie Salben, Cremen, Lotionen, Einpinselungen oder Pulvern, präsentiert werden.
- Für eine rektale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Suppositorien, gemischt mit üblichen Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Wachs, Spermacet oder Polyethylenglykolen und ihren Derivaten, verabreicht.
- Die Mittel für eine Injektion nehmen solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, an und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten.
- In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederauflösung zum Zeitpunkt der Bereitstellung mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, sein.
- Die Menge des zu verabreichenden Grundwirkstoffs hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Größe und dem Zustand der zu behandelnden Person, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und dem einbezogenen verursachenden Mittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen in Dosierungen im Bereich zwischen 0.3 und 30 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise aufgeteilt in 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag, wirksam. Insbesondere bevorzugte Mittel sind die in Form von Dosierungseinheiten hergestellten Mittel, die 20 bis 600 mg pro Einheit enthalten.
- In den folgenden Beispielen kann die Ausgangssubstanz der 34-De(acetylglucosaminyl)-34-deoxyteicoplanin A&sub2;-Komplex sein (d.h. ein Gemisch der gemäß dem Verfahren der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 290922 aus dem Teicoplanin A&sub2;-Komplex erhaltenen Verbindungen, ein einzelner Bestandteil davon oder jedes Gemisch von zwei oder mehreren Bestandteilen).
- Das typische Komplexgemisch besteht im wesentlichen aus fünf Bestandteilen, die der vorstehenden Formel I entsprechen, in der die aliphatischen Acyleinheiten des beta-D-2- Deoxy-2-aminoglycopyranosylrests der Formel A:
- eine (Z)-4-Decenoyl- (AC&sub1;), 8-Methylnonanoyl- (AC&sub2;), Decanoyl- (AC&sub3;), 8-Methyldecanoyl- (AC&sub4;) bzw. 9-Methyldecanoylgruppe (AC&sub5;) sind,
- B ein Wasserstoffatom ist, M eine alpha-D-Mannopyranosylgruppe ist und Y eine Hydroxylgruppe ist. Das Gemisch wird mit dem Akronym TGAC&sub1;&submin;&sub5; identifiziert. Wenn einer der einzelnen Bestandteile dieses Gemisches als Ausgangssubstanz verwendet wird, wird er wie folgt identifiziert: TGAC&sub1;, TGAC&sub2;, TGAC&sub3;, TGAC&sub4; oder TGAC&sub5;, abhängig vom bestimmten aliphatischen Acylrest des vorstehend erwähnten Aminoglucopyranosylrests.
- Wenn ein Gemisch von einem oder mehreren Bestandteilen verwendet wird, wird es gemäß dem gleichen System wie für den Komplex angegeben. Zum Beispiel bezeichnet das Akronym TGAC&sub2;&submin;&sub5; das Gemisch der Bestandteile 2 bis 5, in dem der Bestandteil 1 nicht mehr vorhanden ist. Dieses Gemisch wird gegenwärtig aus dem Teicoplanin A&sub2;-Komplex gemäß dem Verfahren der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 290922 erhalten, wenn eine katalytische Hydrierung angewandt wird, die die Doppelbindung des Bestandteils 1 sättigt und ihn in den Bestandteil 3 überführt. Das Akronyin TGAC2,3 bezeichnet ein Gemisch der Bestandteile 2und3,und das Akronyin TGAC4,5 bezeichnet ein Gemisch der Bestandteile 4 und 5.
- Die entstandenen Endprodukte in der folgenden Tabelle III werden in bezug auf die vorstehende Formel I unter Angabe für das Symbol A des betreffenden aliphatischen Acylsubstituenten des beta-D-2-Deoxy-2-aminoglucopyranosylrests (A/AC) unter Verwendung der üblichen Bezeichnungen AC&sub1;, AC&sub2;, AC&sub3;, AC&sub4;, AC&sub5;, wie vorstehend erklärt, identifiziert. Wenn ein Gemisch von zwei oder mehreren Bestandteilen erhalten wird, ist es mit der gleichen formalen Beschreibung wie vorstehend aufgeführt.
- Die HPLC-Analyse wird mit einer Varian Modell 5000 LC Pumpe, ausgestattet mit einem 20 ul Schleifeneinspritzer Rheodyne Mod. 7125 und einem UV-Detektor bei 254 nm durchgeführt.
- Säulen: Vorsäule (1.9 cm) Hibar LiChro Cart 25.4 (Merck) vorgefüllt mit Lichrosorb RP-8 (20-30 um), gefolgt von einer Säule Hibar RT 250-4 (Merck), vorgefüllt mit LiChrosorb RP-8 (10 um). Eluenten: A: 0.2 % wäßr. HCOONH&sub4;, B: CH&sub3;CN. Fließgeschwindigkeit: 2 ml/Min. lniektion: 20 41. Elution: Linearer Gradient von 20 zu 60 % B in A innerhalb 30 Min. Die Retentionszeiten einiger veranschaulichender Verbindungen sind in Tabelle IIIb aufgeführt.
- Säure-Base-Titrationen: Die Produkte werden in MCS (Methylcellosolve):H&sub2;O 4:1 (V/V) gelöst, dann wird ein Überschuß 0.01 m HCl im gleichen Lösungsmittelgemisch zugegeben und die entstandenen Lösungen werden mit 0.01 n NaOH titriert. Das Äquivalentgewicht einiger veranschaulichender Verbindungen ist in Tabelle IIIa aufgeführt.
- Die ¹H-NMR-Srektren bei 500 MHZ werden im Temperaturbereich von 20ºC bis 30ºC mit einem Bruker AM 500 Spektrometer in DMSO-d&sub6; mit Tetramethylsilan (TMS) als interne Referenz (delta = 0.00 ppm) aufgenommen. Tabelle IIIc zeigt die signifikantesten chemischen Verschiebungen (delta, ppm) einiger veranschaulichender Verbindungen.
- a) Eine Lösung von 4 g (etwa 2.5 mmol) TGAC (des Komplpexes, eines einzelnen Bestandteils davon oder eines Gemisches von zwei oder mehreren der einzelnen Bestandteile) und 0.36 ml (etwa 2.6 mmol) Triethylamin (TEA) in 20 ml DMF wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, während man 0.4 ml (etwa 2.8 mmol) Chloraineisensäurebenzylester zugibt. Dann werden zusätzliche 0.4 ml (etwa 3.3 mmol) TEA und 4 ml (etwa 65 mmol) Chloracetonitril zugegeben und das Rühren 20 Std. bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Essigsäureethylester gegossen, der ausgefallene Feststoff durch Filtration abgetrennt und mit 100 ml Ethylether gewaschen, wobei (nach Trocknen im Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur) 4.3 g roher Cyanomethylester von N¹&sup5;-Carbobenzyloxy-TGAC erhalten werden.
- b) Zu einer gerührten Lösung des vorstehenden Produkts in 30 ml DMF werden 35 mmol des geeigneten Aminumsetzungsteilnehmers gegeben und die entstandene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann werden 25 ml absolutes Ethanol, gefolgt von 250 ml Essigsäureethylester zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, mit 100 inl Ethylether gewaschen und 4 Stunden im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 4.1 g der rohen N¹&sup5;- Carbobenzyloxyverbindung der Formel I erhalten werden, die
- c) in 350 ml eines Gemisches aus Methanol:0.01 n HCl 7:3 (V/V) gelöst wird. Die entstandene Lösung wird mit 1 n 30 HCl auf pH-Wert 3.0 eingestellt und bei 1 Atm. und Raumtempertur in Gegenwart von 4 g 5 % Pd/C unter Absorbieren von 120 ml Wasserstoffgas innerhalb 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das klare Filtrat mit 1 n NaOH auf pH-Wert 6.5 eingestellt. Nach Zugabe von 300 ml n- Butanol und 15 g silanisiertein Kieselgel (0.06-0.2 mm, Merck) werden die Lösungsmittel unter reduziertein Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und die entstandene Suspension oben auf eine Säule mit 400 g des gleichen silanisierten Kieselgels in Wasser gegeben. Die Säule wird mit einem linearen Gradienten von 10 % zu 80 % Acetonitril in 0.1 n Essigsäure innerhalb 20 Stunden mit einer Fließgeschwindigkeit von etwa 250 ml/Std. unter Sammeln von 25 ml Fraktionen, die mit HPLC untersucht werden, eluiert. Die Fraktionen, die reine Titelverbindungen enthalten, werden vereinigt und die entstandene Lösung wird mit 1 n NaOH auf pH-Wert 8.5 eingestellt und dann bei 40ºC unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen (etwa 50 ml) konzentriert. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Zentrifugation abgetrennt, mit 10 ml Wasser, dann mit 250 inl Ethylether gewaschen. Nach Trocknen über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur wird die Verbindung der Formel I als freie Base erhalten.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die AC&sub1;-Einheit noch vorhanden ist, wird der Schritt a) durch Umsetzung des TGAC&sub1;&submin;&sub5;-Komplexes oder des TGAC&sub1; oder eines Gemisches von zwei oder mehreren Bestandteilen, die ihn enthalten, mit 2,2,2-Trichlor-tert-butoxychlorformiat gemäß dem gleichen Verfahren wie vorstehend modifiziert und der erste Teil des Schritts c) durch Inkontaktbringen des entstandenen N¹&sup5;-geschützten C&sup6;³-Amidamins mit Zink in Essigsäure gemäß dem von H. Eckert und Mitarb. in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, Nr. 5, 361-362 (1978) beschriebenen Verfahren ersetzt. Die Reinigung wird genauso, wie im zweiten Teil von Schritt c) beschrieben, durchgeführt.
- Unter Verwendung der geeigneten Reagenzien TGAC und eines Amins der Formel:
- NHR-[(CH&sub2;)mNR¹]n-X-[(CH&sub2;)kNR²]h-(CH&sub2;)p-NR³R&sup4;
- unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen werden die in Tabelle III dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle III Reagenzien Endprodukt der Formel I TGAC Amin Fortsetzung... Tabelle III Reazenzien Endprodukt der Formel I TGAC Amin Fortsetzung... Tabelle III Reazenzien Endprodukt der Formel I TGAC Amin Fortsetzung... Tabelle III Reazenzien Endprodukt der Formel I TGAC Amin Fortsetzung... Tabelle III Reazenzien Endprodukt der Formel I TGAC Amin
- (*) = AC&sub1; = (Z)-4-Decenoyl
- AC&sub2; = 8-Methylnonanoyl
- AC&sub3; = Decanoyl
- AC&sub4; = 8-Methyldecanoyl
- AC&sub5; = 9-Methyldecanoyl
- (**)-M = alpha-D-Mannopyranosyl
- (1) und (2): Die gleichzeitig durch Umsetzung von zwei verschiedenen Aminogruppen erhaltenen zwei Produkte werden während der Umkehrphasensäulenchromatografie getrennt.
- (3): Das Produkt wird unter Durchführen des gleichen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung 2, aber unter Auftrennung und Sammeln von nur den Fraktionen der Umkehrphasenchromatografie, die sehr nahe tR-Werte (Min.) bei Untersuchung mit HPLC zeigen, erhalten (statt des Sammelns aller Fraktionen, die Reaktionsprodukte der Formel 1 enthalten).
- (4): Das Produkt wird unter Durchführen des gleichen Verfahrens wie für die Herstellung der Verbindung 5, aber unter Auftrennung und Sammeln von nur den Fraktionen der Umkehrphasenchromatografie, die sehr nahe tR-Werte (Min.) bei Untersuchung mit HPLC zeigen, erhalten (statt des Sammelns aller Fraktionen, die Reaktionsprodukte der Formel I enthalten).
- (5): Das Produkt wird unter Durchführen des gleichen Verfahrens wie für die Herstellung der Verbindung 3, aber unter Auftrennung und Sammeln von nur den Fraktionen der Umkehrphasenchromatografie, die sehr nahe tR-Werte (Min.) bei Untersuchung mit HPLC zeigen, erhalten (statt des Sammelns aller Fraktionen, die Reaktionsprodukte der Formel I enthalten).
- (6): Das Produkt wird unter Durchführen des gleichen Verfahrens wie für die Herstellung der Verbindung 4, aber unter Auftrennung und Sammeln von nur den Fraktionen der Umkehrphasenchromatografie, die sehr nahe tR-Werte (Min.) bei Untersuchung mit HPLC zeigen, erhalten (statt des Sammelns aller Fraktionen, die Reaktionsprodukte der Formel I enthalten). Tabelle IIIA Ausbeuten und Äquivalentgewichte (EW) einiger veranschaulichender Verbindungen der Formel I. Zwischen den Klammern ist die Anzahl der für jedes Molekül titrierten Äqivalente angegeben. Verbindung Ausbeute % Fortsetzung... Tabelle IIIa Verbindung Ausbeute % Tabelle IIIb Wie vorstehend beschrieben bestimmte Retentionszeiten (tR) für einige veranschaulichende Verbindungen der Erfindung. Verbindung (*) Dieser Wert bezieht sich auch auf den zwischen den Klammern angegebenen Bestandteil 2 des Gemisches. (**) Wert bezogen auf den Bestandteil 2 des Gemisches (***) Werte bezogen auf den Bestandteil 4 des Gemisches Tabelle IIIc Signifikante ¹H-NMR-Zuordnungen einiger veranschaulichender Verbindungen, aufgenommen in DMSO-d&sub6; mit Tetramethylsilan (TMS) als interne Referenz (delta = 0.00 ppm). Verbindung CH&sub2;-aliphatische Polyaminkette Acylkette); peptidische aromatische Protonen und peptidische NH Acylkette Mannose Fortsetzung... Tabelle IIIc Verbindung CH&sub2;-aliphatische Polyaminkette) aliphatische Acylkette peptidische aromatische Protonen und peptidische NH Polyamin aliphatische Acylkette Mannose peptidische
Claims (10)
1. Verwendung
eines Teicoplaninderivats der Formel I
A einen N-[(C&sub9;-C&sub1;&sub2;) aliphatischen-Acyl)-beta-D-2-deoxy-
2-aminoglucopyranosylrest darstellt,
B ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der
Aminfunktion ist,
M eine alpha-D-Mannopyranosylgruppe darstellt,
Y einen Di- oder Polyaminrest der Formel
-NR-[(CH&sub2;)mNR¹]n-x-[(CH&sub2;)kNR²]h-(CR&sub2;)p-NR³R&sup4;
darstellt,
in der:
R ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder
verzweigter (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylrest ist,
R¹ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder
verzweigter (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylrest ist,
R² ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder
verzweigter (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylrest ist,
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, lineare
oder verzweigte (C&sub1;-C&sub8;)-Alkylreste darstellen, die
gegebenenfalls einen NH&sub2;-, OH- oder SH-Substituenten
tragen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen
Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt
aus -S-, -O- und -NR&sup5;- enthalten kann, wobei R&sup5; ein
Wasserstoffatom, ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest, eine
Phenylgruppe oder ein Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylrest ist,
m, k und p jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis
8 darstellen,
n und h jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4
darstellen,
X eine Einfachbindung darstellt, oder wenn n 1 ist,
zusammen mit dem benachbarten Rest NR¹ einen
bifunktionellen Rest der Formel:
darstellt, in der r und s jeweils unabhängig eine ganze
Zahl von 1 bis 6 darstellen, mit der Maßgabe, daß ihre
Summe eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist,
und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments zur
Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika des
Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin,
resistent sind.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der
aliphatische (C&sub9;-C&sub1;&sub2;)-Acylrest der durch das Symbol A
dargestellten Einheit: eine (Z)-4-Decenoyl-,
8-Methylnonanoyl-,
Decanoyl-, 8-Methyldecanoyl-,
9-Methyldecanoyl-, 6-Methyloctanoyl-, Nonanoyl-,
10-Methylundecanoyl- oder Dodecanoylgruppe ist, zur Herstellung eines
Medikaments zur Bekämpfung von Infektionen, die durch
Bakterien verursacht werden, die gegenüber
Glycopeptidantibiotika des Vancomycin, Ristocetintyps,
einschließlich Teicoplanin, resistent sind.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der A
die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, B ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der Aminfunktion
ist, R, R¹ und R² Wasserstoffatome oder lineare oder
verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
sind, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome,
lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen sind, die gegebenenfalls einen NH&sub2;-,
OH- oder SH-Substituenten tragen, oder R und R&sup4; zusammen
mit dem benachbarten Stickstoffatom einen der folgenden
Ringe darstellen:
Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Thiazolidin,
Isoxazolidin, Isothiazolidin, Morpholin, Piperazin,
Thiomorpholin, Hexahydroazepin, Hexahydro-1,5-diazepin und
Hexahydro-1,4-diazepin,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist,
die Symbole m, k und p ganze Zahlen von 2 bis 6,
vorzugsweise von 2 bis 4, darstellen,
die Symbole n und h 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1,
darstellen,
das Symbol X eine Einfachbindung darstellt, oder, wenn
n 1 ist, zusammen mit dem benachbarten Rest NR¹ einen
bifunktionellen Rest der Formel
darstellt, in dem r und s beide die Zahl 2 darstellen
oder eines die Zahl 1 darstellt und das andere 2 oder 3
ist,
und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments zur
Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika des
Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin,
resistent sind.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, in der der
aliphatische Acylrest der durch das Symbol A
dargestellten Einheit ein aliphatischer (C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub1;)-Acylrest,
ausgewählt aus: (Z)-4-Decenoyl-, 8-Methylnonanoyl-,
Decanoyl-, 8-Methyldecanoyl- und 9-Methyldecanoylgruppen
ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung
von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden,
die gegenüber Glycopeptidantibiotika des Vancomycin,
Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin, resistent
sind.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, in der R
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R¹ und
R² Wasserstoffatome sind, R³ und R&sup4; jeweils unabhängig
ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, der
gegebenenfalls einen NH&sub2;-, OH- oder SH-Substituenten
trägt oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
eine Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazingruppe
darstellt, und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist,
die Symbole in, k und p ganze Zahlen von 2 bis 4
darstellen,
die Symbole n und h 0 oder 1 darstellen,
das Symbol X eine Einfachbindung darstellt, oder, wenn
n 1 ist, zusammen mit dem benachbarten Rest NR¹ einen
bifunktionellen Rest der Formel:
darstellt, in der r und s 2 sind,
und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments zur
Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika des
Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin,
resistent sind.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der
A einen N-[(C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub1;) aliphatischen-Acyl]-beta-D-2-deoxy-
2-aminoglucopyranosylrest darstellt, in dem der
aliphatische (C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub1;)-Acylrest ausgewählt ist aus
(Z)-4-decenoyl-, 8-Methylnonanoyl-, Decanoyl-,
8-Methyldecanoyl- und 9-Methyldecanoylgruppen,
B ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der
Aminfunktion ist,
M eine alpha-D-Mannopyranosylgruppe darstellt,
Y einen Di- oder Polyaminrest der Formel:
-NH(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub2;NH;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)-NH(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;;
-NH(CH&sub2;CH&sub2;NH)&sub4;CH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;;
-N(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub3;NHCH&sub3;;
-NH(CH&sub3;)(CH&sub2;)&sub3;N(CH&sub3;)&sub2;;
-NH(CH&sub2;)&sub3;N[(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;]&sub2;
darstellt,
und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments zur
Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika des
Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich Teicoplanin,
resistent sind.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, in der Y
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; oder
-NH(CH&sub2;)&sub3;N[(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;]&sub2;
darstellt, und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments
zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika
des Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich
Teicoplanin, resistent sind.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, in der der
aliphatische Acylrest eine 8-Methylnonanoyl- oder
Decanoylgruppe ist und Y
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;
-NH(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; oder
-NH(CH&sub2;)&sub3;N[(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2;]&sub2;
darstellt, und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren zur Herstellung eines Medikaments
zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien
verursacht werden, die gegenüber Glycopeptidantibiotika
des Vancomycin, Ristocetintyps, einschließlich
Teicoplanin, resistent sind.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die
gegen Glycopeptidantibiotika resistenten Bakterien
Enterococcen sind.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die
gegen Glycopeptidantibiotika resistenten
Enterococcen-Stämme ausgewählt sind aus Enterococci faecalis und
Enterococci faecium.
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