DE69711766T2 - Derivate von Amiden glycopeptidischer Antibiotica - Google Patents
Derivate von Amiden glycopeptidischer AntibioticaInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Glycopeptidamide, insbesondere Amide des Antibiotikums A82846B, das auch als Chlororienticin A bekannt ist, und N&sup4;-Derivate von A82846B. Diese Amide sind als antibakterielle Stoffe speziell zur Kontrolle von Gram-positiven Bakterien brauchbar, wobei die Verbindungen besonders zur Kontrolle von resistenten Bakterienstämmen brauchbar sind, wie Vancomycin-resistente Enterokokken ("VRE").
- EP 0 435 503 A betrifft N-Alkyl- und N-Acylgycopeptidderivate und die Verwendung hiervon zur Behandlung von empfindlichen bakteriellen Infektionen.
- Die EP 0 667 353 A liefert Glycopeptidantibiotikumderivatverbindungen, die eine antibakterielle Aktivität gegenüber einer großen Vielzahl an Bakterien aufweisen, einschließlich einer Aktivität gegenüber Vancomycinresistenten Isolaten.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel I definiert
- worin R¹ für Wasserstoff oder -CH&sub2;R² steht,
- worin R² steht für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkinyl, C&sub1;-C&sub7; Halogenalkyl, Acenaphthenyl, 2-Fluorenyl, 9,10-Dihydro-2-phenanthrenyl, R³, C&sub1;-C&sub1;&sub1; Alkyl-R³, C&sub2;-C&sub7; Alkenyl-R³, C&sub2;-C&sub7; Alkinyl-R³ oder C&sub1;-C&sub7;- Alkyl-O-R³,
- worin R³ für einen Rest der Formel steht
- -R&sup4;-[Linker(0 oder 1)-R&sup4;](0 oder 1)
- worin jedes R&sup4; unabhängig steht für Phenyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, Naphthyl oder Thienyl, wobei jedes unsubstituiert oder wahlweise substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro und "Linker" steht für:
- C&sub1;-C&sub3; Alkylen, C&sub1;-C&sub6; O-Alkylen, C&sub1;-C&sub6; Alkylen-O-, -O-, -N(H oder C&sub1;-C&sub3; Niederalkyl)-, -S-, -SO-, -SO&sub2;-, -NH-(C=O)-, -(C=O)-NH-, -CH=CH-, -C C-, -N=N-, -O-(C=O)- oder -(C=O)-O- und worin R&sup5; wie folgt definiert ist:
- (1) jedes R&sup5; unabhängig steht für Wasserstoff, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, das ein bis drei Substituenten trägt, die unabhängig folgende sind: Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkyl oder C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy,
- für Naphthyl, Biphenylyl, einen Rest der Formel -R&sup6;-(R&sup7;)0,1 oder 2; worin R&sup6; für C&sub1;-C&sub8; Niederalkyl steht, das wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkyl und C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy, und
- R&sup7; für
- steht, worin jedes R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl steht oder ein R&sup8; für Wasserstoff steht und das andere R&sup8; für tert-Butoxycarbonyl steht, oder R&sup7; für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, wie es oben definiert ist, oder
- (2) ein R&sup5; für Wasserstoff steht und das andere R&sup5; für (2-Furanon-3-yl) steht oder
- (3) beide R&sup5; mit dem Stickstoff zusammengenommen werden und einen fünf bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise zusätzlich zum angegebenen Stickstoffatom ein weiteres Heteroringatom aufweist, das Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und wobei der heterocyclische Rest unsubstituiert oder mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, jeweils ausgewählt aus C&sub1;-C&sub2; Niederalkyl, C&sub1;-C&sub2; Niederalkoxy, Phenyl, Benzyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl,
- oder sind ein Salz hiervon.
- Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind bevorzugt. Amide der A82846B Derivate (R¹ = -CH&sub2;R²) zeigen im allgemeinen eine antibakterielle Aktivität bei Konzentrationen, die geringer sind als die der Amide von A82846B selbst (R¹ = H).
- Die antibakterielle Aktivität wird weiter durch die Verwendung bestimmter "-CH&sub2;R²" Gruppen gesteigert, wie die folgenden:
- 4-Phenylbenzyl
- 4-(4-Chlorphenyl)benzyl
- 4-(4-Methylphenyl)benzyl
- 4-Phenoxybenzyl
- 4-n-Butylphenylbenzyl
- 4-Benzylbenzyl
- Primäre Amine (H&sub2;N-R&sup5;) sind aufgrund der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und der Einfachheit der Synthese manchmal bevorzugt. Verbindungen, worin R² = R³ sind ebenfalls bevorzugt. Andere Bevorzugungen werden aus der weiteren Beschreibung hierin deutlich.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung von A82846B (R¹ = Wasserstoff) oder eines N&sup4;-Derivats hiervon (R¹ = -CH&sub2;R&sub2;), das durch die Formel II definiert ist
- mit einem Amin der Formel
- hergestellt.
- Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder werden in Standardverfahren hergestellt. A82846B (R¹ = Wasserstoff) ist Gegenstand der US 5 312 738 A. Die Derivate, nämlich die Verbindungen der Formel II, worin R¹ für -CH&sub2;R² steht, werden aus A82846B durch reduktive Alkylierung hergestellt. A82846B wird zuerst mit einem Aldehyd unter Bildung einer Schiffschen Base als Zwischenprodukt umgesetzt, die dann anschließend unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel II reduziert wird. Eine Alkylierung an der Position N&sup4; bevorzugt zu anderen reaktiven Stellen im Molekül, wird durch die Bereitstellung einer löslichen Kupferquelle begünstigt. Kupfer- (II)-acetat ist eine bevorzugte Kupferquelle. Das Kupfer wird vorzugsweise in einer Menge bereitgestellt, die zu A82846B äquivalent ist. Beispiele der Verbindungen der Formel II findet man in EP 0 667 353 A vom 16. August 1995.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und der Amine der Formel
- ergibt die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Reaktionsbedingungen sind nicht entscheidend. Die Reaktion läuft gut, wenn sie in einem Lösemittel, wie DMF, DMSO oder einem Gemisch aus DMF und DMSO und bei Reaktionstemperaturen von 0 bis 100ºC ausgeführt wird, obwohl die Reaktion bequemerweise bei Raumtemperatur ausgeführt wird. Im allgemeinen wird die Reaktion mit äquimolaren Anteilen der Reaktanden oder einem Überschuß des Amins ausgeführt.
- Die Reaktion wird durch die Verwendung eines Kupplungsmittels erleichtert, wie:
- a) Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, wobei eine Form hiervon unter dem Handelsnamen PyBOP® vertrieben wird (Calbiochem-Novablochem AG),
- b) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat ("BOP"),
- c) O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat ("HBTU"),
- d) 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid ("DCC") alleine oder in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat ("HOBT"),
- e) N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin ("WSC"), und
- f) (2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl)-1,2-dihydrochinolin ("EEDQ").
- Das erste in der Aufzählung ist bevorzugt. Im allgemeinen wird das Kupplungsmittel in einer äquimolaren Menge oder in einem Überschuß geliefert.
- Das Produkt kann durch Fällung oder durch Lyophilisierung des Reaktionsgemisches isoliert und erforderlichenfalls auf eine herkömmliche Weise gereinigt werden, wie durch HPLC. Die Charakterisierung von Produkten wird am besten durch Massenspektrometrie mit schnellem Atombeschuß (FAB MS) ausgeführt.
- Wenn es erwünscht ist, ein Salz zu verwenden, kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer mineralischen oder organischen Säure in Techniken umgesetzt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt.
- Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung einer beispielsgemäßen Verbindung der vorliegenden Erfindung.
- Ein Gemisch aus N&sup4;-(4-Phenoxybenzyl)A82846B als Trifluoracetatsalz (0,668 g, 0,376 mmol, 1,0 Äquivalent) in 25 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird unter einer Argonatmosphäre mit 3-(Dimethylamino)propylamin (0,038 g, 0,376 mmol, 1,0 Äqu.) und Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP®) (0,196 g, 0,376 mmol, 1,0 Äqu.) behandelt. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml H&sub2;O verdünnt und unter Bildung eines Feststoffs lyophilisiert.
- Das analytische Verfahren zur Analyse besteht aus 15% CH&sub3;CN/0,1% TFA zum Zeitpunkt 0 bis 80% CH&sub3;CN/0,1% TFA bei 15 Minuten. Die verwendete UV Wellenlänge beträgt 235 nm und die Flußrate 2 ml/min. Die Analyse wird mittels einer Waters Nova-pak C18 RCM Säule (8 · 100 mm) mit einem Nova-pak C18 Schutzeinbau ausgeführt. Der Feststoff wird durch präparative Umkehrphasenhochleistungschromatographie (HPLC) mittels einer Waters 3 · (40 · 100 mm) C18 Nova-pak Kartusche mit einem Waters C18 Nova-pak Schutzeinbau und unter Verwendung eines TFA Puffersystems gereinigt. Die gewünschte Fraktion wird unter Bildung des Trifluoracetatsalzes, nämlich eines weißen Feststoffes (0,455 g, 55%) lyophilisiert. Das Produkt wird durch FAB MS mit 1860 (M + 3H) charakterisiert.
- Andere erfindungsgemäße Produkte werden wie in Beispiel 1 oder mit einigen Modifizierungen des Verfahrens hergestellt. Die Modifizierungen umfassen die Variation des Lösemittels, Bereitstellung einer längeren Reaktionszeit bis zu 123 Stunden, Erhöhung der Aminmenge und/oder des Kupplungsmittels bis zu 5 Äquivalenten und Verwendung der Verbindung der Formel I als freie Base. Die Reaktion scheint am besten mit DMSO zu laufen, DMF ist aber leichter zu entfernen. Die Reaktion wird durch HPLC analysiert, um zu bestimmen, ob Produkt vorhanden ist und falls die Umsetzung unvollständig ist, wird mehr Amin (1-5 Äqu.) und Kupplungsmittel (1-5 Äqu.) mit dem Lösemittel zugegeben und die Reaktion wird für 3,5 Stunden bis 48 Stunden länger fortgesetzt.
- Andere Beispiele der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
- Die Erfindung wird weiter durch die Beispiele 25 und 26 erläutert.
- Ein Gemisch aus N&sup4;-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)-A82846B-diphosphatsalz (0,5 g, 0,251 mmol, 1,0 Äquivalent) in 8 ml Dimethylformamid (DMF) und 4 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) unter einer Stickstoffatmosphäre wird mit Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP®) (0,261 g, 0,502 mmol, 2,0 Äqu.), N,N-Diisopropylethylamin (0,097 g, 131 ul, 0,75 mmol, 3,0 Äqu.) und N-(t-Butoxycarbonylamino)-1,5- diaminopentan (105 ul, 0,50 mmol, 2 Äqu.) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt, dann mit 80 ml Aceton unter Bildung eines Niederschlags verdünnt. Der Feststoff wird durch Filtration unter Bildung von 526 mg eines rohen Feststoffs gewonnen.
- Das analytische Verfahren für die Analyse ist 100/0-25/75% A/B über 30 Minuten (A - 0,1% TFA, 5% Acetonitril in Wasser und B - Acetonitril). Die verwendete UV Wellenlänge beträgt 235 nm und die Flußrate beträgt 2 ml/min. Die Analyse wird mittels einer Waters u Bondapak® C18 Säule (3,9 · 300 mm, 10 um, 125 A) ausgeführt.
- Der Feststoff wird durch präparative Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) auf einem Waters Prep 2000 System mittels einer Waters Nova-pak® C18 Kartusche [3 · (40 · 100 mm), 6 um, 60 A] mit einem Waters Nova-pak® C18 Schutzeinbau gereinigt. Das verwendete Lösemittelsystem ist 0/100-75/25, B/C über 30 Minuten (B - Acetonitril und C = 0,1% TFA, 5% Acetonitril in Wasser). Die verwendete UV Wellenlänge beträgt 235 nm und die Flußrate beträgt 50 ml/min. Das Titelprodukt wird isoliert (125 mg, 21% Ausbeute) und durch FAB-MS charakterisiert: Berechnet für C&sub9;&sub6;H&sub1;&sub1;&sub7;Cl&sub3;N&sub1;&sub2;O&sub2;&sub7; 1974,7, gefunden 1976,2 (M + 2H).
- Ein Suspensionsgemisch aus N&sup4;-(4-(4-Chlorphenyl)benzyl)-A82846B-5-(t-butoxycarbonylamino)pentylamid-Tris(trifluoracetat)salz (0,125 g, 0,0539 mmol, 1 Äqu.) in 15 ml Dichlormethan wird mit Trifluoressigsäure (500 ul, 6,49 mmol, 120,4 Äqu.) bei 0ºC behandelt. Die Reaktion wird gerührt und kann sich über 2,25 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Ein Rückstand, der an der Seite des Kolben haftet, wird durch die Zugabe von Methanol gelöst. Diese Lösemittel werden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Toluol (2 ·) unter Bildung eines weißen Feststoffs azeotrop destilliert. Der Feststoff wird analysiert und wie oben gereinigt, um das Titelprodukt (77 mg, 61% Ausbeute) zu erhalten. Das Material wird durch FAB-MS charakterisiert: Berechnet für C&sub9;&sub1;H&sub1;&sub0;&sub9;C&sub1;&sub3;N&sub1;&sub2;O&sub2;&sub5; 1874,7, gefunden 1877,7 (M + 3).
- Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen brauchbar. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zur Kontrolle einer bakteriellen Infektion in einem Wirtstier, typischerweise einem Warmblüter, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen, antibakteriellen Menge einer Verbindung der Formel I an dieses Wirtstier. In dieser Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Kontrolle und Behandlung von Infektionen aufgrund verschiedener Bakterien, aber speziell Gram-positiver Bakterien verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen zur Kontrolle und Behandlung von Infektionen aufgrund von Bakterien verwendet, die gegenüber existierenden antibakteriellen Mitteln resistent sind. Beispielsweise sind bestimmte Bakterien gegenüber Methicillin resistent und wieder andere gegenüber Vancomycin und/oder Teicoplanin. Stämme von Enterococcus, die gegenüber Vancomycin resistent sind, werden als "VRE" (Vancomycin-resistenter Enterococcus) bezeichnet. wobei diese Stämme ein ernstes Problem darstellen, speziell in nosocomialen Fällen. Die vorliegenden Verbindungen liefern eine Technik zur Kontrolle und Behandlung von Infektionen aufgrund von VRE.
- Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Ausführungsform können die Verbindungen durch jede der herkömmlichen Techniken verabreicht werden, einschließlich der oralen Route und den parenteralen Routen, wie intravenös und intramuskulär. Die Menge der zu verwendenden Verbindung ist nicht entscheidend und hängt von der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Infektion, dem Intervall zwischen den Dosierungen und anderen Faktoren ab, die dem Fachmann bekannt sind. Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg wirksam und in vielen Situationen sind geringere Dosen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg wirksam. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in einer einzelnen Dosis verabreicht werden, aber bei der bekannten Art der antibakteriellen Therapie wird eine erfindungsgemäße Verbindung typischerweise wiederholt über einen Zeitraum verabreicht, wie Tage oder Wochen, um die Kontrolle der bakteriellen Infektion sicherzustellen.
- Ebenfalls wird gemäß der bekannten antibakteriellen Therapie eine erfindungsgemäße Verbindung typischerweise für die bequeme Verabreichung der erforderlichen Dosis formuliert. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt. Solche Verdünnungsmittel und Träger sind sowohl für die oralen als auch parenteralen Verabreichungsrouten gut bekannt. Im allgemeinen enthält eine Formulierung eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 90 Gewichtsprozent und oft etwa 1,0 bis etwa 3%.
- Die antibakterielle Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird in Tabelle 2 gezeigt. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) werden mittels eines Mikroverdünnungstests mit Standardmedium bestimmt.
- * SA446 = Staphylococcus aureus 446 SH415 = Staphylococcus hämolyticus 415
- SA489 = Staphylococcus aureus 489 SE270 = Staphylococcus epidermis 270
- SA447 = Staphylococcus aureus 447 S PN P1 = Streptococcus pneumoniae P1
- SH105 = Staphylococcus haemolyticus 105 S PY 203 = Streptococcus pyogenes 203
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ für Wasserstoff oder -CH&sub2;R² steht,
worin R² steht für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkinyl, C&sub1;-C&sub7; Halogenalkyl, Acenaphthenyl,
2-Fluorenyl, 9,10-Dihydro-2-phenanthrenyl, R³, C&sub1;-C&sub1;&sub1; Alkyl-R³, C&sub2;-C&sub7; Alkenyl-R³ C&sub2;-C&sub7; Alkinyl-R³ oder C&sub1;-C&sub7;-
Alkyl-O-R³,
worin R³ für einen Rest der Formel steht
-R-[Linker(o oder 1)R&sup4;](0 oder 1)
worin jedes R&sup4; unabhängig steht für Phenyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, Naphthyl oder Thienyl, wobei jedes unsubstituiert
oder wahlweise substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;
Alkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro und "Linker" steht
für:
C&sub1;-C&sub3; Alkylen, C&sub1;-C&sub6; O-Alkylen, C&sub1;-C&sub6; Alkylen-O-, -O-, -N(H oder C&sub1;-C&sub3; Niederalkyl)-, -S-, -SO-, -SO&sub2;-,
-NH-(C=O)-, -(C=O)-NH-, -CH=CH-, -C C-, -N=N-, -O-(C=O)- oder -(C=O)-O- und
worin R&sup5; wie folgt definiert ist:
(1) jedes R&sup5; unabhängig steht für Wasserstoff, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl, das ein bis drei Substituenten trägt, die unabhängig folgende sind: Halogen, Nitro. C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl, C&sub5;-C&sub6;
Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkyl oder C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy,
für Naphthyl, Biphenylyl, einen Rest der Formel -R&sup6;-(R&sup7;)0, 1 oder 2; worin R&sup6; für C&sub1;-C&sub8; Niederalkyl steht, das
wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die
besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkyl und C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy,
und
R&sup7; für
steht, worin jedes R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl steht oder ein R&sup8; für
Wasserstoff steht und das andere R&sup8; für tert-Butoxycarbonyl steht, oder R&sup7; für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
wie es oben definiert ist, oder
(2) ein R&sup5; für Wasserstoff Steht und das andere R&sup5; für (2-Furanon-3-yl) steht oder
(3) beide R&sup5; mit dem Stickstoff zusammengenommen werden und einen fünf bis siebengliedrigen heterocyclischen
Ring bilden, der wahlweise zusätzlich zum angegebenen Stickstoffatom ein weiteres Heteroringatom aufweist, das
Stickstoff Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und wobei der heterocyclische Rest unsubstituiert oder mit ein oder
zwei Substituenten substituiert sein kann, jeweils ausgewählt aus C&sub1;-C&sub2; Niederalkyl, C&sub1;-C&sub2; Niederalkoxy, Phenyl,
Benzyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl,
oder ein Salz hiervon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für -CH&sub2;R² steht und R² gleich zu R³ ist.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R¹ für 4-Phenylbenzyl steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin R¹ für 4-(4-Chlorphenyl)benzyl steht.
5. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin die bakterielle Infektion einem Vancomycin-resistenten Enterococcus
zuzurechnen ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einer antibakteriellen Therapie.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einer antibakteriellen Therapie gegen einen
Vancomycin-resistenten Enterococcus.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer
Verbindung der Formel II
worin R¹ für Wasserstoff oder -CH&sub2;R² steht,
worin R² steht für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub5; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub5; Alkinyl, C&sub1;-C&sub7; Halogenalkyl, Acenaphthenyl,
2-Fluorenyl, 9,10-Dihydro-2-phenanthrenyl, R³, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl-R³, C&sub2;-C&sub7; Alkenyl-R³, C&sub2;-C&sub7; Alkinyl-R³ oder C&sub1;-C&sub7;-
Alkyl-O-R³,
worin R³ für einen Rest der Formel steht
-R&sup4;-[Linker(0 oder 1)-R&sup4;](0 oder 1)
worin jedes R&sup4; unabhängig steht für Phenyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, Naphthyl oder Thienyl, wobei jedes unsubstituiert
oder wahlweise substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;
Alkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub2; Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, Halogen, Cyano oder Nitro und "Linker" steht
für:
C&sub1;-C&sub3; Alkylen, C&sub1;-C&sub6; O-Alkylen, C&sub1;-C&sub6; Alkylen-O-, -O-, -N(H oder C&sub1;-C&sub3; Niederalkyl)-, -S-, -SO-, -SO&sub2;-,
-NH-(C=O)-, -(C=O)-NH-, -CH=CH-, -C C-, -N=N-, -O-(C=O)- oder -(C=O)-O-,
mit einem Amin der Formel
worin R&sup5; wie folgt definiert ist:
(1) jedes R&sup5; unabhängig steht für Wasserstoff C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkenyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl, das ein bis drei Substituenten trägt, die unabhängig folgende sind: Halogen, Nitro, C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl, C&sub5;-C&sub6;
Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1; -C&sub4; Halogenniederalkyl oder C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy,
für Naphthyl, Biphenylyl, einen Rest der Formel -R&sup6;-(R&sup7;)0, 1 oder 2; worin R&sup6; für C&sub1;-C&sub8; Niederalkyl steht, das
wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die
besteht aus Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub4; Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkyl und C&sub1;-C&sub4; Halogenniederalkoxy,
und
R&sup7; für
steht, worin jedes R&sup8; unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Niederalkyl steht oder ein R&sup8; für
Wasserstoff steht und das andere R&sup8; für tert-Butoxycarbonyl steht, oder R&sup7; für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
wie es oben definiert ist, oder
(2) ein R&sup5; für Wasserstoff steht und das andere R&sup5; für (2-Furanon-3-yl) steht oder
(3) beide R&sup5; mit dem Stickstoff zusammengenommen werden und einen fünf bis siebengliedrigen heterocyclischen
Ring bilden, der wahlweise zusätzlich zum angegebenen Stickstoffatom ein weiteres Heteroringatom aufweist, das
Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und wobei der heterocyclische Rest unsubstituiert oder mit ein oder
zwei Substituenten substituiert sein kann, jeweils ausgewählt aus C&sub1;-C&sub2; Niederalkyl, C&sub1;-C&sub2; Niederalkoxy, Phenyl,
Benzyl oder C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl
und wahlweise Bildung eines Salzes hiervon.
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