JP4086318B2

JP4086318B2 - アミド類

Info

Publication number: JP4086318B2
Application number: JP50427698A
Authority: JP
Inventors: クーパー，ロビン・ディ・ジー; ロドリゲス，マイケル・ジェイ; スナイダー，ナンシー・ジェイ; ズウェイフェル，マーク・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2008-05-14
Anticipated expiration: 2017-06-25
Also published as: CA2258906A1; JP2001524929A; DE69711766D1; US5919756A; DK0816378T3; ATE215965T1; CA2258906C; WO1998000153A1; DE69711766T2; AU3411197A; PT816378E; EP0816378A1; HK1007884A1; ES2172749T3; EP0816378B1

Description

技術分野
本発明は抗生物質に関する。
発明の開示
本発明はグリコペプチドアミドに関し、さらに詳しくは抗生物質Ａ８２８４６Ｂ、クロロオリエンチシンＡ（chloroorienticin A）としても知られている抗生物質、及びＡ８２８４６ＢのＮ⁴−誘導体のアミドに関する。これらのアミドは抗菌物質、とりわけグラム陽性菌の制御のための抗菌物質として有用であり、該化合物はバンコマイシン耐性腸球菌（“ＶＲＥ”）のような耐性細菌株の制御に特に有用である。
本発明の化合物は式Ｉ：

［式中、Ｒ¹は水素又は−ＣＨ₂Ｒ²；
ここに、Ｒ²は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₅のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇のハロアルキル、アセナフテニル、２−フルオレニル、９，１０−ジヒドロ−２−フェナンスレニル、Ｒ³、Ｃ₁−Ｃ₁₁−Ｒ³のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇−Ｏ−Ｒ³のアルキル；
ここに、Ｒ³は以下の式：
−Ｒ⁴−［リンカー_(0又は1)−Ｒ⁴］_(0又は1)
で表される基を表す。ここに、各Ｒ⁴は独立してフェニル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、ナフチル、又はチエニルを表し、それらの各々は置換されていないか所望により１又は２個の置換基によって置換されており、各置換基は独立してＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルコキシ、ハロ、シアノ、又はニトロを表し；
「リンカー」は、Ｃ₁−Ｃ₃の−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆の−Ｏ−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆−Ｏの−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃の低級アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、

−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ、−Ｎ＝Ｎ−、

を表す。
そして、Ｒ⁵は以下の定義に従う。
（１）各Ｒ⁵は独立して水素、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルケニル、フェニル又は１〜３個の置換基を有するフェニル（ここに、各置換基は独立してハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシを表す）、ナフチル、ビフェニリル、式：−Ｒ⁶−（Ｒ⁷）_0、1又は2で示される基、
ここに、Ｒ⁶は所望により１〜３個の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₈の低級アルキル（ここに、各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、及びＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシからなる群から独立して選択される。）
Ｒ⁷は、基：

ここに、各Ｒ⁸は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₄の低級アルキルであるか、１つのＲ⁸は水素であり、他のＲ⁸はtert-ブトキシカルボニルを表す。あるいは、Ｒ⁷はフェニル又は上記定義の置換されたフェニルを表す；
（２）１つのＲ⁵は水素であり、他のＲ⁵は（２−フラノン−３−イル）を表す；又は
（３）両方のＲ⁵が窒素と一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成し、それは該窒素原子に加えて、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つの追加のヘテロ環原子を含有していても良く、該ヘテロ環基は置換されていないか、１又は２個の置換基で置換されていてもよい。ここに、各置換基は、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、又はＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルから選択される。］
で示される化合物又はその塩。
本発明化合物中である種の化合物が好ましい。Ａ８２８４６Ｂ誘導体（Ｒ¹＝−ＣＨ₂Ｒ²）のアミドは一般にＡ８２８４６Ｂそれ自身（Ｒ¹＝Ｈ）のアミドよりも低い濃度で抗菌活性を示す。抗菌活性は下記のようなあるグループの「−ＣＨ₂Ｒ²」を用いることでさらに高められる。
（４−フェニルベンジル）
（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）
（４−（４−メチルフェニル）ベンジル）
（４−フェノキシベンジル）
（（４−ｎ−ブチルフェニル）ベンジル）
（４−ベンジルベンジル）
一級アミン（Ｈ₂Ｎ−Ｒ₅）が、出発物質の入手容易さ及び合成の便宜から好ましい場合もある。Ｒ²＝Ｒ³である化合物も好ましい。その他の好ましい例は以下の説明から明らかであろう。
本発明の化合物は式ＩＩ：

で示されるＡ８２８４６Ｂ（Ｒ¹＝水素）又はそのＮ⁴−導体（Ｒ₁＝−ＣＨ₂Ｒ²）と、式：

で示されるアミンとを反応させることにより調製される。
式ＩＩで示される化合物は既知であるか標準的な方法で合成される。Ａ８２８４６Ｂ（Ｒ¹＝水素）はU.S.Patent 5,312,738の発明の対象である。その誘導体、即ち式ＩＩでＲ₁＝−ＣＨ₂Ｒ²である化合物は、Ａ８２８４６Ｂから還元的アルキル化によって調製される。まず、Ａ８２８４６Ｂとアルデヒドとを反応させて中間体であるシッフの塩基を形成し、それを還元して所望の式ＩＩの化合物を得る。可溶性銅の供給源を加えると、分子中の他の反応性の部位よりも優先的にＮ⁴位でのアルキル化が好首尾に起こる。酢酸銅（ＩＩ）は銅の好ましい供給源である。銅を、Ａ８２８４６Ｂと等モル量加えることが好ましい。式ＩＩの化合物の例はEPO 667,353（1995年8月16日公開）に記載されている。
式ＩＩの化合物と式：

で示されるアミンとの反応で本発明の化合物が得られる。反応条件は重要でない。反応はＤＭＦ，ＤＭＳＯ又はＤＭＦとＤＭＳＯとの混合物のような溶媒中、反応温度０〜１００℃で行うが、常法通り室温で行うことができる。通常、反応物質と等モル量の割合又は過剰量のアミンを用いて反応する。
反応は、以下に例示するカップリング剤の使用で促進される。
ａ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。その１つの形のものが、登録商標ＰｙＢｏｐ^▲Ｒ▼（Calbiochem-Novabichem AG）で販売されている。
ｂ）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（“ＢＯＰ”）。
ｃ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルーＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（“ＨＢＴＵ”）。
ｄ）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（“ＤＣＣ”）。これを単独で、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（“ＨＯＢＴ”）と組み合わせて用いる。
ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキシアミジン（“ＷＳＣ”）。
ｆ）（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロキノリン（“ＥＥＤＱ”）。
これらのうち、第１番目に記載した物が好ましい。一般にカップリング剤を等モル量又は過剰に加える。
生成物は沈殿法によるか、反応混合物の凍結乾燥により単離し、所望によりＨＰＬＣなどの常法で精製してもよい。生成物の特性化はFast Atom Bombardment Mass Spectroscopy（ファブ質量分析、FAB・MS）で行うのが最も良い。
塩を用いるのが望ましい場合、本発明の化合物を当該技術分野で既知の方法により鉱酸又は有機酸と反応させてもよい。製薬的に許容される塩が好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明の例示化合物の製造について説明する。
実施例１
Ｎ ⁴ −（４−フェノキシベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，３−（ジメチルアミノ）プロピルアミド，トリフルオロ酢酸塩
Ｎ⁴−（４−フェノキシベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，トリフルオロ酢酸塩（0.668g、0.376mmol、1.0当量）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、25ml）中混合物をアルゴン雰囲気下、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（0.038g、0.376mmol、1.0eq）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP^▲Ｒ▼）（0.196g、0.376mmol、1.0eq）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌しＨ₂Ｏ（100ml）で希釈し凍結乾燥して固形物を得た。
分析のための分析法は、１５％ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡ（時間０）から８０％ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡ（時間１５分）であった。用いたＵＶ波長は235nm、流速は2ml／分であった。分析はWaters C18 Nova-pak ガードインサートを有するWaters Nova-pak C18 RCMカラム（8 x 100mm）を用いて行った。Waters C18 Nova-pak ガードインサートを有するWaters 3 x（40 x 100mm）C18 Nova-pak カートリッジを用い、ＴＦＡ緩衝系を使用して分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で固形物を精製した。所望のフラクションを凍結乾燥してトリフルオロ酢酸塩として白色固形物（0.455g Waters Nova-pak C18 ガードインサートを有する、５５％）を得た。生成物をＦＡＢ・ＭＳ（Ｍ＋３Ｈ），1860で特性化した。
実施例１の方法と同様にして、又は何らかの改変を加えて、本発明の他の生成物を調製した。改変には、溶媒の変更、反応時間の123時間までの延長、アミン量及び／又はカップリング剤の５当量までの増加、及び遊離の塩基の形の式Ｉで示される化合物を使用することなどを含む。反応にはＤＭＳＯの使用が最良のように思われたが、ＤＭＦの方が除去は容易であった。反応を、ＨＰＬＣにより生成物の存在を測定することにより分析し、反応が不完全である場合は、さらに多くのアミン（１−５eq）及びカップリング剤（１−５eq）を溶媒と加え、反応を３．５時間〜４８時間と長く継続した。本発明の他の実施例を表１に列挙する。

以下の実施例２５及び２６によって本発明をさらに説明する。
実施例２５
Ｎ ⁴ −（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，５−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミド，トリス（トリフルオロ酢酸）塩
Ｎ⁴−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，二リン酸塩（0.5g、0.251mmol、1.0当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、8ml）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、4ml）中の混合物を窒素雰囲気下、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP^▲Ｒ▼）（0.261g、0.502mmol、2.0eq）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.097g、131μl、0.75mmol、3.0eq）及びＮ−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジアミノペンタン（105μl、0.50mmol、２eq）で処理した。混合物を室温で5日間した後、アセトン（80ml）で希釈し生成物を沈殿させた。固形物をろ過して粗製の固形物（526mg）を得た。
分析のための分析法は、100/0-25/75％、Ａ／Ｂで３０分間にわたって行った（Ａ−０．１％ＴＦＡ、５％アセトニトリル／水及びＢ−アセトニトリル）。用いたＵＶ波長は235nm、流速は2ml／分であった。分析はWaters μ bondapak^TM C18 カラム（3.9 x 300mm、10μm、125A）で行った。
Waters Nova-pak^▲Ｒ▼ C18 ガードインサートを有するWaters Nova-pak^▲Ｒ▼カートリッジ［3 x（40 x 100mm）、６μm、60A］を用いるWaters Prep 2000 sytemを用いて、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で固形物を精製した。溶媒系として0/100-75/25、Ｂ／Ｃで３０分間にわたって行った（Ｂ−アセトニトリル、そしてＣ＝０．１％ＴＦＡ、５％アセトニトリル／水）。用いたＵ波長は235nm、流速は50ml／分であった。標題の化合物を単離し（125mg，収率21％）、ＦＡＢ・ＭＳで特性化した。Ｃ₉₆Ｈ₁₁₇Ｃｌ₃Ｎ₁₂Ｏ₂₇として、計算値1974.7、測定値：1976.2（Ｍ＋２Ｈ）。
実施例２６
Ｎ ⁴ −（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，５−アミノペンチルアミド，テトラ（トリフルオロ酢酸）塩
Ｎ⁴−（４−（４−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ，５−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミド，トリス（トリフルオロ酢酸）塩（0.125g、0.0539mmol、1eq）のジクロロメタン（15ml）中混合物／懸濁液をトリフルオロ酢酸（500μl、6.49mmol、120.4eq）により０℃で処理した。反応混合物を攪拌し2.25時間かけて室温まで昇温させた。メタノールを加えてフラスコの側壁に付着した残渣を溶解した。溶媒を減圧下除去し残渣をトルエンと共沸させ（２×）、白色固形物を得た。上記のようにして固形物を分析し精製し標題の化合物を得た（77mg，収率61％）。この物質をＦＡＢ・ＭＳで特性化した。Ｃ₉₁Ｈ₁₀₉Ｃｌ₃Ｎ₁₂Ｏ₂₅として、計算値1874.7、測定値：1877.7（Ｍ＋３）。
式Ｉの化合物は細菌感染症の治療に有用である。従って、他の実施態様として、本発明は宿主動物、一般に温血動物、における細菌感染を制御（コントロール）する方法であって、宿主動物に有効な抗菌量の化合物Ｉを投与することを含む方法を提供する。この態様では本発明の化合物を様々な細菌、就中、グラム陽性菌による感染症の制御及び治療に用いることができる。好ましい態様では、本発明化合物を既存の抗生物質に耐性の細菌による感染症の制御及び治療に用いる。例えば、ある種の細菌はメチシリン耐性であり、そのうえ、他のものはバンコマイシン及び／又はテイコプラニン（teicoplanin）耐性である。バンコマイシン耐性腸球菌株は「ＶＲＥ」（vancomycin-resistant Enterococcus）と呼称する。これらの株は、特に院内感染の状況下で深刻な問題である。本発明化合物はＶＲＥによる感染の制御及び治療のための方法を提供する。
本発明のこの実施態様を実行するには、化合物を任意の通常の投与経路、すなわち、経口、並びに静脈又は筋肉内投与などにより投与すれば良い。用いる化合物の量は重要でなく用いる特定の化合物、投与経路、感染の重篤度、投与の間隔、及び当該技術分野で既知の他の因子に応じて変化する。一般に、投与量約０．５〜約１００mg/kgが有効であり；多くの状況で、少量の約０．５〜約5０mg/kgの投与量で有効であろう。本発明の化合物は一回投与で投与することができるが、抗菌治療の既知の方法に従い、本発明化合物は、細菌感染の制御を確実にするために、通常、ある期間、例えば1日又はそれ以上、1週間又はそれ以上の間、繰り返し投与される。
また、既知の抗菌治療法に従い、本発明の化合物は、通常、必要な投与量を都合よくデリバリーできるよう製剤化される。従って、他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物と製薬的に許容される希釈剤又は担体とからなる医薬に関する。そのような希釈剤及び担体はいずれも経口及び非経口経路によるデリバリーに関連して良く知られている。一般に、製剤は本発明の化合物を濃度約０．1〜約９０重量％、しばしば約１．０〜約３重量％含有する。
本発明化合物の抗菌効果を表２に例示する。最小阻害濃度（ＭＩＣｓ）は標準的なブロス微小希釈法（standard broth micro-dilution assay）で測定した。

Claims

式Ｉ：

［式中、Ｒ¹は水素又は−ＣＨ₂Ｒ² を表す。
ここに、Ｒ²は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₅のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇のハロアルキル、アセナフテニル、２−フルオレニル、９，１０−ジヒドロ−２−フェナンスレニル、Ｒ³、Ｃ₁−Ｃ₁₁−Ｒ³のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇−Ｏ−Ｒ³のアルキルを表す。
ここに、Ｒ³は以下の式：
−Ｒ⁴−［リンカー_(0又は1)−Ｒ⁴］_(0又は1)
で示される基を表す。ここに、各Ｒ⁴は独立してフェニル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、ナフチル、又はチエニルを表し、それらの各々は置換されていないか、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって置換されている。「リンカー」は、Ｃ₁−Ｃ₃の−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆の−Ｏ−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆−Ｏの−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃の低級アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、

−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ、−Ｎ＝Ｎ−、

を表す。
そして、Ｒ⁵は以下の定義に従う。
（１）各Ｒ⁵は独立して水素、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルケニル、フェニル又は１〜３個の置換基を有するフェニル（ここに、各置換基は独立してハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシを表す。）、ナフチル、ビフェニリル、式：−Ｒ⁶−（Ｒ⁷）_0、1又は2で示される基を表す。
ここに、Ｒ⁶ はＣ ₁−Ｃ₈の低級アルキル、又は１〜３個の置換基で置換されたＣ ₁ −Ｃ ₈ の低級アルキル（ここに、各置換基はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、及びＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシからなる群から独立して選択される。）を表す。
Ｒ⁷は、基：

を表す。
ここに、各Ｒ⁸は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₄の低級アルキルであるか、１つのＲ⁸は水素であり、他のＲ⁸はtert-ブトキシカルボニルを表す。あるいは、Ｒ⁷はフェニル又は上記定義の置換されたフェニルを表す。
（２）１つのＲ⁵は水素であり、他のＲ⁵は（２−フラノン−３−イル）を表す。
（３）両方のＲ⁵が窒素と一緒になって５〜７員のヘテロ環であって、該窒素原子に加えて、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つの追加のヘテロ環原子を含有するヘテロ環基を形成する。該ヘテロ環基は置換されていないか、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルから選択される１又は２個の置換基で置換されている。］
で示される化合物又はその塩。
Ｒ¹が４−フェニルベンジルである請求項１記載の化合物。
Ｒ¹が４−（４−クロロフェニル）ベンジルである請求項１記載の化合物。
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と製薬的に許容される希釈剤又は担体とを含有する医薬製剤。
細菌感染した宿主を治療するために使用される請求項４記載の医薬製剤。
細菌感染症がバンコマイシン耐性腸球菌によるものである請求項５記載の医薬製剤。
抗菌治療に用いるものである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
バンコマイシン耐性腸球菌に対する抗菌治療に用いるものである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩ：

［式中、Ｒ¹は水素又は−ＣＨ₂Ｒ² を表す。
ここに、Ｒ²は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₅のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₅のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇のハロアルキル、アセナフテニル、２−フルオレニル、９，１０−ジヒドロ−２−フェナンスレニル、Ｒ³、Ｃ₁−Ｃ₁₁−Ｒ³のアルキル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルケニル、Ｃ₂−Ｃ₇−Ｒ³のアルキニル、Ｃ₁−Ｃ₇−Ｏ−Ｒ³のアルキルを表す。
ここに、Ｒ³は以下の式：
−Ｒ⁴−［リンカー_(0又は1)−Ｒ⁴］_(0又は1)
で示される基を表す。ここに、各Ｒ⁴は独立してフェニル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、ナフチル、又はチエニルを表し、それらの各々は置換されていないか、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₂のハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀のアルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基によって置換されている。「リンカー」は、Ｃ₁−Ｃ₃の−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆の−Ｏ−アルキレン、Ｃ₁−Ｃ₆−Ｏの−アルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ又はＣ₁−Ｃ₃の低級アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、

−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ、−Ｎ＝Ｎ−、

を表す。］
で示される化合物と、式：

［式中、（１）各Ｒ⁵は独立して水素、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルケニル、フェニル又は１〜３個の置換基を有するフェニル（ここに、各置換基は独立してハロ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルキル、Ｃ₅−Ｃ₆のシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシを表す。）、ナフチル、ビフェニリル、式：−Ｒ⁶−（Ｒ⁷）_0、1又は2で示される基を表す。
ここに、Ｒ⁶ はＣ ₁−Ｃ₈の低級アルキル、又は１〜３個の置換基で置換されたＣ ₁ −Ｃ ₈ の低級アルキル（ここに、各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₄の低級アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄のハロ低級アルキル、及びＣ₁−Ｃ₄のハロ低級アルコキシからなる群から独立して選択される。）を表す。Ｒ⁷は、基：

を表す。
ここに、各Ｒ⁸は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₄の低級アルキルであるか、１つのＲ⁸は水素であり、他のＲ⁸はtert-ブトキシカルボニルを表す。あるいは、Ｒ⁷はフェニル又は上記定義の置換されたフェニルを表す。
（２）１つのＲ⁵は水素であり、他のＲ⁵は（２−フラノン−３−イル）を表す。
（３）両方のＲ⁵が窒素と一緒になって５〜７員のヘテロ環であって、該窒素原子に加えて、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１つの追加のヘテロ環原子を含有するヘテロ環基を形成する。該ヘテロ環基は置換されていないか、１又は２個の置換基で置換されている。ここに、各置換基は、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル及びＣ₁−Ｃ₆−アルカノイルから選択される。］
で示されるアミンとを反応させることを含む方法。
さらに、塩を形成する工程を含む、請求項９記載の方法。