BRPI0211997B1 - processo para preparação de derivados de fosfonato de glicopeptídeo - Google Patents

Abstract

"processo para preparação de derivados de fosfonato de glicopeptídeo". são revelados processos para preparação de derivados de fosfonato de glicopeptídeo possuindo uma cadeia lateral contendo amino. várias etapas do processo são conduzidas em um recipiente de reação simples, sem isolar os produtos intermediários de reação, desta forma gerando menos resíduo e aperfeiçoando a eficiência total e rendimento do processo.

Description

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE FOSFONATO DE

GLICOPEPTÍDEO

Referência cruzada à pedidos correlatos Este pedido reivindica os benefícios do Pedido Provisório US número 60/314.831, depositado em 24 de agosto de 2001; a revelação do mesmo sendo incorporada aqui em sua totalidade.

Histórico da invenção Campo da invenção Esta invenção se refere aos novos processos para preparação de derivados de antibióticos de glicopeptídeo. Mais especificamente, esta invenção se refere aos processos de múltiplas etapas para preparação de derivados de fosfonato de antibióticos de glicopeptídeo possuindo uma cadeia lateral contendo amino, as primeiras duas etapas sendo conduzidas em um recipiente de reação simples, sem isolamento dos produtos intermediários de reação.

Histórico Os glicopeptídeos (por exemplo, dalbaheptídeos) são uma classe bem conhecida de antibióticos produzidos por vários microorganismos (Vide Glycopeptide Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcei Dekker, Inc. New York (1994)). Muitos derivados sintéticos de tais glicopeptídeos são também conhecidos na técnica e estes derivados são tipicamente reportados como possuindo propriedades aperfeiçoadas em relação aos glicopeptídeos que ocorrem naturalmente, incluindo atividade antibacteriana melhorada. Por exemplo, o Pedido de Patente US número de série 09/847.042, depositado em Io de maio de 2001, descreve vários derivados de fosfonato de glicopeptídeo, alguns dos quais contém uma cadeia lateral contendo amino. Tais derivados de fosfato são especificamente úteis como antibióticos para tratamento de infecções gram-positivas.

Conseqüentemente, existe a necessidade de novos processos eficientes que são úteis para preparação de derivados de fosfonato dos antibióticos de glicopeptídeo possuindo uma cadeia lateral contendo amino.

Sumário da invenção A presente invenção provê novos processos para preparação de derivados de fosfonato de antibióticos de glicopeptídeo possuindo uma cadeia lateral contendo amino. Entre outras vantagens, as primeiras duas etapas do presente processo são conduzidas em um recipiente de reação simples, sem isolar os produtos de reação intermediários, desta forma gerando menos resíduo e aperfeiçoando a eficiência total e rendimento do processo, em comparação aos processos anteriores.

Especificamente, em um de seus aspectos, esta invenção se refere a um processo para preparação de um composto da fórmula I: onde: R1 é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-10, alquenileno C2-io e alquinileno C2-io; R2 é selecionado do grupo consistindo em alquila C3.-20/ alquenila C2-20, alquinila C2.20, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C5_8, arila C6.10, heteroarila C2.9, heterocíclico C2.9, -Ra-Cy1, -Ra-Ar1-Ar2, -Ra-Ar1-Rb-Ar2, -Ra-Ar1-0-Rb-Ar2 ; R4 é alquileno Ci-i0;

Ra é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-10, alquenileno Ci-i0 e alquinileno Ci-i0;

Rb é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci-6, alquenileno Ci-6 e alquinileno Ci~6;

Cy1 é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C3-8, cicloalquenila C5-8, arila C6-10, heteroarila C2.9, heterocíclico C2-9;

Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados de arila C6-io e heteroarila C2.9; onde cada arila, heteroarila ou grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em alquila Ci-S, alcóxi Ci-6, halo, hidróxi, nitro e triflúormetila e cada grupo heteroarila ou heterocíclico contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um sal do mesmo; o processo compreendendo: (a) reação de vancomicina ou um sal da mesma, com um composto da fórmula II: onde R1 e R2 são conforme definidos aqui e R3 é um grupo de proteção para amina instável; e um agente de redução para formar um composto da fórmula III: onde R1, R2 e R3 são conforme definidos aqui ou um sal dos mesmos; (b) reação do composto da fórmula III com uma amina para prover um composto da fórmula IV: onde R1 e R2 são conforme definidos aqui ou um sal dos mesmos; onde as etapas (a) e (b) são conduzidas na mesma mistura de reação, sem isolar o intermediário da etapa (a); e (c) reação do composto da fórmula IV com aldeído fórmico e um composto da fórmula V: V em presença de uma base para prover um composto da fórmula I ou um sal do mesmo.

No processo acima, R1 é preferivelmente alquileno Ci_6. Mais preferivelmente, R1 é alquileno Ci-2. Ainda mais preferivelmente, R1 é -CH2-. R2 é preferivelmente alquila C6-i4. Mais preferivelmente, R2 é alquila C8-i2· Ainda mais preferivelmente, R2 é n-decila.

No processo desta invenção, R3 é um grupo de proteção amino, que é removido por tratamento com uma amina (isto é, uma amina nucleófila). Preferivelmente, R2 é um grupo da fórmula (A): (A) onde Ví é selecionado do grupo consistindo em 9-flúorenilmetila, 3-indenilmetila, benz[f]inden-3-ilmetila, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]flúorenilmetila, 2,7-di-terc-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetraidrotioxantil)]metil, 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetila, onde o grupo 9-flúorenilmetila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila Ca-6, halo, nitro e sulfo.

Preferivelmente, W é 9-flúorenilmetila, onde o grupo 9-flúorenilmetila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila Ci-6, halo, nitro e sulfo, mais preferivelmente, W é 9-flúorenilmetila.

Preferivelmente, R4 é alquileno Ci.g. Mais preferivelmente, R4 é alquileno Cx-4. Ainda mais preferivelmente, R4 é -CH2-.

Na etapa (a), o agente de redução é preferivelmente um complexo amina/borano. Mais preferivelmente, o agente de redução é piridina/borano ou terc-butilamina/borano; e ainda mais preferivelmente, o agente de redução é terc-butilamina/borano .

Em uma concretização preferida deste processo, a etapa (a) compreende as etapas de: (i) combinação de vancomicina ou um sal da mesma com um composto da fórmula II, em presença da base para formar uma mistura de reação; (ii) acidificação da mistura de reação da etapa (i) com um ácido; e (iii) contato da mistura de reação da etapa (ii) com um agente de redução.

Nesta concretização preferida, a base na etapa (i) é preferivelmente uma amina terciária; mais preferivelmente a base é diisopropiletilamina.

Preferivelmente, o ácido empregado na etapa (ii) é ácido trifluoracético ou ácido acético.

Na etapa (b) , a amina empregada é preferivelmente hidróxido de amônio ou uma amina primária. Mais especificamente, a amina é hidróxido de amônio, metílamina ou terc-butilamina; e ainda mais preferivelmente, a amina é terc-butilamina.

Na etapa (c) , a base empregada é preferivelmente uma amina terciária. Preferivelmente, a amina terciária empregada é diisopropilamina. Em uma concretização preferida, a razão molar de amina terciária para o composto da fórmula V é de cerca de 3:1 a cerca de 5:1, mais preferivelmente de cerca de 4:1.

Descrição detalhada da invenção Esta invenção se refere a novos processos para preparação de derivados de fosfonato de glicopeptídeo possuindo uma cadeia lateral contendo araíno. Quando da descrição de tais processos, os termos que se seguem possuem os significados que se seguem, a menos que de outra forma indicado.

Definições O termo "alquila" se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado, monovalente, que pode ser linear ou ramificado. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquila contêm, tipicamente, de 1 a 20 átomos de carbono. Grupos alquila representativos incluem, como exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e semelhantes. O termo "alquenila" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado, monovalente, que pode ser linear ou ramificado e que possui, pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3 ligações duplas de carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquenila contêm, tipicamente, de 2 a 20 átomos de carbono. Grupos alquenila representativos incluem, como exemplo, etenila, n-propenila, isopropenila, n-but-2-enila, n-hex-3-enila e semelhantes. 0 termo "alquinila" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado, monovalente que pode ser linear ou ramificado e que possui, pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquinila contêm, tipicamente, de 2 a 20 átomos de carbono. Grupos alquinila representativos incluem, como exemplo, etinila, n-propinila, n-but-2-inila, n-hex-3-inila e semelhantes. 0 termo "alquileno" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado, divalente, que pode ser linear ou ramificado. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquileno contêm, tipicamente, de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno representativos incluem, como exemplo, metileno, etano-1,2-diila("etileno"), propano-1,2-diila, propano-1,3-diila, butano-1,4-diila, pentano-1,5-diila e semelhantes. O termo "alquenileno" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado, divalente, que pode ser linear ou ramificado e que possui, pelo menos uma e tipicamente 1, 2 ou 3 ligações duplas de carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquenileno contêm, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenileno representativos incluem, como exemplo, eteno-1,2-diila, prop-l-eno-1,2-diila, prop-l-eno-1,3-diila, but-2-eno-l,4-diila e semelhantes. 0 termo "alquinileno" se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado, divalente, que pode ser linear ou ramificado e que possui, pelo menos uma e tipicamente 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquinileno contêm, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinileno representativos incluem, como exemplo, etine-1,2-diila, prop-l-ine-1,2-diila, prop-l-ine-1,3-diila, but-2-ine-l,4-diila e semelhantes. O termo "alcóxi" se refere a um grupo da fórmula -O-R, onde R é alquila conforme definida aqui. Grupos alcóxi representativos incluem, como exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi e semelhantes. O termo "arila" se refere a um hidrocarboneto aromático, monovalente, possuindo um anel simples (isto é, fenila) ou anéis fundidos (isto é, naftlaleno). A menos que de outra forma definido, tais grupos arila contenham, tipicamente, de 6 a 10 átomos no anel de carbono. Grupos arila representativos incluem, por exemplo, fenila e naftaleno-l-ila, naftaleno-2-ila e semelhantes. 0 termo "cicloalquila" se refere a um grupo hidrocarboneto carbocíclico saturado, monovalente. A menos que de outra forma definido, tais grupos cicloalquila contêm, tipicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquila representativos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e semelhantes. 0 termo "cicloalquenila" se refere a um grupo hidrocarboneto carbocíclico insaturado, monovalente, possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no anel carbocíclico. A menos que de outra forma definido, tais grupos cicloalquenila contêm, tipicamente, de 5 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquenila representativos incluem, por exemplo, ciclopent-3-en-l-ila, ciclohex-l-en-1-ila e semelhantes. O termo "halo" se refere a flúor, cloro, bromo e iodo; preferivelmente, cloro, bromo e iodo. O termo "heteroarila" se refere a um grupo aromático, monovalente, possuindo um anel simples ou dois anéis fundidos contendo no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que de outra forma definido, tais grupos heteroarila contêm, tipicamente, de 5 a 10 átomos totais no anel. Grupos heteroarila representativos incluem, por exemplo, espécies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e semelhantes, onde o ponto de anexação está em qualquer átomo do anel de carbono ou nitrogênio disponível. 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico" se refere a um grupo (não aromático) insaturado ou saturado, monovalente, possuindo um anel simples ou múltiplos anéis condensados e contendo no anel, pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 3 heteroátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que de outra forma definido, tais grupos heterocíclicos contêm, tipicamente, de 2 a 9 átomos totais no anel. Grupos heterocíclicos representativos incluem, por exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina e semelhantes, onde o ponto de anexação está em qualquer átomo do anel de carbono ou nitrogênio disponível. 0 termo "vancomicina" é usado aqui em sua maneira reconhecida na técnica para referir-se ao antibiótico de glicopeptídeo conhecido como vancomicina. Vide, por exemplo, R. Nagarajan, "Glycopeptide Antibiotics", Marcei Dekker, Inc. (1994) e referências citadas aqui. A designação "Nvan-" se refere à substituição no átomo de nitrogênio de vancosamina de vancomicina. Esta posição é também referida como a posição N3" da vancomicina. Adicionalmente, usando um sistema de numeração de vancomicina convencional, a designação "29-" se refere à posição do átomo de carbono entre os dois grupos hidroxila no anel fenila do aminoácido 7 (AA-7) . Esta posição é também algumas vezes referida como a posição "7d" ou "posição de resorcinol" da vancomicina. O termo "sal" quando usado em conjunto com um composto referido aqui, indica um sal do composto derivado de uma base inorgânica ou orgânica ou de um ácido inorgânico ou orgânico. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferro, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. São especialmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem sais primários de aminas primária, secundária e terciária, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas ocorrendo naturalmente e semelhantes, tais como, arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Sais derivados de ácidos incluem acético, ascórbico, benzenosulfônico, benzóico, canfosulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glicônico, glicorônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Especificamente preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. 0 termo "grupo de proteção" ou "grupo de bloqueio" se refere a um grupo que, quando anexado covalentemente a um grupo de função, tal como, amino, hidroxila, tiol, carboxila, carbonila e semelhantes, impede o grupo funcional de sofrer reações indesejadas, porém permitindo que o grupo de função seja regenerado (isto é, desprotegido ou desbloqueado) mediante tratamento do grupo de proteção com um reagente apropriado. Grupos de proteção representativos são revelados, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd Ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y. 0 termo "grupo de proteção amina instável" se refere a ura grupo de proteção que é removido mediante tratamento com uma amina apropriada.

Condições de processo 0 processo da presente invenção é conduzido em três etapas começando com vancomicina ou um sal da mesma. A primeira etapa do processo é uma etapa de alquilação redutiva que envolve primeiro a combinação de um equivalente de vancomicina ou um sal do mesmo, com um ou mais equivalentes de um aldeído da fórmula II: II onde R1, R2 e R3 são conforme definidos aqui para formar uma imina e/ou intermediário hemiaminal in si tu.

Os aldeídos da fórmula II empregados no processo da presente invenção são bem conhecidos na técnica e são tanto comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos convencionais usando materiais de partida comercialmente disponíveis e reagentes convencionais. Vide, por exemplo, WO 00/39156, publicado em 6 de julho de 2000, que descreve os vários processos para preparar tais aldeídos.

Tipicamente, a vancomicina ou um sal da mesma e o aldeído são combinados em um diluente inerte, em presença de uma quantidade em excesso de uma base apropriada para formar uma mistura de reação. Preferivelmente, o diluente inerte é N,N- dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, acetonitrila/água e semelhantes ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes do aldeído são empregados; mais preferivelmente, cerca de 1,1 a cerca de 1,2 equivalentes. Nesta mistura de reação, acredita-se que a mistura de iminas e/ou hemiaminais seja formada entre o aldeído e os átomos de nitrogênio básicos da vancomicina, isto é, o átomo de nitrogênio da vancosamina e o átomo de nitrogênio N-terminal (leucinila). A formação da imina e/ou intermediário hemiaminal é tipicamente conduzida a uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 75°C, preferivelmente a temperatura ambiente (isto é, cerca de 20-25°C) por cerca de 1 a cerca de 24 horas, preferivelmente por cerca de 6 a 12 horas ou até a formação da imina e/ou hemiaminal estar substancialmente completa.

Qualquer base apropriada pode ser empregada para neutralizar o sal de vancomicina e facilitar a formação da imina e/ou hemiaminal, incluindo bases orgânicas, tais como, aminas, sal carboxilato de metal alcalino (isto é, acetato de sódio e semelhantes) e bases inorgânicas, tais como, carbonatos de metal alcalino (isto é, carbonato de lítio, carbonato de potássio e semelhantes). Preferivelmente, a base é uma amina terciária incluindo, como ilustração, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e semelhantes. Uma base preferida é diisopropiletilamina. A base é tipicamente empregada em um excesso molar em relação a vancomicina. Preferivelmente, a base é usada em uma quantidade variando de cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes, com base na vancomicina; mais preferivelmente cerca de 1,8 a 2,2 equivalentes.

Quando a formação da mistura de imina e/ou hemiaminal está substancialmente completa, a mistura de reação é acidifiçada com excesso de ácido. Qualquer ácido apropriado pode ser empregado incluindo, como ilustração, ácidos carboxílicos (por exemplo, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico e semelhantes), ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico) e semelhantes. Preferivelmente, o ácido é ácido trifluoracético ou ácido acético. 0 ácido é tipicamente adicionado em um excesso molar em relação à vancomicina (e a base). Preferivelmente, o ácido é usado em uma quantidade variando de cerca de 3 a cerca de 6 equivalentes com base na vancomicina; mais preferivelmente, cerca de 3,5 a 5,5 equivalentes.

Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que o ácido hidroliza seletivamente a imina e/ou hemiaminal formada na amina N-terminal da vancomicina, preferivelmente à imina e/ou hemiaminal formada no átomo de nitrogênio da vancosamina. A acidificação da mistura de reação é tipicamente conduzida em uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 30°C, preferivelmente cerca de 25 °C, por cerca de 0,25 a cerca de 2,0 horas, preferivelmente cerca de meia hora a cerca de 1 hora e meia. Preferivelmente, um solvente polar, prótico, é adicionado durante etapa incluindo, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol e semelhantes. Alternativamente, um solvente polar prótico misto/não prótico pode ser usado, tal como, metanol/tetraidrofurano, metanol/1,2-dimetóxietano e semelhantes.

Após acidificação, a mistura de reação é contatada com um agente redutor para reduzir a imina e/ou hemiaminal. Qualquer agente de redução apropriado pode ser empregado, que seja compatível com a funcionalidade presente no glicopeptídeo. Por exemplo, agentes de redução apropriados incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, boroidreto de zinco, triacetóxiboroidreto de sódio, piridina/borano, terc-butilamina/borano, W-metilmorfolina/ borano, amônia/borano, dimetilamina/borano, trietilamina/borano, trimetilamina/borano e semelhantes. Os agentes de redução preferidos são complexos de amina/borano, tais como, piridina/borano e terc-bu t i1amina/borano. A fase de redução da reação é tipicamente conduzida em uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 30°C, preferivelmente cerca de 25°C, por cerca de meia a cerca de 24 horas, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 6 horas, ou até a redução estar substancialmente completa. Preferivelmente, um solvente polar, prótico, está presente durante esta etapa de redução. 0 solvente polar, prótico é preferivelmente adicionado durante a acidificação descrita acima.

Em contraste com os procedimentos anteriores, o produto do processo de alquilação redutiva não é isolado, porém a mistura de reação é contatada com uma amina para remover o grupo de proteção (isto é, R3) do produto intermediário. Qualquer amina apropriada pode se usada nesta etapa do processo. Aminas representativas apropriadas para uso incluem, por exemplo, metilamina, etilamina, terc-butilamina, trietilamina, piperidina, morfolina, hidróxido de amônio, 1,4-diazabiciclo[2,2,2] octano (DABCO) e semelhantes. Aminas preferidas são metilamina, terc-butil amina, hidróxido de amônio e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano.

Esta etapa de desproteção é tipicamente conduzida em uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 60°C, preferivelmente cerca de 40°C a cerca de 45°C, por cerca de 2 a cerca de 60 horas, preferivelmente por cerca de 3 a cerca de 10 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. Esta etapa é tipicamente conduzida em um diluente inerte, tal como, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida, N-metilpirrolidinona e semelhantes. 0 composto resultante da fórmula IV é prontamente isolado e purificado por procedimentos convencionais, tais como, precipitação, filtração e semelhantes.

Na próxima etapa do processo, o composto da fórmula IV é contatado com o formaldeído e um composto da fórmula V: V onde R4 é conforme definido aqui; em presença de uma base para prover um composto da fórmula I, ou um sal do mesmo.

Esta etapa do processo é tipicamente conduzida por contato de um equivalente do composto IV ou um sal do mesmo com um ou mais equivalentes, preferivelmente com cerca de 2 a 10 equivalentes de um composto da fórmula V e com um excesso, preferivelmente com cerca de 4 a cerca de 5 equivalentes, de aldeído fórmico em presença de uma base.

Os compostos fosfonato da fórmula V são tanto comercialmente disponíveis quanto podem ser preparados por procedimentos convencionais usando materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis. Vide, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th ed. , 1992, John Wiley and Sons, New York, página 959 e Frank R. Hartley (ed.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, volumes 1-4, John Wiley and Sons, New York (1996) . Ácido aminometilfosfônico é comercialmente disponível da Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. 0 aldeído fórmico empregado nesta etapa do processo é tipicamente adicionado na solução aquosa, por exemplo, como uma solução a 37% em peso em água, opcionalmente contendo cerca de 5 a cerca de 15% em peso de metanol (isto é, Formalina).

Qualquer base apropriada pode ser usada nesta reação incluindo, por exemplo, bases orgânicas, tais com, aminas terciárias e bases inorgânicas, tais como, hidróxidos de metal alcalino (isto é, hidróxido de sódio). Preferivelmente, a base é uma amina terciária incluindo, como exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina e semelhantes. Uma amina terciária preferida é diisopropiletilamina. Preferivelmente, a razão molar da amina terciária para o composto V é de cerca de 3:1 a cerca de 5:1; mais preferivelmente, cerca de 3,5:1 a cerca de 4,5:1 e mais preferivelmente, cerca de 4:1. Preferivelmente, o pH da mistura de reação é preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 11.

Preferivelmente, esta reação é conduzida em um diluente inerte, tal como água, acetonitrila/água e semelhantes. Em uma concretização preferida, etapa do processo é conduzida em acetonitrila/água ou água possuindo uma razão v/v variando de cerca de 3:2 para água completamente.

Esta etapa do processo é tipicamente conduzida a uma temperatura variando de cerca de -20°C a cerca de 20°C, preferivelmente cerca de -10°C a cerca de -5°C, por cerca de 6 a cerca de 4 8 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. O composto resultante da fórmula I ou um sal do mesmo é isolado por procedimentos convencionais incluindo precipitação, filtração e semelhantes. Em um procedimento de isolamento preferido, o pH da mistura de reação é ajustado para cerca de 2 a cerca de 3, por adição de um ácido apropriado, tal como, ácido clorídrico aquoso. Preferivelmente, a temperatura da mistura de reação é mantida abaixo de 5°C durante a acidificação. Acetonitrila é então adicionada para promover precipitação do produto de reação (isto é, um composto da fórmula I) e o precipitado resultante é coletado por filtração e opcionalmente lavado com acetonitrila adicional.

Caso desejado, o produto de reação pode ser adicionalmente purificado usando HPLC de fase inversa ou outros processos cromatográficos. Em uma concretização preferida, o produto é purificado usando uma resina conforme descrito no Pedido US copendente, número de série (Número de Referência do Advogado P-135-PR1), depositado na mesma data que este; o pedido reivindicado o benefício do Pedido Provisório US número 60/314.712, depositado em 24 de agosto de 2001; as revelações do mesmo sendo incorporadas aqui como referência, em sua totalidade.

Entre outras vantagens, o processo da presente invenção provê rendimento aperfeiçoado, pureza e seletividade, isto é, alquilação redutiva no grupo amino de vancosamina é favorecida em relação a alquilação redutiva no terminal-N (por exemplo, o grupo leucinila) em pelo menos 10:1, mais preferivelmente 20:1. Adicionalmente, em razão das etapas de alquilação redutiva e desproteção serem conduzidas em um recipiente de reação simples, sem isolamento dos intermediários de reação, o processo da presente invenção é mais eficiente, provê um rendimento maior e gera menos resíduo do que os processos anteriores.

Os derivados de glicopeptídeo produzidos pelo processo desta invenção são úteis como antibióticos. Vide, por exemplo, Pedido de Patente US número de série 09/847.042, depositado em 1° de maio de 2 001; a revelação do mesmo sendo incorporada aqui como referência, em sua totalidade.

Detalhes adicionais do processo desta invenção são descritos nos Exemplos que se seguem, que são oferecidos para ilustrar esta invenção e não devem ser tidos como limitando o escopo da mesma.

Exemplos Nos exemplos a seguir, as abreviaturas possuem os significados que se seguem. Quaisquer abreviaturas não definidas têm seu significado geral aceito. A menos que de outra forma descrito, todas as temperatura são em graus Celsius (°C). DIPEA = diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetila Eq. = equivalente Fmoc = 9-fluorenilmetóxicarbonila TFA = ácido trifluoracético Nos exemplos que se seguem, semi-hidrato de cloridrato de vancomisina foi adquirido da Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Outros reagentes encontram-se disponíveis da Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.

Exemplo A

Preparação de N-Fmoc-Decilaxninoacetaldeído Etapa A - Preparação de W-Fmoc-2-(n-Decilamino)etanol 2 - (n-Decilamino) etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 eq.) e DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 eq.) foram dissolvidos em cloreto de metileno (15 ml) e resfriados em um banho de gelo. Cloroformato de 9-f luorenilmetila (2,6 g, 10 mmol, 1,0 eq.) em cloreto de metileno (15 ml) foi adicionado, a mistura agitada por 30 minutos, então lavada com ácido 3N clorídrico (50 ml) duas vezes e bicarbonato de sódio saturado (50 ml). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e os solventes removidos sob pressão reduzida. N-Fmoc-2-(n-decilamino)etanol (4,6 g, 11 mmol, 108%) foi usado sem purificação adicional.

Etapa B - Preparação de Jtf-Fmoc-2-(n-Decilamino) acetaldeído A uma solução de cloreto de oxalila (12,24 ml) e cloreto de metileno (50 ml) a -35 a -45°C foi adicionado DMSO (14,75 g) em cloreto de metileno (25 ml) por mais de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos a -35 a -45°C. Uma solução de N-Fmoc-2-(n-decilamino)etanol (20,0 g) em cloreto de metileno (70 ml) foi adicionada por mais de 25 minutos e então agitada 40 minutos a -35 a -45 °C. Trietilamina (21,49 g) foi então adicionada e a mistura agitada por 30 minutos a -10 a -20°C. A mistura de reação foi saturada com água (12 0 ml) , seguido por ácido sulfúrico concentrado (20,0 g) , enquanto mantendo a temperatura interna a 0-5°C. A camada orgânica foi isolada e lavada com ácido sulfúrico a 2% (100 ml) , seguido por água (2 x 100 ml) . A solução orgânica foi destilada sob vácuo a 60 °C a cerca de 100 ml. Heptano (10 0 ml) foi adicionado, a temperatura do banho de óleo elevada para 80°C e a destilação continuou até o volume residual ser de 100 ml. Mais heptano (100 ml) foi adicionado e a destilação repetida a um volume de 100 ml. O banho de aquecimento foi substituído com um banho de água fria a 15°C. O banho foi resfriado lentamente para 5°C por mais de 20 minutos para iniciar a precipitação do produto. A pasta foi então resfriada para -5 a -10°C e a pasta foi agitada por 2 horas. O sólido foi então coletado em um funil Buchner e foi lavada com heptano frio (-5°C) (2 x 15 ml) . O sólido úmido foi seco in vácuo para render o aldeído título.

Exemplo 1 Preparação de Cloridrato de Vancomicina Nvan-2-(n-Decilamino)etila A uma mistura agitada de 20 g (13,46 mmol) de cloridrato de vancomicina e 6,526 g (15,48 mmol) de .N-Fmoc-2 -(n-decilamino)acetaldeído foram adicionados 130 ml de N,N- dimetilformamida e 4,7 ml (26,92 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 15 horas, e 75 ml de metanol e 4,15 ml de ácido trifluoracético (53,84 mmol) foram adicionados a 0°C sucessivamente. A mistura foi agitada por 1 hora e 1,93 ml (15,48 mmol) de complexo de borano-piridina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 4 horas a 0°C e 80 ml (161,52 mmol) de 2M metilamina em metanol foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada apor 50 horas, resfriada a 0°C e água (350 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura foi acidifiçada para pH 3,60 por adição lenta de 11 ml de ácido clorídrico concentrado, e a precipitação ocorreu. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e então filtrada através de um funil Buchner. O bolo úmido resultante foi lavado com água (2 x 200 ml) e seco irx vacuo por 6 horas para fornecer 9,8 g de cloridrato de vancomicina J\Tan-2-(n-decilamino) etila. Este intermediário pode então ser usado na etapa (c) do processo, conforme descrito no Exemplo 3.

Exemplo 2 Preparação de Cloridrato de Vancomicina Wvan-2-(n-Decilamino)etila A um frasco de fundo redondo de três gargalos, de 1 litro, equipado com um agitador mecânico, um termômetro e um borbulhador de nitrogênio foram adicionados 180 ml de N,N- dimetilformamida (DMF) . Enquanto agitando, 6,75 g (0,0160 mol) de N-Fmoc-2-(n-decilamino)-acetildeido e 25 g (0,0168 mol) de cloridrato de vancomicina foram adicionados, sucessivamente. 0 funil de adição foi enxaguado com 20 ml de DMF; e então 5,85 ml (0,0336 mol) de N,N- diisopropiletilamina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 6-8 horas, enquanto mantendo a temperatura a 20-25°C. Metanol (95 ml) foi adicionado em uma porção e então 5,2 ml (0,0672) de ácido trifluoracético foram adicionados em 1 minuto. A mistura foi agitada por 0,25 hora e então 1,39 g (0,016 mol) de complexo de borano-terc-butilamina foram adicionados a mistura de reação em uma porção. 0 funil de adição foi enxaguado com 5 ml de metanol e a mistura resultante foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Terc-butilamina (10,6 ml, 0,101 mol) foi adicionada em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 40-42°C por 7 horas. A mistura de reação foi então resfriada a temperatura ambiente e 140 ml de 0,5 N HC1 foram adicionados, seguido por 600 ml de uma solução de salmoura a 10% a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 20-25°C e então resfriada a 10°C e agitada por 1 hora. 0 precipitado resultante foi coletado usando um funil Buchner de 12,5 cm por filtração da mistura de ração por um período de cerca de 90 minutos. O bolo úmido foi lavado com água fria (2 x 50 ml) e seco por sucção por 5 horas. 0 material resultante foi adicionado a 200 ml de acetonitrila, enquanto agitando por 2 horas a 20-25 °C. A pasta resultante foi filtrada através de um funil Buchner de 8 cm e o bolo úmido coletado foi lavado com acetonitrila (2 x 25 ml) e seco sob vácuo (cerca de 25 mm Hg) por 13 horas, para fornecer 31,1 g de cloridrato de vancomicina bTan-2-(n-decilamino)etila. Este intermediário pode então ser usado na etapa (c) do processo, conforme descrito no Exemplo 3.

Exemplo 3 Preparação de Wvan-2-(n-decilamino) etila 29-{[fosfonometil)amino]metil}vancomicina Um frasco de 250 ml de fundo redondo, de três gargalos, equipado com um agitador mecânico, um termômetro e uma saída de nitrogênio foi carregado com 5 g de vancomicina ífan-2-(n-decilamino) etila e 1,6 g de ácido aminometilfosfônico e 30 ml de acetonitrila. A pasta foi agitada por 15 minutos para permitir dispersão dos sólidos a 20-30°C e então 20 ml de água foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 minutos e 7,5 g de diisopropiletilamina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada, até todos os sólidos dissolverem. A mistura de reação foi então resfriada a -5 a -10°C e 2,5 g de aldeído fórmico aquoso a 3,7% foram carregados e a mistura resultante foi agitada a -5 a -10°C por 24 horas. A reação foi monitorada por HPLC. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi ajustada para pH 2-3 com solução de ácido clorídrico 3M, enquanto mantendo a temperatura de reação a -10 a 5°C. Com agitação moderada, 125 ml de acetonitrila foram adicionados à mistura de reação a 20 a 25°C por mais de 10 minutos. A mistura resultante foi agitada a 20 a 25°C por 2 horas e então filtrada. 0 bolo úmido foi lavado com 2 0 ml de acetonitrila, duas vezes, por 18 horas em um forno a vácuo a 20 a 25°C para fornecer 5,3 g do composto título como uma mistura do sal de di- e tricloridrato em -100% de rendimento com uma pureza de cerca de 80% (área HPLC) (isto é, um composto da fórmula I, onde R1 é -CH2CH2-, R2 é n-decila e R4 é -CH2-) .

Exemplo 4 Preparação de Nvan-2- (n-decilamino) etila 29- {[fosfonometil)amino]metil}vancomicina A um frasco de três gargalos, com jaqueta, de 12 litros, equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio e sonda de temperatura, foram adicionados 117 g (cerca de 60 mmol) de i\Tan-2 - (n-decilamino) etil vancomicina (pureza de cerca de 80%) . Ácido aminometilfosfônico (30 g, 32 0 mmol) foi então adicionado, seguido por 42 0 ml de acetonitrila. A pasta resultante foi agitada por 15 minutos e então 42 6 g de água foram adicionados e a agitação continuou por 15 minutos. Diisopropiletilamina (144 g, 1.500 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A solução rosa claro resultante foi resfriada a -7°C (temperatura interna) e 4,51 g (60 mmol) de aldeído fórmico a 37% em 33 ml de acetonitrila foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a -7°C (temperatura interna) por 12 horas, enquanto monitorando a reação por HPLC. Após a reação estar completa (isto é, < 1% de material de partida após 12 horas), o pH da mistura de reação foi ajustado de 10,4 para 2,59 por adição de solução de ácido clorídrico aquosa 3N, enquanto mantendo a temperatura de reação interna a -4 a -5°C. A quantidade de ácido clorídrico aquoso 3N usada foi de 455 g. A mistura resultante foram adicionados 3,1 kg de etanol a 95% a 5°C e a mistura foi agitada por 3 horas, e então filtrada através de um funil de Buchner. 0 bolo úmido resultante foi lavado com 500 g de acetato de etila para fornecer 135 g de um sólido granular. Este sólido foi seco a 4 kPa a temperatura ambiente por 20 horas, para fornecer 116 g do composto título como uma mistura do sal di- e tricloridrato. Ensaio Karl Fisher deste material mostrou um teor de 11% de água; e análise de HPLC mostrou 1,7% de glicopeptídeo não reagido e 3,6% de subproduto bis-Mannich em relação ao composto título.

Embora a invenção tenha sido descrita com referência às concretizações específicas do mesmo, deve ser entendido pelos versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídos, sem fugir do espírito e escopo verdadeiros da invenção. Além disto, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma situação específica, material, composição, processo, etapa ou etapas de processo, ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. Todas tais modificações destinam-se a estarem contidas no escopo das reivindicações apensas. Adicionalmente, todas as publicações, patentes e documentos de patente citados aqui acima são incorporados como referência em sua totalidade, embora incorporados individualmente como referência.

REIVINDICAÇÕES

Claims (24)

1. Processo para preparação de um composto da fórmula I: onde: R; é selecionado do grupo consistindo em alquileno Cj-iot alquenileno Cj-iq e alquinileno C^-ío#1 R2 é selecionado do grupo consistindo em alquila C 1-20,, alquenila €2-20» alquiníla C2-20, cicloalquila Cg-g/ cicloalquenila C5-B, arila C6-io, heteroarila C2-3, heterocíclico C2-9, -R^-Cy1, -Ra-Ar1-Ar2/ -Ra-Ar'-Rb-Arz, -Ra- Ar^O-Rh-Ar1; R4 é alquileno Ci-i0; R41 é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci~ 10, alquenileno Ci-χο e alquinileno C:~io; Rb é selecionado do grupo consistindo em alquileno Ci~ alquenileno Cj-$ e alquinileno Ci-g; Cy" é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila C-j-g/ cicloalquenila Cs-g/ arila Cg-io, heteroarila C2-9, heterocíclico C;: Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados de arila Ce-io e heteroarila C2-B; onde cada grupo arila, heteroarila e heterocíclico é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, halo, hidróxi, nitro e triflúormetila e cada grupo heteroarila e heterocíclico contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um sal do mesmo; o processo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reação de vancomicina ou um sal da mesma com um composto da fórmula II: II onde R e R' sào conforme definidos aqui; e R" e um grupo de proteção para amina instável; e um agente de redução a uma temperatura variando de 0°C a 75°C por i a 24 horas para formar um composto da fórmula III: onde R1, Ft1 e R'"' são conforme definidos aqui ou um sal dos mesmos; <b) reação do composto da fórmula III com uma amina a uma temperatura variando de 0°C a 30°C por 0,5 a 24 horas para prover um composto da fórmula IV: onde Rl e R'"' são conforme definidos aqui ou um sal dos mesmos; onde a etapa (a) e a etapa ΐb) são· conduzidas na mesma mistura de reação, sem isolar o intermediário da etapa (a); (c) reação do composto da fórmula. IV com aldeído fórmico e um composto da fórmula V: V na presença de uma base a uma temperatura variando de 0eC a 60ÔC por 2 a 60 horas para prover um composto da fórmula I ou um sal do mesmo.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquileno Ci-6.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH2-.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é alquila C6-14.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é n-decila.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo da fórmula (A) : W-OC(0)- (A) onde Ή é selecionado do grupo consistindo em 9-flúorenilmetila, 3-indenilmetila, benz[f] inden-3-ilmetila, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]flúorenilmetila, 2,7-di-terc-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetraidrotioxantil)]metil, e 1,1-dioxobenzo[b]tiofeno-2-ilmetila, onde o grupo 9- flúorenilmetila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila C1-6, halo, nitro e sulfo.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que W é 9-flúorenilmetila, onde o grupo 9-flúorenilmetila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila C1-6, halo, nitro e sulfo.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que W é 9-flúorenilmetila.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é alquileno C1-6.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 é -CH2--

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de redução na etapa (a) é complexo de amina/borano.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente de redução na etapa (a) é piridina/borano ou terc-butilamina/borano.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende as etapas de: (i) combinação de vancomicina ou um sal da mesma com um composto da fórmula II na presença de base para formar uma mistura de reação; (ii) acidificação da mistura de reação da etapa (i) com um ácido; e (iii) contato da mistura de reação da etapa (ii) com um agente de redução.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (i) é uma amina terciária.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (i) é diisopropiletilamina.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o ácido na etapa (ii) é ácido trifluoracético ou ácido acético.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amina na etapa (b) é hidróxido de amônio ou uma amina primária.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a amina na etapa (b) é hidróxido de amônio, metilamina ou terc-butilamina.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a amina na etapa (b) é terc- butilamina.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (c) é uma amina terciária.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (c) é diisopropiletilamina.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a razão molar da amina terciária para o composto da fórmula V é de 3:1 a 5:1.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a razão molar é de 4:1.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é -CH2-; R2 é n-decila; R3 é W-OC(O), onde W é 9-flúorenilmetila; R4 é -CH2-; o agente de redução na etapa (a) é terc-butilamina/borano; e a amina na etapa (b) é terc-butilamina.