JP2008208130A - グリコペプチドホスホネート誘導体を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】アミノ含有側鎖を有するグリコペプチドホスホネート誘導体を調製する方法を提供すること。
【解決手段】本発明の方法は、以下の工程を包含する。中間体反応生成物を単離することなく、単一の反応容器内にて行われ、それにより、無駄が少なくなり、その方法の全体的な効率および収率が向上する。本発明は、グリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法に関する。さらに具体的には、本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する多段方法に関し、その最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われる。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の方法は、以下の工程を包含する。中間体反応生成物を単離することなく、単一の反応容器内にて行われ、それにより、無駄が少なくなり、その方法の全体的な効率および収率が向上する。本発明は、グリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法に関する。さらに具体的には、本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する多段方法に関し、その最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われる。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は、グリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法に関する。さらに具体的には、本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する多段方法に関し、その最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われる。
本発明は、グリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法に関する。さらに具体的には、本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する多段方法に関し、その最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われる。
(発明の背景)
グリコペプチド(例えば、ダルバヘプチド)は、種々の微生物から産生される周知の種類の抗生物質である(Glycopeptide Antibiotics,R.Nagarajan編、Marcel Dekker,Inc.New York(1994)を参照)。このようなグリコペプチドの多くの合成誘導体もまた、当該技術分野で公知であり、それらの誘導体は、典型的には、天然に生じるグリコペプチドと比べて、特性が向上している(高い抗菌活性を含めて)と報告されている。例えば、2001年5月1日に出願された米国特許出願第09/847,042号は、種々のグリコペプチドホスホネート誘導体を記述しており、その一部は、アミノ含有側鎖を含有する。このようなホスフェート誘導体は、グラム陽性感染を治療する抗生物質として、特に有用である。
グリコペプチド(例えば、ダルバヘプチド)は、種々の微生物から産生される周知の種類の抗生物質である(Glycopeptide Antibiotics,R.Nagarajan編、Marcel Dekker,Inc.New York(1994)を参照)。このようなグリコペプチドの多くの合成誘導体もまた、当該技術分野で公知であり、それらの誘導体は、典型的には、天然に生じるグリコペプチドと比べて、特性が向上している(高い抗菌活性を含めて)と報告されている。例えば、2001年5月1日に出願された米国特許出願第09/847,042号は、種々のグリコペプチドホスホネート誘導体を記述しており、その一部は、アミノ含有側鎖を含有する。このようなホスフェート誘導体は、グラム陽性感染を治療する抗生物質として、特に有用である。
従って、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製するのに有用な新しい効率的な方法が必要とされている。
(発明の要旨)
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する新規方法を提供する。他にも利点はあるが、本発明の方法の最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われ、それにより、以前の方法と比較して、その方法の無駄が少なくなり、全体的な効率および収率が改善される。
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質のホスホネート誘導体を調製する新規方法を提供する。他にも利点はあるが、本発明の方法の最初の2工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われ、それにより、以前の方法と比較して、その方法の無駄が少なくなり、全体的な効率および収率が改善される。
具体的には、その1局面では、本発明は、式Iの化合物またはその塩を調製する方法に関する:
R1は、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレンおよびC2〜10アルキニレンからなる群から選択される;
R2は、C1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C5〜8シクロアルケニル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリール、C2〜9複素環式基、−Ra−Cy1、−Ra−Ar1−Ar2、−Ra−Ar1−Rb−Ar2、−Ra−Ar1−O−Rb−Ar2からなる群から選択される;
R4は、C1〜10アルキレンである;
Raは、C1〜10アルキレン、C1〜10アルケニレンおよびC1〜10アルキニレンからなる群から選択される;
Rbは、C1〜6アルキレン、C1〜6アルケニレンおよびC1〜6アルキニレンからなる群から選択される;
Cy1は、C3〜8シクロアルキル、C5〜8シクロアルケニル、C6〜10アリール、C2〜9ヘテロアリール、C2〜9複素環式基からなる群から選択される
Ar1およびAr2は、別個に、C6〜10アリールおよびC2〜9ヘテロアリールから選択される;
ここで、各アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリール基および複素環式基は、窒素、酸素またはイオウから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有する;
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)バンコマイシンまたはその塩を、式II
式III中、R1、R2およびR3は、本明細書中で定義したとおりである;
(b)式IIIの化合物をアミンと反応させて、式IVの化合物またはその塩を提供する工程:
(c)塩基の存在下にて、式IVの化合物を、ホルムアルデヒドおよび式Vの化合物と反応させて、式Iの化合物またはその塩を提供する工程:
R2は、好ましくは、C6〜14アルキルである。さらに好ましくは、R2は、C8〜12アルキルである。さらにより好ましくは、R2は、n−デシルである。
本発明の方法では、R3は、アミン(すなわち、求核性アミン)で処理することにより除去されるアミノ保護基である。好ましくは、R3は、式(A)の基である:
W−OC(O)− (A)
ここで、Wは、9−フルオレニルメチル、3−インデニルメチル、ベンズ[f]インデン−3−イルメチル、17−テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル、2,7−ジ−tert−ブチル[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該9−フルオレニルメチル基は、必要に応じ
て、C1〜6アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている。
W−OC(O)− (A)
ここで、Wは、9−フルオレニルメチル、3−インデニルメチル、ベンズ[f]インデン−3−イルメチル、17−テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル、2,7−ジ−tert−ブチル[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該9−フルオレニルメチル基は、必要に応じ
て、C1〜6アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている。
好ましくは、Wは、9−フルオレニルメチルであり、ここで、該9−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、C1〜6アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Wは、9−フルオレニルメチルである。
好ましくは、R4は、C1〜6アルキレンである。さらに好ましくは、R4は、C1〜4アルキレンである。さらにより好ましくは、R4は、−CH2−である。
工程(a)では、前記還元剤は、好ましくはアミン/ボラン錯体である。さらに好ましくは、前記還元剤は、ピリジン/ボランまたはtert−ブチルアミン/ボランである;さらにより好ましくは、前記還元剤は、tert−ブチルアミン/ボランである。
この方法の好ましい実施態様では、工程(a)は、以下の工程を包含する:
(i)塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式IIの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程;
(ii)工程(i)から得た該反応混合物を酸で酸性化する工程;および
(iii)工程(ii)から得た該反応混合物を還元剤と接触させる工程。
(i)塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式IIの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程;
(ii)工程(i)から得た該反応混合物を酸で酸性化する工程;および
(iii)工程(ii)から得た該反応混合物を還元剤と接触させる工程。
この好ましい実施態様では、工程(i)での前記塩基は、好ましくは、三級アミンである;さらに好ましくは、前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。
好ましくは、工程(ii)で使用される前記酸が、トリフルオロ酢酸または酢酸である。
工程(b)では、使用されるアミンは、好ましくは水酸化アンモニウムまたは一級アミンである。さらに好ましくは、前記アミンは、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたはtert−ブチルアミンである;さらにより好ましくは、前記アミンは、tert−ブチルアミンである。
工程(c)は、使用される前記塩基は、好ましくは三級アミンである。好ましくは、この使用されるアミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。好ましい実施態様では、三級アミン対式Vの化合物のモル比は、約3:1〜約5:1である;さらに好ましくは、このモル比は、約4:1である。本発明は以下をも提供する。
(1)式I:
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式中、
R 1 は、C 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンおよびC 2〜10 アルキニレンからなる群から選択され;
R 2 は、C 1〜20 アルキル、C 2〜20 アルケニル、C 2〜20 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 5〜8 シクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 2〜9 ヘテロアリール、C 2〜9 複素環式基、−R a −Cy 1 、−R a −Ar 1 −Ar 2 、−R a −Ar 1 −R b −Ar 2 、−R a −Ar 1 −O−R b −Ar 2 からなる群から選択され;
R 4 は、C 1〜10 アルキレンであり;
R a は、C 1〜10 アルキレン、C 1〜10 アルケニレンおよびC 1〜10 アルキニレンからなる群から選択され;
R b は、C 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルケニレンおよびC 1〜6 アルキニレンからなる群から選択され;
Cy 1 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 5〜8 シクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 2〜9 ヘテロアリール、C 2〜9 複素環式基からなる群から選択され;
Ar 1 およびAr 2 は、別個に、C 6〜10 アリールおよびC 2〜9 ヘテロアリールから選択され;
ここで、各アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリール基および複素環式基は、窒素、酸素またはイオウから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し;
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)バンコマイシンまたはその塩を、式II:
の化合物および還元剤と反応させて、式III:
の化合物またはその塩を形成する工程であって:
式II中、R 1 およびR 2 は、本明細書中で定義したとおりであり;そしてR 3 は、アミン不安定性保護基であり;
式III中、R 1 、R 2 およびR 3 は、本明細書中で定義したとおりである、工程;
(b)式IIIの化合物をアミンと反応させて、式IV:
の化合物またはその塩を提供する工程であって、
式IV中、R 1 およびR 2 は、本明細書中で定義したとおりであり;ここで、工程(a)および工程(b)は、工程(a)から得た中間体を単離することなく、同じ反応混合物中にて行われる、工程;
(c)塩基の存在下にて、式IVの化合物を、ホルムアルデヒドおよび式V:
の化合物と反応させて、式Iの化合物またはその塩を提供する工程。
(2)R 1 が、C 1〜6 アルキレンである、項目1に記載の方法。
(3)R 1 が、−CH 2 −である、項目2に記載の方法。
(4)R 2 が、C 6〜14 アルキルである、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
(5)R 2 が、n−デシルである、項目4に記載の方法。
(6)R 3 が、式(A)の基である、項目1〜5のいずれかに記載の方法:
W−OC(O)− (A)
ここで、Wは、9−フルオレニルメチル、3−インデニルメチル、ベンズ[f]インデ
ン−3−イルメチル、17−テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル、2,7−ジ−tert−ブチル[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該9−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている、
方法。
(7)Wが、9−フルオレニルメチルであり、ここで、該9−フルオレニルメチル基が、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている、項目6に記載の方法。
(8)Wが、9−フルオレニルメチルである、項目7に記載の方法。
(9)R 4 が、C 1〜6 アルキレンである、項目1〜8のいずれかに記載の方法。
(10)R 4 が、−CH 2 −である、項目9に記載の方法。
(11)工程(a)での前記還元剤が、アミン/ボラン錯体である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(12)工程(a)での前記還元剤が、ピリジン/ボランまたはtert−ブチルアミン/ボランである、項目11に記載の方法。
(13)工程(a)が、以下の工程を包含する、項目1〜12のいずれかに記載の方法:
(i)塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式IIの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程;
(ii)工程(i)から得た該反応混合物を酸で酸性化する工程;および
(iii)工程(ii)から得た該反応混合物を還元剤と接触させる工程。
(14)工程(i)での前記塩基が、三級アミンである、項目13に記載の方法。
(15)工程(i)での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、項目14に記載の方法。
(16)工程(ii)での前記酸が、トリフルオロ酢酸または酢酸である、項目13に記載の方法。
(17)工程(b)での前記アミンが、水酸化アンモニウムまたは一級アミンである、項目1〜16のいずれかに記載の方法。
(18)工程(b)での前記アミンが、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたはtert−ブチルアミンである、項目17に記載の方法。
(19)工程(b)での前記アミンが、tert−ブチルアミンである、項目18に記載の方法。
(20)工程(c)での前記塩基が、三級アミンである、項目1〜19のいずれかに記載の方法。
(21)
工程(c)での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、項目20に記載の方法。
(22)三級アミン対式Vの化合物のモル比が、約3:1〜約5:1である、項目20に記載の方法。
(23)前記モル比が、約4:1である、項目22に記載の方法。
(24)R 1 が、−CH 2 −であり、
R 2 が、n−デシルであり、
R 3 が、W−OC(O)−であり、ここで、Wが、9−フルオレニルメチルであり、
R 4 が、−CH 2 −であり、
工程(a)での前記還元剤が、tert−ブチルアミン/ボランであり、そして
工程(b)での前記アミンが、tert−ブチルアミンである、項目1に記載の方法。
(1)式I:
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式中、
R 1 は、C 1〜10 アルキレン、C 2〜10 アルケニレンおよびC 2〜10 アルキニレンからなる群から選択され;
R 2 は、C 1〜20 アルキル、C 2〜20 アルケニル、C 2〜20 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 5〜8 シクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 2〜9 ヘテロアリール、C 2〜9 複素環式基、−R a −Cy 1 、−R a −Ar 1 −Ar 2 、−R a −Ar 1 −R b −Ar 2 、−R a −Ar 1 −O−R b −Ar 2 からなる群から選択され;
R 4 は、C 1〜10 アルキレンであり;
R a は、C 1〜10 アルキレン、C 1〜10 アルケニレンおよびC 1〜10 アルキニレンからなる群から選択され;
R b は、C 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルケニレンおよびC 1〜6 アルキニレンからなる群から選択され;
Cy 1 は、C 3〜8 シクロアルキル、C 5〜8 シクロアルケニル、C 6〜10 アリール、C 2〜9 ヘテロアリール、C 2〜9 複素環式基からなる群から選択され;
Ar 1 およびAr 2 は、別個に、C 6〜10 アリールおよびC 2〜9 ヘテロアリールから選択され;
ここで、各アリール基、ヘテロアリール基および複素環式基は、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリール基および複素環式基は、窒素、酸素またはイオウから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し;
該方法は、以下の工程を包含する:
(a)バンコマイシンまたはその塩を、式II:
の化合物および還元剤と反応させて、式III:
の化合物またはその塩を形成する工程であって:
式II中、R 1 およびR 2 は、本明細書中で定義したとおりであり;そしてR 3 は、アミン不安定性保護基であり;
式III中、R 1 、R 2 およびR 3 は、本明細書中で定義したとおりである、工程;
(b)式IIIの化合物をアミンと反応させて、式IV:
の化合物またはその塩を提供する工程であって、
式IV中、R 1 およびR 2 は、本明細書中で定義したとおりであり;ここで、工程(a)および工程(b)は、工程(a)から得た中間体を単離することなく、同じ反応混合物中にて行われる、工程;
(c)塩基の存在下にて、式IVの化合物を、ホルムアルデヒドおよび式V:
の化合物と反応させて、式Iの化合物またはその塩を提供する工程。
(2)R 1 が、C 1〜6 アルキレンである、項目1に記載の方法。
(3)R 1 が、−CH 2 −である、項目2に記載の方法。
(4)R 2 が、C 6〜14 アルキルである、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
(5)R 2 が、n−デシルである、項目4に記載の方法。
(6)R 3 が、式(A)の基である、項目1〜5のいずれかに記載の方法:
W−OC(O)− (A)
ここで、Wは、9−フルオレニルメチル、3−インデニルメチル、ベンズ[f]インデ
ン−3−イルメチル、17−テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル、2,7−ジ−tert−ブチル[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、1,1−ジオキソベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該9−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている、
方法。
(7)Wが、9−フルオレニルメチルであり、ここで、該9−フルオレニルメチル基が、必要に応じて、C 1〜6 アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている、項目6に記載の方法。
(8)Wが、9−フルオレニルメチルである、項目7に記載の方法。
(9)R 4 が、C 1〜6 アルキレンである、項目1〜8のいずれかに記載の方法。
(10)R 4 が、−CH 2 −である、項目9に記載の方法。
(11)工程(a)での前記還元剤が、アミン/ボラン錯体である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(12)工程(a)での前記還元剤が、ピリジン/ボランまたはtert−ブチルアミン/ボランである、項目11に記載の方法。
(13)工程(a)が、以下の工程を包含する、項目1〜12のいずれかに記載の方法:
(i)塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式IIの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程;
(ii)工程(i)から得た該反応混合物を酸で酸性化する工程;および
(iii)工程(ii)から得た該反応混合物を還元剤と接触させる工程。
(14)工程(i)での前記塩基が、三級アミンである、項目13に記載の方法。
(15)工程(i)での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、項目14に記載の方法。
(16)工程(ii)での前記酸が、トリフルオロ酢酸または酢酸である、項目13に記載の方法。
(17)工程(b)での前記アミンが、水酸化アンモニウムまたは一級アミンである、項目1〜16のいずれかに記載の方法。
(18)工程(b)での前記アミンが、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたはtert−ブチルアミンである、項目17に記載の方法。
(19)工程(b)での前記アミンが、tert−ブチルアミンである、項目18に記載の方法。
(20)工程(c)での前記塩基が、三級アミンである、項目1〜19のいずれかに記載の方法。
(21)
工程(c)での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、項目20に記載の方法。
(22)三級アミン対式Vの化合物のモル比が、約3:1〜約5:1である、項目20に記載の方法。
(23)前記モル比が、約4:1である、項目22に記載の方法。
(24)R 1 が、−CH 2 −であり、
R 2 が、n−デシルであり、
R 3 が、W−OC(O)−であり、ここで、Wが、9−フルオレニルメチルであり、
R 4 が、−CH 2 −であり、
工程(a)での前記還元剤が、tert−ブチルアミン/ボランであり、そして
工程(b)での前記アミンが、tert−ブチルアミンである、項目1に記載の方法。
(発明の詳細な説明)
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチドホスホネート誘導体を調製する新規方法に関する。このような方法を説明するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチドホスホネート誘導体を調製する新規方法に関する。このような方法を説明するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
(定義)
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、1個〜20個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、1個〜20個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、2個〜20個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブタ−2−エニル、n−ヘキサ−3−エニルなどが挙げられる。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、典型的には、2個〜20個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、n−プロピニル、n−ブタ−2−イニル、n−ヘキサ−3−イニルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、1個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−1,2−ジイル(「エチレン」)、プロパン−1,2−ジイル、プロパン−1,3−ジイル、ブタン−1,4−ジイル、ペンタン−1,5−ジイルなどが挙げられる。
「アルケニレン」との用語は、二価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分子であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニレン基は、典型的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニレン基には、例として、エテン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,2−ジイル、プロパ−1−エン−1,3−ジイル、ブタ−2−エン−1,4−ジイルなどが挙げられる。
「アルキニレン」との用語は、二価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分子であり得、そして少なくとも1個、典型的には、1個、2個または3個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニレン基は、典型的には、2個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニレン基には、例として、エチン−1,2−ジイル、プロパ−1−イン−1,2−ジイル、プロパ−1−イン−1,3−ジイル、ブタ−2−イン−1,4−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式−O−Rの基を意味し、ここで、Rは、本明細書中で定義したアルキルである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
「アリール」との用語は、単一の環(すなわち、フェニル)または縮合環(すなわち、ナフタレン)を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、6個〜10個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、3個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」との用語は、一価不飽和飽和炭素環式炭化水素基であって、その
炭素環式環内に少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルケニル基は、典型的には、5個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルケニル基には、例として、シクロペンタ−3−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イルなどが挙げられる。
炭素環式環内に少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルケニル基は、典型的には、5個〜10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルケニル基には、例として、シクロペンタ−3−エン−1−イル、シクロヘキサ−1−エン−1−イルなどが挙げられる。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくは、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一の環または2つの縮合した環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子(典型的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、合計5個〜10個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の環炭素原子または環窒素原子である。
「複素環」または「複素環式」との用語は、一価飽和または不飽和(非芳香族)基であって、単一の環または複数の縮合した環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも1個ヘテロ原子(典型的には、1個〜3個のヘテロ原子)を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環式基は、典型的には、合計2個〜9個の環原子を含有する。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の環炭素原子または環窒素原子である。
「バンコマイシン」との用語は、本明細書中にて、その技術分野で認められた様式で、バンコマイシンとして公知のグリコペプチド抗生物質を意味する。例えば、R.Nagarajan,「Glycopeptide Anitibiotics」、Marcel
Dekker,Inc.(1994)およびそこで引用された参考文献を参照。「Nvan−」との名称は、バンコマイシンのバンコサミン窒素原子での置換を意味する。この位置はまた、バンコマイシンの「N3」位とも呼ばれている。さらに、通常のバンコマイシン番号付けシステムを使用すると、「29−」との名称は、アミノ酸7(AA−7)のフェニル環上の2個の水酸基間の炭素原子位置を意味する。この位置はまた、バンコマイシンの「7d」または「レゾルシノール位置」と呼ばれることもある。
Dekker,Inc.(1994)およびそこで引用された参考文献を参照。「Nvan−」との名称は、バンコマイシンのバンコサミン窒素原子での置換を意味する。この位置はまた、バンコマイシンの「N3」位とも呼ばれている。さらに、通常のバンコマイシン番号付けシステムを使用すると、「29−」との名称は、アミノ酸7(AA−7)のフェニル環上の2個の水酸基間の炭素原子位置を意味する。この位置はまた、バンコマイシンの「7d」または「レゾルシノール位置」と呼ばれることもある。
「塩」との用語は、本明細書中で言及される化合物と併用するとき、無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸から誘導された化合物の塩を意味する。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩は、特に好ましい。有機塩基から誘導された塩には、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられ、これらには、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどか含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン(glucoronic)酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン(glucoronic)酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、官能基(例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルボニルなど)と共有結合すると、その官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するが、その保護基を適当な試薬で処理すると、この官能基が再生(すなわち、脱保護または脱ブロック)できる基を意味する。代表的な保護基は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、3版、1999,John Wiley and Sons,N.Y.で開示されている。
「アミン不安定性保護基」との用語は、適当なアミンで処理すると除去される保護基を意味する。
(プロセス条件)
本発明の方法は、バンコマイシンまたはその塩で開始して、3段階で行われる。この方法の第一工程は、還元的アルキル化工程であり、これは、まず、1当量のバンコマイシンまたはその塩と1当量またはそれ以上の式IIのアルデヒドとを混ぜ合わせて、インサイチュでイミンおよび/またはヘミアミナール中間体を形成することを包含する:
本発明の方法は、バンコマイシンまたはその塩で開始して、3段階で行われる。この方法の第一工程は、還元的アルキル化工程であり、これは、まず、1当量のバンコマイシンまたはその塩と1当量またはそれ以上の式IIのアルデヒドとを混ぜ合わせて、インサイチュでイミンおよび/またはヘミアミナール中間体を形成することを包含する:
本発明の方法で使用される式IIのアルデヒドは、当該技術分野で周知であり、市販されているか、または市販の出発物質および通常の試薬を使用する通常の手順により調製できるか、いずれかである。例えば、2000年7月6日に公開されたWO00/39156号を参照すると、これは、このようなアルデヒドを調製する種々の方法を記述している。
典型的には、このバンコマイシンまたはその塩とアルデヒドとは、適切な過剰量の塩基の存在下で、不活性希釈剤中にて、混ぜ合わせされて、反応混合物を形成する。好ましくは、この不活性希釈剤は、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル/水など、またはそれらの混合物である。好ましくは、約1〜約2当量のアルデヒドが使用される;さらに好ましくは、約1.1〜約1.2当量である。この反応混合物中では、このアルデヒドとバンコマイシンの塩基性窒素原子(すなわち、バンコサミン窒素原子およびN−末端(ロイシニル)窒素原子)との間で、イミンおよび/またはヘミアミナールの混合物が形成されると考えられる。
このイミンおよび/またはヘミアミナール中間体の形成は、典型的には、約0℃〜約75℃、好ましくは、室温(すなわち、約20〜25℃)の範囲の温度で、約1〜約24時間、好ましくは、約6〜約12時間、またはイミンおよび/またはヘミアミナールの形成が実質的に完結するまで、行われる。
このバンコマイシン塩を中和するために、また、このイミンおよび/またはヘミアミナールの形成を促進するために、任意の適当な塩基が使用され得、これには、有機塩基(例えば、アミン、アルカリ金属カルボン酸塩(すなわち、酢酸ナトリウムなど))および無機塩基(例えば、アルカリ金属炭酸塩(すなわち、炭酸リチウム、炭酸カリウムなど))が含まれる。好ましくは、この塩基は、三級アミンであり、これには、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどが含まれる。好ましい塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。この塩基は、典型的には、バンコマイシンに対して過剰なモル数で、使用される。好ましくは、この塩基は、バンコマイシンに基づいて、約1.5〜約3当量の範囲の量で、使用される;さらに好ましくは、約1.8〜2.2当量である。
このイミンおよび/またはヘミアミナール混合物の形成が実質的に完結したとき、その反応混合物は、過剰の酸で酸性化される。任意の適当な酸が使用され得、これには、例として、カルボン酸(例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など)、鉱酸(例えば、塩酸、硫酸またはリン酸)などが含まれる。好ましくは、この酸は、トリフルオロ酢酸または酢酸である。この酸は、典型的には、バンコマイシン(および塩基)に対して過剰なモル数で、加えられる。好ましくは、この酸は、バンコマイシンに基づいて、約3〜約6当量の範囲の量で、使用される;さらに好ましくは、約3.5〜5.5当量である。
理論によって限定されることを望まないが、この酸は、バンコマイシンのN−末端アミンで形成されたイミンおよび/またはヘミアミナールを、バンコサミンの窒素原子で形成されたイミンおよび/またはヘミアミナールに優先して、選択的に加水分解すると考えられている。この反応混合物の酸性化は、典型的には、約0℃〜約30℃の範囲の温度、好ましくは、約25℃で、約0.25〜約2.0時間、好ましくは、約0.5〜約1.5時間にわたって、行われる。好ましくは、この工程中にて、極性プロトン性溶媒が加えられ、これには、例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどが含まれる。あるいは、混合した極性プロトン性溶媒/非プロトン性溶媒(例えば、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/1,2−ジメトキシエタンなど)が使用され得る。
この酸性化後、その反応混合物は、還元剤と接触されて、このイミンおよび/またはヘミアミナールを還元する。そのグリコペプチドに存在している官能基と適合する任意の適当な還元剤が使用できる。例えば、適当な還元剤には、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化亜鉛、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ピリジン/ボラン、tert−ブチルアミン/ボラン、N−メチルモルホリン/ボラン、アンモニア/ボラン、ジメチルアミン/ボラン、トリエチルアミン/ボラン、トリメチルアミン/ボランなどが挙げられる。好ましい還元剤は、アミン/ボラン錯体(例えば、ピリジン/ボランおよびtert−ブチルアミン/ボラン)である。
この反応の還元段階は、典型的には、約0℃〜約30℃の範囲の温度、好ましくは、約25℃で、約0.5〜約24時間、好ましくは、約1〜約6時間にわたって、または還元が実質的に完結するまで、行われる。好ましくは、この還元工程中にて、極性プロトン性溶媒が存在している。この極性プロトン性溶媒は、好ましくは、上記酸性化中に加えられ
る。
る。
従来の手順とは対照的に、この還元的アルキル化方法の生成物は、単離されないが、その反応混合物は、その保護基(すなわち、R3)を中間体生成物から除去するために、アミンと接触される。この方法のこの工程では、任意の適当なアミンが使用され得る。使用するのに適当な代表的なアミンには、例として、メチルアミン、エチルアミン、tert−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、水酸化アンモニウム、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)などが挙げられる。好ましいアミンは、メチルアミン、tert−ブチルアミン、水酸化アンモニウムおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
この脱保護工程は、典型的には、約0℃〜約60℃、好ましくは、約40℃〜約45の範囲の温度で、約2〜約60時間、好ましくは、約3〜約10時間にわたって、またはその反応が実質的に完結するまで、行われる。この工程は、典型的には、不活性希釈剤(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノンなど)中で、行われる。式IVの得られる化合物は、容易に単離され、通常の手順(例えば、沈殿、濾過など)により、精製される。
この方法の次の工程では、式IVの化合物は、塩基の存在下にて、ホルムアルデヒドおよび式Vの化合物と接触されて、式Iの化合物またその塩を提供する:
この方法のこの工程は、典型的には、塩基の存在下にて、1当量の化合物IVまたはその塩と、1当量またはそれ以上、好ましくは、約2〜約10当量の式Vの化合物と、過剰の、好ましくは、約4〜約5当量のホルムアルデヒドとを接触させることにより、行われる。
式Vのホスホネート化合物は、市販されているか、またはまたは市販の出発物質および通常の試薬を使用する通常の手順により調製できるか、いずれかである。例えば、Advanced Organic Chemistry,Jerry March,4版、1992,John Wiley and Sons,New York,959ページ;およびFrank R.Hartley(編) The Chemistry of Organophosphorous Compounds,vol.1〜4,John Wiley and Sons,New York (1996)を参照。アミノメチルホスホン酸は、Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsinから市販されている。
この方法のこの工程で使用されるホルムアルデヒドは、典型的には、水溶液中で、例えば、37重量%水溶液(これは、必要に応じて、約5〜約15重量%のメタノールを含有する(すなわち、ホルマリン))として、加えられる。
この反応では、任意の適当な塩基が使用され得、これには、例えば、有機塩基(例えば
、三級アミン)および無機塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物(すなわち、水酸化ナトリウム))が挙げられる。好ましくは、この塩基は、三級アミンであり、これには、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましい三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、三級アミンと化合物Vとのモル比は、約3:1〜約5:1、さらに好ましくは、約3.5:1〜約4.5:1、さらにより好ましくは、約4:1である。好ましくは、この反応混合物のpHは、好ましくは、約10〜約11である。
、三級アミン)および無機塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物(すなわち、水酸化ナトリウム))が挙げられる。好ましくは、この塩基は、三級アミンであり、これには、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。好ましい三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、三級アミンと化合物Vとのモル比は、約3:1〜約5:1、さらに好ましくは、約3.5:1〜約4.5:1、さらにより好ましくは、約4:1である。好ましくは、この反応混合物のpHは、好ましくは、約10〜約11である。
好ましくは、この反応は、不活性希釈剤(例えば、水、アセトニトリル/水など)中で、行われる。好ましい実施態様では、この方法のこの工程は、約3:2から全部が水までの範囲のv/v比を有するアセトニトリル/水または水中で、行われる。
この方法のこの工程は、典型的には、約−20℃〜約20℃、好ましくは、約−10℃〜約−5℃の範囲の温度で、約6〜約48時間、またはその反応が実質的に完結するまで、行われる。
式Iの得られた化合物またはその塩は、沈殿、濾過などを含めた通常の手順により、単離される。好ましい単離手順では、その反応混合物のpHは、適当な酸(例えば、塩酸水溶液)を加えることにより、約2〜約3に調整される。好ましくは、この反応混合物の温度は、酸性化する間、約5℃より低く維持される。次いで、その反応生成物(すなわち、式Iの化合物)の沈殿を促進するために、アセトニトリルが加えられ、得られた沈殿は、濾過により集められ、必要に応じて、追加アセトニトリルで洗浄される。
もし望ましいなら、この反応生成物は、さらに、逆相HPLCまたは他のクロマトグラフィー方法を使用して、精製できる。好ましい実施態様では、その生成物は、本願と同日に出願された同時係属中の米国特許出願第 号(弁護士事件整理番号第P−135−PR1号)で記述されているように、樹脂を使用して精製される;この出願は、2001年8月24日に出願された米国仮特許出願第60/314,712号から優先権を主張している;それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
他にも利点はあるが、本発明の方法は、収率、純度および選択性の向上をもたらし、すなわち、バンコサミンアミノ基での還元的アルキル化は、そのN−末端(例えば、ロイシニル基)での還元的アルキル化よりも、少なくとも10:1、さらに好ましくは、20:1で優先する。さらに、この還元的アルキル化工程および脱保護工程が反応中間体を単離することなく単一の反応容器内にて行われるので、本発明の方法は、以前の方法よりも効率的であり、高い収率をもたらし、無駄が少ない。
本発明の方法により生成されるグリコペプチド誘導体は、抗生物質として、有用である。例えば、2001年5月1日に出願された米国特許出願第09/847,042号を参照;その開示内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
本発明の方法のそれ以上の詳細は、以下の実施例で記述されているが、これらは、本発明を例示するために提供され、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏(℃)である。
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水物は、Alpharma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo Norway)から購入した。他の試薬および反応物は、Aldrich Chemical Co..Milwaukee,WI 53201から入手できる。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水物は、Alpharma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo Norway)から購入した。他の試薬および反応物は、Aldrich Chemical Co..Milwaukee,WI 53201から入手できる。
(実施例A)
(N−Fmoc−デシルアミノアセトアルデヒドの調製)
(工程A−N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノールの調製)
2−(n−デシルアミノ)エタノール(2.3g、11mmol、1.1eq)およびDIPEA(2.0mL、11mmol、1.1eq)を塩化メチレン(15mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。塩化メチレン(15ml)中の9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.6g、10mmol、1.0eq)を加え、その混合物を30分間攪拌し、次いで、3N塩酸(50mL)で2回洗浄し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を除去した。N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノール(4.6g、11mmol、108%)は、さらに精製することなく、使用した。
(N−Fmoc−デシルアミノアセトアルデヒドの調製)
(工程A−N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノールの調製)
2−(n−デシルアミノ)エタノール(2.3g、11mmol、1.1eq)およびDIPEA(2.0mL、11mmol、1.1eq)を塩化メチレン(15mL)に溶解し、そして氷浴で冷却した。塩化メチレン(15ml)中の9−フルオレニルメチルクロロホルメート(2.6g、10mmol、1.0eq)を加え、その混合物を30分間攪拌し、次いで、3N塩酸(50mL)で2回洗浄し、そして飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を除去した。N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノール(4.6g、11mmol、108%)は、さらに精製することなく、使用した。
(工程B−N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)アセトアルデヒドの調製)
塩化オキサリル(12.24mL)および塩化メチレン(50mL)の溶液に、−35〜−45℃で、20分間にわたって、塩化メチレン(25mL)中のDMSO(14.75g)を加えた。その反応混合物を、−35〜−45℃で、10分間攪拌した。N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノール(20.0g)の塩化メチレン(70mL)溶液を25分間にわたって加え、次いで、−35〜−45℃で、40分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(21.49g)を加え、その混合物を、−10〜−20℃で、30分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を0〜5℃で維持しつつ、水(120mL)に続いて濃硫酸(20.0g)でクエンチした。その有機層を単離し、そして20%硫酸(100mL)に続いて水(2×100mL)で洗浄した。この有機溶液を、真空下にて、60℃で、約100mLまで蒸留した。ヘプタン(100mL)を加え、油浴の温度を80℃まで上げ、残留容量が100mLになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン(100mL)を加え、その蒸留を100mLの容量まで繰り返した。加熱浴を、15℃の冷水浴と交換した。この浴を、20分間にわたって、5℃までゆっくりと冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−5℃〜−10℃まで冷却し、そしてそのスラリーを2時間攪拌した。次いで、ブフナー漏斗上で固形物を集め、そして冷(−5℃)ヘプタン(2×15mL)で洗浄した。その湿潤固形物を真空乾燥し、表題アルデヒドを得た。
塩化オキサリル(12.24mL)および塩化メチレン(50mL)の溶液に、−35〜−45℃で、20分間にわたって、塩化メチレン(25mL)中のDMSO(14.75g)を加えた。その反応混合物を、−35〜−45℃で、10分間攪拌した。N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)エタノール(20.0g)の塩化メチレン(70mL)溶液を25分間にわたって加え、次いで、−35〜−45℃で、40分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(21.49g)を加え、その混合物を、−10〜−20℃で、30分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を0〜5℃で維持しつつ、水(120mL)に続いて濃硫酸(20.0g)でクエンチした。その有機層を単離し、そして20%硫酸(100mL)に続いて水(2×100mL)で洗浄した。この有機溶液を、真空下にて、60℃で、約100mLまで蒸留した。ヘプタン(100mL)を加え、油浴の温度を80℃まで上げ、残留容量が100mLになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン(100mL)を加え、その蒸留を100mLの容量まで繰り返した。加熱浴を、15℃の冷水浴と交換した。この浴を、20分間にわたって、5℃までゆっくりと冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−5℃〜−10℃まで冷却し、そしてそのスラリーを2時間攪拌した。次いで、ブフナー漏斗上で固形物を集め、そして冷(−5℃)ヘプタン(2×15mL)で洗浄した。その湿潤固形物を真空乾燥し、表題アルデヒドを得た。
(実施例1)
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩の調製)
バンコマイシン塩酸塩20g(13.46mmol)およびN−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)アセトアルデヒド(acetyldehyde)6.526g(15.48mmol)の攪拌混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド130mLおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン4.7mL(26.92mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素下にて、室温で、15時間攪拌し、0℃で、メタノール75mLおよびトリフルオロ酢酸4.15mL(53.84mmol)を連続して加えた。この混合物を1時間
攪拌し、そしてボラン−ピリジン錯体1.93mL(15.48mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で、4時間攪拌し、そしてメタノール中の2Mメチルアミン80mL(161.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで暖め、そして50時間攪拌し、0℃まで冷却し、そして水(350mL)を滴下した。その混合物を、濃塩酸11mLをゆっくり加えることにより、pH3.60まで酸性化すると、沈殿が生じた。この混合物を、さらに30分間攪拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。得られた湿潤ケークを水(2×200mL)で洗浄し、そして16時間真空乾燥して、粗Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩9.8gを得た。この中間体は、次いで、実施例3で記述するように、本発明の方法の工程(c)で使用され得る。
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩の調製)
バンコマイシン塩酸塩20g(13.46mmol)およびN−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)アセトアルデヒド(acetyldehyde)6.526g(15.48mmol)の攪拌混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド130mLおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン4.7mL(26.92mmol)を加えた。得られた混合物を、窒素下にて、室温で、15時間攪拌し、0℃で、メタノール75mLおよびトリフルオロ酢酸4.15mL(53.84mmol)を連続して加えた。この混合物を1時間
攪拌し、そしてボラン−ピリジン錯体1.93mL(15.48mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で、4時間攪拌し、そしてメタノール中の2Mメチルアミン80mL(161.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで暖め、そして50時間攪拌し、0℃まで冷却し、そして水(350mL)を滴下した。その混合物を、濃塩酸11mLをゆっくり加えることにより、pH3.60まで酸性化すると、沈殿が生じた。この混合物を、さらに30分間攪拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。得られた湿潤ケークを水(2×200mL)で洗浄し、そして16時間真空乾燥して、粗Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩9.8gを得た。この中間体は、次いで、実施例3で記述するように、本発明の方法の工程(c)で使用され得る。
(実施例2)
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩の調製)
機械攪拌機、温度計および窒素バブラーを備え付けた1L三ツ口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)180mLを加えた。攪拌しつつ、N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)−アセトアルデヒド(acetyldehyde)6.75g(0.0160mol)およびバンコマイシン塩酸塩25g(0.0168mol)を連続して加えた。その添加漏斗を20mLのDMFで洗浄した;次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.85mL(0.0336mol)を加えた。得られた混合物を、その温度を20〜25℃で維持しつつ、室温で、窒素下にて、6〜8時間攪拌した。メタノール(95mL)を一度に加え、次いで、1分以内に、トリフルオロ酢酸5.2mL(0.0672)を加えた。この混合物を0.25時間攪拌し、次いで、その反応混合物に、ボラン−tert−ブチルアミン錯体1.39g(0.016mol)を一度に加えた。この添加漏斗をメタノール5mLでリンスし、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。tert−ブチルアミン(10.6mL、0.101mol)を一度に加え、得られた混合物を、40〜42℃で、約7時間攪拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、室温で、0.5N HCl(140mL)を加え、続いて、10%ブライン溶液600mLを加えた。得られた混合物を、20〜25℃で、2時間攪拌し、次いで、10℃まで冷却し、そして1時間攪拌した。得られた沈殿物を、12.5cmブフナー漏斗を使用して、その反応混合物を約90分間にわたって濾過することにより、集めた。その湿潤ケークを冷水(2×50mL)で洗浄し、そして5時間乾燥吸引した。得られた物質を、20〜25℃で2時間攪拌しつつ、アセトニトリル200mLに加えた。得られたスラリーを8cmブフナー漏斗で濾過し、集めた湿潤ケークをアセトニトリル(2×25mL)で洗浄し、そしてハウス真空(約25mmHg)下にて、13時間乾燥して、粗Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩31.1gを得た。この中間体は、次いで、実施例3で記述するように、本発明の方法の工程(c)で使用され得る。
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩の調製)
機械攪拌機、温度計および窒素バブラーを備え付けた1L三ツ口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)180mLを加えた。攪拌しつつ、N−Fmoc−2−(n−デシルアミノ)−アセトアルデヒド(acetyldehyde)6.75g(0.0160mol)およびバンコマイシン塩酸塩25g(0.0168mol)を連続して加えた。その添加漏斗を20mLのDMFで洗浄した;次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン5.85mL(0.0336mol)を加えた。得られた混合物を、その温度を20〜25℃で維持しつつ、室温で、窒素下にて、6〜8時間攪拌した。メタノール(95mL)を一度に加え、次いで、1分以内に、トリフルオロ酢酸5.2mL(0.0672)を加えた。この混合物を0.25時間攪拌し、次いで、その反応混合物に、ボラン−tert−ブチルアミン錯体1.39g(0.016mol)を一度に加えた。この添加漏斗をメタノール5mLでリンスし、得られた混合物を、室温で、2時間攪拌した。tert−ブチルアミン(10.6mL、0.101mol)を一度に加え、得られた混合物を、40〜42℃で、約7時間攪拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、室温で、0.5N HCl(140mL)を加え、続いて、10%ブライン溶液600mLを加えた。得られた混合物を、20〜25℃で、2時間攪拌し、次いで、10℃まで冷却し、そして1時間攪拌した。得られた沈殿物を、12.5cmブフナー漏斗を使用して、その反応混合物を約90分間にわたって濾過することにより、集めた。その湿潤ケークを冷水(2×50mL)で洗浄し、そして5時間乾燥吸引した。得られた物質を、20〜25℃で2時間攪拌しつつ、アセトニトリル200mLに加えた。得られたスラリーを8cmブフナー漏斗で濾過し、集めた湿潤ケークをアセトニトリル(2×25mL)で洗浄し、そしてハウス真空(約25mmHg)下にて、13時間乾燥して、粗Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン塩酸塩31.1gを得た。この中間体は、次いで、実施例3で記述するように、本発明の方法の工程(c)で使用され得る。
(実施例3)
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチル29−{[(ホスホノメチル)アミノ]メチル}バンコマイシンの調製)
機械攪拌機、温度計および窒素出口を備え付けた250mL三ッ口丸底フラスコに、Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン5gおよびアミノメチルホスホン酸1.6gおよびアセトニトリル30mLを充填した。そのスラリーを15分間攪拌して、20〜30℃で、固形分を分散させ、次いで、水20mLを加えた。その混合物を15分間かき混ぜ、そしてジイソプロピルエチルアミン7.5gを加えた。得られた混合物を、全ての固形分が溶解するまで、かき混ぜた。次いで、その反応混合物を−5〜−10℃まで冷却し、そして3.7%ホルムアルデヒド水溶液2.5gを充填し、得られた混合物を、−5〜−10℃で、24時間かき混ぜた。その反応は、HPLCによりモニターした。この反応が完結した後、反応温度を−10〜5℃で維持しつつ、その反応混合物を、3M塩酸溶液でpH2〜3に調整した。穏やかにかき混ぜつつ、20〜25℃で、10分間にわたって、この反応混合物に、アセトニトリル125mLを加えた。この得られた混
合物を、20〜25℃で、2時間攪拌し、次いで、濾過した。その湿潤ケークをアセトニトリル20mLで2回洗浄し、そして真空オーブン中にて、20〜25℃で、18時間乾燥して、約100%の収率で、約80%の純度(HPLCの面積)で、ジ−およびトリ塩酸塩の混合物として、表題化合物5.3gを得た(すなわち、式Iの化合物であって、ここで、R1は、−CH2CH2−であり、R2は、n−デシルであり、そしてR4は、−CH2−である)。
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチル29−{[(ホスホノメチル)アミノ]メチル}バンコマイシンの調製)
機械攪拌機、温度計および窒素出口を備え付けた250mL三ッ口丸底フラスコに、Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン5gおよびアミノメチルホスホン酸1.6gおよびアセトニトリル30mLを充填した。そのスラリーを15分間攪拌して、20〜30℃で、固形分を分散させ、次いで、水20mLを加えた。その混合物を15分間かき混ぜ、そしてジイソプロピルエチルアミン7.5gを加えた。得られた混合物を、全ての固形分が溶解するまで、かき混ぜた。次いで、その反応混合物を−5〜−10℃まで冷却し、そして3.7%ホルムアルデヒド水溶液2.5gを充填し、得られた混合物を、−5〜−10℃で、24時間かき混ぜた。その反応は、HPLCによりモニターした。この反応が完結した後、反応温度を−10〜5℃で維持しつつ、その反応混合物を、3M塩酸溶液でpH2〜3に調整した。穏やかにかき混ぜつつ、20〜25℃で、10分間にわたって、この反応混合物に、アセトニトリル125mLを加えた。この得られた混
合物を、20〜25℃で、2時間攪拌し、次いで、濾過した。その湿潤ケークをアセトニトリル20mLで2回洗浄し、そして真空オーブン中にて、20〜25℃で、18時間乾燥して、約100%の収率で、約80%の純度(HPLCの面積)で、ジ−およびトリ塩酸塩の混合物として、表題化合物5.3gを得た(すなわち、式Iの化合物であって、ここで、R1は、−CH2CH2−であり、R2は、n−デシルであり、そしてR4は、−CH2−である)。
(実施例4)
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチル29−{[(ホスホノメチル)アミノ]メチル}バンコマイシンの調製)
機械攪拌機、窒素注入口および温度プローブを備え付けた12Lジャケット付き三ッ口フラスコに、Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン(約80%の純度)117g(約60mmol)を添加した。次いで、アミノメチルホスホン酸(30g、320mmol)を加え、続いて、アセトニトリル420mLを加えた。得られたスラリーを15分間攪拌し、次いで、水426gを加え、攪拌を15分間継続した。ジイソプロピルエチルアミン(144g、1500mmol)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。得られた淡いピンク色の溶液を−7℃(内部温度)まで冷却し、そしてアセトニトリル33mL中の37%ホルムアルデヒド水溶液4.51g(60mmol)を加えた。その反応をHPLCでモニターしつつ、得られた混合物を、−7℃(内部温度)で、12時間攪拌した。この反応が完結した後(すなわち、1%未満の出発物質となる、12時間後)、その内部反応温度を−4〜−5℃で維持しつつ、その反応混合物のpHを、3N塩酸水溶液を加えることにより、10.4から2.59まで調整した。使用した3N塩酸水溶液の量は、455gであった。得られた混合物に、5℃で、95%エタノール3.1kgを加え、その混合物を3時間撹拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。得られた湿潤ケークを酢酸エチル500gで洗浄して、顆粒固形物135gを得た。この固形物を、30mmHgにて、室温で、20時間乾燥して、ジ−およびトリ塩酸塩の混合物として、表題化合物116gを得た。この物質をカールフィッシャーアッセイにかけると、11%の含水量が明らかとなった;HPLC分析により、表題化合物に対して、1.7%未反応グリコペプチドおよび3.6%ビス−マンニッヒ副生成物が明らかとなった。
(Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチル29−{[(ホスホノメチル)アミノ]メチル}バンコマイシンの調製)
機械攪拌機、窒素注入口および温度プローブを備え付けた12Lジャケット付き三ッ口フラスコに、Nvan−2−(n−デシルアミノ)エチルバンコマイシン(約80%の純度)117g(約60mmol)を添加した。次いで、アミノメチルホスホン酸(30g、320mmol)を加え、続いて、アセトニトリル420mLを加えた。得られたスラリーを15分間攪拌し、次いで、水426gを加え、攪拌を15分間継続した。ジイソプロピルエチルアミン(144g、1500mmol)を加え、その混合物を、室温で、1時間攪拌した。得られた淡いピンク色の溶液を−7℃(内部温度)まで冷却し、そしてアセトニトリル33mL中の37%ホルムアルデヒド水溶液4.51g(60mmol)を加えた。その反応をHPLCでモニターしつつ、得られた混合物を、−7℃(内部温度)で、12時間攪拌した。この反応が完結した後(すなわち、1%未満の出発物質となる、12時間後)、その内部反応温度を−4〜−5℃で維持しつつ、その反応混合物のpHを、3N塩酸水溶液を加えることにより、10.4から2.59まで調整した。使用した3N塩酸水溶液の量は、455gであった。得られた混合物に、5℃で、95%エタノール3.1kgを加え、その混合物を3時間撹拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。得られた湿潤ケークを酢酸エチル500gで洗浄して、顆粒固形物135gを得た。この固形物を、30mmHgにて、室温で、20時間乾燥して、ジ−およびトリ塩酸塩の混合物として、表題化合物116gを得た。この物質をカールフィッシャーアッセイにかけると、11%の含水量が明らかとなった;HPLC分析により、表題化合物に対して、1.7%未反応グリコペプチドおよび3.6%ビス−マンニッヒ副生成物が明らかとなった。
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許および特許文献の内容は、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
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US4643967A (en) * | 1983-07-07 | 1987-02-17 | Bryant Bernard J | Antibody method for lowering risk of susceptibility to HLA-associated diseases in future human generations |
IL78597A0 (en) | 1985-04-25 | 1986-08-31 | Lilly Co Eli | Novel glycopeptide derivatives |
US4698327A (en) | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
US4643987A (en) | 1985-08-14 | 1987-02-17 | Eli Lilly And Company | Modified glycopeptides |
EP0376041B1 (en) | 1988-12-27 | 1996-02-28 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | C63-Amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins |
ZA909847B (en) | 1989-12-13 | 1992-08-26 | Lilly Co Eli | Glycopeptide derivatives |
US5750509A (en) | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
ATE125551T1 (de) | 1991-07-29 | 1995-08-15 | Lepetit Spa | Amidderivate vom antibiotikum a 40926. |
US5840684A (en) | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
RU2145609C1 (ru) | 1994-01-28 | 2000-02-20 | Эли Лилли Энд Компани | Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция |
US5561714A (en) * | 1994-12-12 | 1996-10-01 | Tektronix, Inc. | Scrambling system for serial digital video |
US5919756A (en) | 1996-06-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Amides |
US5939382A (en) | 1996-11-21 | 1999-08-17 | Eli Lilly And Company | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
US5952466A (en) | 1997-11-12 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
US5916873A (en) | 1997-04-17 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Teicoplanin derivatives |
US6518242B1 (en) | 1998-02-20 | 2003-02-11 | Theravance, Inc. | Derivatives of glycopeptide antibacterial agents |
AU3307399A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-06 | Advanced Medicine, Inc. | Novel antibacterial agents |
WO2000039156A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Advanced Medicine, Inc. | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
JP2000281694A (ja) * | 1999-03-29 | 2000-10-10 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 有機金属気相エピタキシー用の有機金属化合物 |
AU4054900A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Advanced Medicine East, Inc. | Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same |
ATE402951T1 (de) | 2000-05-02 | 2008-08-15 | Theravance Inc | Verfahren zur reduktiven alkylierung von glykopeptiden |
DE60136926D1 (de) * | 2000-05-02 | 2009-01-22 | Theravance Inc | Zusammensetzung die eine zyklodextrin und ein glykopeptid-antibiotikum enthält |
AU2001259816A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Advanced Medecine, Inc. | Polyhydroxy glycopeptide derivatives |
UA75083C2 (uk) | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
KR20020013174A (ko) * | 2000-08-11 | 2002-02-20 | 민경윤 | 경구 흡수율이 낮은 약물의 흡수율을 증가시키기 위한경구용 조성물 |
TWI275594B (en) * | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
US7726104B2 (en) * | 2006-06-21 | 2010-06-01 | Cp Packaging, Inc. | Vacuum packaging system with end cutter |
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