DE60219927T2

DE60219927T2 - Verfahren zur herstellung von glycopeptid- phosphonat-derivaten

Info

Publication number: DE60219927T2
Application number: DE60219927T
Authority: DE
Inventors: Michael San Leandro LEADBETTER; Martin San Mateo LINSELL; Junning El Granada LEE; Jyanwei Sunnyvale LIU
Original assignee: Theravance Inc
Current assignee: Innoviva Inc
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-08-24
Also published as: BRPI0211997B8; ATE361312T1; EP1418933A4; ES2286274T3; BR0211997A; US6979723B2; JP2008208130A; KR20040028999A; CN1246036C; CN1547481A; DK1418933T3; BRPI0211997B1; US7301004B2; JP2005526000A; CA2457863A1; US20050020488A1; EP1418933B1; US20110060122A1; DE60219927D1; EP1418933A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Glycopeptidantibiotika. Spezieller betrifft die Erfindung Multistufenverfahren zur Herstellung von Phosphonaterivaten von Glycopeptidantibiotika, die eine Amino-enthaltende Seitenkette haben, wobei die ersten zwei Reaktionsstufen in einem einzelnen Reaktionsgefäß ohne Isolierung der als Zwischenprodukte anfallenden Reaktionsprodukte durchgeführt werden.
Hintergrund
Glycopeptide, beispielsweise Dalbaheptide, sind eine wohlbekannte Klasse an Antibiotika, die durch verschiedene Mikroorganismen erzeugt werden, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Glycopeptide Antibiotics, Herausgeber R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York (1994). Es sind viele synthetische Derivate solcher Glycopeptide in der Technik bekannt, wobei von diesen Derivaten typisch berichtet wird, dass sie über verbesserte Eigenschaften in Bezug auf die natürlich vorkommenden Glycopeptide verfügen, unter Einschluss einer verbesserten antibakteriellen Wirksamkeit. Beispielsweise werden in US 6 635 618 A verschiedene Glycopeptidphosphonatderivate beschrieben, von denen einige über eine Amino-enthaltende Seitenkette verfügen. Solche Phosphonatderivate eignen sich besonders als Antibiotika zur Behandlung grampositiver Infektionen.
Es besteht daher ein Bedarf an neuen und wirksamen Verfahren, die sich zur Herstellung von Phosphonatderivaten von Glycopeptidantibiotika eignen, welche eine Amino-enthaltende Seitenkette haben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von Phosphonaterivaten von Glycopeptidantibiotika mit einer Amino-enthaltenden Seitenkette. Neben anderen Vorteilen werden die ersten zwei Stufen des vorliegenden Verfahrens in einem einzelnen Reaktionsgefäß ohne Isolierung der als Zwischenprodukte anfallenden Reaktionsgemische durchgeführt, wobei weniger Abfallprodukte gebildet werden und die Gesamteffizienz und Ausbeute dieses Verfahrens besser ist als bei den bisher bekannten Verfahren.
In einem ihrer speziellen Aspekte bezieht sich die Erfindung speziell auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen,
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₂-C₉-Heteroaryl, C₂-C₉-Heterocyclyl, -R^a-Cy¹, -R^a-Ar¹-Ar², -R^a-
Ar¹-R^b-Ar² oder -R^a-Ar¹-O-R^b-Ar²,
R⁴ für C₁-C₁₀-Alkylen steht,
R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₁-C₁₀-Alkenylen und C₁-C₁₀-Alkinylen,
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆-Alkylen, C₁-C₆-Alkenylen und C₁-C₆-Alkinylen,
Cy¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₃-C₈-Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₂-C₉-Heteroaryl und C₂-C₉-Heterocyclyl,
Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus C₆-C₁₀-Aryl und C₂-C₉-Heteroaryl,
worin jedes Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluormethyl, und
worin jedes Heteroaryl und Heterocyclyl 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
oder eines Salzes hiervon,
gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung von Vancomycin oder einem Salz hiervon mit einer Verbindung der Formel II
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Amin-labile Schutzgruppe ist und mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder eines Salzes hiervon,
(b) Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Amin unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, oder eines Salzes hiervon,
wobei die Stufen (a) und (b) im gleichen Reaktionsgemisch und ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Stufe (a) durchgeführt werden, und
(c) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel V
in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon.
Bei den obigen Verfahren steht R¹ vorzugsweise für C₁-C₆-Alkylen. Bevorzugter steht R¹ für C₁-C₂-Alkylen. Noch bevorzugter steht R¹ für -CH₂-.
R² ist vorzugsweise C₆-C₁₄-Alkyl. Bevorzugter steht R² für C₈-C₁₂-Alkyl. Noch bevorzugter steht R² für n-Decyl.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist R³ eine Aminoschutzgruppe, die durch Behandlung mit einem Amin, nämlich einem nucleophilen Amin, entfernt wird. Vorzugsweise steht R³ für eine Gruppe der Formel (A) W-OC(O)- (A)worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 9-Fluorenylmethyl, 3-Indenylmethyl, Benz[f]inden-3-ylmethyl, 17-Tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl, 2,7-Di-tert-butyl[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 1,1-Dioxobenzo[b]thiophen-2-ylmethyl, worin die 9-Fluorenylmethylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro und Sulfo.
Vorzugsweise steht W für 9-Fluorenylmethyl, worin die 9-Fluorenylmethylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro und Sulfo. Stärker bevorzugt steht W für 9-Fluorenylmethyl.
Vorzugsweise steht R⁴ für C₁-C₆-Alkylen. Bevorzugter steht R⁴ für C₁-C₄-Alkylen. Noch bevorzugter steht R⁴ für -CH₂-.
In der Stufe (a) ist das verwendete Reduktionsmittel vorzugsweise ein ein Amin/Boran-Komplex. Bevorzugter ist das Reduktionsmittel Pyridin/Boran oder tert-Butylamin/Boran, und noch bevorzugter ist das Reduktionsmittel tert-Butylamin/Boran.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens umfasst die Stufe (a) die folgenden Stufen

(i) Kombination von Vancomycin oder einem Salz hiervon mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Reaktionsgemisches,
(ii) Ansäuerung des Reaktionsgemisches der Stufe (i) mit einer Säure und
(iii) Kontaktierung des Reaktionsgemisches der Stufe (ii) mit einem Reduktionsmittel.

Bei dieser bevorzugten Ausführungsform ist die Base in der Stufe (i) vorzugsweise ein tertiäres Amin, und bevorzugter Diisopropylethylamin.
In der Stufe (ii) ist die verwendete Säure vorzugsweise Trifluoressigsäure oder Essigsäure.
In der Stufe (b) ist das verwendete Amin vorzugsweise Ammoniumhydroxid oder ein primäres Amin. Bevorzugter ist das Amin Ammoniumhydroxid, Methylamin oder tert-Butylamin und weiter bevorzugt tert-Butylamin.
In der Stufe (c) ist die verwendete Base vorzugsweise ein tertiäres Amin. Vorzugsweise ist das verwendete tertiäre Amin Diisopropylethylamin. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Molverhältnis von tertiärem Amin zur Verbindung der Formel V etwa 3:1 bis etwa 5:1, bevorzugter etwa 4:1.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von Glycopeptidphosphonatderivaten, die eine Amino-enthaltende Seitenkette haben. Bei der Beschreibung dieser Verfahren haben die angegebenen Ausdrücke die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist.
Definitionen
Die Angabe Alkyl bezieht sich auf eine monovalente gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Ohne eine andere Definition enthalten solche Alkylgruppen typischerweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkylgruppen gehören beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl und dergleichen.
Die Angabe Alkenyl bezieht sich auf eine monovalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und wenigstens eine und typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkenylgruppen typischerweise 2 bis 20 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkenylgruppen gehören beispielsweise Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-But-2-enyl, n-Hex-3-enyl und dergleichen.
Die Bezeichnung Alkinyl bezieht sich auf eine monovalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und wenigstens eine und typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthält. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkinylgruppen typischerweise 2 bis 20 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkinylgruppen gehören beispielsweise Ethinyl, n-Propinyl, n-But-2-inyl, n-Hex-3-inyl und dergleichen.
Die Angabe Alkylen bezieht sich auf eine divalente gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkylengruppen typischerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkylengruppen gehören beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl (Ethylen), Propan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl und dergleichen.
Die Angabe Alkenylen bezieht sich auf eine divalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und die wenigstens eine und typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkenylengruppen typischerweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkenylengruppen gehören beispielsweise Ethen-1,2-diyl, Prop-1-en-1,2-diyl, Prop-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl und dergleichen.
Die Angabe Alkinylen bezieht sich auf eine divalente ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und die wenigstens eine und typischerweise 1, 2 oder 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweist. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Alkinylengruppen typischerweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Alkinylengruppen gehören beispielsweise Ethin-1,2-diyl, Prop-1-in-1,2-diyl, Prop-1-in-1,3-diyl, But-2-in-1,4-diyl und dergleichen.
Die Angabe Alkoxy bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -O-R, worin R für Alkyl gemäß der hierin angegebenen Definition steht. Zu repräsentativen Alkoxygruppen gehören beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
Die Angabe Aryl bezieht sich auf einen monovalenten aromatischen Kohlenwasserstoff, der einen einzelnen Ring, wie Phenyl, oder fusionierte Ringe, wie Naphthalin, aufweist. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Arylgruppen typischerweise 6 bis 10 Kohlenstoffringatome. Zu repräsentativen Arylgruppen gehören beispielsweise Phenyl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl und dergleichen.
Die Angabe Cycloalkyl bezieht sich auf eine monovalente gesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Cycloalkylgruppen typischerweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Cycloalkylgruppen gehören beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Die Angabe Cycloalkenyl bezieht sich auf eine monovalente ungesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im carbocyclischen Ring. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Cycloalkenylgruppen typischerweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu repräsentativen Cycloalkenylgruppen gehören beispielsweise Cyclopent-3-en-1-yl, Cyclohex-1-en-1-yl und dergleichen.
Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise auf Chlor, Brom und Iod.
Die Angabe Heteroaryl bezieht sich auf eine monovalente aromatische Gruppe mit einem oder zwei fusionierten Ringen, die im Ring wenigstens ein Heteroatom, typischerweise 1 bis 3 Heteroatome, enthält, welche ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche Heteroarylgruppen typischerweise 5 bis 10 Gesamtringatome. Zu repräsentativen Heteroarylgruppen gehören beispielsweise monovalente Arten von Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Furan, Thiophen, Triazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Triazin, Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzthiazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin und dergleichen, worin sich die Verknüpfungsstelle an jedem verfügbaren Kohlenstoffringatom oder Stickstoffringatom befinden kann.
Die Angabe Heterocyclus oder heterocyclisch bezieht sich auf eine monovalente gesättigte oder ungesättigte – nicht aromatische – Gruppe mit einem Ring oder mit multiplen kondensierten Ringen und enthält im Ring wenigstens ein Heteroatom, typischerweise 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Sofern nichts anderes definiert ist, enthalten solche heterocyclischen Gruppen typischerweise 2 bis 9 Gesamtringatome. Zu repräsentativen heterocyclischen Gruppen gehören beispielsweise monovalente Arten von Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin, 1,4-Dioxan, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, 3-Pyrrolin und dergleichen, worin sich die Verknüpfungsstelle an jedem verfügbaren Kohlenstoffringatom oder Stickstoffringatom befindet.
Die Angabe Vancomycin wird hierin in ihrer anerkannten Weise verwendet und bezieht sich auf die als Vancomycine bekannten Glycopeptidantibiotika. Hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf R. Nagarajan, Glycopeptide Antibiotics, Marcel Dekker, Inc. (1994) und die darin zitierten Literaturstellen. Die Angabe N^van bezieht sich auf eine Substitution am Vancosaminstickstoffatom von Vancomycin. Diese Position wird auch als die N3'' Position von Vancomycin bezeichnet. Unter Verwendung eines herkömmlichen Nummerierungssystems für Vancomycin bezieht sich die Angabe 29 – zusätzlich auf die Kohlenstoffatomposition zwischen den beiden Hydroxylgruppen am Phenylring der 7. Aminosäure (AA-7). Diese Position wird gelegentlich auch als die Position 7d oder die Resorcinposition von Vancomycin bezeichnet.
Die Angabe Salz, wie sie hierin in Verbindung mit einer hierin angegebenen Verbindung verwendet wird, bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung, das abgeleitet ist von einer anorganischen oder organischen Base oder von einer anorganischen oder organischen Säure. Zu von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Salze von Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(II), Eisen(III), Lithium, Magnesium, Mangan(II), Mangan(III), Kalium, Natrium, Zink und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Salze von Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium und Natrium. Zu von organischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine unter Einschluss substituierter Amine, cyclischer Amine, natürlich vorkommender Amine und dergleichen, wie von Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Procain, Purinen, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen. Zu von Säuren abgeleiteten Salzen gehören beispielsweise die Salze von Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Hippursäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, Naphthalinsulfonsäure, Nicotinsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Salze von Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
Die Angabe Schutzgruppe oder Blockiergruppe bezieht sich auf eine Gruppe, die bei covalenter Bindung an eine funktionelle Gruppe, wie an Amino, Hydroxyl, Thiol, Carboxyl, Carbonyl und dergleichen, verhindert, dass die funktionelle Gruppe unerwünschte Reaktionen erleidet, wobei sich diese funktionelle Gruppe aber regenerieren lässt (nämlich von Schutzgruppen oder Blockiergruppen befreien lässt) durch Behandlung der Schutzgruppe mit einem geeigneten Reagens. Repräsentative Schutzgruppen werden beispielsweise beschrieben in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, 1999, Verlag John Wiley and Sons, N.Y.
Die Angabe Amin-labile Schutzgruppe bezieht sich auf eine Schutzgruppe, die durch eine Behandlung mit einem geeigneten Amin entfernt werden kann.
Verfahrensbedingungen
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in drei Stufen beginnend mit Vancomycin oder einem Salz hiervon durchgeführt. Die erste Stufe des Verfahrens ist eine reduktive Alkylierung, die eine Kombination eines Äquivalents von Vancomycin oder einem Salz hiervon mit einem oder mehreren Äquivalenten eines Aldehyds der Formel II beinhaltet
worin R¹, R² und R³ wie hierin definiert sind unter in situ Bildung eines Iminzwischenprodukts und/oder Hemiaminalzwischenprodukts.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Aldehyde der Formel II sind in der Technik wohl bekannt oder im Handel erhältlich oder durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und herkömmlichen Reagentien herstellbar. In WO 00 039 156 A werden beispielsweise verschiedene Verfahren zur Herstellung solcher Aldehyde beschrieben.
Die Kombination des Vancomycins oder eines Salzes hiervon mit dem Aldehyd erfolgt typischerweise in einem inerten Lösemittel in Gegenwart eines Überschusses einer geeigneten Base unter Bildung eines Reaktionsgemisches. Das inerte Verdünnungsmittel ist vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril/Wasser und dergleichen oder ein Gemisch hiervon. Verwendet werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Äquivalente des Aldehyds und bevorzugter etwa 1,1 bis etwa 1,2 Äquivalente hiervon. In diesem Reaktionsgemisch dürfte zwischen dem Aldehyd und den basischen Stickstoffatomen von Vancomycin, nämlich dem Vancomycinstickstoffatom und dem N-terminalen Stickstoffatom (Leucinyl) ein Gemisch aus Iminen und/oder Hemiaminalen gebildet werden.
Die Bildung des Imin- und/oder Hemiaminalzwischenprodukts wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 75 °C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, nämlich bei etwa 20 bis 25 °C, während etwa 1 bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 6 bis 12 h, oder bis zur praktischen Beendigung der Bildung des Imins und/oder Hemiaminals durchgeführt.
Bei dieser Verfahrensstufe kann zur Neutralisation des Vancomycinsalzes und zur Erleichterung der Bildung des Imins und/oder Hemiaminals irgendeine geeignete Base verwendet werden, unter Einschluss organischer Basen, wie Aminen, Alkalimetallcarboxylatsalzen, wie Natriumacetat und dergleichen, oder auch eine anorganische Base, wie Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Die bei dieser Stufe verwendete Base ist vorzugsweise ein tertiäres Amin unter Einschluss von beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin und dergleichen. Eine bevorzugte Base ist Diisopropylethylamin. Die Base wird typischerweise in einem molaren Überschuss gegenüber Vancomycin angewandt. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge verwendet, die sich im Bereich von etwa 1,5 bis etwa 3 Äquivalenten bewegt, bevorzugter etwa 1,8 bis 2,2 Äquivalenten, bezogen auf das Vancomycin.
Nach praktischer Beendigung der Bildung des Gemisches aus Imin und/oder Hemiaminal wird das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss einer Säure angesäuert. Hierzu kann irgendeine geeignete Säure verwendet werden, unter Einschluss von beispielsweise Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, und auch Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und dergleichen. Die dabei bevorzugte Säure ist Trifluoressigsäure oder Essigsäure. Die Säure wird typischerweise in einem molaren Überschuss gegenüber Vancomycin (und der Base) zugesetzt. Vorzugsweise wird die Säure in einer Menge angewandt, die sich vorzugsweise im Bereich von etwa 3 bis etwa 6 Äquivalenten und bevorzugter etwa 3,5 bis 5,5 Äquivalenten bewegt, bezogen auf das Vancomycin.
Ohne darauf beschränkt zu sein, wird angenommen, dass die Säure für eine selektive Hydrolyse des Imins und/oder Hemiaminals sorgt, das am N-terminalen Amin von Vancomycin gebildet wird, und zwar bevorzugt gegenüber dem Imin und/oder dem Hemiaminal, das am Stickstoffatom des Vancomycins gebildet wird. Die Stufe dieser Ansäuerung wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 30 °C und vorzugsweise bei etwa 25 °C, während etwa 0,25 bis 2,0 h, vorzugsweise 0,25 bis 1,5 h, durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt während dieser Stufe ein Zusatz eines polaren erotischen Lösemittels, wie beispielsweise von Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglycol und dergleichen. Alternativ kann auch ein Gemisch aus einem polaren erotischen Lösemittel und einem nicht erotischen Lösemittel verwendet werden, wie Methanol/Tetrahydrofuran, Methanol/1,2-Dimethoxyethan und dergleichen.
Nach der Stufe der Ansäuerung wird das Reaktionsgemisch mit einem Reduktionsmittel kontaktiert, um das Imin und/oder Hemiaminal zu reduzieren. Bei dieser Verfahrensstufe kann jedes geeignete Reduktionsmittel verwendet werden, das mit der im Glycopeptid vorhandenen Funktionalität kompatibel ist. Zu Beispielen für geeignete Reduktionsmittel gehören Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Pyridin/Boran, tert-Butylamin/Boran, N-Methylmorpholin/Boran, Ammoniak/Boran, Dimethylamin/Boran, Triethylamin/Boran und Trimethylamin/Boran. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Amin/Boran-Komplexe, wie Pyridin/Boran und tert-Butylamin/Boran.
Diese Reduktionsstufe des Verfahrens wird typischerweise durchgeführt bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 30 °C und vorzugsweise von etwa 25 °C, während etwa 0,5 bis etwa 24 h und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 6 h, oder bis zur praktischen Beendigung der Reduktion. Vorzugsweise ist während dieser Reduktionsstufe auch ein polares erotisches Lösemittel vorhanden. Das polare erotische Lösemittel wird vorzugsweise während der oben beschriebenen Stufe der Ansäuerung zugesetzt.
Im Gegensatz zu den Verfahren des Standes der Technik wird das Produkt des reduktiven Alkylierungsverfahrens nicht isoliert, sondern das Reaktionsgemisch mit einem Amin kontaktiert, um die Schutzgruppe, nämlich die Gruppe R³, vom Zwischenprodukt zu entfernen. Für diese Verfahrensstufe kann irgendein geeignetes Amin verwendet werden. Zu repräsentativen Aminen, die sich hierfür anwenden lassen, gehören beispielsweise Methylamin, Ethylamin, tert-Butylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Ammoniumhydroxid, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und dergleichen. Bevorzugte Amine sind Methylamin, tert-Butylamin und Ammoniumhydroxid und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
Die Stufe der Abspaltung von Schutzgruppen dieses Verfahrens wird typischerweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 °C bis etwa 60 °C und vorzugsweise bei etwa 40 °C bis etwa 45 °C, während etwa 2 bis etwa 60 h und vorzugsweise etwa 3 bis etwa 10 h, oder bis zur praktischen Beendigung der Reaktion. Diese Stufe wird typischerweise durchgeführt in einem inerten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon und dergleichen. Die erhaltene Verbindung der Formel IV lässt sich ohne weiteres unter Anwendung herkömmlicher Verfahren isolieren und reinigen, wie durch Fällung und/oder Umkehrphasen-HPLC.
Bei der nächsten Stufe dieses Verfahrens wird die Verbindung der Formel IV mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel V
worin R⁴ wie hierin definiert ist, in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon kontaktiert.
Diese Verfahrensstufe wird typischerweise durchgeführt durch Kontaktierung eines Äquivalents einer Verbindung IV oder eines Salzes hiervon mit einem oder mehreren Äquivalenten, vorzugsweise mit etwa 2 bis etwa 10 Äquivalenten, einer Verbindung der Formel V, und mit einem Überschuss, vorzugsweise mit etwa 4 bis etwa 5 Äquivalenten, an Formaldehyd in Gegenwart einer Base.
Die Phosphonatverbindungen der Formel V sind entweder im Handel erhältlich oder durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien und Reagentien herstellbar. Hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. Auflage, 1992, John Wiley and Sons, New York, Seite 959, und Frank R. Hartley (Herausgeber) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, Band 1 bis 4, John Wiley and Sons, New York (1996). Die Aminomethylphosphonsäure ist im Handel erhältlich von der Firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA.
Der bei diesem Verfahren verwendete Formaldehyd wird typisch in Form einer wässrigen Lösung, beispielsweise einer 37 Gew.%igen Lösung in Wasser zugesetzt, die optional etwa 5 bis etwa 15 Gew.% Methanol enthält, nämlich Formalin.
Bei dieser Umsetzung kann irgendeine geeignete Base verwendet werden unter Einschluss von beispielsweise organischen Basen, wie tertiären Aminen, und anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid. Vorzugsweise ist die Base ein tertiäres Amin unter Einschluss von beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen. Ein bevorzugtes tertiäres Amin ist Diisopropylethylamin. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis von tertiärem Amin zur Verbindung V etwa 3:1 bis etwa 5:1, bevorzugter etwa 3,5:1 bis etwa 4,5:1 und noch bevorzugter etwa 4:1. Das Reaktionsgemisch hat vorzugsweise einen pH Wert von etwa 10 bis etwa 11.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Wasser, Acetonitril/Wasser und dergleichen durchgeführt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Stufe des Verfahrens in Acetonitril/Wasser oder in Wasser bei einem Volumenverhältnis V/V im Bereich von etwa 3:2 bis vollständigem Wasser durchgeführt.
Diese Verfahrensstufe wird typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20 °C bis etwa 20 °C und vorzugsweise etwa –10 °C bis etwa –5 °C während etwa 6 bis etwa 48 h oder bis zur praktischen Beendigung der Umsetzung durchgeführt. Die Isolierung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon erfolgt mittels herkömmlicher Verfahren unter Einschluss einer Fällung, Filtration und dergleichen. Bei einem bevorzugten Isolierungsverfahren wird der pH Wert des Reaktionsgemisches auf etwa 2 bis etwa 3 durch Zusatz einer geeigneten Säure, wie wässriger Chlorwasserstoffsäure, eingestellt. Während dieser Ansäuerung wird die Temperatur des Reaktionsgemisches vorzugsweise unter etwa 5 °C gehalten. Zur Promotion der Ausfällung aus dem Reaktionsprodukt, nämlich einer Verbindung der Formel I, wird Acetonitril zugesetzt, wobei der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und optional mit weiterem Acetonitril gewaschen wird.
Das Reaktionsprodukt kann gewünschtenfalls durch Umkehrphasen-HPLC oder sonstige chromatografische Methoden weiter gereinigt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform zur Reinigung des Produkts macht von einem Harz Gebrauch, wie dies in US 7 015 307 A beschrieben wird.
Neben anderen Vorteilen ergibt sich durch das erfindungsgemäße Verfahren eine verbesserte Ausbeute, Reinheit und Selektivität, nämlich eine reduktive Alkylierung an der Vancosaminaminogruppe gegenüber einer reduktiven Alkylierung am N-Terminus, beispielsweise der Leucinylgruppe, von wenigstens 10:1 und vorzugsweise 20:1. Die Stufen dieser reduktiven Alkylierung und Schutzgruppenabspaltung werden in einem einzelnen Reaktionsgefäß ohne Isolierung der Reaktionszwischenprodukte durchgeführt, so dass das erfindungsgemäße Verfahren auch effizienter ist, eine höhere Ausbeute ergibt und weniger Abfallprodukte gegenüber den bekannten Verfahren gebildet werden.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Glycopeptidderivate eignen sich als Antibiotika und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 6 635 618 B .
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den folgenden Beispielen beschrieben, die natürlich nur zur Illustration der Erfindung dienen und deren Schutzumfang in keiner Weise beschränken sollen.
Beispiele
In den angegebenen Beispielen haben die einzelnen Abkürzungen die folgenden Bedeutungen. Irgendeine nicht definierte Abkürzung entspricht ihrer allgemein anerkannten Bedeutung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist.

DIPEA: = Diisopropylethylamin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
Fmoc: = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
TFA: = Trifluoressigsäure

Das in den folgenden Beispielen verwendete Vancomycinhydrochloridsemihydrat ist von der Alpharms, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharms AS, Oslo, Norwegen) bezogen worden. Andere Reagenzien oder Recktanten sind von der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53201 erhältlich.
Beispiel A
Herstellung von N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd.
Stufe A – Herstellung von N-Fmoc-2-(n-decylamino)ethanol
2-(n-Decylamino)ethanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 Äquivalente) und DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 Äquivalente) werden in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und in einem Eis-Bad gekühlt. Das erhaltene Gemisch wird mit 9-Fluorenylmethylchlorformiat (2,6 g, 10 mmol, 1,0 Äquivalente) in Methylenchlorid (15 ml) versetzt und 30 min gerührt, worauf das Ganze zweimal mit 3N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen wird. Die organischen Bestandteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt. Das dabei erhaltene N-Fmoc-2-(n-decylamino)ethanol (4,6 g, 11 mmol, 108 %) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe B – Herstellung von N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetaldehyd
Eine Lösung von Oxalylchlorid (12,24 ml) und Methylenchlorid (50 ml) mit einer Temperatur von –35 bis –45 °C wird während 20 min mit DMSO (14,75 g) in Methylenchlorid (25 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei –35 bis –45 °C gerührt. Nach Zusatz einer Lösung von N-Fmoc-2-(n-decylamino)etha nol (20,0 g) in Methylenchlorid (70 ml) während 25 min wird das Ganze 40 min bei –35 bis –40 °C weitergerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Triethylamin (21,49 g) versetzt und weitere 30 min bei –10 bis –20 °C gerührt. Sodann erfolgt eine Abschreckung des Reaktionsgemisches mit Wasser (120 ml) und anschließend ein Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure (20,0 g) während die Innentemperatur auf 0 bis 5 °C gehalten wird. Die organische Schicht wird isoliert und dann zuerst mit 2 % Schwefelsäure (100 ml) und anschließend mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird unter Vakuum bei 60 °C bis auf etwa 100 ml destilliert. Nach Zusatz von Heptan (100 ml) wird die Temperatur des Ölbads auf 80 °C angehoben und die Destillation solange fortgeführt, bis das verbleibende Volumen 100 ml beträgt. Nach Zusatz von weiterem Heptan (100 ml) wird die Destillation bis zu einem Volumen von 100 ml wiederholt. Sodann wird das Heizbad mit einem auf 15 °C gekühlten Wasserbad versetzt. Das Bad wird langsam während 20 min auf 5 °C abgekühlt, um die Ausfällung des Produkts zu starten. Hierauf wird die Aufschlämmung auf –5 bis –10 °C gekühlt und dann 2 h gerührt. Der erhaltene Feststoff wird auf einem Büchner-Trichter filtriert und mit kaltem (–5 °C) Heptan (2 × 15 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wird unter Vakuum getrocknet, wodurch man zum Titelaldehyd gelangt.
Beispiel 1
Herstellung von N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycinhydrochlorid
Ein Gemisch von 20 g (13,46 mmol) Vancomycinhydrochlorid und 6,526 g (15,48 mmol) N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetaldehyd wird unter Rührung mit 130 ml N,N-Dimethylformamid und 4,7 ml (26,92 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und bei 0 °C der Reihe nach mit 75 ml Methanol und 4,15 ml Trifluoressigsäure (53,84 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und mit 1,93 ml (15,48 mmol) eines Boran-Pyridin-Komplexes versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 h bei 0 °C gerührt und mit 80 ml (161,52 mmol) eines 2 M Methylamins in Methanol versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 50 h gerührt, worauf nach Abkühlung auf 0 °C ein tropfenweiser Zusatz von Wasser (350 ml) erfolgt. Das Gemisch wird durch langsame Zugabe von 11 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH Wert von 3,60 angesäuert, wodurch es zu einer Ausfällung kommt. Das Gemisch wird weitere 30 min gerührt und dann durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der erhaltene feuchte Kuchen wird mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen und 16 h unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 9,8 g rohem N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycinhydrochlorid gelangt. Dieses Zwischenprodukt kann dann in der Stufe (c) des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens verwendet werden.
Beispiel 2
Herstellung von N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycinhydrochlorid
Ein 1 l Dreihalsrundkolben wird mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitrohr ausgerüstet und mit 180 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) versetzt. Sodann erfolgt aufeinander eine Zugabe von 6,75 g (0,0160 mol) N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetaldehyd und 25 g (0,0168 mol) Vancomycinhydrochlorid. Der Zugabetrichter wird mit 20 ml DMF gespült, worauf ein Zusatz von 5,85 ml (0,0336 mol) N,N-Diisopropylethylamin erfolgt. Das erhaltene Gemisch wird 6 bis 8 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, wobei die Temperatur auf 20 bis 25 °C gehalten wird. Nach Zugabe von Methanol (95 ml) in einem Guß erfolgt innerhalb 1 min ein Zusatz von 5,2 ml (0,0672 mol) Trifluoressigsäure. Das Reaktionsgemisch wird 0,25 h gerührt und dann in einem Guß mit 1,39 g (0,016 mol) Boran-tert-butylamin in einem Guß versetzt. Der Zugabetrichter wird mit 5 ml Methanol gespült und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von tert-Butylamin (10,6 ml, 0,101 mol) in einem Guß wird das erhaltene Gemisch etwa 7 h bei 40 bis 42 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 140 ml 0,5 N HCl versetzt, worauf eine Zugabe von 600 ml einer 10 %igen Kochsalzlösung bei Raumtemperatur erfolgt. Das erhaltene Gemisch wird 2 h bei 20 bis 25 °C gerührt und dann auf 10 °C abgekühlt, wobei 1 h weiter gerührt wird. Der entstandene Niederschlag wird mit einem 12,5 cm Büchner-Trichter gesammelt, wobei die Filtration des Reaktionsgemisches während einer Zeitdauer von etwa 90 min vorgenommen wird. Der feuchte Kuchen wird mit kaltem Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und während 5 h trocken gesaugt. Das entstandene Material wird mit 200 ml Acetonitril unter Rührung während 2 h bei 20 bis 25 °C versetzt. Die entstandene Aufschlämmung wird durch einen 8 cm Büchner-Trichter filtriert, worauf der gesammelte feuchte Kuchen mit Acetonitril (2 × 25 ml) gewaschen und unter Hausvakuum (etwa 25 mm Hg) während 13 h getrocknet wird, wodurch man 31,1 g rohes N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycinhydrochlorid erhält. Dieses Zwischenprodukt kann dann in der Stufe (c) des im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens verwendet werden.
Beispiel 3
Herstellung von N^van-2-(n-Decylamino)ethyl-29-{[(phosphonomethyl)amino]methyl}vancomycin
Man beschickt einen 250 ml Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitrohr ausgerüstet ist, mit 5 g N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycin, 1,6 g Aminomethylphosphonsäure und 30 ml Acetonitril. Die Aufschlämmung wird 15 min gerührt, damit sich die Feststoffe bei 20 bis 30 °C dispergieren können und dann mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und dann mit 7,5 g Diisopropylethylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird solange bewegt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird dann auf –5 bis –10 °C gekühlt und mit 2,5 g 3,7 %igem wässrigem Formaldehyd versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 24 h bei –5 bis –10 °C gerührt wird. Der Fortgang der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 3 M Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen pH Wert von 2 bis 3 eingestellt, wobei die Lösung auf einer Temperatur von –10 °C bis –5 °C gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter mäßiger Durchmischung während 10 min bei 20 bis 25 °C mit 125 ml Acetonitril versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann 2 h bei 20 bis 25 °C gerührt und filtriert. Der feuchte Kuchen wird zweimal mit 20 ml Acetonitril gewaschen und 18 h in einem Vakuumofen bei 20 bis 25 °C getrocknet, wodurch man 5,3 g der Titelverbindung als ein Gemisch aus dem Dihydrochloridsalz und dem Trihydrochloridsalz in etwa 100 % Ausbeute mit einer Reinheit von etwa 80 % (HPLC Fläche) erhält, nämlich eine Verbindung der Formel I, worin R¹ für -CH₂CH₂- steht, R² für n-Decyl steht und R⁴ für -CH₂- steht.
Beispiel 4
Herstellung von N^van-2-(n-Decylamino)-29-{[(phosphonomethyl)amino]methyl}vancomycin
Man versetzt einen 12 l Dreihalsmantelkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinleitrohr und einem Temperaturfühler ausgerüstet ist, mit 117 g (etwa 60 mmol) N^van-2-(n-Decylamino)ethylvancomycin (Reinheit etwa 80 %). Sodann gibt man Aminomethylphosphonsäure (30 g, 320 mmol) zu und anschließend 420 ml Acetonitril. Die erhaltene Aufschlämmung wird 15 min gerührt, worauf sie mit 426 g Wasser versetzt und weitere 15 min gerührt wird. Sodann gibt man Diisopropylethylamin (144 g, 1500 mmol) zu und rührt das Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur. Die erhaltene leicht pinke Lösung wird auf –7 °C (Innentemperatur) gerührt und mit 4,51 g (60 mmol) 37 %igem wässrigem Formaldehyd in 33 ml Acetonitril versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei –7 °C (Innentemperatur) während 12 h gerührt, wobei der Fortgang der Umsetzung durch HPLC überwacht wird. Nach beendeter Reaktion, nämlich sobald nur noch unter 1 % Ausgangsmaterial nach 12 h vorhanden ist, wird der pH Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von 3N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung von 10,4 auf 2,59 eingestellt, wobei die innere Reaktionstemperatur auf –4 °C bis –5 °C gehalten wird. Hierbei beträgt die verwendete Menge an 3N wässriger Chlorwasserstoffsäure 455 g. Das entstandene Gemisch wird mit 3,1 kg 95 %igem Ethanol bei 5 °C versetzt und 3 h gerührt, worauf das Ganze durch einen Büchner-Trichter filtriert wird. Der erhaltene feuchte Kuchen wird mit 500 g Ethylacetat gewaschen, wodurch man zu 135 g eines granularen Feststoffs gelangt. Der Feststoff wird bei 30 mm Hg bei Raumtemperatur während 20 h getrocknet, wodurch man 116 g der Titelverbindung als ein Gemisch aus dem Dihydrochloridsalz und dem Trihydrochloridsalz erhält. Eine Analyse dieses Materials nach Karl Fisher ergibt einen Wassergehalt von 11 %, und eine HPLC Analyse zeigt 1,7 % nicht umgesetztes Glycopeptid und 3,6 % bis-Mannichnebenprodukt auf die Titelverbindung bezogen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen und C₂-C₁₀-Alkinylen, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₂-C₂₀-Alkenyl, C₂-C₂₀-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₂-C₉-Heteroaryl, C₂-C₉-Heterocyclyl, -R^a-Cy¹, -R^a-Ar¹-Ar², -R^a-Ar¹-R^b-Ar² oder -R^a-Ar¹-O-R^b-Ar², R⁴ für C₁-C₁₀-Alkylen steht, R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₁-C₁₀-Alkenylen und C₁-C₁₀-Alkinylen, R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆-Alkylen, C₁-C₆-Alkenylen und C₁-C₆-Alkinylen, Cy¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus C₃-C₈-Cycloalkyl, C₅-C₈-Cycloalkenyl, C₆-C₁₀-Aryl, C₂-C₉-Heteroaryl und C₂-C₉-Heterocyclyl, Ar¹ und Ar² unabhängig ausgewählt sind aus C₆-C₁₀-Aryl und C₂-C₉-Heteroaryl, worin jedes Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro und Trifluormethyl, und worin jedes Heteroaryl und Heterocyclyl 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder eines Salzes hiervon, gekennzeichnet durch (a) Umsetzung von Vancomycin oder einem Salz hiervon mit einer Verbindung der Formel II
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Amin-labile Schutzgruppe ist und mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III
worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder eines Salzes hiervon, (b) Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Amin unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, oder eines Salzes hiervon, wobei die Stufen (a) und (b) im gleichen Reaktionsgemisch und ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Stufe (a) durchgeführt werden, und (c) Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Formaldehyd und einer Verbindung der Formel V
in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ für C₁-C₆-Alkylen steht.
Verfahren nach Anspruch 2, worin R¹ für -CH₂- steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² für C₆-C₁₄-Alkyl steht.
Verfahren nach Anspruch 4, worin R² für n-Decyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R³ für eine Gruppe der folgenden Formel (A) steht W-OC(O)- (A)worin W aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 9-Fluorenylmethyl, 3-Indenylmethyl, Benz[f]inden-3-ylmethyl, 17-Tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmethyl, 2,7-Di-tert-butyl[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl und 1,1-Dioxobenzo[b]thiophen-2-ylmethyl, worin die 9-Fluorenylmethylgruppe optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro und Sulfo.
Verfahren nach Anspruch 6, worin W für 9-Fluorenylmethyl steht, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Nitro und Sulfo.
Verfahren nach Anspruch 7, worin W für 9-Fluorenylmethyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁴ für C₁-C₆-Alkylen steht.
Verfahren nach Anspruch 9, worin R⁴ für -CH₂- steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Reduktionsmittel in der Stufe (a) ein Amin/Boran-Komplex ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin das Reduktionsmittel in der Stufe (a) Pyridin/Boran oder tert-Butylamin/Boran ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die Stufe (a) die folgenden Stufen umfasst (i) Kombination von Vancomycin oder einem Salz hiervon mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base unter Bildung eines Reaktionsgemisches, (ii) Ansäuerung des Reaktionsgemisches der Stufe (i) mit einer Säure und (iii) Kontaktierung des Reaktionsgemisches der Stufe (ii) mit einem Reduktionsmittel.
Verfahren nach Anspruch 13, worin die Base in der Stufe (i) ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die Base in der Stufe (i) Diisopropylethylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 13, worin die Säure in der Stufe (ii) Trifluoressigsäure oder Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin das Amin in der Stufe (b) Ammoniumhydroxid oder ein primäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 17, worin das Amin in der Stufe (b) Ammmoniumhydroxid, Methylamin oder tert-Butylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 18, worin das Amin in der Stufe (b) tert-Butylamin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin die Base in der Stufe (c) ein tertiäres Amin ist.
Verfahren nach Anspruch 20, worin die Base in der Stufe (c) Diisopropylethylamin ist.
Verfahren nach Anspruch 20, worin das Molverhältnis von tertiärem Amin zur Verbindung der Formel V etwa 3:1 bis etwa 5:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 22, worin das Molverhältnis etwa 4:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ für -CH₂- steht, R² für n-Decyl steht, R³ für W-OC(O)- steht, worin W für 9-Fluorenylmethyl steht, R⁴ für -CH₂- steht, das Reduktionsmittel in der Stufe (a) tert-Butylamin/Boran ist, und das Amin in der Stufe (b) tert-Butylamin ist.