CN1547481A - 制备糖肽膦酸酯衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了制备具有含氨基侧链的糖肽膦酸酯衍生物的方法。若干方法步骤是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物，从而生成更少的废料，改善该方法的总体效率和收率。

Description

制备糖肽膦酸酯衍生物的方法
                     发明背景
发明领域
本发明涉及新颖的制备糖肽抗生素衍生物的方法。更具体而言，本发明涉及制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素膦酸酯衍生物的多步方法，前两步是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物。
背景
糖肽(例如dalbaheptides)是一类熟知的由各种微生物产生的抗生素(参见Glycopeptide Antibiotics，edited by R.Nagarajan，Marcel Dekker，Inc.New York(1994))。这类糖肽的很多合成衍生物也是本领域已知的，据报道这些衍生物通常具有改进了的性质，相对于天然存在的糖肽而言，包括增强了的抗细菌活性。例如，2001年5月1日提交的美国专利申请系列No.09/847,042描述了各种糖肽膦酸酯衍生物，其中有些含有含氨基侧链。这类膦酸酯衍生物特别可用作抗生素，治疗革兰氏阳性感染。
因此，需要新的有效的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素膦酸酯衍生物。
                     发明概述
本发明提供新颖的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽抗生素膦酸酯衍生物。除了其他优点以外，本发明方法的前两步是在单一的反应容器中进行的，无需分离中间反应产物，从而与以前的方法相比，生成更少的废料，改善该方法的总体效率和收率。
具体而言，本发明在其一方面涉及制备式I化合物或其盐的方法：
其中
R1选自由C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基组成的组；
R2选自由C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基、-Ra-Cy1、-Ra-Ar1-Ar2、-Ra-Ar1-Rb-Ar2、-Ra-Ar1-O-Rb-Ar2组成的组；
R4是C1-10亚烷基；
Ra选自由C1-10亚烷基、C1-10亚烯基和C1-10亚炔基组成的组；
Rb选自由C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基组成的组；
Cy1选自由C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基组成的组；
Ar1和Ar2独立地选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；
其中每个芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、硝基和三氟甲基组成的组，每个杂芳基和杂环基含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子；
该方法包括：
(a)使万古霉素或其盐与式II化合物：
其中R1和R2是如本文所定义的；R3是胺-不稳定的保护基团；
和还原剂反应，生成式III化合物或其盐：
Figure A0281659600092
其中R1、R2和R3是如本文所定义的；
(b)使式III化合物与胺反应，得到式IV化合物或其盐：
其中R1和R2是如本文所定义的；
其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中进行的，无需分离步骤(a)的中间体；和
(c)在碱的存在下使式IV化合物与甲醛和式V化合物反应：
得到式I化合物或其盐。
在上述方法中，R1优选为C1-6亚烷基。更优选地，R1是C1-2亚烷基。进而更优选地，R1是-CH2-。
R2优选为C6-14烷基。更优选地，R2是C8-12烷基。进而更优选地，R2是正癸基。
在本发明的方法中，R3是氨基保护基团，它在用胺(即亲核性胺)处理时被除去。优选地，R3是式(A)基团：
          W-OC(O)-                     (A)
其中W选自由9-芴基甲基、3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2，7-二叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基(thioxanthyl))]甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基组成的组，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
优选地，W是9-芴基甲基，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。更优选地，W是9-芴基甲基。
优选地，R4是C1-6亚烷基。更优选地，R4是C1-4亚烷基。进而更优选地，R4是-CH2-。
步骤(a)中，还原剂优选为胺/硼烷配合物。更优选地，还原剂是吡啶/硼烷或叔丁胺/硼烷；进而更优选地，还原剂是叔丁胺/硼烷。
在该方法的一个优选实施方式中，步骤(a)包括下列步骤：
(i)在碱的存在下混合万古霉素或其盐与式II化合物，形成反应混合物；
(ii)将步骤(i)反应混合物用酸酸化；和
(iii)使步骤(ii)反应混合物与还原剂接触。
在这种优选的实施方式中，步骤(i)中的碱优选为叔胺；更优选地，碱是二异丙基乙胺。
优选地，用在步骤(ii)中的酸是三氟乙酸或乙酸。
步骤(b)中，所采用的胺优选为氢氧化铵或伯胺。更优选地，胺是氢氧化铵、甲胺或叔丁胺；进而更优选地，胺是叔丁胺。
步骤(c)中，所采用的碱优选为叔胺。优选地，所采用的叔胺是二异丙基乙胺。在一个优选的实施方式中，叔胺与式V化合物的摩尔比为约3∶1至约5∶1，更优选为约4∶1。
                   发明的详细说明
本发明涉及新颖的方法，用于制备具有含氨基侧链的糖肽膦酸酯衍生物。在描述这类方法时，下列术语具有下列含义，另有指示除外。
定义
术语“烷基”表示一价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有定义，这类烷基通常含有1至20个碳原子。代表性烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
术语“烯基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳双键。除非另有定义，这类烯基通常含有2至20个碳原子。代表性烯基例如包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
术语“炔基”表示一价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳三键。除非另有定义，这类炔基通常含有2至20个碳原子。代表性炔基例如包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
术语“亚烷基”表示二价饱和烃基，它可以是直链或支链的。除非另有定义，这类亚烷基通常含有1至10个碳原子。代表性亚烷基例如包括亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等。
术语“亚烯基”表示二价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳双键。除非另有定义，这类亚烯基通常含有2至10个碳原子。代表性亚烯基例如包括乙烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，2-二基、丙-1-烯-1，3-二基、丁-2-烯-1，4-二基等。
术语“亚炔基”表示二价不饱和烃基，它可以是直链或支链的，并且具有至少一条、通常为1、2或3条碳-碳三键。除非另有定义，这类亚炔基通常含有2至10个碳原子。代表性亚炔基例如包括乙炔-1，2-二基、丙-1-炔-1，2-二基、丙-1-炔-1，3-二基、丁-2-炔-1，4-二基等。
术语“烷氧基”表示式-O-R基团，其中R是如本文所定义的烷基。代表性烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”表示一价芳族烃，具有单一的环(即苯基)或稠合的环(即萘)。除非另有定义，这类芳基通常含有6至10个碳环原子。代表性芳基例如包括苯基和萘-1-基、萘-2-基等。
术语“环烷基”表示一价饱和碳环烃基。除非另有定义，这类环烷基通常含有3至10个碳原子。代表性环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”表示一价不饱和碳环烃基，在碳环中具有至少一条碳-碳双键。除非另有定义，这类环烯基通常含有5至10个碳原子。代表性环烯基例如包括环戊-3-烯-1-基、环己-1-烯-1-基等。
术语“卤代”表示氟、氯、溴和碘；优选氯、溴和碘。
术语“杂芳基”表示一价芳族基团，具有单一的环或两个稠合的环，在环中含有至少一个(通常为1至3个)选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有定义，这类杂芳基通常含有总计5至10个环原子。代表性杂芳基例如包括一价的吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等，其中连接点在任何可利用的碳或氮环原子处。
术语“杂环”或“杂环基”表示一价饱和或不饱和的(非芳族)基团，具有单一的环或多个稠合的环，在环中含有至少一个(通常为1至3个)选自氮、氧或硫的杂原子。除非另有定义，这类杂环基通常含有总计2至9个环原子。代表性杂环基例如包括一价的吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等，其中连接点在任何可利用的碳或氮环原子处。
术语“万古霉素”在本文中以本领域公认的方式用于表示被称为万古霉素的糖肽抗生素。例如参见R.Nagarajan，“GlycopeptideAnitibiotics”，Marcel Dekker，Inc.(1994)和其中引用的参考文献。标记“Nvan-”表示万古霉素的万古胺(vancosamine)氮原子处的取代。该位置也被称为万古霉素的N3”位。另外，利用常规的万古霉素编号系统，标记“29-”表示氨基酸7(AA-7)的苯基环上两个羟基之间的碳原子位置。该位置有时也被称为万古霉素的“7d”或“间苯二酚位置”。
术语“盐”在与本文所称化合物联用时表示从无机或有机碱或者从无机或有机酸衍生的化合物的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。从有机碱衍生的盐包括伯、仲与叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。从酸衍生的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucoronic acid)、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等的盐。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
术语“保护基团”或“封闭基团”表示这样的基团，当与官能团(例如氨基、羟基、巯基、羧基、羰基等)共价连接时，防止该官能团经历不需要的反应，但是在用适合的试剂处理保护基团之后允许官能团再生(也就是去保护或者解封闭)。代表性保护基团例如公开在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”3rd Ed.，1999，John Wiley and Sons，N.Y.中。
术语“胺-不稳定的保护基团”表示在用适合的胺处理后被除去的保护基团。
方法条件
本发明的方法是分三步进行的，从万古霉素或其盐开始。该方法的第一步是还原性烷基化步骤，它涉及首先混合一当量万古霉素或其盐与一或多当量式II醛：
其中R1、R2和R3是如本文所定义的，就地生成亚胺和/或半缩醛胺中间体。
用在本发明方法中的式II醛是本领域熟知的，是商业上可得到的或者可以借助常规工艺制备，使用商业上可得到的原料和常规试剂。例如参见2000年7月6日公布的WO 00/39156，它描述了多种制备这类醛的方法。
通常，在过量的适合的碱的存在下，将万古霉素或其盐和醛混合在惰性稀释剂中，形成反应混合物。优选地，惰性稀释剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈/水等或其混合物。优选地，采用约1至约2当量的醛；更优选约1.1至约1.2当量。在该反应混合物中，亚胺和/或半缩醛胺的混合物据信是在醛与万古霉素碱性氮原子之间生成的，也就是万古胺氮原子和N-末端(亮氨酰)氮原子。
亚胺和/或半缩醛胺中间体的生成通常是这样进行的，在约0℃至约75℃的温度下，优选环境温度(即约20-25℃)，时间约1至约24小时，优选约6至12小时，或者直至亚胺和/或半缩醛胺的生成基本上完全。
可以采用任意适合的碱来中和万古霉素盐和促进亚胺和/或半缩醛胺的生成，包括有机碱，例如胺、碱金属羧酸盐(即乙酸钠等)，和无机碱，例如碱金属碳酸盐(即碳酸锂、碳酸钾等)。优选地，碱是一种叔胺，例如包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。优选的碱是二异丙基乙胺。通常采用相对于万古霉素而言摩尔过量的碱。优选地，碱的用量为约1.5至约3当量，基于万古霉素而言；更优选约1.8至2.2当量。
当亚胺和/或半缩醛胺混合物的生成基本上完全时，将反应混合物用过量的酸酸化。可以采用任意适合的酸，例如包括羧酸(例如乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸等)、无机酸(例如氢氯酸、硫酸或磷酸)等。优选地，酸是三氟乙酸或乙酸。通常加入相对于万古霉素(和碱)而言摩尔过量的酸。优选地，酸的用量为约3至约6当量，基于万古霉素而言；更优选约3.5至5.5当量。
尽管不希望受理论所限，不过据信酸选择性水解在万古霉素N-末端胺处生成的亚胺和/或半缩醛胺，优先于在万古胺氮原子处生成的亚胺和/或半缩醛胺。反应混合物的酸化通常是这样进行的，在约0℃至约30℃的温度下，优选约25℃，时间约0.25至约2.0小时，优选约0.5至约1.5小时。优选地，在该步骤期间加入极性质子溶剂，例如包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等。作为替代选择，可以使用混合的极性质子/非质子溶剂，例如甲醇/四氢呋喃、甲醇/1，2-二甲氧基乙烷等。
酸化后，使反应混合物与还原剂接触，以还原亚胺和/或半缩醛胺。可以采用任意适合的还原剂，它与存在于糖肽中的官能度是相容的。例如，适合的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、吡啶/硼烷、叔丁胺/硼烷、N-甲基吗啉/硼烷、氨/硼烷、二甲胺/硼烷、三乙胺/硼烷、三甲胺/硼烷等。优选的还原剂是胺/硼烷配合物，例如吡啶/硼烷和叔丁胺/硼烷。
反应的还原阶段通常是这样进行的，在约0℃至约30℃的温度下，优选约25℃，时间约0.5至约24小时，优选约1至约6小时，或者直至还原基本上完全。优选地，在该还原步骤期间存在极性质子溶剂。极性质子溶剂优选地是在上述酸化期间加入的。
与在先的工艺相反，不分离还原性烷基化过程的产物，而是使反应混合物与胺接触，以从中间产物中除去保护基团(即R3)。在本发明方法的该步骤中可以使用任意适合的胺。适用的代表性胺例如包括甲胺、乙胺、叔丁胺、三乙胺、哌啶、吗啉、氢氧化铵、1，4-二氮杂二环并[2.2.2]辛烷(DABCO)等。优选的胺是甲胺、叔丁胺、氢氧化铵和1，4-二氮杂二环并[2.2.2]辛烷。
该去保护步骤通常是这样进行的，在约0℃至约60℃的温度下，优选约40℃至约45℃，时间约2至约60小时，优选约3至约10小时，或者直至反应基本上完全。该步骤通常是在惰性稀释剂中进行的，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。所得式IV化合物容易借助常规工艺分离和纯化，例如沉淀、过滤等。
在该方法的下一步中，在碱的存在下使式IV化合物与甲醛和式V化合物接触：
其中R4是如本文所定义的，得到式I化合物或其盐。
所述方法的该步骤通常是这样进行的，在碱的存在下，使一当量化合物IV或其盐与一或多当量、优选约2至约10当量式V化合物和过量的、优选约4至约5当量甲醛接触。
式V膦酸酯化合物是商业上可得到的或者可以通过常规工艺制备，使用商业上可得到的原料和试剂。例如参见Advanced OrganicChemistry，Jerry March，4th ed.，1992，John Wiley and Sons，New York，page 959；和Frank R.Hartley(ed.)The Chemistry ofOrganophosphorous Compounds，vol.1-4，John Wiley and Sons，New York(1996)。氨甲基膦酸在商业上可从Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin获得。
用在所述方法的该步骤中的甲醛通常是以水溶液形式加入的，例如37wt％水溶液，可选地含有约5至约15wt％甲醇(即福尔马林)。
在该反应中可以使用任意适合的碱，例如包括有机碱，例如叔胺，以及无机碱，例如碱金属氢氧化物(即氢氧化钠)。优选地，碱是一种叔胺，例如包括三乙胺、二异丙基乙胺等。优选的叔胺是二异丙基乙胺。优选地，叔胺与化合物V的摩尔比为约3∶1至约5∶1；更优选约3.5∶1至约4.5∶1；进而更优选约4∶1。优选地，反应混合物的pH为约10至约11。
优选地，该反应是在惰性稀释剂中进行的，例如水、乙腈/水等。在一个优选的实施方式中，所述方法的该步骤是在乙腈/水或水中进行的，v/v比从约3∶2至完全为水。
所述方法的该步骤通常是这样进行的，在约-20℃至约20℃的温度下，优选约-10℃至约-5℃，时间约6至约48小时，或者直至反应基本上完全。
借助常规工艺分离所得式I化合物或其盐，包括沉淀、过滤等。在优选的分离工艺中，加入适合的酸，例如含水盐酸，调节反应混合物的pH至约2至约3。优选地，反应混合物的温度在酸化期间保持在约5℃以下。然后加入乙腈，以促进反应产物(即式I化合物)的沉淀，过滤收集所得沉淀，可选地用另外的乙腈洗涤。
如果需要的话，可以利用反相HPLC或其他色谱方法进一步纯化反应产物。在一个优选的实施方式中，使用如同日提交的共同未决美国申请系列No.——(Attorney Docket No.P-135-PR1)所述树脂纯化产物；该申请要求保护2001年8月24日提交的美国临时申请No.60/314,712的利益；它们的公开内容全部引用在此作为参考。
除了其他优点以外，本发明的方法提供改善了的收率、纯度和选择性，也就是说，在万古胺氨基处的还原性烷基化优先于在N-末端(例如亮氨酰基)处的还原性烷基化达至少10∶1，更优选20∶1。另外，因为还原性烷基化和去保护步骤是在单一的反应容器中进行的，无需分离反应中间体，因此本发明的方法比以前的方法更加有效，提供更高的收率，生成更少的废料。
借助本发明方法生产的糖肽衍生物可用作抗生素。例如参见2001年5月1日提交的美国专利申请系列No.09/847,042；其公开内容全部引用在此作为参考。
本发明方法的其他细节描述在下列实施例中，它们仅供阐述本发明，决不被解释为限制本发明的范围。
                       实施例
下列实施例中，下列缩写具有下列含义。任何没有被定义的缩写具有它们普遍被接受的含义。除非另有规定，所有温度均为摄氏度(℃)。
DIPEA＝    二异丙基乙胺
DMF  ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝    二甲基亚砜
eq.  ＝    当量
Fmoc ＝    9-芴基甲氧羰基
TFA  ＝    三氟乙酸
下列实施例中，盐酸万古霉素半水合物是从Alpharma，Inc.FortLee，NJ 07024(Alpharma AS，Oslo Norway)购买的。其他试剂和反应物可从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI 53201获得。
                    实施例A
            N-Fmoc-癸氨基乙醛的制备
步骤A-N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醇的制备
将2-(正癸氨基)乙醇(2.3g，11mmol，1.1eq)和DIPEA(2.0ml，11mmol，1.1eq)溶于亚甲基氯(15ml)，在冰浴中冷却。加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.6g，10mmol，1.0eq)的亚甲基氯(15ml)溶液，将混合物搅拌30分钟，然后用3N盐酸(50ml)洗涤两次，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。N-Fmoc-2-(癸氨基)乙醇(4.6g，11mmol，108％)在使用时无需进一步纯化。
步骤B-N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醛的制备
在-35至-45℃下，历经20分钟向草酰氯(12.24ml)和亚甲基氯(50ml)的溶液加入DMSO(14.75g)的亚甲基氯(25ml)溶液。将反应混合物在-35至-45℃下搅拌10分钟。历经25分钟加入N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醇(20.0g)的亚甲基氯(70ml)溶液，然后在-35至-45℃下搅拌40分钟。然后加入三乙胺(21.49g)，将混合物在-10至-20℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(120ml)、然后用浓硫酸(20.0g)猝灭，同时保持内部温度在0-5℃。分离有机层，用2％硫酸(100ml)洗涤，然后用水洗涤(2×100ml)。将有机溶液在60℃真空下蒸馏至约100ml。加入庚烷(100ml)，将油浴的温度升至80℃，继续蒸馏，直至残留体积为100ml加入更多的庚烷(100ml)，重复蒸馏至体积100ml将加热浴用15℃冷水浴代替。历经20分钟将浴缓慢冷却至5℃，引发产物的沉淀。然后将浆液冷却至-5至-10℃，搅拌浆液2小时。然后在布氏漏斗上收集固体，用冷(-5℃)庚烷洗涤(2×15ml)。将湿固体在真空中干燥，得到标题醛。
                         实施例1
       Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐的制备
向搅拌着的20g(13.46mmol)盐酸万古霉素与6.526g(15.48mmol)N-Fmoc-2-(正癸氨基)乙醛的混合物加入130ml N，N-二甲基甲酰胺和4.7ml(26.92mmol)N，N-二异丙基乙胺。将所得混合物在室温、氮下搅拌15小时，在0℃下依次加入75ml甲醇和4.15ml三氟乙酸(53.84mmol)。将混合物搅拌1小时，加入1.93ml(15.48mmol)硼烷-吡啶配合物。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，加入80ml(161.52mmol)2M甲胺的甲醇溶液。使所得混合物温热至室温，搅拌50小时，冷却至0℃，滴加水(350ml)。缓慢加入11ml浓盐酸，将混合物酸化至pH3.60，发生沉淀。将混合物搅拌另外30分钟，然后通过布氏漏斗过滤。将所得湿饼用水洗涤(2×200ml)，在真空中干燥16小时，得到9.8g粗的Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐。该中间体然后可以用在如实施例3所述方法的步骤(c)中。
                       实施例2
      Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐的制备
向装有机械搅拌器、温度计和氮扩散器的1L三颈圆底烧瓶加入180ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在搅拌的同时，依次加入6.75g(0.0160mol)N-Fmoc-2-(正癸氨基)-乙醛和25g(0.0168mol)盐酸万古霉素。将加液漏斗用20mlDMF冲洗；然后加入5.85ml(0.0336mol)N，N-二异丙基乙胺。将所得混合物在室温、氮下搅拌6-8小时，同时保持温度在20-25℃。一次性加入甲醇(95ml)，然后在1分钟内加入5.2ml(0.0672)三氟乙酸。将混合物搅拌0.25小时，然后向反应混合物一次性加入1.39g(0.016mol)硼烷-叔丁胺配合物。将加液漏斗用5ml甲醇冲洗，将所得混合物在室温下搅拌2小时。一次性加入叔丁胺(10.6ml，0.101mol)，将所得混合物在40-42℃下搅拌约7小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入140ml 0.5N HCl，然后在室温下加入600ml 10％盐水溶液。将所得混合物在20-25℃下搅拌2小时，然后冷却至10℃，搅拌1小时。历经约90分钟通过使用12.5cm布氏漏斗过滤反应混合物，收集所得沉淀。将湿饼用冷水洗涤(2×50ml)，吸干5小时。向200ml乙腈加入所得产物，同时在20-25℃下搅拌2小时。通过8cm布氏漏斗过滤所得浆液，将所收集的湿饼用乙腈洗涤(2×25ml)，在真空(约25mmHg)下干燥13小时，得到31.1g粗的Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素盐酸盐。该中间体然后可以用在如实施例3所述方法的步骤(c)中。
                         实施例3
Nvan-2-(正癸氨基)乙基29-{[(膦酰甲基)氨基]甲基}万古霉素的制备
向装有机械搅拌器、温度计和氮出口的250ml三颈圆底烧瓶加入5g Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素和1.6g氨甲基膦酸和30ml乙腈。将浆液搅拌15分钟，使固体在20-30℃下分散，然后加入20ml水。将混合物搅拌15分钟，加入7.5g二异丙基乙胺。搅拌所得混合物，直至所有固体溶解。然后将反应混合物冷却至-5至-10C，加入2.5g3.7％含水甲醛，将所得混合物在-5至-10℃下搅拌24小时。用HPLC监测反应。反应完全后，将反应混合物用3M盐酸溶液调至pH 2-3，同时保持反应温度在-10至5℃。在适度的搅拌下，在20至25℃下历经10分钟向反应混合物加入125ml乙腈。将所得混合物在20至25℃下搅拌2小时，然后过滤。将湿饼用20ml乙腈洗涤两次，在20至25℃真空烘箱内干燥18小时，得到5.3g标题化合物，为二盐酸盐与三盐酸盐的混合物，收率～100％，纯度约80％(HPLC面积)(即式I化合物，其中R1是-CH2CH2-，R2是正癸基，R4是-CH2-)。
                           实施例4
Nvan-2-(正癸氨基)乙基29-{[(膦酰甲基)氨基]甲基}万古霉素的制备
向装有机械搅拌器、氮入口和温度探头的12-L夹套式三颈烧瓶加入117g(约60mmol)Nvan-2-(正癸氨基)乙基万古霉素(约80％纯度)。然后加入氨甲基膦酸(30g，320mmol)，然后加入420ml乙腈。将所得浆液搅拌15分钟，然后加入426g水，继续搅拌15分钟。加入二异丙基乙胺(144g，1500mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将所得浅粉红色溶液冷却至-7℃(内部温度)，加入4.51g(60mmol)37％含水甲醛的33ml乙腈溶液。将所得混合物在-7℃(内部温度)下搅拌12小时，同时用HPLC监测反应。反应完全后(也就是12小时后原料＜1％)，加入3N盐酸水溶液将反应混合物的pH从10.4调至2.59，同时保持内部反应温度在-4至-5℃。3N含水盐酸的用量为455g。在5℃下向所得混合物加入3.1kg 95％乙醇，将混合物搅拌3小时，然后通过布氏漏斗过滤。将所得湿饼用500g乙酸乙酯洗涤，得到135g颗粒状固体。将该固体在30mmHg室温下干燥20小时，得到116g标题化合物，为二盐酸盐与三盐酸盐的混合物。该产物的Karl-Fisher测定显示含水量为11％；HPLC分析显示未反应的糖肽为1.7％，双-曼尼希副产物为3.6％，相对于标题化合物而言。
尽管已经参照其具体实施方式描述了本发明，不过本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和等价替换，而不背离发明的真正精神和范围。另外，可以进行很多修饰，使特定的情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这样的修饰都打算包括在所附权利要求书的范围内。另外，上文引用的所有出版物、专利和专利文献都全文结合在此作为参考文献，如同单独结合作为参考文献一样。

Claims (24)

1、制备式I化合物或其盐的方法：
Figure A028165960002C1
其中
R1选自由C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基组成的组；
R2选自由C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基、-Ra-Cy1、-Ra-Ar1-Ar2、-Ra-Ar1-Rb-Ar2、-Ra-Ar1-O-Rb-Ar2组成的组；
R4是C1-10亚烷基；
Ra选自由C1-10亚烷基、C1-10亚烯基和C1-10亚炔基组成的组；
Rb选自由C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基组成的组；
Cy1选自由C3-8环烷基、C5-8环烯基、C6-10芳基、C2-9杂芳基、C2-9杂环基组成的组；
Ar1和Ar2独立地选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；
其中每个芳基、杂芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代、羟基、硝基和三氟甲基组成的组，每个杂芳基和杂环基含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子；
该方法包含：
(a)使万古霉素或其盐与式II化合物：
Figure A028165960003C1
其中R1和R2是如本文所定义的；R3是胺-不稳定的保护基团；和还原剂反应，生成式III化合物或其盐：
Figure A028165960003C2
其中R1、R2和R3是如本文所定义的；
(b)使式III化合物与胺反应，得到式IV化合物或其盐：
Figure A028165960004C1
其中R1和R2是如本文所定义的；
其中步骤(a)和步骤(b)是在同一反应混合物中进行的，无需分离得自步骤(a)的中间体；
(c)在碱的存在下使式IV化合物与甲醛和式V化合物反应：
得到式I化合物或其盐。
2、根据权利要求1的方法，其中R1是C1-6亚烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中R1是-CH2-。
4、根据权利要求1-3任一项的方法，其中R2是C6-14烷基。
5、根据权利要求4的方法，其中R2是正癸基。
6、根据权利要求1-5任一项的方法，其中R3是式(A)基团：
                W-OC(O)-           (A)
其中W选自由9-芴基甲基、3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基、17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基、2，7-二叔丁基[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基组成的组，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
7、根据权利要求6的方法，其中W是9-芴基甲基，其中9-芴基甲基可选地被1至3个取代基取代，取代基选自由C1-6烷基、卤代、硝基和磺基组成的组。
8、根据权利要求7的方法，其中W是9-芴基甲基。
9、根据权利要求1-8任一项的方法，其中R4是C1-6亚烷基。
10、根据权利要求9的方法，其中R4是-CH2-。
11、根据权利要求1-10任一项的方法，其中步骤(a)中的还原剂是胺/硼烷配合物。
12、根据权利要求11的方法，其中步骤(a)中的还原剂是吡啶/硼烷或叔丁胺/硼烷。
13、根据权利要求1-12任一项的方法，其中步骤(a)包含下列步骤：
(i)在碱的存在下混合万古霉素或其盐与式II化合物，形成反应混合物；
(ii)将步骤(i)反应混合物用酸酸化；和
(iii)使步骤(ii)反应混合物与还原剂接触。
14、根据权利要求13的方法，其中步骤(i)中的碱是叔胺。
15、根据权利要求14的方法，其中步骤(i)中的碱是二异丙基乙胺。
16、根据权利要求13的方法，其中步骤(ii)中的酸是三氟乙酸或乙酸。
17、根据权利要求1-16任一项的方法，其中步骤(b)中的胺是氢氧化铵或伯胺。
18、根据权利要求17的方法，其中步骤(b)中的胺是氢氧化铵、甲胺或叔丁胺。
19、根据权利要求18的方法，其中步骤(b)中的胺是叔丁胺。
20、根据权利要求1-19任一项的方法，其中步骤(c)中的碱是叔胺。
21、根据权利要求20的方法，其中步骤(c)中的碱是二异丙基乙胺。
22、根据权利要求20的方法，其中叔胺与式V化合物的摩尔比为约3∶1至约5∶1。
23、根据权利要求22的方法，其中该摩尔比为约4∶1.
24、根据权利要求1的方法，其中
R1是-CH2-；
R2是正癸基；
R3是W-OC(O)-，其中W是9-芴基甲基；
R4是-CH2-；
步骤(a)中的还原剂是叔丁胺/硼烷；
步骤(b)中的胺是叔丁胺。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106467570A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 正大天晴药业集团股份有限公司 糖肽类抗生素的还原烷基化方法
CN106631902A (zh) * 2016-09-23 2017-05-10 上海步越化工科技有限公司 一种特拉万星侧链癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸9h‑芴‑9‑甲基酯的制备方法
CN107629116A (zh) * 2017-09-08 2018-01-26 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629115A (zh) * 2017-09-08 2018-01-26 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
WO2003106399A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Theravance, Inc. PROCESS FOR PREPARING N-PROTECTED β-AMINO ALDEHYDE COMPOUNDS
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
WO2016063246A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form r of tedizolid phosphate
TN2017000358A1 (en) 2015-02-23 2019-01-16 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Doses and methods of administering telavancin

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3160632A (en) 1961-01-30 1964-12-08 Stauffer Chemical Co Aminomethylenephosphinic acids, salts thereof, and process for their production
US4643967A (en) * 1983-07-07 1987-02-17 Bryant Bernard J Antibody method for lowering risk of susceptibility to HLA-associated diseases in future human generations
IL78597A0 (en) 1985-04-25 1986-08-31 Lilly Co Eli Novel glycopeptide derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
ES2083374T3 (es) 1988-12-27 1996-04-16 Lepetit Spa Derivados amidicos en posicion c63 de 34-des(acetilglucosaminil)-34-desoxi-teicoplaninas.
IL96603A (en) 1989-12-13 1998-02-08 Lilly Co Eli Antibacterial glycopeptide derivativesProcess for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
RU2125058C1 (ru) 1991-07-29 1999-01-20 Группо Лепетит С.П.А. Производное антибиотика а 40926, способы его получения, фармацевтическая композиция
RU2145609C1 (ru) 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
US5840684A (en) 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
US5561714A (en) * 1994-12-12 1996-10-01 Tektronix, Inc. Scrambling system for serial digital video
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
US5939382A (en) 1996-11-21 1999-08-17 Eli Lilly And Company Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
US5952466A (en) 1997-11-12 1999-09-14 Eli Lilly And Company Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6518242B1 (en) 1998-02-20 2003-02-11 Theravance, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
FR2778184A1 (fr) * 1998-02-20 1999-11-05 Advanced Medicine Inc Composes a liaisons multiples antibacteriens nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000039156A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP2000281694A (ja) * 1999-03-29 2000-10-10 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 有機金属気相エピタキシー用の有機金属化合物
US6518243B1 (en) 1999-04-02 2003-02-11 Trustees Of Princeton University Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
EP1276759B1 (en) * 2000-05-02 2008-07-30 Theravance, Inc. Reductive alkylation process on glycopeptides
AU2001259306A1 (en) * 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Pharmaceutical compositions containing a glycopeptide antibiotic and a cyclodextrin
WO2001098329A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
KR20020013174A (ko) * 2000-08-11 2002-02-20 민경윤 경구 흡수율이 낮은 약물의 흡수율을 증가시키기 위한경구용 조성물
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
US7726104B2 (en) * 2006-06-21 2010-06-01 Cp Packaging, Inc. Vacuum packaging system with end cutter

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106467570A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 正大天晴药业集团股份有限公司 糖肽类抗生素的还原烷基化方法
CN106467570B (zh) * 2015-08-14 2020-04-07 正大天晴药业集团股份有限公司 糖肽类抗生素的还原烷基化方法
CN106631902A (zh) * 2016-09-23 2017-05-10 上海步越化工科技有限公司 一种特拉万星侧链癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸9h‑芴‑9‑甲基酯的制备方法
CN107629116A (zh) * 2017-09-08 2018-01-26 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629115A (zh) * 2017-09-08 2018-01-26 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法

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US20050020488A1 (en) 2005-01-27
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