NO331661B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av glykopeptidfosfonatderivater. - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av glykopeptidfosfonatderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO331661B1 NO331661B1 NO20040766A NO20040766A NO331661B1 NO 331661 B1 NO331661 B1 NO 331661B1 NO 20040766 A NO20040766 A NO 20040766A NO 20040766 A NO20040766 A NO 20040766A NO 331661 B1 NO331661 B1 NO 331661B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- approx
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- -1 Glycopeptide Phosphonate Derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title abstract description 9
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title abstract description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N Vancosamine Natural products CC1OC(O)CC(C)(N)C1O OIJZDPGKNVKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJILTKKYTDZGGB-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CCO)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 IJILTKKYTDZGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-decyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC=O)CCCCCCCCCC)C3=CC=CC=C3C2=C1 AWGULBUAOMFSCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVGLCNLTQNPBP-UHFFFAOYSA-N 2-(decylamino)ethanol 9H-fluoren-9-ylmethyl N-decyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound C(CCCCCCCCC)NCCO.C(=O)(OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12)N(CCO)CCCCCCCCCC HKVGLCNLTQNPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- NWWSJEJVCWGTHV-YFKPBYRVSA-N CC(C)C[C@H](N)C([N])=O Chemical group CC(C)C[C@H](N)C([N])=O NWWSJEJVCWGTHV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940058344 antitrematodals organophosphorous compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpropan-2-amine Chemical compound [B].CC(C)(C)N PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Sammendrag O. nr. E34374 Det er beskrevet fremgangsmåter for fremstilling av glykopeptidfosfonatderivater som har en aminoholdig sidekjede. Flere av prosesstrinnene gjennomføres i en enkelt reaksjonsbeholder uten isolering av reaksjonsmellomprodukter, og genererer derved mindre avfall og forbedrer den samlede effektiviteten av utbyttet av fremgangsmåten.
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye fremgangsmåter for fremstilling av derivater av glykopeptidantibiotika. Nærmere bestemt er foreliggende oppfinnelse rettet mot fler-trinnsprosesser for fremstilling av fosfonatderivater av glykopeptidantibiotika som har en aminoholdig sidekjede, hvor de første to trinnene gjennomføres i en enkelt reaksjonsbeholder uten isolasjon av mellomreaksjonsproduktene.
Bakgrunn
Glykopeptider (for eksempel dalbaheptider) er en velkjent klasse av antibiotika som fremstilles av forskjellige mikroorganismer (se "Glycopeptide Antibiotics", redigert av R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York (1994)). Mange syntetiske derivater av slike glykopeptider er også kjente innen teknikken og disse derivatene rapporteres typisk å ha forbedrede egenskaper relativt til naturlig forekommende glykopeptider, innbefattende forbedret antibakteriell aktivitet. For eksempel beskriver NO 20025954 forskjellige glykopeptidfosfonatderivater som har en aminoholdig sidekjede. Slike fosfonatderivater er spesielt nyttige som antibiotika for behandling av grampositive infeksjoner.
Det eksisterer følgelig et behov for nye effektive fremgangsmåter som er nyttige for fremstilling av fosfonatderivater av glykopeptidantibiotika som har en aminoholdig sidekjede.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye fremgangsmåter for fremstilling av fosfonatderivater av glykopeptidantibiotika som har en aminoholdig sidekjede. Blant andre fordeler gjennomføres de første to trinn av foreliggende fremgangsmåte i en enkelt reaksjonsbeholder uten isolering av mellomreaksjonsproduktene, og genererer derved mindre avfall og forbedrer den samlede effektiviteten og utbyttet av fremgangsmåten sammenlignet med tidligere fremgangsmåter.
Nærmere bestemt er foreliggende oppfinnelse, ifølge ett trekk, rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I:
hvori
R<1>er valgt fra gruppen bestående av Ci-io-alkylen, C2-io-alkenylen og C2.10-alkynylen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-20-alkyl, C2-2o-alkenyl, C2-2o-alk<y>nyl,
C3.g-sykloalkyl, C5_g-sykloalkenyl, Ce-io-aryl, C2-9-heteroaryl, C2-9-heterosyklisk, -Ra-Cy\ -R^A^-Ar<2>, -R^Ar^-Ar<2>, -R^A^-O-R^Ar2;
R<4>er Ci-10-alkylen;
Ra er valgt fra gruppen bestående av Ci-io-alkylen, Ci.io-alkenylen og Cmo-alkynylen;
R<b>er valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkylen, Ci^-alkenylen og Ci-e-alkynylen;
Cy<1>er valgt fra gruppen bestående av C3-8-sykloalkyl, Cs-s-sykloalkenyl,
Ce-io-aryl, C2-g-heteroaryl, C2-9-heterosyklisk;
Ar<1>og Ar<2>er uavhengig valgt fra C6-io-aryl og C2-9-heteroaryl;
hvor hver aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-g-alkyl, Ci-6-alkoksy, halogen, hydroksy, nitro og trifluormetyl, og hver heteroaryl og heterosyklisk gruppe inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel;
eller salter derav;
hvor fremgangsmåten omfatter:
(a) omsetning av vancomycin eller et salt derav med en forbindelse av formel II:
hvori R<1>og R<2>er som definert her; og R<3>er en aminlabil, beskyttende gruppe;
og et reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel HI:
hvori R<1>, R<2>og R3 er som definert her, eller et salt derav; (b) omsetning av forbindelsen av formel rn med et amin for å frembringe en forbindelse av formel IV:
hvori R<1>og R<2>er som definert her; eller et salt derav; hvori trinn (a) og trinn (b) utføres i den samme reaksjonsblandmgen uten isolering av mellomproduktet fra trinn (a); og (c) omsetning av forbindelsen av formel IV med formaldehyd og en forbindelse av formel V:
i nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse av formel I eller et salt derav.
I fremgangsmåten ovenfor er R<1>fortrinnsvis Ci-6-alkylen. Mer foretrukket er R<1>C1.2-alkylen. Enda mer foretrukket er R<1>-CH2-.
R<2>er fortrinnsvis Ce-n-alkyl. Mer foretrukket er R<2>C8-i2-alkyl. Enda mer foretrukket er R<2>n-decyl.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er R<3>en aminobeskyttende gruppe som fjernes ved behandling med et amin (det vil si et nukleofilt amin). Fortrinnsvis er R en gruppe av formel (A):
hvor W er valgt fra gruppen bestående av 9-fluorenylmetyl, 3-indenylmetyl, benz[fj-inden-3-ylmetyl, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenyhnetyl, 2,7-di-tert-butyl[9-(10,10-diokso-lO.lO.lO.lO-tetrahydrotioksantylJJmetyl, l,l-dioksobenzo[b]tiofen-2-ylmetyl, hvor 9-fluorenylmetylgruppen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^-alkyl, halogen, nitro og sulfo.
Fortrinnsvis er JF9-fluorenyImetyl, hvor 9-fluorenyhnetylgruppen eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^-alkyl, halogen, nitro og sulfo. Mer foretrukket er W 9-fluorenylmetyl.
Fortrinnsvis er R<4>Ci-6-alkylen. Mer foretrukket er R<4>Ci-4-alkylen. Enda mer foretrukket er R<4->CH2-.
I trinn (a) er reduksjonsmidlet fortrinnsvis et amin/borankompleks. Mer foretrukket er reduksjonsmidlet pyridin/boran eller tert-butylamin/boran; og enda mer foretrukket er reduksjonsmidlet ter/-butylamin/boran.
I en foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåten innbefatter trinn (a) trinnene: (i) kombinasjon av vancomycin eller et salt derav med en forbindelse av formel II i nærvær av en base for å danne en reaksjonsblanding;
(ii) surgjøring av reaksjonsblandingen fra trinn (i) med en syre; og
(iii) reaksjonsblandingen fra trinn (ii) bringes i kontakt med et reduserende middel.
I denne foretrukne utførelsesformen er basen i trinn (i) fortrinnsvis et tertiært amin; mer foretrukket er basen diisopropyletylamin.
Fortrinnsvis er syren anvendt i trinn (ii) trifluoreddiksyre eller eddiksyre.
I trinn (b) er det anvendte aminet fortrinnsvis animoniumhydroksid eller et primært amin. Mer foretrukket er aminet ammoniumhydroksid, metylamin eller tert-butylamin; og enda mer foretrukket er aminet fe^butylamin.
I trinn (c) er den anvendte basen fortrinnsvis et tertiært amin. Fortrinnsvis er det anvendte tertiære aminet diisopropyletylamin. I en foretrukket utførelsesform er det molare forholdet av tertiært amin til forbindelse med formel V ca. 3:1 til ca. 5:1; mer foretrukket ca. 4:1.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fremgangsmåter for fremstilling av glykopeptidfosfonatderivater som har en aminoholdig sidekjede. Når slike prosesser beskrives har betegnelsene de følgende betydningene, med mindre annet er angitt.
Definisjoner
Betegnelsen "alkyl" refererer til en enverdig mettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkylgrupper typisk fra 1 til 20 karbonatomer. Representative alkylgrupper omfatter eksempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl og lignende.
Betegnelsen "alkenyl" refererer til en enverdig, umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst én, og typisk 1,2 eller 3 karbon-karbon-dobbeltbindinger. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkenylgrupper typisk fra 2 til 20 karbonatomer. Representative alkenylgrupper omfatter eksempelvis etenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-but-2-enyl, n-heks-3-enyl og lignende.
Betegnelsen "alkynyl" refererer til en enverdig, umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst én, og typisk 1,2 eller 3 karbon-karbon-trippelbindinger. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkenylgrupper typisk fra 2 til 20 karbonatomer. Representative alkenylgrupper omfatter eksempelvis etynyl, n-propynyl, n-but-2-ynyl, n-heks-3-ynyl og lignende.
Betegnelsen "alkylen" refererer til en toverdig, mettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkylengrupper typisk fra 1 til 10 karbonatomer. Representative alkylengrupper omfatter eksempelvis metylen, etan-l,2-diyl ("etylen"), propan-1,2-diyl, propan-l,3-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-l,5-diyl og lignende.
Betegnelsen "alkenylen" refererer til en toverdig, umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst én, og typisk 1,2 eller 3 karbon-karbon-dobbeltbindinger. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkenylengrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkenylengrupper omfatter eksempelvis eten-1,2-diyl, prop-l-en-l,2-diyl, prop-l-en-l,3-diyl, but-2-en-l,4-diyl og lignende.
Betegnelsen "alkynylen" refererer til en toverdig, umettet hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og som har minst én, og typisk 1,2 eller 3 karbon-karbon-trippelbindinger. Med mindre definert på annen måte inneholder slike alkynylengrupper typisk fra 2 til 10 karbonatomer. Representative alkynylengrupper omfatter eksempelvis etyn-l,2-diyl, prop-l-yn-1,2-diyl, prop-l-yn-l,3-diyl, but-2-yn-l,4-diyl og lignende.
Betegnelsen "alkoksy" refererer til en gruppe av formelen -O-R, hvor R er alkyl som definert ovenfor. Representative alkoksygrupper omfatter eksempelvis metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy og lignende.
Betegnelsen "aryl" refererer til et enverdig, aromatisk hydrokarbon som har en enkelt ring (for eksempel fenyl) eller kondenserte ringer (for eksempel naftalen). Med mindre de er definert på annen måte inneholder slike arylgrupper typisk fra 6 til 10 karbonring-atomer. Representative arylgrupper omfatter eksempelvis fenyl og naftalen-1-yl, naftalen-2-yl og lignende.
Betegnelsen "sykloalkyl" refererer til en enverdig, mettet karbosyklisk hydrokarbongruppe. Med mindre de er definert på annen måte inneholder slike sykloalkylgrupper typisk fra 3 til 10 karbonatomer. Representative sykloalkylgrupper omfatter eksempelvis syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende.
Betegnelsen "sykloalkenyl" refererer til en enverdig, umettet karbosyklisk hydrokarbongruppe inneholdende minst én karbon-karbondobbeltbinding i den karbosykliske ringen. Med mindre de er definert på annen måte inneholder slike sykloalkenylgrupper typisk fra 5 til 10 karbonatomer. Representative sykloalkenylgrupper omfatter eksempelvis syklopent-3-en-l-yl, sykloheks-l-en-l-yl og lignende.
Betegnelsen "halogen" refererer til fluor, klor, brom og jod; fortrinnsvis klor, brom og jod.
Betegnelsen "heteroaryl<11>refererer til en enverdig, aromatisk gruppe som har en enkelt ring eller to kondenserte ringer og som i ringen inneholder minst ett heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Med mindre de er definert på andre måter inneholder slike heteroarylgrupper typisk fra 5 til 10 ringatomer totalt. Representative heteroarylgrupper omfatter eksempelvis enverdige spesies av pyrrol, imidazol, tiazol, oksazol, foran, tiofen, triazol, pyrazol, isoksazol, isotiazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, triazin, indol, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benztiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kmoksalin og lignende, hvor tilknytningspunktet er ved et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nifrogenringatom.
Betegnelsen "heterosyklus" eller "heterosyklisk" refererer til en enverdig, mettet eller umettet (ikke-aromatisk) gruppe som har en enkelt ring eller flere kondenserte ringer og som i ringen inneholder minst et heteroatom (typisk 1 til 3 heteroatomer) valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. Med mindre de er definert på annen måte inneholder slike heterosykliske grupper typisk fra 2 til 9 ringatomer totalt. Representative heterosykliske grupper omfatter eksempelvis enverdige spesies av pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, piperidin, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, piperazin, 3-pyrrolin og lignende, hvor tilknytningspunktet er ved et hvilket som helst tilgjengelig karbon- eller nitrogenringatom.
Betegnelsen "vancomycin" anvendes her på måten som kjent innen teknikken for å vise til glykopeptidantibiotikumet kjent som vancomycin. Se for eksempel R. Nagarajan, "Glycopeptide Antibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) og referanser som er sitert deri. Betegnelsen "N<van>" refererer til substitusjon ved vancosaminnitrogenatomet av vancomycin. Denne stillingen betegnes også som N3 "-stillingen av vancomycin. I tillegg, ved bruk av et konvensjonelt vancomycinnummererende system, refererer betegnelsen "29-" til karbonatomstillingen mellom de to hydroksylgruppene på fenylringen av amino-syren 7 (AA-7). Denne stilling er også noen ganger referert til som "7d" eller "resorcinolstillingen" av vancomycin.
Betegnelsen "salt", når den anvendes i forbindelse med en forbindelse som her omtales, refererer til et salt av forbindelsen avledet fra en uorganisk eller organisk base eller fra en uorganisk eller organisk syre. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(m), jern(II), litium, magnesium, mangan(IH), mangan(II), kalium, natrium, sink og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter avledet fra organiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, innbefattende substituerte aminer, sykliske aminer, naturlig forekommende aminer og lignende, så som arginin, betain, kaffein, kolin, N,N'-mbenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietyl-aminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etyl-piperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metyl-glukamin, morfolin, piperazin, piperadin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teo-bromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin og lignende. Salter avledet fra syrer omfatter eddiksyre, askorbinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfo-sulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukoronsyre, glutamin-syre, hippursyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, isetioninsyre, melkesyre, laktobion-syre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mucinsyre, naftalensulfonsyre, nikotinsyre, salpetersyrling, pamoinsyre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Spesielt foretrukket er sitronsyre, hydrobromsyre, hydroklorsyre, maleinsyre, fosforsyre, svovelsyre og vinsyrer.
Betegnelsen "beskyttende gruppe" eller "blokkerende gruppe" refererer til en gruppe som når den knyttes kovalent til en funksjonell gruppe, så som en amino, hydroksyl, tiol, karboksyl, karbonyl og lignende, forhindrer den funksjonelle gruppen fra å undergå uønskede reaksjoner, men som tillater den funksjonelle gruppen å regenereres (det vil si avbeskyttes eller avblokkeres) ved behandling av den beskyttende gruppen med en egnet reagens. Representative, beskyttende grupper er for eksempel beskrevet i T. W. Greene og P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Betegnelsen "aminlabil beskyttende gruppe" refererer til en beskyttende gruppe som fjernes ved behandling med et egnet amin.
Prosessbetingelser
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gjennomføres i tre trinn som begynner med vancomycin eller et salt derav. Det første trinnet av fremgangsmåten er et reduktivt alkyleringstrinn som først omfatter kombinasjon av én ekvivalent av vancomycin eller et salt derav, med én eller flere ekvivalenter av et aldehyd av formel II:
hvor R, R og R er som definert ovenfor, for å danne et imin og/eller hemiaminal mellomprodukt in situ. Aldehydene av formel II anvendt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er velkjente for fagmannen og er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og konvensjonelle reagenser. Se for eksempel WO 00/39156, publisert 6. juli 2000, som beskriver forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av slike aldehyder.
Vancomycinet eller et salt derav og aldehydet kombineres typisk i et fortyrmingsmiddel i nærvær av en overskuddsmengde av en egnet base for å danne en reaksjonsblanding. Fortrinnsvis er det inerte fortynniiigsmidlet N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, N-metylpyrrolidinon, acetonitril/vann og lignende eller blandinger derav. Fortrinnsvis anvendes fra ca. 1 til ca. 2 ekvivalenter av aldehydet; mer foretrukket ca. 1,1 til ca. 1,2 ekvivalenter. I denne reaksjonsblandingen antas det å dannes en blanding av iminer og/eller hemiaminaler mellom aldehydet og de basiske nitrogenatomene av vancomycin, det vil si vancosaminnitrogenatomet og det N-terniinale (leucinyl) nitrogenatomet.
Dannelse av imin og/eller hemiaminalmellomproduktet gjennomføres typisk ved en temperatur varierende fra ca. 0 °C til ca. 75 °C, fortrinnsvis ved rundt romtemperatur (det vil si ca. 20-25 °C) i ca. 1 til ca, 24 timer, fortrinnsvis i ca. 6 til 12 timer, eller inntil dannelse av iminet og/eller hemiaminalet er i det vesentlige fullført.
En hvilken som helst egnet base anvendes for å nøytralisere vancomycinsaltet og for å lette dannelse av iminet og/eller hemiaminalet, innbefattende organiske baser, så som aminer, alkalimetallkarboksylatsalt (det vil si natriumacetat og lignende) og uorganiske baser, så som alkalimetallkarbonater (det vil si litiumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende). Fortrinnsvis er basen et tertiært amin som eksempelvis omfatter trietylamin, diisopropylelylamin, N-metylmorfolin og lignende. En foretrukket base er diisopropyletylamin. Basen anvendes typisk i et molart overskudd relativt til vancomycin. Fortrinnsvis anvendes basen i en mengde varierende fra ca. 1,5 til ca. 3 ekvivalenter basert på vancomycin; mer foretrukket ca. 1,8 til 2,2 ekvivalenter.
Når dannelsen av imin og/eller hemiaminalblandingen er i det vesentlige fullført, sur-gjøres reaksjonsblandingen med et overskudd av syre. En hvilken som helst egnet syre kan anvendes, innbefattende eksempelvis karboksylsyrer (for eksempel eddiksyre, trikloreddiksyre, sitronsyre, maursyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre og lignende), mineralsyrer (for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre) og lignende. Fortrinnsvis er syren trifluoreddiksyre eller eddiksyre. Syren tilsettes typisk i et molart overskudd relativt til vancomycin (og basen). Fortrinnsvis anvendes syren i en mengde varierende fra ca. 3 til ca. 6 ekvivalenter basert på vancomycin; mer foretrukket ca. 3,5 til 5,5 ekvivalenter.
Selv om det ikke foreligger noe ønske om å begrenses av teori antas det at syren selektivt hydrolyserer iminet og/eller hemiaminalet dannet ved det N-terminale aminet av vancomycin fremfor iminet og/eller hemiaminalet dannet ved vancosaminnitrogenatomet. Surgjøring av reaksjonsblandingen gjennomføres typisk ved en temperatur varierende fra ca. 0 °C til ca. 30 °C, fortrinnsvis ved ca. 25 °C, i ca. 0,25 til ca. 2 timer, fortrinnsvis i ca. 0,5 til ca. 1,5 timer. Fortrinnsvis tilsettes et polart, protisk oppløsnings-middel under dette trinnet omfattende eksempelvis metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, etylenglykol og lignende. Alternativt kan et blandet polart, protisk/ikke-protisk oppløsningsmiddel anvendes, så som metanol/tefrahydrofuran, metanol/l,2-dimetoksyetan og lignende.
Etter surgjøring bringes reaksjonsblandingen i kontakt med et reduserende middel for å redusere iminet og/eller hemiaminalet. Et hvilket som helst egnet reduserende middel kan anvendes som er kompatibelt med funksjonaliteten til stede i glykopeptidet. For eksempel omfatter egnede reduserende midler natriumborhydrid, natriumcyanobor-hydrid, sinkborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, pyridin/boran, tert-butylamin/- boran, N-metylmorfolin/boran, ammoniakk/boran, dimetylamin/boran, trietylamin/- boran, trimetylamin/boran og lignende. Foretrukne reduserende midler er amin/boran-komplekser, så som pyridin/boran og tert-butylanun/boran.
Denne reduksjonsfasen av reaksjonen gjennomføres typisk ved en temperatur varierende fra ca. 0 °C til ca. 30 °C, fortrinnsvis ved ca. 25 °C, i ca. 0,5 til ca. 24 timer, fortrinnsvis i ca. 1 til ca. 6 timer, eller inntil reduksjonen er i det vesentlige fullført. Fortrinnsvis er et polart, protisk oppløsningsmiddel til stede under dette reduksjons-trinnet. Det polare, protiske oppløsningsmidlet tilsettes fortrinnsvis under surgjøringen beskrevet ovenfor.
I motsetning til tidligere fremgangsmåter isoleres produktet av den reduktive alkyler-ingsprosessen ikke, men reaksjonsblandingen bringes i kontakt med et amin for å fjerne den beskyttende gruppen (det vil si R<3>) fra mellomproduktet. Et hvilket som helst egnet amin kan anvendes i dette trinnet av fremgangsmåten. Representative aminer egnede for bruk, omfatter eksempelvis metylamin, etylamin, tert-butylamin, trietylamin, piperidin, morfolin, ammoniumhydroksid, l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og lignende. Foretrukne aminer er metylamin, tert-butylamin, ainmomumhydroksid og 1,4-diaza-bisyklo[2.2.2]oktan.
Dette avbeskyttelsestrinnet gjennomføres typisk ved en temperatur varierende fra ca.
0 °C til ca. 60 °C, fortrinnsvis ved ca. 40 °C til ca. 45 °C, i ca. 2 til ca. 60 timer, fortrinnsvis i ca. 3 til ca. 10 timer, eller inntil reaksjonen er i det vesentlige fullført. Typisk blir dette trinn utført i et inert fortynningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon og lignende. Den resulterende forbindelse av formel IV blir hurtig isolert og renset ved konvensjonelle fremgangsmåter, så som utfelling, filtrering og lignende.
1 det neste trinn av fremgangsmåten bringes forbindelsen av formel IV i kontakt med formaldehyd og en forbindelse av formel V:
hvor R<4>er som definert over; i nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse med formel I eller et salt derav.
Dette trinn av fremgangsmåten utføres typisk ved å bringe én ekvivalent av forbindelse IV eller et salt derav i kontakt med én eller flere ekvivalenter, fortrinnsvis med ca. 2 til ca. 10 ekvivalenter av en forbindelse med formel V, og med et overskudd, fortrinnsvis med ca. 4 til ca. 5 ekvivalenter, formaldehyd i nærvær av en base.
Fosfonatforbindelser av formel V er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser. Se for eksempel Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. utgave, 1992, John Wiley and Sons, New York, side 959; og Frank R. Hartley (red.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, bind 1-4, John Wiley and Sons, New York (1996). Aminometylfosfonsyre er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin
Formaldehydet anvendt i dette trinn av fremgangsmåten blir typisk tilsatt i en vandig løsning, for eksempel som en 37 vekt% løsning i vann eventuelt inneholdende ca. 5 til ca. 15 vekt% metanol (det vil si formalin).
En hvilken som helst egnet base kan anvendes i denne reaksjonen inkludert for eksempel organiske baser, slik som tertiære aminer, og uorganiske baser, slik som alkalimetallhydroksider (det vil si natriumhydroksid). Fortrinnsvis er basen et tertiært amin inkludert for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin og lignende. Et foretrukket tertiært amin er diisopropyletylamin. Fortrinnsvis er det molare forholdet av tertiært amin til forbindelse V ca. 3:1 til ca. 5:1; mer foretrukket ca. 3,5:1 til ca. 4,5:1, og enda mer foretrukket ca. 4:1. Fortrinnsvis er reaksjonsblandingens pH ca. 10 til ca. 11.
Fortrinnsvis blir reaksjonen utført i et inert fortiynningsmiddel, slik som vann, acetonitril/vann og lignende. I en foretrukket utførelsesform blir dette trinn av fremgangsmåten utført i acetonitril/vann eller vann med v/v-forhold varierende fra ca. 3:2 til fullstendig vann.
Typisk blir dette trinn av fremgangsmåten utført ved en temperatur varierende fra ca. -20 °C til ca. 20 °C, fortrinnsvis ved ca. -10 °C til ca. 5 °C, i ca. 6 til ca. 48 timer, inntil reaksjonen er fullstendig fullført.
Den resulterende blanding av formel I eller et salt derav blir isolert ved konvensjonelle fremgangsmåter, inkludert utfelling, filtrering og lignende. I en foretrukket isolerings-fremgangsmåte blir reaksjonsblandingens pH justert til ca. 2 til ca. 3 ved tilsetting av en egnet syre, slik som vandig hydrokloridsyre. Fortrinnsvis blir temperaturen til reaksjonsblandingen holdt under ca. 5 °C under surgjørhigen. Acetonitril blir deretter tilsatt for å fremme utfelling av reaksjonsproduktet (det vil si en forbindelse med formel I) og den resulterende utfellingen blir samlet ved filtrering og eventuelt vasket med ytterligere acetonitril.
Hvis ønskelig kan reaksjonsproduktet bli ytterligere renset ved anvendelse av revers-fase-HPLC eller andre kromatografiske fremgangsmåter. I en foretrukket utførelsesform blir produktet renset ved anvendelse av harpiks som beskrevet i publisert US søknad nr. 2003/0119722.
Blant andre fordeler tilveiebringer fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse forbedret utbytte, renhet og selektivitet, det vil si reduktiv alkylering ved vancosamin-aminogruppen favoriseres fremfor reduktiv alkylering ved N-terminalen (for eksempel leucinylgruppen) ved et forhold på minst 10:1, mer foretrukket 20:1. Fordi de reduktive alkylerings- og avbeskyttelsestrinnene i tillegg gjennomføres i en enkelt reaksjonsbeholder uten isolering av reaksjonsmellomproduktene, er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse mer effektiv, tilveiebringer et høyere utbytte og genererer mindre avfall enn tidligere kjente fremgangsmåter.
Glykopeptidderivatene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som antibiotika. Se for eksempel US-patentsøknad nr. 09/847 042, inngitt 1. mai 2001.
Ytterligere detaljer vedrørende fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i de etterfølgende eksemplene som er ment å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
I eksemplene nedenfor har forkortelsene følgende betydninger. En hvilken som helst forkortelse som ikke er definert, har den generelt aksepterte betydningen. Med mindre annet er angitt er alle temperaturer i grader celsius (°C).
DIPEA = diisopropyletylamin
DMF = N,N-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
ekv. = ekvivalent
Fmoc = 9-fluorenylmetoksykarbonyl
TFA = trifluoreddiksyre
I de følgende eksemplene ble vancomycm-hydrokloridsemihydrat innkjøpt fra Alpharma Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norge). Andre reagenser og reaktanter er tilgjengelige fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI53201.
Eksempel A
Fremstilling av N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd
Trinn A Fremstilling av N-Fmoc-2-(n-decylamino)etanol 2-(n-decyIamino)etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 ekvivalenter) ogDIPEA(2,0 ml, 11 mmol, 1,1 ekvivalenter) ble oppløst i metylenklorid (15 ml) og avkjølt i et isbad. 9-fluorenyl-metylkloroformat (2,6 g, 10 mmol, 1,0 ekvivalenter) i metylenklorid (15 ml) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 30 min, deretter vasket med 3 N saltsyre (50 ml) to ganger og mettet natriumbikarbonat (50 ml). De organiske bestanddelene ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. N-Fmoc-2-(n-decylamino)etanol (4,6 g, 11 mmol, 108 %) ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn B Fremstilling av N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetaldehyd
Til en oppløsning av oksalylklorid (12,24 ml) og metylenklorid (50 ml) ved -35 til
-45 °C ble det tilsatt DMSO (14,75 g) i metylenklorid (25 ml) i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 min ved -35 to -45 °C. En oppløsning av N-Fmoc-2-(n-decylamino)etanol (20,0 g) i metylenklorid (70 ml) ble tilsatt i løpet av 25 min og deretter omrørt i 40 min ved -35 til -45 °C. Trietylamin (21,49 g) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min ved -10 til -20 °C. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (120 ml), etterfulgt av konsentrert svovelsyre (20,0 g) mens den indre temperaturen ble holdt ved 0-5 °C. Det organiske laget ble isolert og vasket med 2 % svovelsyre (100 ml), etterfulgt av vann (2 x 100 ml). Den organiske oppløsningen ble destillert under vakuum ved 60 °C til ca. 100 ml. Heptan (100 ml) ble tilsatt, temperaturen av oljebadet ble hevet til 80 °C og destillasjonen ble fortsatt inntil restvolumet var 100 ml. Mer heptan (100 ml) ble tilsatt og destillasjonen ble gjentatt til et volum på 100 ml. Oppvarmingsbadet ble erstattet med et kaldt vannbad ved 15 °C. Badet ble langsomt avkjølt til 5 °C i løpet av 20 min for å starte utfellingen av produktet. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til -5 til -10 °C og oppslemmingen ble omrørt i 2 timer. Faststoffet ble deretter samlet på en Buchner-trakt og vasket med kald (-5 °C) heptan (2x15 ml). Det våte faststoffet ble tørket i vakuum for å gi aldehydet i overskriften.
Eksempel 1
Fremstilling av N<van->2-(n-decylainino)etyl-vancomycin-hydroklorid
Til en omrørt blanding av 20 g (13,46 mmol) vancomycin-hydroklorid og 6,526 g (15,48 mmol) N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetyldehyd ble det tilsatt 130 ml N,N-dimetyl-formamid og 4,7 ml (26,92 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 15 timer, og 75 ml metanol og 4,15 ml trifluoreddiksyre (53,84 mmol) ble trinnvis tilsatt ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time og 1,93 ml (15,48 mmol) boranpyridinkompleks ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer ved 0 °C og 80 ml (161,52 mmol) 2 M metylamin i metanol ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 50 timer, avkjølt til 0 °C og vann (350 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble surgjort til pH 3,60 ved langsom tilsetning av 11 ml konsentrert saltsyre og utfelling fant sted. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min og den ble deretter filtrert gjennom en Buchner-trakt. Den resulterende, våte kaken ble vasket med vann (2 x 200 ml) og tørket i vakuum i 16 timer for å gi 9,8 g rått Nvan-2-(n-decylamino)etylvancomycin-hydroklorid. Mellomproduktet kan deretter bli anvendt i trinn (c) av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 2
Fremstilling av N<vaQ->2-(n-decylamino)etylvancomycin-hydrokIorid
Til en 1 liters trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og en nitrogenbobler ble det tilsatt 180 ml N,N-dimetylformamid (DMF). Under om-røring ble det trinnvis tilsatt 6,75 g (0,0160 mol) N-Fmoc-2-(n-decylamino)acetyldehyd og 25 g (0,0168 mol) vancomycin-hydroklorid. Tilsatstrakten ble renset med 20 ml DMF og deretter ble det tilsatt 5,85 ml (0,0336 mol) N,N-diisopropyletylamin. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 6-8 timer mens temperaturen ble holdt ved 20-25 °C. Metanol (95 ml) ble tilsatt i én porsjon og deretter ble det tilsatt 5,2 ml (0,0672 mol) trifluoreddiksyre i løpet av 1 min. Blandingen ble omrørt i 0,25 timer og deretter ble det tilsatt 1,39 g (0,016 mol) boran-tert-butylamin-kompleks til reaksjonsblandingen i én porsjon. Tilsatstrakten ble renset med 5 ml metanol og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Tert-butylamin (10,6 ml, 0,101 mol) ble tilsatt i én porsjon og den resulterende blandingen ble omrørt ved 40-42 °C i ca. 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og 140 ml 0,5 N HC1 ble tilsatt, etterfulgt av 600 ml av en 10 % saltvanns-oppløsning ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20-25 °C, og deretter avkjølt til 10 °C og omrørt i 1 time. Den resulterende utfellingen ble samlet ved å anvende en 12,5 cm Buchner-trakt ved filtrering av reaksjonsblandingen over et tidsrom på ca. 90 min. Den våte kaken ble vasket med kaldt vann (2 x 50 ml) og suget tørr i 5 timer. Det resulterende materialet ble tilsatt til 200 ml acetonitril under omrøring i 2 timer ved 20-25 °C. Den resulterende oppslemmingen ble filtrert gjennom en 8 cm Buchner-trakt og den samlede våte kaken ble vasket med acetonitril (2 x 25 ml) og tørket under husvakuum (ca. 25 mm Hg) i 13 timer for å gj 31,1 g råttNva<n->2-(n-decylamino)etylvancomycin-hydroklorid. Mellomproduktet kan deretter bli anvendt i trinn (c) av fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 3
FremstniiiigavN<ya>^2-(n-decylamino)et)1-29-{[(foSfonometyl)amino]met>1}-vancomycin
En 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og et nitrogenutløp ble fylt med 5 g N<VM->2-(n-decylamino)etylvancomycin og 1,6 g aminometylfosfonsyre og 30 ml acetonitril. Slurryen ble rørt i 15 min for å tillate faststoffer å dispergere ved 20-30 °C og deretter ble 20 ml vann tilsatt. Blandingen ble ristet i 15 min og 7,5 g diisopropyletylamin ble tilsatt. Den resulterende blanding ble ristet inntil alle faststoffene var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -5 °C til -10 °C og 2,5 g av 3,7 % vandig formaldehyd ble fylt og den resulterende blandingen ble ristet ved
-5 °C til -10 °C i 24 timer. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av HPLC. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen regulert til pH 2-3 med 3M saltsyreløsning, mens reaksjonstemperaturenble holdt ved -10 til 5 °C. Med moderat risting ble 125 ml acetonitril tilsatt til reaksjonsblandingen ved 20 til 25 °C i løpet av 10 min. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 20 til 25 °C i 2 timer og deretter filtrert. Den våte kaken ble vasket med 20 ml acetonitril to ganger og tørket i 18 timer i en vakuumovn ved 20 til 25 °C for å gi 5,3 g av tittelforbindelsen som en blanding av di- og trihydrokloridsaltet i -100 % utbytte med en renhet på ca. 80 % (HPLC-område)
(det vil si en forbindelse med formel I hvor R<1>er -CH2CH2-, R<2>er n-decyl og R<4>er - CH2-).
Eksempel 4
Fremstilling avN<van->2-(n-decylamino)etyl-29-{[(fosfonometyl)amino]metyl}-van corny ein
Til en 12 liters dobbeltvegget, trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, nitrogen-innløp og temperaturprobe ble det tilsatt 117 g (ca. 60 mmol) N<van->2-(n-decylamino)-etylvancomycin (ca. 80 % renhet). Aminometylfosfonsyre (30 g, 320 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av 420 ml acetonitril. Den resulterende slurry ble rørt i 15 min og deretter ble 426 g vann tilsatt og røring fortsatt i 15 min. Diisopropyletylamin (144 g, 1 500 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende lyserøde løsningen ble avkjølt til -7 °C (indre temperatur) og 4,51 g (60 mmol) av
37 % vandige formaldehyd i 33 ml acetonitril ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved -7 °C (indre temperatur) i 12 timer, mens reaksjonen ble overvåket ved hjelp av HPLC. Etter at reaksjonen var fullstendig (det vil si <1 % utgangsmateriale etter 12 timer) ble reaksjonsblandingens pH justert fra 10,4 til 2,59 ved tilsetting av 3 N vandig saltsyreløsning, mens den indre reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved -4 til -5 °C. Mengden av 3 N vandig saltsyre som ble anvendt, var 455 g. Til den resulterende blandingen ble det tilsatt 3,1 kg av 95 % etanol ved 5 °C og blandingen ble rørt i 3 timer og deretter filtrert gjennom en Buchner-trakt. Den resulterende, våte kaken ble vasket med 500 g etylacetat for å gi 135 g av et granulært faststoff. Dette faststoffet ble tørket ved 30 mrnHg ved romtemperatur i 20 timer for å gi 116 g av tittelforbindelsen som en blanding av di- og trihydrokloridsaltet. Karl Fisher-analyse av dette materialet viste et 11 % vanninnhold; og HPLC-analyse viste 1,7 % ureagert glykopeptid og 3,6 % bis-Mannich-biprodukt relativt til tittelforbindelsen.
Claims (24)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I:
hvori
R<1>er valgt fra gruppen bestående av Ci-io-alkylen, C2-io-alkenylen og C2-10-
alkynylen;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av Ci-20-alkyl, C2-2o-alkenyl, C2-2o-alkynyl,
C3-8-sykloalkyl, Cs-s-sykloalkenyl, C6-io-aryl, C2-9-heteroaryl, C2-9-heterosyklisk, -R<a->Cy\ -R^Ar^Ar<2>, -R^Ar^-Ar<2>, -R^Ar^O-R^Ar<2>;
R<4>er Ci-io-alkylen;
Ra er valgt fra gruppen bestående av Ci-10-alkylen, Ci.io-alkenylen og Cmo-
alkynylen;
R<b>er valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkylen, Ci-6-alkenylen og Ci-6-
alkynylen;
Cy' er valgt fra gruppen bestående av C3-g-sykloalkyl, Cs-a-sykloalkenyl,
Cfi-io-aryl, C2-9-heteroaryl, C2-9-heterosyklisk;
Ar<1>og Ar<2>er uavhengig valgt fra Ce-io-aryl og C2-9-heteroaryl;
hvor hver aryl, heteroaryl og heterosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci^-alkyl, Ci-6-alkoksy, halogen, hydroksy, nitro og trifluormetyl, og hver heteroaryl og heterosyklisk gruppe inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel;
eller et salt derav;
karakterisert vedat den omfatter: (a) omsetning av vancomycin eller et salt derav med en forbindelse av formel II:
hvori R og R er som definert her; og R er en aminlabil, beskyttende gruppe; og et reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel III:
hvori R<1>, R<2>og R<3>er som definert her, eller et salt derav; (b) omsetning av forbindelsen av formel TJI med et amin for å frembringe en forbindelse av formel IV:
hvori R<1>og R<2>er som definert her; eller et salt derav; hvori trinn (a) og trinn (b) er utført i den samme reaksjonsblandingen uten isolering av mellomproduktet fra trinn (a); og (c) omsetning av forbindelsen av formel IV med formaldehyd og en forbindelse av formel V:
i nærvær av en base for å tilveiebringe en forbindelse av formel I eller et salt derav.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er Ci-6-alkylen.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat R<1>er -CH2-.
4.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-3,karakterisert vedat R<2>er Ce-M-alkyl.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat R<2>er n-decyl.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-5,karakterisert vedat R<3>er en gruppe av formel (A): F-OC(O)- (A) hvori W er valgt fra gruppen bestående av 9-fluorenylmetyl, 3-indenylmetyl, benz[fj-inden-3-yhnetyl, 17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenylmetyl, 2,7-di-tert-butyl[9-(l 0,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)]metyl, 1,1 -dioksobenzo[b]tiofen-2-ylmetyl, hvor 9-fluorenylmetyIgruppen eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, halogen, nitro og sulfo.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat JF er 9-fluorenylmetyl, hvor 9-fluorenylmetylgruppen eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6-alkyl, halogen, nitro og sulfo.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat W er 9-fluorenylmetyl.
9.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-8,karakterisert vedatR<4>er Ci-6-alkylen.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat R<4>er-CH2-.
11.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-10,karakterisert vedat det reduserende midlet i trinn (a) er amin/borankompleks.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat det reduserende midlet i trinn (a) er pyridin/boran eller tert-butylamin/boran.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-12,karakterisert vedat trinn (a) innbefatter trinnene: (i) kombinasjon av vancomycin eller et salt derav med en forbindelse av formel II i nærvær av en base for å danne en reaksjonsblanding; (ii) surgjøring av reaksjonsblandingen fra trinn (i) med en syre; og (iii) reaksjonsblandingen fra trinn (ii) bringes i kontakt med et reduserende middel.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat basen i trinn (i) er et tertiært amin.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 14,karakterisert vedat basen i trinn (i) er diisopropyletylamin.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat syren i trinn (ii) er trifluoreddiksyre eller eddiksyre.
17.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-16,karakterisert vedat aminet i trinn (b) er ammomumhydroksid eller et primært amin.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisert vedat aminet i trinn (b) er ammoniumhydroksid, metylamin eller tert-butylamin.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 18,karakterisert vedat aminet i trinn (b) er tert-butylamin.
20.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 1-19,karakterisert vedat basen i trinn (c) er et tertiært amin.
21.
Fremgangsmåte ifølge krav 20,karakterisert vedat basen i trinn (c) er diisopropyletylamin.
22.
Fremgangsmåte ifølge krav 20,karakterisert vedat det molare forholdet av tertiært amin til forbindelse med formel V er ca. 3:1 til ca. 5:1.
23.
Fremgangsmåte ifølge krav 22,karakterisert vedat det molare forholdet er ca. 4:1.
24.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat R' er-CH2-;
R<2>er n-decyl;
R<3>er PT-OC(0)-, hvor W ei 9-fluorenylmetyl;
R<4>er-CH2-;
det reduserende midlet i trinn (a) er tert-butylamin/boran; og
aminet i trinn (b) er tert-butylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31483101P | 2001-08-24 | 2001-08-24 | |
| PCT/US2002/026853 WO2003029270A2 (en) | 2001-08-24 | 2002-08-23 | Process for preparing glycopeptide phosphonate derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040766L NO20040766L (no) | 2004-04-29 |
| NO331661B1 true NO331661B1 (no) | 2012-02-20 |
Family
ID=23221639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040766A NO331661B1 (no) | 2001-08-24 | 2004-02-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av glykopeptidfosfonatderivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6979723B2 (no) |
| EP (1) | EP1418933B1 (no) |
| JP (2) | JP4116555B2 (no) |
| KR (1) | KR100909438B1 (no) |
| CN (1) | CN1246036C (no) |
| AT (1) | ATE361312T1 (no) |
| AU (1) | AU2002326739B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0211997B8 (no) |
| CA (1) | CA2457863C (no) |
| DE (1) | DE60219927T2 (no) |
| DK (1) | DK1418933T3 (no) |
| ES (1) | ES2286274T3 (no) |
| NO (1) | NO331661B1 (no) |
| TW (1) | TWI275594B (no) |
| WO (1) | WO2003029270A2 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA75083C2 (uk) * | 2000-06-22 | 2006-03-15 | Тераванс, Інк. | Похідні глікопептидфосфонатів |
| TWI275594B (en) * | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| US6951963B2 (en) | 2002-06-17 | 2005-10-04 | Theravance, Inc. | Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds |
| TWI342312B (en) * | 2003-10-22 | 2011-05-21 | Theravance Inc | Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative |
| EP2753637A1 (en) | 2011-09-09 | 2014-07-16 | Sandoz AG | Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin |
| EP2753638A1 (en) | 2011-09-09 | 2014-07-16 | Sandoz AG | Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof |
| EP2969004A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-21 | Melinta Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND ADIPOSIVE PATIENTS USING ANTIBIOTICS |
| WO2016063246A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form r of tedizolid phosphate |
| CA2976384A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc | Doses and methods of administering telavancin |
| CN106467570B (zh) * | 2015-08-14 | 2020-04-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 糖肽类抗生素的还原烷基化方法 |
| CN106631902A (zh) * | 2016-09-23 | 2017-05-10 | 上海步越化工科技有限公司 | 一种特拉万星侧链癸基(2‑氧代乙基)氨基甲酸9h‑芴‑9‑甲基酯的制备方法 |
| CN107629116B (zh) * | 2017-09-08 | 2021-05-07 | 福建省微生物研究所 | 一种特拉万星的纯化方法 |
| CN107629115B (zh) * | 2017-09-08 | 2021-05-07 | 福建省微生物研究所 | 一种特拉万星的纯化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO20025954L (no) * | 2000-06-22 | 2002-12-11 | Theravance Inc | Glykopeptidfosfonatderivater |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3160632A (en) | 1961-01-30 | 1964-12-08 | Stauffer Chemical Co | Aminomethylenephosphinic acids, salts thereof, and process for their production |
| US4643967A (en) * | 1983-07-07 | 1987-02-17 | Bryant Bernard J | Antibody method for lowering risk of susceptibility to HLA-associated diseases in future human generations |
| IL78597A0 (en) | 1985-04-25 | 1986-08-31 | Lilly Co Eli | Novel glycopeptide derivatives |
| US4698327A (en) | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| US4643987A (en) | 1985-08-14 | 1987-02-17 | Eli Lilly And Company | Modified glycopeptides |
| DE68925806T2 (de) | 1988-12-27 | 1996-09-26 | Lepetit Spa | C63-Amidderivate von 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplaninen |
| NZ236393A (en) | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
| DK0596929T3 (da) | 1991-07-29 | 1995-09-11 | Lepetit Spa | Amidderivater af antibiotikum A 40926 |
| US5750509A (en) | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
| TW457248B (en) | 1994-01-28 | 2001-10-01 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| US5840684A (en) | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| US5561714A (en) * | 1994-12-12 | 1996-10-01 | Tektronix, Inc. | Scrambling system for serial digital video |
| US5919756A (en) | 1996-06-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Amides |
| US5939382A (en) | 1996-11-21 | 1999-08-17 | Eli Lilly And Company | Reducing agent for reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
| US5952466A (en) | 1997-11-12 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Reductive alkylation of glycopeptide antibiotics |
| US5916873A (en) | 1997-04-17 | 1999-06-29 | Eli Lilly And Company | Teicoplanin derivatives |
| EP1060189A1 (en) | 1998-02-20 | 2000-12-20 | Advanced Medicine, Inc. | Derivatives of glycopeptide antibacterial agents |
| US6518242B1 (en) | 1998-02-20 | 2003-02-11 | Theravance, Inc. | Derivatives of glycopeptide antibacterial agents |
| IL140093A0 (en) * | 1998-12-23 | 2002-02-10 | Advanced Medicine Inc | Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2000281694A (ja) * | 1999-03-29 | 2000-10-10 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 有機金属気相エピタキシー用の有機金属化合物 |
| AU4054900A (en) | 1999-04-02 | 2000-10-23 | Advanced Medicine East, Inc. | Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same |
| CA2726789A1 (en) * | 2000-02-05 | 2001-11-08 | Theravance, Inc. | Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions |
| US6831150B2 (en) * | 2000-05-02 | 2004-12-14 | Theravance, Inc. | Reductive alkylation process |
| WO2001098329A1 (en) * | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Theravance, Inc. | Polyhydroxy glycopeptide derivatives |
| KR20020013174A (ko) * | 2000-08-11 | 2002-02-20 | 민경윤 | 경구 흡수율이 낮은 약물의 흡수율을 증가시키기 위한경구용 조성물 |
| TWI275594B (en) * | 2001-08-24 | 2007-03-11 | Theravance Inc | Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives |
| US7726104B2 (en) * | 2006-06-21 | 2010-06-01 | Cp Packaging, Inc. | Vacuum packaging system with end cutter |
-
2002
- 2002-08-20 TW TW091118801A patent/TWI275594B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 EP EP02761475A patent/EP1418933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-23 DK DK02761475T patent/DK1418933T3/da active
- 2002-08-23 WO PCT/US2002/026853 patent/WO2003029270A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-23 AU AU2002326739A patent/AU2002326739B2/en not_active Ceased
- 2002-08-23 JP JP2003532516A patent/JP4116555B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-23 KR KR1020047002619A patent/KR100909438B1/ko active IP Right Grant
- 2002-08-23 BR BRPI0211997A patent/BRPI0211997B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 AT AT02761475T patent/ATE361312T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 DE DE60219927T patent/DE60219927T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-23 ES ES02761475T patent/ES2286274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-23 CA CA2457863A patent/CA2457863C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-23 US US10/226,428 patent/US6979723B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-23 CN CNB028165969A patent/CN1246036C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-20 NO NO20040766A patent/NO331661B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-25 US US10/926,148 patent/US7074890B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-19 US US11/437,066 patent/US7301004B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-24 US US11/977,436 patent/US7728104B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-03-13 JP JP2008064990A patent/JP2008208130A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-13 US US12/759,076 patent/US8093354B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO20025954L (no) * | 2000-06-22 | 2002-12-11 | Theravance Inc | Glykopeptidfosfonatderivater |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7728104B2 (en) | Process for preparing glycopeptide phosphonate derivatives | |
| US7160984B2 (en) | Process for preparing glycopeptide derivatives | |
| AU2005273430B2 (en) | Methods for producing isoindole derivatives | |
| AU2002326739A1 (en) | Process for preparing glycopeptide phosphonate derivatives | |
| FI91765C (fi) | Menetelmä teikoplaniiniyhdisteiden substituoitujen, antibioottisten alkyyliamidien valmistamiseksi | |
| JP4307723B2 (ja) | Ｎ１−修飾グリコペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, US |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, US |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: CUMBERLAND PHARMACEUTICALS INC., US |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |