ES2286274T3 - Procedimiento de preparacion de derivados fosfonato de glicopeptidos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I: en la que: R1 está seleccionado entre el grupo constituido por alquileno de C1-10, alquenileno de C2-10 y alquinileno de C2-10; R2 está seleccionado entre el grupo constituido por alquilo de C1-20, alquenilo de C2-20, alquinilo de C2-20, cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo de C6-10, heteroarilo de C2-9, heterociclo de C2-9, -Ra-Cy1, -Ra-Ar1-Ar2, -Ra-Ar1-Rb-Ar2, -Ra-Ar1-O-Rb-Ar2; R4 es alquileno de C1-10; Ra está seleccionado entre el grupo constituido por alquileno de C1-10, alquenileno de C1-10 y alquinileno de C1-10; Rb está seleccionado entre el grupo constituido por alquileno de C1-6, alquenileno de C1-6 y alquinileno de C1-6; Cy1 está seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo de C3-8, cicloalquenilo de C5-8, arilo de C6-10, heteroarilo de C2-9, heterociclilo de C2-9; Ar1 y Ar2 están independientemente seleccionados entre arilo de C6-10 y heteroarilo de C2-9; en la que cada grupo arilo, heteroarilo y heterociclo está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo, y cada grupo heteroarilo y heterociclo contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o una sal del mismo; el procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar vancomicina o una sal de la misma, con un compuesto de fórmula II: en la que R1 y R2 son tal como se han definido aquí; y R3 es un grupo de protección de amina lábil; y un agente de reducción para formar un compuesto de fórmula III: en la que R1, R2 y R3 son tal como se han definido aquí, o una sal del mismo; (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula IV: en la que R1 y R2 son tal como se han definido aquí, o una sal de los mismos; en el que la etapa (a) y la etapa (b) se han llevado en la misma mezcla de reacción sin aislamiento del producto intermedio procedente de la etapa (a); (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con formaldehído y un compuesto de fórmula V: en la presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo.
Description
Procedimiento de preparación de derivados
fosfonato de glicopéptidos.
Esta invención está dirigida a nuevos
procedimientos para la preparación de derivados de antibióticos
glicopéptidos. Más específicamente, esta invención está dirigida a
procedimientos multi-etapa para la preparación de
derivados fosfonato de antibióticos glicopéptidos que tienen una
cadena lateral que contienen amino, llevándose a cabo las dos
primeras etapas en un único recipiente de reacción sin aislamiento
de los productos de reacción intermedios.
Los glicopéptidos (por ejemplo, dalbahéptidos)
son una clase bien conocida de antibióticos producidos por diversos
microorganismos (véase, Glycopeptide Antibiotics, editado por
R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc., New York, (1994)). Muchos
derivados sintéticos de dichos glicopéptidos son también conocidos
en la técnica y de estos derivados se ha informado típicamente que
tienen propiedades mejoradas con relación a lo glicopéptidos que se
producen de manera natural, incluyendo actividad antibacteriana
potenciada. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.635.618,
describe diversos derivados fosfonato de glicopéptidos, algunos de
los cuales contienen una cadena lateral que contiene amino. Dichos
derivados fosfato son particularmente útiles como antibióticos para
el tratamiento de infecciones gram-positivas.
De acuerdo con ello, existe una necesidad de
nuevos procedimientos eficaces que sean útiles para la preparación
de derivados fosfonato de antibióticos glicopéptidos que tienen una
cadena lateral que contiene amino.
La presente invención proporciona nuevos
procedimientos para la preparación de derivados fosfonato de
antibióticos glicopéptidos que tienen una cadena lateral que
contiene amino. Entre otras ventajas, las dos primeras etapas del
presente procedimiento son llevadas a cabo en un único recipiente de
reacción sin aislamiento de los productos de reacción intermedios,
generándose, de esta manera menos residuos y mejorando la eficacia y
rendimiento general del procedimiento, comparado con procedimientos
anteriores.
Específicamente, en uno de sus aspectos, esta
invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-10}, alquenileno
de C_{2-10} y alquinileno de
C_{2-10};
R^{2} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo de C_{1-20}, alquenilo de
C_{2-20}, alquinilo de
C_{2-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, cicloalquenilo de
C_{5-8}, arilo de C_{6-10},
heteroarilo de C_{2-9}, heterociclo de
C_{2-9}, -R^{a}-Cy^{1},
-R^{a}-Ar^{1}-Ar^{2},
-R^{a}-Ar^{1}-R^{b}-Ar^{2},
-R^{a}-Ar^{1}-O-R^{b}-Ar^{2};
R^{4} es alquileno de
C_{1-10};
R^{a} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-10}, alquenileno
de C_{1-10} y alquinileno de
C_{1-10};
R^{b} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-6}, alquenileno
de C_{1-6} y alquinileno de
C_{1-6};
Cy^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por cicloalquilo de C_{3-8},
cicloalquenilo de C_{5-8}, arilo de
C_{6-10}, heteroarilo de
C_{2-9}, heterociclilo de
C_{2-9};
Ar^{1} y Ar^{2} están independientemente
seleccionados entre arilo de C_{6-10} y
heteroarilo de C_{2-9};
en la que cada grupo arilo, heteroarilo y
heterociclo está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo constituido por
alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo,
y cada grupo heteroarilo y heterociclo contiene desde 1 hasta 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
o una sal del mismo;
el procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar vancomicina o una sal de la
misma, con un compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se han definido aquí; y R^{3} es un grupo de protección de
amina lábil; y un agente de reducción para formar un compuesto de
fórmula
III:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se han definido aquí, o una sal del
mismo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III
con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula IV:
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se han definido aquí, o una sal de los mismos; en el que la
etapa (a) y la etapa (b) se han llevado en la misma mezcla de
reacción sin aislamiento del producto intermedio procedente de la
etapa (a);
y
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV
con formaldehído y un compuesto de fórmula V:
en la presencia de una base para
proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del
mismo.
En el procedimiento anterior, R^{1} es
preferiblemente alquileno de C_{1-6}. Más
preferiblemente, R^{1} es alquileno de C_{1-2}.
Aún más preferiblemente, R^{1} es -CH_{2}-.
R^{2} es preferiblemente alquilo de
C_{6-14}. Más preferiblemente, R^{2} es alquilo
de C_{8-12}. Aún más preferiblemente, R^{2} es
n-decilo.
En el procedimiento de esta invención, R^{3}
es un grupo de protección amino que es eliminado mediante
tratamiento con una amina (es decir, una amina nucleófila).
Preferiblemente, R^{3} es un grupo de fórmula (A):
(A)W-OC(O)-
en la que W está seleccionado entre
el grupo constituido por 9-fluorenilmetilo,
3-indenilmetilo,
benc[f]inden-3-ilmetilo,
17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo,
2,7-di-terc-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo,
1,1-dioxobenzo[b]-tiofeno-2-ilmetilo,
en el que el grupo 9-fluorenilmetilo está
opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo de C_{1-6},
halo, nitro y
sulfo.
Preferiblemente, W es
9-fluorenilmetilo, en el que el grupo
9-fluorenilmetilo está opcionalmente substituido
con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por alquilo de C_{1-6}, halo, nitro y sulfo. Más
preferiblemente, W es 9-fluorenilmetilo.
Preferiblemente, R^{4} es alquileno de
C_{1-6}. Más preferiblemente, R^{4} es alquileno
de C_{1-4}. Aún más preferiblemente, R^{4} es
-CH_{2}-.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la etapa (a), el agente de reducción es,
preferiblemente, un complejo de amina/borano. Más preferiblemente,
el agente de reducción es piridina/borano o
terc-butilamina/borano; y aún más preferiblemente, el agente
de reducción es terc-butilamina/borano.
En una realización preferida de este
procedimiento, la etapa (a) comprende las etapas de:
(i) combinación de vancomicina o una sal de la
misma con un compuesto de fórmula II en la presencia de base para
formar una mezcla de reacción;
(ii) acidificación de la mezcla de reacción
procedente de la etapa (I) con un ácido; y
(iii) puesta en contacto de la mezcla de
reacción procedente de la etapa (ii) con un agente de reducción.
En esta realización preferida, la base en la
etapa (i) es, preferiblemente, una amina terciaria; más
preferiblemente, la base es diisopropiletilamina.
Preferiblemente, el ácido usado en la etapa (ii)
es ácido trifluoroacético o ácido acético.
En la etapa (b), la amina usada es,
preferiblemente, hidróxido de amonio o una amina primaria. Más
preferiblemente, la amina es hidróxido de amonio, metilamina o
terc-butilamina; y aún más preferiblemente, la amina es
terc-butilamina.
En la etapa (c), la base usada es,
preferiblemente una amina terciaria. Preferiblemente, la amina
terciaria usada es diisopropiletilamina. En una realización
preferida, la relación molar de amina terciaria a compuesto de
fórmula V es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 5:1, más
preferiblemente, aproximadamente 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de derivados fosfonato de
glicopéptidos que tienen una cadena lateral que contiene amino.
Cuando se describen dichos procedimientos, los siguientes términos
tienen los siguientes significados, salvo que se indique lo
contrario.
El término "alquilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo saturado monovalente el cual puede ser lineal o
ramificado. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos alquilo
contienen típicamente desde 1 hasta 20 átomos de carbono. Los
grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo insaturado monovalente el cual puede ser lineal
o ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3,
dobles enlaces carbono-carbono. Salvo que se
defina lo contrario, dichos grupos alquenilo contienen típicamente
desde 2 hasta 20 átomos de carbono. Los grupos alquenilo
representativos incluyen, a modo de ejemplo, etenilo,
n-propenilo, isopropenilo,
n-but-2-enilo,
n-hex-3-enilo y
similares.
El término "alquinilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo insaturado monovalente el cual puede ser lineal
o ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3,
triples enlaces carbono-carbono. Salvo que se
defina lo contrario, dichos grupos alquinilo contienen típicamente
desde 2 hasta 20 átomos de carbono. Los grupos alquinilo
representativos incluyen, a modo de ejemplo, etinilo,
n-propinilo,
n-but-2-inilo,
n-hex-3-inilo y
similares.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo hidrocarburo saturado divalente el cual puede ser lineal o
ramificado. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos
alquileno contienen típicamente desde 1 hasta 10 átomos de carbono.
Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo,
metileno, etano-1,2-diilo
("etileno"),
propano-1,2-diilo,
propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
pentano-1,5-diilo y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un
grupo hidrocarburo insaturado divalente el cual puede ser lineal o
ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3
dobles enlaces carbono-carbono. Salvo que se defina
lo contrario, dichos grupos alquenileno contienen típicamente desde
2 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquenileno
representativos incluyen, a modo de ejemplo,
eteno-1,2-diilo,
prop-1-eno-1,2-diilo,
prop-1-eno-1,3-diilo,
but-2-eno-1,4-diilo
y similares.
El término "alquinileno" se refiere a un
grupo hidrocarburo insaturado divalente el cual puede ser lineal o
ramificado y el cual tiene al menos uno, y típicamente 1, 2 ó 3
triples enlaces carbono-carbono. Salvo que se
defina lo contrario, dichos grupos alquinileno contienen típicamente
desde 2 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquinileno
representativos incluyen, a modo de ejemplo,
etino-1,2-diilo,
prop-1-ino-1,2-diilo,
prop-1-ino-1,3-diilo,
but-2-ino-1,4-diilo
y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo
de la fórmula -O-R, en la que R es alquilo tal como
se ha definido aquí. Los grupos alcoxi representativos incluyen, a
modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y
similares.
El término "arilo" se refiere a un
hidrocarburo aromático que tiene un único anillo (es decir, fenilo)
o anillos fusionados (es decir, naftaleno). Salvo que se defina lo
contrario, dichos grupos arilo contienen típicamente desde 6 hasta
10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen, a
modo de ejemplo, fenilo y
naftalen-1-ilo
naftalen-2-ilo, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. Salvo que se
defina lo contrario, dichos grupos cicloalquilo contienen
típicamente desde 3 hasta 10 átomos de carbono. Los grupos
cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo carbocíclico insaturado monovalente que tiene al
menos un doble enlace carbono-carbono en el anillo
carboxílico. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos
cicloalquenilo contienen típicamente desde 5 hasta 10 átomos de
carbono. Los grupos cicloalquenilo representativos incluyen, a modo
de ejemplo,
ciclopent-3-en-1-ilo,
ciclohex-1-en-1-ilo
y similares.
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo; preferiblemente, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático monovalente que tiene un único anillo o dos anillos
fusionados y que contiene en el anillo al menos un heteroátomo
(típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno o azufre. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos
heteroarilo contienen típicamente desde 5 hasta 10 átomos de
anillos totales. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a
modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol,
oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
piridina, piracina, piridacina, pirimidina, triacina, indol,
benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benztiazol, quinoleína,
isoquinoléina, quinoxalina y similares, en los que el punto de unión
está en cualquier átomo del anillo de nitrógeno o carbono
disponible.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o insaturado (no
aromático) monovalente que tiene un único anillo o múltiples
anillos condensados y que contiene en el anillo al menos un
heteroátomo (típicamente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o azufre. Salvo que se defina lo contrario,
dichos grupos heterocíclicos contienen típicamente desde 2 hasta 9
átomos de anillos totales. Los grupos heterocíclicos
representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes
de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina,
1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperacina,
3-pirrolina y similares, en los que el punto de
unión está en cualquier átomo del anillo de nitrógeno o carbono
disponible.
El término "vancomicina" se usa aquí en su
manera reconocida en la técnica para referirse al antibiótico
glicopéptido conocido como vancomicina. Véase, por ejemplo, R.
Nagarajan, Glycopeptide Antibiotics, Marcel Dekker, Inc.
(1994) y referencias en él citadas. La designación "N^{van}"
se refiere a la substitución en el átomo de nitrógeno vancosamina
de vancomicina. A esta posición se hace referencia igualmente como
la posición "N3" de vancomicina. Adicionalmente, usando un
sistema de numeración de vancomicina convencional, la designación
"29" se refiere a la posición del átomo de carbono entre dos
grupos hidroxilo sobre el anillo fenilo del aminoácido 7
(AA-7).Igualmente, a esta posición se hace
referencia a veces como la "7d" o la "posición resorcinol"
de vancomicina.
El término "sal" cuando se usa
conjuntamente con un compuesto, se refiere aquí a una sal del
compuesto derivado a partir de una base inorgánica u orgánica o a
partir de un ácido inorgánico u orgánico. Las sales derivadas a
partir de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio,
cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso,
potasio, sodio, cinc y similares. Las particularmente preferidas son
las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales
derivadas a partir de bases orgánicas incluyen sales de aminas
primarias, secundarias o terciarias, incluyendo aminas substituidas,
aminas cíclicas, aminas que se producen de manera natural y
similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilenodiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminometanol, etanolamina, etilenodiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperadina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales
derivadas a partir de ácidos incluyen acético, ascórbico,
bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutámico,
hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico,
lactobiónico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico y similares. Los particularmente
preferidos son los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico,
maléico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
El término "grupo de protección" o "grupo
de bloqueo", se refiere a un grupo, el cual, cuando está
covalentemente unido a un grupo funcional tal como un amino,
hidroxilo, tiol, carboxilo, carbonilo y similares, previene al
grupo funcional de sufrir reacciones no deseadas, pero que permite
al grupo funcional regenerarse (es decir, desprotegerse o
desbloquearse) tras el tratamiento del grupo de protección con un
reactivo adecuado. Por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, en
Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Ed, (1999),
John Wiley and Sons, N.Y., describen grupos de protección
representativos.
El término "grupo de protección de amina
lábil" se refiere a un grupo de protección que se elimina tras el
tratamiento con una amina adecuada.
El procedimiento de la presente invención se
lleva a cabo en tres etapas que comienzan con vancomicina o una sal
de la misma. La primera etapa del procedimiento es una etapa de
alquilación reductora que implica, primeramente, la combinación de
un equivalente de vancomicina o una sal de la misma, con uno o más
equivalentes de un aldehido de fórmula II:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se han definido aquí, para formar una imina y/o
un compuesto intermedio hemiaminal in
situ.
Los aldehidos de fórmula II usados en el
procedimiento de la presente invención son bien conocidos en la
técnica y están o bien comercialmente disponibles o bien pueden
prepararse mediante procedimientos convencionales usando materiales
de partida comercialmente disponibles y reactivos convencionales.
Por ejemplo, véase la Patente WO 00/39156, publicada el 6 de Julio
de 2000, la cual describe diversos procedimientos para la
preparación de dichos aldehidos.
Típicamente, la vancomicina o una sal de la
misma y el aldehido se combinan en un diluyente inerte en la
presencia de una cantidad en exceso de una base adecuada para
formar una mezcla de reacción. Preferiblemente, el diluyente inerte
es N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, acetonitrilo/agua, y
similares, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, se usan a
partir de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 equivalentes
del aldehido; más preferiblemente, aproximadamente 1,1 hasta
aproximadamente 1,2 equivalentes. En esta mezcla de reacción, se
estima que se forma una mezcla de iminas y/o hemiaminales entre el
aldehido y los átomos de nitrógeno básicos de vancomicina, es
decir, el átomo de nitrógeno vancosamina y el átomo de nitrógeno
N-terminal (leucinilo).
La formación de la imina y/o el compuesto
intermedio hemiaminal se lleva a cabo, típicamente, a una
temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 75ºC, preferiblemente a temperatura ambiente (es
decir, aproximadamente 20-25ºC) durante
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 24 horas, preferiblemente
durante aproximadamente 6 hasta 12 horas, o hasta que se complete de
manera substancial la formación de la imina y/o el hemiaminal.
Puede usarse cualquier base adecuada para
neutralizar la sal de vancomicina y para facilitar la formación de
la imina y/o el hemiaminal, incluyendo bases orgánicas, tales como
aminas, sal carboxilato de metal alcalino (es decir, acetato sódico
y similares) y bases inorgánicas, tales como carbonatos de metal
alcalino (es decir, carbonato de litio, carbonato potásico y
similares). Preferiblemente, la base es una amina terciaria,
incluyendo, a modo de ilustración, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares.
Una base preferida es diisopropiletilamina. Típicamente, la base se
usa en un exceso molar con relación a la vancomicina.
Preferiblemente, la base se usa en una cantidad que varía desde
aproximadamente 1,5 hasta aproximadamente 3 equivalentes en base a
la vancomicina; más preferiblemente, aproximadamente 1,8 hasta 2,2
equivalentes.
Cuando se ha completado de manera substancial la
formación de la imina y/o la mezcla hemiaminal, la mezcla de
reacción se acidifica con un exceso de ácido. Puede usarse cualquier
ácido adecuado incluyendo, a modo de ilustración, ácidos
carboxílicos (por ejemplo, ácido acético, ácido tricloroacético,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico, ácido toluenosulfónico y similares), ácidos
minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido
fosfórico), y similares. Preferiblemente, el ácido es ácido
trifluoroacético o ácido acético. Típicamente, el ácido se agrega en
un exceso molar con relación a la vancomicina (y a la base).
Preferiblemente, el ácido se usa en una cantidad que varía desde
aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6 equivalentes en base a la
vancomicina; más preferiblemente, aproximadamente 3,5 hasta 5,5
equivalentes.
Aunque no se desea quedar limita por teoría
alguna, se estima que el ácido hidroliza de manera selectiva la
imina y/o el hemiaminal formado en la amina
N-terminal de vancomicina con preferencia a la imina
y/o el hemiaminal formado en el átomo de nitrógeno vancosamina.
Típicamente, la acidificación de la mezcla de reacción se lleva a
cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 30ºC, preferiblemente hasta aproximadamente 25ºC,
durante aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 2,0 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente
1,5 horas. Preferiblemente, se agrega un disolvente prótico, polar,
durante esta etapa incluyendo, a modo de ejemplo, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol, y similares. Como
alternativa, puede usarse una mezcla polar de disolvente prótico/no
prótico, tal como metanol/tetrahidrofurano,
metanol/1,2-dimetoxietano y similares.
\newpage
Después de la acidificación, la mezcla de
reacción se pone en contacto con un agente de reducción para reducir
la imina y/o el hemiaminal. Puede usarse cualquier agente de
reducción adecuado que sea compatible con la funcionalidad presente
en el glicopéptido. Por ejemplo, los agentes de reducción adecuados
incluyen borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro
de cinc, triacetoxiborohidruro sódico, piridina/borano,
terc-butilamina/borano,
N-metilmorfolina/borano, amoníaco/borano,
dimetilamina/borano, trietilamina/borano, trimetilamina/borano, y
similares. Los agentes de reducción preferidos son complejos de
amina/borano tales como piridina/borano y
terc-butilamina/
borano.
borano.
Típicamente, la fase de reducción de la reacción
se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente
0ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente hasta
aproximadamente 25ºC, durante aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1
hasta aproximadamente 6 horas, o hasta que se ha completado de
manera substancial la reacción. Preferiblemente, durante esta etapa
de reducción está presente un disolvente prótico, polar.
Preferiblemente, el disolvente prótico, polar, se agrega durante la
acidificación descrita anteriormente.
Al contrario de con los procedimientos
anteriores, el producto del procedimiento de alquilación reductiva
no se aísla sino que la mezcla de reacción se pone en contacto con
una amina para eliminar el grupo de protección (es decir, R^{3})
del producto intermedio. En esta etapa del procedimiento puede
usarse cualquier amina adecuada. Las aminas representativas
adecuadas para uso incluyen, a modo de ejemplo, metilamina,
etilamina, terc-butilamina, trietilamina, piperidina,
morfolina, hidróxido amónico,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)
y similares. Las aminas preferidas son metilamina,
terc-butilamina, hidróxido amónico y
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
Típicamente, esta etapa de desprotección se
lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 40ºC
hasta aproximadamente 45ºC, durante aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 60 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3
hasta aproximadamente 10 horas, o hasta que se ha completado de
manera substancial la reacción. Típicamente, esta etapa se lleva a
cabo en un diluyente inerte,tal como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, y simlares. El compuesto
resultante de fórmula IV se aísla y se purifica fácilmente mediante
procedimientos convencionales, tales como precipitación, filtración
y similares.
En la siguiente etapa del procedimiento, el
compuesto de fórmula IV se pone en contacto con formaldehido y un
compuesto de fórmula V:
en el que R^{4} es tal como se ha
definido aquí; en la presencia de una base para proporcionar un
compuesto de fórmula I o una sal del
mismo.
Típicamente, esta etapa del procedimiento se
lleva a cabo poniendo en contacto un equivalente de compuesto IV o
una sal del mismo con uno o más equivalentes, preferiblemente con
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 equivalentes de un
compuesto de fórmula V, y con un exceso, preferiblemente con
aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5 equivalentes, de
formaldehido en la presencia de una base.
Los compuestos fosfonato de fórmula V o bien se
encuentran comercialmente disponibles o bien pueden prepararse
mediante procedimientos convencionales usando materiales de partida
y reactivos comercialmente disponibles. Véase, por ejemplo,
Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^{th} ed.,
(1992), John Wiley and Sons, New York, pág. 959; y Frank R. Hartley
(ed.), The Chemistry of Organophosphorous Compounds, vol.
1-4, John Wiley and Sons, New York, (1996). El
ácido aminometilfosfónico se encuentra comercialmente disponible de
Aldrich Chemical Company, Milkwaukee, Wiscosin.
El formaldehido usado en esta etapa del
procedimiento se agrega, típicamente, en una solución acuosa, por
ejemplo, como una solución al 37% en peso en agua, conteniendo
opcionalmente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15% en peso
de metanol (es decir, formalina).
En esta reacción, puede usarse cualquier base
adecuada incluyendo, por ejemplo, bases orgánicas tales como aminas
terciarias, y bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metal
alcalino (es decir, hidróxido sódico). Preferiblemente, la base es
una amina terciaria incluyendo, a modo de ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina, y similares. Una amina terciaria preferida es
diisopropiletilamina. Preferiblemente, la relación molar de amina
terciaria a compuesto V es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente
5:1, más preferiblemente, aproximadamente 3,5:1 hasta
aproximadamente 4,5:1; y aún más preferiblemente, aproximadamente
4:1. Preferiblemente, el pH de la mezcla de reacción es
preferiblemente aproximadamente 10 hasta aproximadamente 11.
\newpage
Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo
en un diluyente inerte, tal como agua, acetonitrilo/agua, y
similares. En una realización preferida, esta etapa del
procedimiento se lleva a cabo en acetonirilo/agua con una relación
v/v que varía desde aproximadamente 3:2 hasta completamente
agua.
Típicamente, esta etapa del procedimiento se
lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente
-20ºC hasta aproximadamente 20ºC, preferiblemente aproximadamente a
aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente -5ºC, durante
aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 48 horas, o hasta que
se ha completado de manera substancial la reacción.
El compuesto resultante de fórmula I o una sal
del mismo, se aísla mediante procedimientos convencionales
incluyendo, precipitación, filtración y similares. En un
procedimiento de aislamiento preferido, el pH de la mezcla de
reacción se ajusta a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 3
mediante la adición de un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico acuoso. Preferiblemente, la temperatura de la mezcla de
reacción se mantiene por debajo de aproximadamente 5ºC durante la
acidificación. A continuación, se agrega acetonitrilo para promover
la precipitación del producto de reacción (es decir, un compuesto de
fórmula I) y el precipitado resultante se recoge mediante
filtración y, opcionalmente, se lava con acetonitrilo adicional.
Si se desea, el producto de reacción puede
purificarse más usando HPLC de fase inversa u otros procedimientos
cromatográficos. En una realización preferida, el producto se
purifica usando una resina tal como se describe en la Solicitud de
Publicación de EE.UU. No. 2003/0119722.
Entre otras ventajas, el procedimiento de la
presente invención proporciona rendimiento, pureza y selectividad
mejorados, es decir, la alquilación reductiva en el grupo amino
vancosamina resulta favorecida sobre la alquilación reductiva del
N-terminal (por ejemplo, el grupo leucinilo) al
menos en 10:1, más preferiblemente 20:1. Adicionalmente, debido a
que las etapas de alquilación reductiva y de desprotección se han
llevado a cabo en un único recipiente de reacción, sin aislamiento
de los compuestos intermedios de la reacción, el procedimiento de la
presente invención es más eficaz, proporciona un rendimiento más
alto y genera menos residuos que los procedimientos anteriores.
Los derivados glicopéptidos producidos mediante
el procedimiento de esta invención, son útiles como antibióticos.
Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.635.618.
Los detalles adicionales del procedimiento de
esta invención se describen en los Ejemplos siguientes, los cuales
se ofrecen para ilustrar esta invención, no estando destinados en
ningún modo a limitar el alcance de esta invención.
En los ejemplos que figuran a continuación, las
abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes. Todas
las abreviaturas no definidas tienen sus significados generalmente
aceptados. Salvo que se indique lo contrario, todas las
temperaturas son en grados Celsius (ºC).
- DIPEA =
- Diisopropiletilamina
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- DSO =
- Dimetil sulfóxido
- eq. =
- equivalente
- Fmoc =
- 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- TFA =
- Ácido trifluoroacético
En los ejemplos siguientes, el clorhidrato de
vancomicina semi-hidrato se adquirió de Alpharma,
Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Noruega). Otros
reactivos y reactantes están disponibles de Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI 53201.
Ejemplo
A
Etapa
A
Se disolvieron
2-(n-decilamino)etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 eq) y
DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 eq) en cloruro de metileno (15 ml) y se
enfriaron en un baño de hielo. Se agregó cloroformiato de
9-fluorenilmetilo (2,6 g, 10 mmol, 1,0 eq) en
cloruro de metileno (15 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos
y, a continuación, se lavó con ácido clorhídrico 3 N (50 ml) dos
veces y bicarbonato sódico saturado (50 ml). Los compuestos
orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, y los disolventes se
eliminaron bajo presión reducida. Se usó
N-Foc-2-(n-decilamino)etanol
(4,6 g, 11 mmol, 108%) sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de cloruro de oxalilo (12,24 ml)
y cloruro de metileno (50 ml) a -35 hasta -45ºC, se agregó DMSO
(14,75 g) en cloruro de metileno (25 ml) a lo largo de 20 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -35 hasta
-45ºC. Se agregó una solución de
N-Foc-2-(n-decilamino)etanol
(20,0 g) en cloruro de metileno (70 ml) a lo largo de 25 minutos y,
a continuación, se agitó durante 40 minutos a -35 hasta -45ºC. A
continuación, se agregó trietilamina (21,49 g) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos a -10 hasta -20ºC. La mezcla de reacción se
interrumpió con agua (120 ml) seguido de ácido sulfúrico concentrado
(20,0 g) mientras se mantenía la temperatura interna a
0-5ºC. La capa orgánica se aisló y se lavó con ácido
sulfúrico al 2% (100 ml) seguido de agua (2x100 ml). La solución
orgánica se destiló bajo vacío a 60ºC hasta aproximadamente 100 ml.
Se agregó heptano (100 ml), la temperatura del baño de aceite se
aumentó hasta 80ºC y la destilación se continuó hasta que el
volumen residual fue de 100 ml. Se agregó más heptano (100 ml) y la
destilación se repitió hasta un volumen de 100 ml. El baño de
calentamiento se reemplazó por un baño de agua fría a 15ºC. El baño
se enfrió lentamente hasta 5ºC a lo largo de 20 minutos para
comenzar la precipitación del producto. A continuación, la
suspensión se enfrió a -5 hasta -10ºC y la suspensión se agitó
durante 2 horas. A continuación, el sólido se recogió sobre un
embudo Büchner y se lavó con heptano frío (-5ºC) (2x15 ml). El
sólido húmedo se secó en vacío proporcionando el aldehido del
epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una mezcla agitada de 20 g (13,46 mmol) de
clorhidrato de vancomicina y 6,526 g (15,48 mmol) de
N-F-moc-2-(n-decilamino)acetaldehido,
se agregaron 130 ml de N,N-dimetilformamida y 4,7
ml (26,92 mmol) de N,N-disiopropiletilamina. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 15 horas, y se agregaron 75 ml de metano y 4,15 ml de ácido
trifluoroacético (53,84 mmol) a 0ºC, sucesivamente. La mezcla se
agitó durante 1 hora y se agregaron 1,93 ml (15,48 mmol) de
complejo de bornao-piridina. La mezcla resultante se
agitó durante 4 horas a 0ºC, y se agregaron 80 ml (161,52 mmol) de
una metilamina 2 M en metanol. La mezcla resultante se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 50 horas, se enfrió a 0ºC,
y se agregó agua (350 ml) gota a gota. La mezcla se acidificó a pH
3,60 mediante adición lenta de 11 ml de ácido clorhídrico
concentrado, produciéndose la precipitación. La mezcla se agitó
durante otros 30 minutos y, a continuación, se filtró a través de un
embudo Büchner. La torta húmeda resultante se lavó con agua (2x200
ml) y se secó en vacío durante 16 horas, proporcionando 9,8 g de
clorhidrato de N^{van}-(2-(n-decilaminoetil) vancomicina
bruta. A continuación, este producto intermedio se usó en la etapa
(c) del procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1
litro equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un
borboteador de nitrógeno, se agregaron 180 ml de
N,N-dimetilformamida (DMF). Mientras se agitaba, se
agregaron sucesivamente 6,75 g (0,0160 mol) de
N-Foc-2-(n-decilamino)acetaldehido
y 25 g (0,0168 mol) de clorhidrato de vancomicina. El embudo de
adición se lavó con 20 ml de DMF y, a continuación, se agregaron
5,85 ml (0,0336 mol) de N,N-diisopropiletilamina.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 6-8 horas mientras se mantenía la
temperatura a 20-25ºC. Se agregó metanol (95 ml) en
una sola porción y, a continuación, se agregaron 5,2 ml (0,0672
mol) de ácido trifluoroacético dentro del periodo de 1 minuto. La
mezcla se agitó durante 0,25 horas y, a continuación, se agregaron
1,39 g (0,016 mol) de complejo de borano-terc-butilamina a
la mezcla de reacción en una porción. El embudo de adición se lavó
con 5 ml de metanol, y la mezcla resultante se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente. Se agregó terc-butilamina (10,6
ml, 0,101 mol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a
40-42ºC durante aproximadamente 7 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se agregaron 140 ml de HCl 0,5 N, seguido de 600 ml de
una solución de salmuera al 10% a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó durante 2 horas a 20-25ºC y, a
continuación, se enfrió a 10ºC y se agitó durante 1 hora. El
precipitado resultante se recogió usando un embudo Büchner de 12,5
cm filtrando la mezcla de reacción durante un periodo de
aproximadamente 90 minutos. La torta húmeda se lavó con agua fría
(2x50 ml) y se secó por succión durante 5 horas. El material
resultante se agregó a 200 ml de acetonitrilo mientras se agitaba 2
horas a 20-25ºC. La suspensión se filtró a través
de un embudo Büchner de 8 cm y la torta húmeda recogida se lavó con
acetonitrilo (2x25 ml) y se secó bajo cámara de vacío
(aproximadamente 25 mmHg) durante 13 horas, proporcionando 31,1 g de
clorhidrato de N^{van}-(2-(n-decilaminoetil) vancomicina
bruta. A continuación, este producto intermedio se usó en la etapa
(c) del procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 3.
\newpage
Ejemplo
3
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres
bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro y
una salida de nitrógeno, con 5 g de
N^{van}-2-(n-decilamino)etil
vancomicina y 1,6 g de ácido aminometilfosfórico y 30 ml de
acetonitrilo. La suspensión se agitó durante 15 minutos para
permitir la dispersión de los sólidos a 20-30ºC y,
a continuación, se agregaron 20 ml de agua. La mezcla se agitó
durante 15 minutos y se agregaron 7,5 g de diisopropiletilamina. La
mezcla resultante se agitó hasta que se disolvieron todos los
sólidos. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a -5 a
-10ºC y se cargaron 2,5 g de formaldehido acuoso al 3,7% y la
mezcla resultante se agitó a -5 a -10ºC durante 24 horas. La
reacción se controló mediante HPLC. Una vez completada la reacción,
la mezcla de reacción se ajustó a pH 2-3 con
solución de ácido clorhídrico 3 M mientras se mantenía la
temperatura de la reacción a -10 a 5ºC. Con agitación moderada, se
agregaron 125 ml de acetonitrilo a la mezcla de reacción a 20 a
25ºC durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a 20 a 25ºC
durante 2 horas y, a continuación, se filtró. La torta húmeda se
lavó con 20 ml de acetonitrilo dos veces y se secó durante 18 horas
en una estufa de vacío a 20 a 25ºC, proporcionando 5,3 g del
compuesto del epígrafe en forma de una mezcla de la sal di- y
triclorhidratro con un rendimiento de \sim100% con una pureza de
cerca del 80% (área de HPLC) (es decir, un compuesto de fórmula I,
en la que R^{1} es -CH_{2}CH_{2}-, R^{2} es
n-decilo y R^{4} es -CH_{2}-).
Ejemplo
4
A un matraz de tres bocas encamisado de 12
litros equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno y
sonda de temperatura, se agregaron 117 g (cerca de 60 mmol) de
N^{van}-2-(n-decilamino)etil
vancomicina (cerca de 80% de pureza). A continuación, se agregó
ácido aminometilfosfónico (30 g, 320 mmol), seguido de 240 ml de
acetonitrilo. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos
y, a continuación, se agregaron 426 g de agua y la agitación se
continuó durante 15 minutos. Se agregó diisopropiletilamina (144 g,
1500 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La solución de color rosa claro resultante se enfrió a -7ºC
(temperatura interna) y se agregaron 4,51 g (60 mmol) de
formaldehído acuoso al 37% en 33 ml de acetonitrilo. La mezcla
resultante se agitó a -7ºC (temperatura interna) durante 12 horas
mientras se controlaba la reacción mediante HPLC. Una vez
completada la reacción (es decir, <1% de material de partida
después de 12 horas), se ajustó el pH de la mezcla de reacción
desde 10,4 hasta 2,59 mediante la adición de solución de ácido
clorhídrico acuoso 3 N, mientras se mantenía la temperatura de la
reacción interna a -4 a -5ºC. La cantidad de ácido clorhídrico
acuoso 3 N usada fue de 455 g. A la mezcla resultante se agregaron
3,1 kg de etanol al 95% a 5ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas
y, a continuación, se filtró a través de un embudo Büchner. La
torta húmeda resultante se lavó con 500 g de acetato de etilo,
proporcionando 135 g de un sólido en gránulos. Este sólido se secó
a 30 mmHg a temperatura ambiente durante 20 horas, proporcionando
116 g del compuesto del epígrafe en forma de una mezcla de la sal
di- y triclorhidratro. El ensayo Karl Fisher de este material
mostró un 11% de contenido en agua, y el análisis mediante HPLC
mostró un 1,7% de glicopéptido sin reaccionar y un 3,6% de
subproducto de bis-Mannich con relación al compuesto
del epígrafe.
Claims (24)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-10}, alquenileno
de C_{2-10} y alquinileno de
C_{2-10};
R^{2} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquilo de C_{1-20}, alquenilo de
C_{2-20}, alquinilo de
C_{2-20}, cicloalquilo de
C_{3-8}, cicloalquenilo de
C_{5-8}, arilo de C_{6-10},
heteroarilo de C_{2-9}, heterociclo de
C_{2-9}, -R^{a}-Cy^{1},
-R^{a}-Ar^{1}-Ar^{2},
-R^{a}-Ar^{1}-R^{b}-Ar^{2},
-R^{a}-Ar^{1}-O-R^{b}-Ar^{2};
R^{4} es alquileno de
C_{1-10};
R^{a} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-10}, alquenileno
de C_{1-10} y alquinileno de
C_{1-10};
R^{b} está seleccionado entre el grupo
constituido por alquileno de C_{1-6}, alquenileno
de C_{1-6} y alquinileno de
C_{1-6};
Cy^{1} está seleccionado entre el grupo
constituido por cicloalquilo de C_{3-8},
cicloalquenilo de C_{5-8}, arilo de
C_{6-10}, heteroarilo de
C_{2-9}, heterociclilo de
C_{2-9};
Ar^{1} y Ar^{2} están independientemente
seleccionados entre arilo de C_{6-10} y
heteroarilo de C_{2-9};
en la que cada grupo arilo, heteroarilo y
heterociclo está opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes
independientemente seleccionados entre el grupo constituido por
alquilo de C_{1-6}, alcoxi de
C_{1-6}, halo, hidroxi, nitro y trifluorometilo,
y cada grupo heteroarilo y heterociclo contiene desde 1 hasta 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
o una sal del mismo;
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
el procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar vancomicina o una sal de la
misma, con un compuesto de fórmula II:
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se han definido aquí; y R^{3} es un grupo de protección de
amina lábil; y un agente de reducción para formar un compuesto de
fórmula
III:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se han definido aquí, o una sal del
mismo;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III
con una amina para proporcionar un compuesto de fórmula IV:
en la que R^{1} y R^{2} son tal
como se han definido aquí, o una sal de los mismos; en el que la
etapa (a) y la etapa (b) se han llevado en la misma mezcla de
reacción sin aislamiento del producto intermedio procedente de la
etapa
(a);
\global\parskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV
con formaldehído y un compuesto de fórmula V:
en la presencia de una base para
proporcionar un compuesto de fórmula I, o una sal del
mismo.
2. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que R^{1} es alquileno de
C_{1-6}.
3. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 2, en el que R^{1} es -CH_{2}-.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} es
alquilo de C_{6-14}.
5. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 4, en el que R^{2} es n-decilo.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} es un
grupo de fórmula (A):
(A)W-OC(O)-
en la que W está seleccionado entre
el grupo constituido por 9-fluorenilmetilo,
3-indenilmetilo,
benc[f]inden-3-ilmetilo,
17-tetrabenzo[a,c,g,i]fluorenilmetilo,
2,7-di-terc-butil[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo,
1,1-dioxobenzo[b]-tiofeno-2-ilmetilo,
en el que el grupo 9-fluorenilmetilo está
opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo de C_{1-6},
halo, nitro y
sulfo.
7. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 6, en el que W es 9-fluorenilmetilo,
en el que el grupo 9-fluorenilmetilo está
opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados
entre el grupo constituido por alquilo de
C_{1-6}, halo, nitro y sulfo.
8. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 7, en el que W es
9-fluorenilmetilo.
9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1-8, en el que R^{4} es
alquileno de C_{1-6}.
10. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 9, en el que R^{4} es -CH_{2}-.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1-10, en el que el agente de
reducción en la etapa (a) es complejo amina/borano.
12. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11, en el que el agente de reducción en la etapa (a)
es piridina/borano o terc-butilamina/borano.
13. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1-12, en el que la etapa (a)
comprende las etapas de:
(i) combinación de vancomicina o una sal de la
misma con un compuesto de fórmula II en la presencia de base para
formar una mezcla de reacción;
(ii) acidificación de la mezcla de reacción
procedente de la etapa (I) con un ácido; y
(iii) puesta en contacto de la mezcla de
reacción procedente de la etapa (ii) con un agente de reducción.
14. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13, en el que la base en la etapa (i) es una amina
terciaria.
15. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 14, en el que la base en la etapa (i) es
diisopropiletilamina.
16. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 13, en el que el ácido en la etapa (ii) es ácido
trifluoroacético o ácido acético.
17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1-16, en el que la amina en
la etapa (b) es hidróxido de amonio o una amina primaria.
18. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 17, en el que la amina en la etapa (b) es hidróxido
de amonio, metilamina o terc-butilamina.
19. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 18, en el que la amina en la etapa (b) es
terc-butilamina.
20. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las Reivindicaciones 1-19, en el que la base en
la etapa (c) es una amina terciaria.
21. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 20, en el que la base en la etapa (c) es
diisopropiletilamina.
22. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 20, en el que la relación molar de amina terciaria a
compuesto de fórmula V es aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente
5:1.
23. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 22, en el que la relación molar es aproximadamente
4:1.
24. El procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que:
R^{1} es -CH_{2}-;
R^{2} es n-decilo;
R^{2} es W-OC(O)-, en
la que W es 9-fluorometilo;
R^{4} es -CH_{2}-;
el agente de reducción en la etapa (a) es
terc-butilamina/borano;
y la amina en la etapa (b) es
terc-butilamina.
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