KR100909438B1

KR100909438B1 - 글리코펩티드 포스포네이트 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR100909438B1
Application number: KR1020047002619A
Authority: KR
Inventors: 마이클 리드베터; 마틴 린셀; 주닝 리; 지안웨이 리우
Original assignee: 세라밴스 인코포레이티드
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-08-23
Publication date: 2009-07-28
Also published as: DE60219927T2; JP2008208130A; EP1418933A2; WO2003029270A3; DE60219927D1; CA2457863C; DK1418933T3; JP2005526000A; ES2286274T3; KR20040028999A; US20030069391A1; BR0211997A; JP4116555B2; US7301004B2; US7728104B2; CA2457863A1; US20110060122A1; CN1246036C; US20060264607A1; US7074890B2

Abstract

본 발명은 아미노-함유 측쇄를 가진 글리코펩티드 포스포네이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법의 여러 단계는 중간 반응 산물을 분리함이 없이 단일 반응 용기내에서 수행되어, 폐기물을 적게 발생시키고, 방법의 전체 효율 및 수율을 개선시킨다.

글리코펩티드, 반코마이신, 유도체,

Description

글리코펩티드 포스포네이트 유도체의 제조 방법{Process for preparing glycopeptide phosphonate derivatives}

본 발명은 글리코펩티드 항생제의 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 첫번째 두개의 반응 단계가 중간 반응 산물을 분리함이 없이 단일 반응 용기내에서 수행되는, 아미노-함유 측쇄를 갖는 글리코펩티드 항생제의 포스포네이트 유도체를 제조하는 다단계 공정에 관한 것이다.

글리코펩티드 (예, 달바헵티드 (dalbaheptides))는 다양한 미생물에 의하여 생산되는 잘 알려진 항생제의 일종이다 (Glycopeptide Antibiotics, edited by R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994) 참조). 그러한 글리코펩티드의 많은 합성 유도체도 또한 당업계에 알려져 있으며, 이들 유도체는 증진된 항박테리아 활성을 포함한, 천연 글리코펩티드에 비하여 개선된 특성을 갖는 것으로 일반적으로 보고되고 있다. 예를 들면, 2001년 5월 1일 출원된, 미국특허 출원번호 제09/847,042호에는, 일부가 아미노-함유 측쇄를 포함하는, 다양한 글리코펩티드 포스포네이트 유도체가 개시되어 있다. 그러한 포스포네이트 유도체는 그람 양성 감염을 치료하기 위한 항생제로서 특히 유용하다.

따라서, 아미노-함유 측쇄를 갖는 글리코펩티드 항생제의 포스포네이트 유도 체를 제조하는데 유용한 신규한 효과적인 방법에 대한 필요성이 남아 있다.

본 발명은 아미노-함유 측쇄를 갖는 글리코펩티드 항생제의 포스포네이트 유도체를 제조하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 다른 잇점들 중에서, 본 발명의 방법의 첫번째 두 단계는 중간 반응 산물을 분리함이 없이 단일 반응 용기 내에서 수행되어, 종래의 방법에 비하여 폐기물 발생을 줄이고, 공정의 전체 효율과 수율을 개선시킨다.

특히, 본 발명의 일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

식 I

식 중, R¹은 C_1-10 알킬렌, C_2-10 알케닐렌 및 C_2-10 알키닐렌으로 이루어지는 군 으로부터 선택되고;

R²는 C_1-20 알킬, C_2-20 알케닐, C_2-20 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, C_2-9 헤테로시클릭, -R^a-Cy¹, -R^a-Ar¹-Ar², -R^a-Ar¹-R^b-Ar², -R^a-Ar¹-O-R^b-Ar²로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 C_1-10 알킬렌이고;

R^a는 C_1-10 알킬렌, C_1-10 알케닐렌 및 C_1-10 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^b는 C_1-6 알킬렌, C_1-6 알케닐렌 및 C_1-6 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Cy¹은 C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, C_6-10 아릴, C _2-9 헤테로아릴, C_2-9 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 C_6-10 아릴 및 C_2-9 헤테로아릴로부터 선택되고;

상기 각 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기는 선택적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 및 각 헤테로아릴 및 헤테로 시클릭 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고;

상기 방법은 (a) 반코마이신 또는 그의 염을, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, R³은 아민-분해되기 쉬운 보호기인 하기 식 II의 화합물;

식 II

및 환원제와 반응시켜, R¹, R²및 R³은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;

식 III

(b) 식 III의 화합물을 아민과 반응시켜, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 식 IV의 화합물을 제공하는 단계;

식 IV

여기서, 단계 (a) 와 단계 (b)는 단계 (a)로부터의 중간체의 분리 없이 동일한 반응 혼합물에서 수행되는 단계이고; 및

(c) 염기의 존재하에서, 식 IV의 화합물을 포름알데히드 및 하기 식 V의 화합물

식 V

과 반응시켜, 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함한다.

상기 방법에 있어서, R¹은 바람직하게는 C_1-6 알킬렌이다. 더욱 바람직하게는, R¹은 C_1-2 알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, R¹은 -CH₂- 이다.

R²는 바람직하게는 C_6-14 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R²는 C_8-12 알킬이다. 더욱 더 바람직하게는, R²는 n-데실이다.

본 발명의 상기 방법에 있어서, R³은 아민 (예, 친핵성 아민)으로 처리함으로 제거되는 아미노-보호기이다. 바람직하게는, R³은 식 (A)의 기로서:

W-OC(O)- (A)

식 중, W는 9-플루오레닐메틸, 3-인데닐메틸, 벤즈[f]인덴-3-일메틸, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥산틸)]메틸, 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 9-플루오레닐메틸 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 술포로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 것이다.

바람직하게는, 상기 W는 9-플루오레닐메틸이고, 상기 9-플루오레닐메틸 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 술포로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 것이다. 더욱 바람직하게는, 상기 W는 9-플루오레닐메틸이다.

바람직하게는, R⁴는 C_1-6 알킬렌이다. 더욱 바람직하게는, R⁴는 C _1-4 알킬렌이 다. 더욱 더 바람직하게는, R⁴는 -CH₂-이다.

본 발명의 방법의 (a) 단계에 있어서, 상기 환원제는 바람직하게는 아민/보란 복합체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 환원제는 t-부틸아민/보란이다.

본 발명의 방법의 바람직한 구체예에서, 단계 (a)는 하기 단계를 포함한다:

(i) 염기의 존재하에서, 반코마이신 또는 그의 염을 식 II의 화합물과 조합하여, 반응 혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 단계 (i)에서 얻어진 상기 반응 혼합물을 산으로 산성화시키는 단계; 및

(iii) 단계 (ii)에서 얻어진 상기 반응 혼합물을 환원제와 접촉시키는 단계.

본 바람직한 구체예에서, 단계 (i)의 염기는 바람직하게는 3차 아민이다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 디이소프로필에틸아민이다.

바람직하게는, 단계 (ii)에서 사용된 상기 산은 트리플루오로아세트산 또는 아세트산이다.

단계 (b)에서, 사용된 상기 아민은 바람직하게는 암모늄 히드록사이드 또는 일차 아민이다. 더욱 바람직하게는, 상기 아민은 암모늄 히드록사이드, 메틸아민 또는 t-부틸아민이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 아민은 t-부틸아민이다.

단계 (c)에서, 사용된 상기 염기는 바람직하게는 3차 아민이다. 바람직하게는, 사용된 상기 3차 아민은 디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 구체예에서, 식 V의 화합물에 대한 3차 아민의 몰 비는 약 3:1 내지 약 5:1, 더욱 바람직하게는, 약 4:1이다.

본 발명은 아미노-함유 측쇄를 갖는 글리코펩티드 포스포네이트 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 그러한 방법을 기술함에 있어서, 하기 용어는 달리 언급이 없으면, 하기 의미를 갖는다.

정 의

"알킬 (alkyl)"이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있는 1가 (monovalent) 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알킬 기는 일반적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬 기에는, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함된다.

"알케닐 (alkenyl)"이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있고, 하나 이상, 일반적으로 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 1가 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알케닐 기는 일반적으로 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알케닐 기에는, 예로서, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-but-2-에닐, n-hex-3-에닐 등이 포함된다.

"알키닐 (alkynyl)" 이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있고, 하나 이상, 일반적으로 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 1가 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알키닐 기는 일반적으로 2 내지 20개 의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알키닐 기에는, 예로서, 에티닐, n-프로피닐, n-but-2-이닐, n-hex-3-이닐 등이 포함된다.

"알킬렌 (alkylene)" 이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있는 2가 (divalent) 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알킬렌 기는 일반적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알킬렌 기에는, 예로서, 메틸렌, 에탄-1,2-디일 ("ethylene"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등이 포함된다.

"알케닐렌 (alkenylene)"이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있고, 하나 이상, 일반적으로 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2가 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알케닐렌 기는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알케닐렌 기에는, 예로서 에텐-1,2-디일, 프로프 (prop)-1-엔 (ene)-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, but-2-엔-1,4-디일 등이 포함된다.

"알키닐렌 (alkynylene)"이라는 용어는 선형 또는 분지될 수 있고, 하나 이상, 일반적으로 1, 2, 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2가 불포화 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 알키닐렌 기는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 알키닐렌 기에는, 예로서 에틴 (ethyne)-1,2-디일, 프로프-1-인 (yne)-1,2-디일, 프로프-1-인 (yne)-1,3-디일, but-2-인 (yne)-1,4-디일 등을 포함한다.

"알콕시 (alkoxy)"라는 용어는 R이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬인, 식 -O-R 기를 의미한다. 대표적인 알콕시 기에는, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.

"아릴 (aryl)"이라는 용어는 단일 고리 (예, 페닐) 또는 융합된 고리 (예, 나프탈렌)을 갖는 1가 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 아릴 기는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함한다. 대표적인 아릴 기에는, 예로서 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등이 포함된다.

"시클로알킬 (cycloalkyl)"이라는 용어는 1가 포화 카르보시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 시클로알킬 기는 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 시클로알킬 기에는, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.

"시클로알케닐 (cycloalkenyl)"이라는 용어는 카르보시클릭 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 1가 불포화 카르보시클릭 탄화수소 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 시클로알케닐 기는 일반적으로 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 대표적인 시클로알케닐 기에는, 예로서 시클로펜트-3-엔 (en)-1-일 (yl), 시클로헥스-1-엔-1-일이 포함된다.

"할로 (halo)"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, 바람직하게는, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"헤테로아릴 (heteroaryl)"이라는 용어는 하나의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 갖고, 상기 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원소 (일반적으로, 1 내지 3개의 헤테로원소)를 포함하는 1가 방향족 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 헤테로아릴 기는 일반적으로 5 내지 10개의 총 고리 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 기에는, 예로서 부착 지점이 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에서 인, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤즈이미다돌, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 1가 종이 포함된다.

"헤테로사이클 (heterocycle)" 또는 "헤테로시클릭 (heterocyclic)"이라는 용어는 하나의 고리 또는 복수 개의 융합된 고리를 갖고, 상기 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원소 (일반적으로, 1 내지 3개의 헤테로원소)를 포함하는 1가 포화 또는 불포화 (비방향족) 기를 의미한다. 달리 정의가 없으면, 그러한 헤테로시클릭 기는 일반적으로 2 내지 9개의 총 고리 원자를 포함한다. 대표적인 헤테로시클릭 기에는, 예로서 부착 지점이 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자에서 인, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등의 1가 종이 포함된다.

"반코마이신 (vancomycin)"이라는 용어는 반코마이신으로 알려진 글리코펩티드 항생제를 의미하기 위하여 당업계에서 인지되고 있는 의미로 본 명세서에서 사용된다. 예를 들면, R. Nagarajan, "Glycopeptide Anitibiotics", Marcel Dekker, Inc. (1994) 및 거기에 인용된 문헌을 참조하라. "N^van-"이라는 명칭은 반코마이신의 반코사민 질소 원자에서의 치환을 의미한다. 이 위치는 또한 반코마이신의 N3″위치라고도 한다. 더욱이, 통상의 반코마이신 번호 매김 체계를 사용하는 경우, 상기 "29-"라는 명칭은 아미노산 7 (AA-7)의 페닐 고리 상의 두개의 히드록실기 사 이의 탄소 원자 위치를 말한다. 이 위치는 또한, 때때로 반코마이신의 "7d" 또는 "리소시놀 (resorcinol) 위치라고도 한다.

본 명세서에 언급된 화합물과 함께 사용되는 경우 "염 (salt)"이라는 용어는, 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산으로부터 유래하는 상기 화합물의 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래할 수 있는 염에는, 알루미늄, 암모늄 칼슘, 구리, 2가 철, 1가 철, 리튬, 마그네슘, 2가 망간, 1가 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직하게는, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 유기 염기로부터 유래하는 염에는, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인 (procaine), 퓨린, 티오브로민 (theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민 등과 같은, 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 포함한, 일차, 2차 및 3차 아민의 염이 포함된다. 산으로부터 유래하는 염에는, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술 폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루코론산 (glucoronic), 글루탐산, 마뇨산 (hippuric acid), 히드로브롬산, 염산, 이세티온산 (isethionic acid), 락틱산, 락토바이오닉산 (lactobionic acid), 말레산, 사과산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산 (mucic), 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산 (nitric), 파모익산 (pamoic), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 특히 바람직하게는, 시트르산, 히드로브롬산, 염산, 말레산, 인산 황산 및 타르타르산이다.

"보호기 (protecting group)" 또는 "차단기 (blocking group)"라는 용어는 아미노, 히드록시, 티올, 카르복실, 카르보닐 등과 같은 관능기에 공유적으로 부착되어 있고, 상기 관능기가 원하지 않는 반응을 하는 것을 막지만, 적합한 시약으로 상기 보호기를 처리하면 상기 관능기가 재생 (즉, 보호해제 또는 차단해제)되도록 하는 기를 의미한다. 대표적인 보호기는 예를 들면, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd Ed., 1999, John Wiley and Sons, N.Y.에 개시되어 있다.

"아민-분해되기 쉬운 보호기 (amine-labile protecting group)"라는 용어는 적합한 아민으로 처리하는 경우 제거되는 보호기를 의미한다.

공정 조건

본 발명의 방법은 반코마이신 또는 그의 염을 가지고 시작하여 3 단계로 수행된다. 본 방법의 첫 번째 단계는, 반코마이신 또는 그의 염 1 당량을, 1 당량 이 상의 R¹, R²,및 R³이 본 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 식 II의 알데히드;

식 II

를 첫 번째 조합하여, 이민 및/또는 헤미아미날 중간체를 인 시튜 (in situ)에서 형성하는 것과 관련되는 환원적 알킬화 반응이다.

본 발명의 방법에 사용된 식 II의 알데히드는 당업계에 잘 알려져 있으며, 상업적으로 구입가능하거나, 상업적으로 이용가능한 출발 물질 및 통상적인 시약을 사용하여 통상의 과정에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 2000년 7월 6일 공개된 국제특허 공개 제WO 00/39156호에는, 그러한 알데히드를 제조하는 다양한 방법이 개시되어 있다.

일반적으로, 상기 반코마이신 또는 그의 염 및 알데히드는 과량의 적합한 염기의 존재하에서 불활성 희석액 중에서 조합되어, 반응 혼합물을 형성한다. 바람직하게는, 상기 불활성 희석액은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴/물 등 또는 그의 혼합물이다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 2 당량의 상기 알데히드가 사용된다; 더욱 바람직하게는, 약 1.1 내지 약 1.2 당량이다. 이 반응 혼합물에서, 상기 알데히드와 반코마이신의 염기성 질소 원자들 즉, 상기 반코사민 질소 원자 및 상기 N-말단 (류시닐) 질소 원자 사이에서 이민 및/또는 헤미아미날 (hemiaminal)의 혼합물이 형성되는 것으로 여겨진다.

상기 이민 및/또는 헤미아미날 중간체의 형성은 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서 (즉, 약 20-25 ℃)에서 약 1 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 6 내지 12 시간 동안 수행되거나, 또는 상기 이민 및/또는 헤미아미날의 형성이 실질적으로 완료되는 때까지 수행된다.

아민, 알칼리 금속 카르복실레이트 염 (예, 소듐 아세테이트 등)과 같은, 유기 염기 및 알칼리 금속 카르보네이트 (예, 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등)과 같은 무기 염기를 포함한, 임의의 적합한 염기가 상기 반코마이신 염을 중화하기 위하여 및 상기 이민 및/또는 헤미아미날의 형성을 촉진하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기에는, 예로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한 3차 아민이다. 바람직한 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 상기 염기는 일반적으로 반코마이신에 비하여 과량의 몰로 사용된다. 바람직하게는, 상기 염기는 반코마이신에 기초하여 약 1.5 내지 약 3 당량의 범위의 양으로 사용된다; 더욱 바람직하게는, 약 1.8 내지 2.2 당량으로 사용된다.

상기 이민 및/또는 헤미아미날 혼합물의 형성이 실질적으로 완료된 경우, 상기 반응 혼합물은 과량의 산으로 산성화된다. 예시적으로 카르복실산 (예, 아세트산, 트리클로로아세트산, 시트르산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등), 무기산 (예, 염산, 황산 또는 인산) 등을 포함한, 임의의 적합한 산이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 산은 트리플루오로아세트산 또는 아세트산이다. 상기 산은 일반적으로 반코마이신 (및 상기 염기)에 비하여 과량의 몰로 사용된다. 바람직하게는, 상기 산은 반코마이신에 기초하여 약 3 내지 약 6 당량 범위의 양으로 사용된다; 더욱 바람직하게는, 약 3.5 내지 5.5 당량으로 사용된 다.

이론에 의하여 한정하고자 하는 의도 없이, 상기 산은 상기 반코사민 질소 원자에서 형성된 상기 이민 및/또는 헤미아미날 보다 우선적으로, 반코마이신의 N-말단 아민에서 형성된 상기 이민 및/또는 헤미아미날을 선택적으로 가수분해하는 것으로 여겨진다. 상기 반응 혼합물의 산성화 단계는, 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 25 ℃에서, 약 0.25 내지 약 2.0 시간, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 예시적으로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등을 포함한, 극성 양성자 (protic) 용매가 본 단계 중에 첨가된다. 또한, 메탄올/테트라히드로퓨란, 메탄올/1,2-디메톡시에탄 등과 같은, 혼합된 극성 양성/비양성자 용매가 사용될 수 있다.

상기 산성화 후에, 상기 반응 혼합물은, 상기 이민 및/또는 헤미아미날을 환원시키기 위하여 환원제와 접촉된다. 상기 글리코펩티드에 존재하는 관능기와 양립하는 임의의 적합한 환원제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 적합한 환원제에는, 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드, 아연 보로히드리드, 소듐 트리아세톡시보로히드리드, 피리딘/보란, t-부틸아민/보란, N-메틸모르폴린/보란, 암모니아/보란, 디메틸아민/보란, 트리에틸아민/보란, 트리메틸아민/보란 등이 포함된다. 바람직한 환원제는 피리딘/보란 및 t-부틸아민/보란와 같은 아민/보란 복합체이다.

본 반응의 상기 환원 단계는 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 25 ℃에서, 약 0.5 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 6 시간 동안 수행되거나, 또는 상기 환원이 실질적으로 완료되는 때까지 수행된다. 바람직하게는, 극성 양성자 용매가 이 환원 단계 중에 존재한다. 상기 극성, 양성자 용매는 바람직하게는 상기한 산성화 단계 중에 첨가된다.

종래 방법과는 대조적으로, 상기 환원적 알킬화 방법의 산물은 분리되지 않고, 상기 반응 혼합물은 아민과 접촉되어, 상기 중간 산물로부터 상기 보호기 (즉, R³)를 제거한다. 임의의 적합한 아민이 본 발명의 본 단계에 사용될 수 있다. 사용하기에 적합한 대표적인 아민에는, 예시적으로, 메틸아민, 에틸아민, t-부틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 암모늄 히드록사이드, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등이 포함된다. 바람직한 아민은 메틸아민, t-부틸아민, 암모늄 히드록사이드 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄이다.

본 보호해제 단계는 일반적으로, 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃에서, 약 2 내지 약 60 시간, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 시간 수행되거나, 또는 상기 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다. 본 단계는 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등과 같은, 불활성 희석액 중에서 수행된다. 얻어지는 식 IV의 화합물은 침전, 여과 등과 같은, 통상의 과정에 의하여 용이하게 분리되고 정제된다.

본 발명의 다음 단계에서, 식 IV의 화합물은 염기의 존재 하에서, 포름알데히드 및 R⁴가 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하기 식 V의 화합물

식 V

과 접촉되어, 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.

본 발명의 본 단계는 일반적으로 염기의 존재하에서, 1 당량의 식 IV의 화합물 또는 그의 염을 1 이상의 당량, 바람직하게는 약 2 내지 약 10 당량의 식 V의 화합물 및 과량의, 바람직하게는, 약 4 내지 약 5 당량의 포름알데히드와 접촉함으로써 수행된다.

식 V의 포스포네이트 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 상업적으로 구입가능한 출발물질 및 시약을 사용하여 통상의 과정에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th ed., 1992, John Wiley and Sons, New York, page 959; and Frank R. 30 Hartley (ed.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, vol. 1-4, John Wiley and Sons, New York (1996) 참조. 아미노메틸포스폰산 (aminomethylphosphonic acid)은 위스콘신 주 밀워키 소재의 Aldrich Chemical Company 사로부터 상업적으로 구입가능하다.

본 발명의 본 단계에서 사용된 상기 포름알데히드는 일반적으로, 수성 용액, 예를 들면, 선택적으로 약 5 내지 약 15 중량%의 메탄올을 포함하는 물 중의 37 % 용액 (즉, 포르말린)으로서, 첨가된다.

예를 들면, 3차 아민과 같은 유기 염기, 및 알칼리 금속 히드록사이드 (즉, 소듐 히드록사이드)와 같은 무기 염기을 포함한, 임의의 적합한 염기가 본 반응에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 예시적으로, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 포함한 3차 아민이다. 바람직한 3차 아민은 디이소프로필에틸아민이다. 바람직하게는, 화합물 V에 대한 3차 아민의 몰 비는 약 3:1 내지 약 5:1, 더욱 바람직하게는, 약 3.5:1 내지 약 4.5:1, 더욱 더 바람직하게는, 약 1:1이다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물의 pH는 바람직하게는, 약 10 내지 약 11이다.

바람직하게는, 본 반응은 물, 아세토니트릴/물 등과 같은 불활성 희석액 중에서 수행된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 본 단계는 약 3:2 내지 전부 물인 범위의 v/v 비를 갖는 아세토니트릴/물 또는 물 중에서 수행된다.

본 발명의 본 단계는 일반적으로, 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃, 바람직하게는, 약 -10 ℃ 내지 -5 ℃에서, 약 6 내지 약 48 시간 동안, 또는 상기 반응이 실질적으로 완료되는 때까지 수행된다.

얻어지는 식 I의 화합물 또는 그의 염은 침전, 여과 등을 포함한, 통상의 과정에 의하여 분리된다. 바람직한 분리 과정에서, 상기 반응 혼합물의 pH는 수성 염산과 같은 적합한 산을 첨가하여 약 2 내지 약 3으로 조정된다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물의 온도는 산성화 동안 약 5 ℃ 미만으로 유지된다. 다음으로, 아세토니트릴을 첨가하여 상기 반응 산물 (즉, 식 I의 화합물)의 침전을 촉진하고, 얻어지는 침전을 여과하여 수집하고, 선택적으로 추가의 아세토니트릴로 세척한다.

원하는 경우, 상기 반응 산물은 역상 HPLC 또는 다른 크로마토그래피법을 사용하여 더 정제될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 산물은 그 내용이 그 전체로서 원용에 의하여 본 명세서에 포함되어지고, 2001년 8월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 60/314,712의 이익을 주장하고, 본 출원과 같은 날에 출원되어 동시 계 류중인 미국특허출원 번호 ______ (Attorney Docket No. P-135-PR1)에 개시된 바와 같은, 수지를 사용하여 정제된다.

다른 잇점들 중에서, 본 발명의 방법은 개선된 수율, 순도 및 선택성을 제공한다. 즉, 상기 반코사민 아미노 기에서의 환원적 알킬화가 10:1 이상; 더욱 바람직하게는 20:1 이상의 차이로 N-말단 (예, 류시닐 기)에서의 환원적 알킬화에 비하여 더 선호된다. 더욱이, 상기 환원적 알킬화 및 보호해제 단계는 반응 중간물질을 분리하지 않고서 단일 반응 용기에서 수행되기 때문에, 본 발명의 방법은 종래 방법에 비하여 더 효율적이고, 더 높은 수율을 제공하고, 폐기물을 덜 발생시킨다.

본 발명의 방법에 의하여 생산된 글리코펩티드 유도체는 항생제로서 유용하다. 예를 들면, 그 개시 내용이 원용에 의하여 그 전체로서 본 명세서에 포함되어지는, 2001년 5월 1일에 출원된 미국특허 출원번호 제09/847,042호 참조.

본 발명의 방법에 관한 추가의 상세한 사항은 본 발명을 예시하기 이하여 제공되고, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니되는, 하기 실시예에 개시한다.

하기 실시예에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 모든 약어는 일반적으로 받아들여지는 그들의 의미를 갖는다. 달리 언급이 없으면, 모든 온도는 섭씨 (℃)이다.

DIPEA=디이소프로필에틸아민

DMF=N,N-디메틸포름아미드

DMSO=디메틸 술폭사이드

eq.= 당량 (equivalent)

Fmoc=9-플루오레닐메톡시카르보닐

TFA=트리플루오로아세트산

하기 실시예에서, 반코마이신 염산 세미-수화물은 Alpharma, Inc. Fort Lee, N.J. 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway)사로부터 구입하였다. 다른 시약과 반응물은 Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201 로부터 구입가능하다.

실시예 A : N-Fmoc-데실아미노아세트알데히드의 제조.

단계 A - N-Fmoc-2-(n-데실아미노)에탄올의 제조

2- (n-데실아미노)에탄올 (2.3 g, 11 mmol, 1.1 eq) 및 DIPEA (2.0 mL, 11 mmol, 1.1 eq)를 메틸렌 클로라이드 (15 mL)에 녹이고, 얼음 조에서 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (2.6 g, 10 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 3 N 염산 (50 mL)으로 두번 세척하고, 소듐 비카르보네이트 (50 mL)로 포화시켰다. 상기 유기 화합물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 추가의 정제 없이 N-Fmoc-2-(n-데실아미노)에탄올 (4.6 g, 11 mmol, 108%)을 사용하였다.

단계 B - N-Fmoc-2-(n-데실아미노)아세트알데히드의 제조

-35 ℃ 내지 -45 ℃의 옥살릴 클로라이드 (12.24 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중의 DMSO (14.75 g)를 20 분에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -35 ℃ 내지 -45 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (70 mL) 중의 N-Fmoc-2-(n-데실아미노)에탄올 (20.0 g)을 25 분에 걸쳐서 첨가한 다음, -35 ℃ 내지 -45 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 다음으로, 트리에틸아민 (21.49 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 -10 ℃ 내지 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 내부 온도를 0-5 ℃에서 유지하면서 물 (120 mL)과 뒤이은 진한 황산 (20.0 g)으로 반응중단시켰다. 유기물 층을 2% 황산 (100 mL)과 뒤이은 물 (2x 100 mL)로 분리 및 세척하였다. 상기 유기 용액을 60 ℃에서 진공하에서 약 100 ml까지 증류하였다. 헵탄 (100 mL)을 첨가하고, 기름 조의 온도를 80 ℃까지 올리고, 잔류 부피가 100 mL일 때까지 증류를 계속하였다. 더 많은 헵탄 (100 mL)을 첨가하고, 100 mL의 부피까지 증류를 반복하였다. 상기 가열 조를 15 ℃의 찬 수조로 대체하였다. 상기 조를 20 분에 걸쳐서 천천히 5 ℃까지 냉각하여, 산물의 침전을 개시시켰다. 다음으로, 상기 슬러리를 -5 내지 -10 ℃까지 냉각하고, 상기 슬러리를 2 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 고체를 부흐너 퍼널 상에서 수집하고, 찬 (-5 ℃) 헵탄 (2x 15 mL)으로 세척하였다. 상기 젖은 고체를 진공하에서 건조하여 표제의 알데히드를 얻었다.

실시예 1 : N^van-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 염산의 제조

20 g (13.46 mmol)의 반코마이신 염산 및 6.526 g (15.48 mmol)의 N-Fmoc-2- (n-데실아미노)아세트알데히드의 교반된 혼합물에, 130 mL의 N,N-디메틸포름아미드 및 4.7 mL (26.92 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15 시간 동안 질소 하에서 실온에서 교반하고, 75 mL의 메탄올과 4.15 mL의 트리플루오로아세트산 (53.84 mmol)을 0 ℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 1.93 mL (15.48 mmol)의 보란-피리딘 복합체를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 80 mL (161.52 mmol)의 메탄올 중의 2 M 메틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 데우고, 50 시간 동안 교반하고, 0 ℃까지 냉각하고, 물 (350 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 진한 염산 11 ml를 천천히 첨가함으로써 pH 3.60까지 산성화하였으며, 침전이 일어났다. 상기 혼합물을 다시 30 분 동안 교반한 다음, 부흐너 퍼널을 통하여 여과하였다. 얻어진 젖은 케이크를 물 (2x 200 mL)로 세척하고, 진공하에서 16 시간 동안 건조하여, 9.8 g의 조 N^van-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 염산을 얻었다. 이 중간체는 실시예 3에 개시한 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 (c)에서 사용될 수 있다.

실시예 2 : N^van-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 염산의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 질소 기포 생성장치 (bubbler)가 구비된 1L 3 목 둥근 바닥 플라스크에 180 mL의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 첨가하였다. 교반하 면서, 6.75 g (0.0160 mol)의 N-Fmoc-2-(n-데실아미노)-아세트알데히드 및 25 g (0.0168 mol)의 반코마이신 염산을 연속적으로 첨가하였다. 상기 첨가 퍼널을 20 mL의 DMF로 세척하였다; 다음으로, 5.85 mL (0.0336 mol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 온도를 20-25 ℃로 유지하면서 6-8 시간 동안 질소 하에서 실온에서 교반하였다. 메탄올 (95 mL)을 일 부분으로 첨가한 다음, 1 분 내에 5.2 mL (0.0672)의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.25 시간 동안 교반한 다음, 1.39 g (0.016 mol)의 보란-t-부틸 아민 복합체를 일 부분으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 첨가 퍼널을 5 ml의 메탄올로 세척하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. t-부틸아민 (10.6 mL, 0.101 mol)을 일 부분으로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40-42 ℃에서 약 7 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 140 mL의 0.5 N HCl을 첨가한 다음, 600 mL의 10% 브린 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20-25℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 10 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 약 90 분에 걸쳐서 상기 반응 혼합물을 12.5 cm 부흐너 퍼널을 사용하여 여과함으로써 수집하였다. 얻어진 젖은 케이크를 찬물 (2x50 mL)로 세척하고, 5 시간 동안 흡입 건조하였다. 얻어진 물질을 20-25℃에서 2 시간 동안 교반하면서, 200 mL의 아세토니트릴에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 8 cm 부흐너 퍼널을 통하여 여과하고, 수집된 젖은 케이크를 아세토니트릴 (2x25 mL)로 세척하고, 13 시간 동안 하우스 진공 (약 25 mm Hg)하에서 건조하여 31.1 g의 조 N^van- 2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 염산을 얻었다. 이 중간체는 실시예 3에 개시한 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 (c)에서 사용될 수 있다.

실시예 3 : N^van-2-(n-데실아미노)에틸 29-{[(포스포노메틸)아미노]메틸}반코마이신의 제조

250 mL의 기계적 교반기, 온도계 및 질소 출구가 구비된 3-목 둥근 바닥 플라스크에 5 g의 N^van-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 및 1.6 g의 아미노메틸포스폰산 및 30 mL의 아세토니트릴을 채웠다. 얻어진 슬러리를 15 분 동안 교반하여 20-30 ℃에서 고체가 분산되도록 하고, 20 mL의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 7.5 g의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 -5 ℃ 내지 -10 ℃까지 냉각하고, 2.5 g의 3.7% 수성 포름알데히드를 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 -5 ℃ 내지 -10 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 HPLC에 의하여 모니터링하였다. 반응이 완료된 후에, 상기 반응 혼합물을 반응 온도를 -10 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서, 3 M 염산 용액으로 pH 2-3으로 조정하였다. 적정하게 교반하면서, 125 mL의 아세토니트릴을 10 분에 걸쳐서 20 ℃ 내지 25 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 20 ℃ 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 젖은 케이크를 20 mL의 아세토니트릴로 두번 세척하고, 20 ℃ 내지 25 ℃에서 진공 오븐에서 18 시간 동안 건조하여, 약 100% 수 율, 약 80% 순도 (HPLC 면적)으로 디- 및 트리염산의 혼합물로서 표제의 화합물 5.3 g (즉, R¹이 -CH₂CH₂-이고, R²가 n-데실이고, R⁴는 -CH₂-인 식 I의 화합물)을 얻었다.

실시예 4 : N^van-2-(n-데실아미노)에틸 29-[{(포스포노메틸)아미노]메틸}반코마이신의 제조

기계적 교반기, 질소 입구 및 온도 프로브를 구비한 12-L 자켓이 있는 3-목 플라스크에 117 g (약 60 mmol)의 N^van-2-(n-데실아미노)에틸 반코마이신 (약 80% 순도)를 첨가하였다. 다음으로, 아미노메틸포스폰산 (30 g, 320 mmol)을 첨가한 다음, 420 mL 아세토니트릴을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 15 분 동안 교반한 다음, 426 g의 물을 첨가하고 15 분 동안 교반을 계속하였다. 디이소프로필에틸아민 (144 g, 1500 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 엷은 분홍색 용액을 -7 ℃ (내부 온도)까지 냉각하고, 33 mL의 아세토니트릴 중의 4.51 g (60 mmol)의 37% 수성 포름알데히드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 HPLC로 반응을 모니터링하면서, -7 ℃ (내부 온도)에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료 (즉, 12시간 후 < 1% 출발물질) 된 후, 반응 혼합물의 pH를 내부 반응 온도를 -4 내지 -5 ℃로 유지하면서 3 N 수성 염산 용액을 첨가하여 10.4로부터 2.59로 조정하였다. 사용된 3 N 수성 염산의 양은 455 g이었다. 얻어진 혼합물에 5 ℃에서 3.1 kg의 95% 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 부흐너 퍼널을 통하여 여과하였다. 얻어진 젖은 케이크를 500 g의 에틸 아세테이트로 세척하여 135 g의 과립 고체를 얻었다. 이 고체를 20 시간 동안 실온에서 30 mmHg에서 건조하여, 디- 및 트리염산 염의 혼합물로서 표제의 화합물 116 g을 얻었다. 이 물질의 칼 피셔 분석 (Karl Fisher assay) 결과, 수분 함량이 11%이었고, HPLC 분석 결과, 표제의 화합물에 대하여 상대적으로 반응하지 않은 글리코펩티드는 1.7%이고, 비스-마니히 (bis-Mannich) 부산물은 3.6%이었다.

본 발명을 특정한 구체예를 참조하여 기술하였으나, 본 발명의 진정한 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고서 다양한 변경이 가하여지고 균등물이 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의하여 이해되어야 한다. 더욱이, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 맞추기 위하여 많은 변형이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 변형은 본 명세서에 첨부된 청구범위의 범위 내인 것을 의도하는 것이다. 더욱이, 본 명세서에 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허 문헌은, 비록 개별적으로 원용에 의하여 포함되었을 지라도, 전체로서 본 명세서에 원용에 의하여 포함되어진다.

Claims

하기 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법으로서:

식 I

식 중,

R¹은 C_1-10 알킬렌, C_2-10 알케닐렌 및 C_2-10 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R²는 C_1-20 알킬, C_2-20 알케닐, C_2-20 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, C_2-9 헤테로시클릭, -R^a-Cy¹, -R^a-Ar¹-Ar², -R^a-Ar¹-R^b-Ar², -R^a-Ar¹-O-R^b-Ar²로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 C_1-10 알킬렌이고;

R^a는 C_1-10 알킬렌, C_1-10 알케닐렌 및 C_1-10 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R^b는 C_1-6 알킬렌, C_1-6 알케닐렌 및 C_1-6 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Cy¹은 C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, C_6-10 아릴, C_2-9 헤테로아릴, C_2-9 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 C_6-10 아릴 및 C_2-9 헤테로아릴로부터 선택되고;

상기 각 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기는 선택적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 및 각 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 것이고;

상기 방법은 (a) 반코마이신 또는 그의 염을, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, R³은 아민-분해되기 쉬운 보호기인 하기 식 II의 화합물;

식 II

및 환원제와 반응시켜, R¹, R²및 R³은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;

식 III

(b) 상기 식 III의 화합물을 아민과 반응시켜, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 식 IV의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계;

식 IV

여기서, 단계 (a)와 단계 (b)는 단계 (a)로부터의 중간체의 분리 없이 동일한 반응 혼합물에서 수행되는 단계이고; 및

(c) 염기의 존재하에서, 식 IV의 화합물을 포름알데히드 및 하기 식 V의 화합물

식 V

과 반응시켜, 식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, R¹은 C_1-6 알킬렌인 방법.
제2항에 있어서, R¹는 -CH₂-인 방법.
제1항에 있어서, R²는 C_6-14 알킬인 방법.
제4항에 있어서, R²는 n-데실인 방법.
제1항에 있어서, R³은 식 (A)의 기로서:

W-OC(O)- (A)

식 중, W는 9-플루오레닐메틸, 3-인데닐메틸, 벤즈[f]인덴-3-일메틸, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티옥산틸)]메틸, 1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 9-플루오레닐메틸 기는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 술포로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 것인 방법.
제6항에 있어서, 상기 W는 9-플루오레닐메틸이고, 상기 9-플루오레닐메틸 기 는 C_1-6 알킬, 할로, 니트로 및 술포로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R³은 W가 9-플루오레닐메틸인 W-OC(O)-인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 R⁴는 C_1-6 알킬렌인 방법.
제9항에 있어서, 상기 R⁴는 -CH₂-인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 환원제는 아민/보란 복합체인 방법.
제11항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 환원제는 피리딘/보란 또는 t-부틸아민/보란인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)는,

(i) 염기의 존재하에서, 반코마이신 또는 그의 염을 식 II의 화합물과 조합하여, 반응 혼합물을 형성하는 단계;

(ii) 단계 (i)에서 얻어진 상기 반응 혼합물을 산으로 산성화시키는 단계; 및

(iii) 단계 (ii)에서 얻어진 상기 반응 혼합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제13항에 있어서, (i) 단계에서 상기 염기는 3차 아민인 방법.
제14항에 있어서, (i) 단계에서 상기 염기는 디이소프로필에틸아민인 방법.
제13항에 있어서, (ii) 단계에서 상기 산은 트리플루오로아세트산 또는 아세트산인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 단계에서 상기 아민은 암모늄 히드록사이드 또는 일차 아민인 방법.
제17항에 있어서, (b) 단계에서 상기 아민은 암모늄 히드록사이드, 메틸아민 또는 t-부틸아민인 방법.
제18항에 있어서, (b) 단계에서 상기 아민은 t-부틸아민인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 단계에서 상기 염기는 3차 아민인 방법.
제20항에 있어서, (c) 단계에서 상기 염기는 디이소프로필에틸아민인 방법.
제20항에 있어서, 식 V의 화합물에 대한 3차 아민의 몰 비는 3:1 내지 5:1인 방법.
제22항에 있어서, 상기 몰 비는 4:1인 방법.
제1항에 있어서,

R¹은 -CH₂-이고;

R²는 n-데실이고;

R³은 W가 9-플루오레닐메틸인 W-OC(O)-이고;

R⁴는 -CH₂-이고;

(a) 단계에서 상기 환원제는 t-부틸아민/보란이고; 및

(b) 단계에서 상기 아민은 t-부틸아민인 방법.