CN100345841C - 制备1,2,4－三唑基甲基环氧乙烷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的1，2，4-三唑-1-基甲基环氧乙烷的方法，其中A和B相同或不同，并且彼此独立地代表C1-C4烷基，苯基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，二氧六环基或者苯基，该苯基可以含有1-3个选自如下的取代基：卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯氧基，氨基，C1-C2卤代烷基或者苯磺酰基，所述方法的特征在于：a)使式(II)的环氧乙烷与式(III)的4-氨基-1，2，4-三唑反应，形成式(IV)的4-氨基-1，2，4-三唑盐，其中式(II)中的A和B含义如上，和L是可亲核替换的离去基团。本发明还涉及一种制备1，2，4-三唑基甲基环氧乙烷的方法。

Description

制备1，2，4-三唑基甲基环氧乙烷的方法
本发明涉及一种区域专一性地制备式I的1，2，4-三唑-1-基-甲基环氧乙烷的方法：
Figure C0381478600051
其中A和B相同或不同，并且彼此独立地为C1-C4烷基，苯基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，二氧六环基或者苯基，其中该苯基可以带有1-3个选自如下的取代基：卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯氧基，氨基，C1-C2卤代烷基或者苯磺酰基，其中
a)使式II的环氧乙烷
Figure C0381478600052
其中A和B含义如上，和L是可亲核替换的离去基团，
与式III的4-氨基-1，2，4-三唑反应，
Figure C0381478600053
得到式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐，以及
b)用碱金属亚硝酸盐和酸或者有机亚硝酸酯将4-氨基-1，2，4-三唑盐IV脱氨基化，得到式I的1，2，4-三唑-1-基甲基环氧乙烷。
4-氨基三唑盐IV是制备唑基甲基环氧乙烷的中间体。唑基甲基环氧乙烷用于制备杀真菌组合物，尤其用于制备对抗谷物类疾病的杀真菌组合物。
EP-A 94 564，US 4,906,652，EP-A 330 132和EP-A 334 035公开了在碱的存在下从式II的环氧乙烷和1，2，4-三唑啉开始制备三唑基甲基环氧乙烷的方法。所有的方法均在室温下进行。反应时间为8-18小时。
DE-A 39 36 823描述了环氧乙烷II与1，2，4-三唑化钠的反应，反应时间为5小时，反应温度为75℃。使用的溶剂是二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
生成的三唑化产物通过用水沉淀和/或萃取进行后处理。
先有技术的方法存在一系列缺陷。
在式II化合物的三唑化过程中，除了希望的1-取代的三唑之外，还形成10-35％的4-取代的三唑。
另外，溶剂解和开环反应产生很多副产物，这使得产率降低，极大地妨碍了所需三唑基甲基环氧乙烷的分离和提纯。
为了纯化形成的异构体混合物，提到了：
萃取法(如DE-A 3218130，DE-A 3536529，DE-A 3805376，DE-A3737888，EP-A 330132，US 4,906,652)，沉淀法(如DE-A 3936823)，色谱法(如DE-A 3806089)，用二异丙醚重结晶(DE-A 3936823，US 4,906,652)，用甲基叔丁基醚/正己烷重结晶(DE-A 3805376，EP-A 330132)，用甲基叔丁基醚重结晶(DE-A 3737888)。在所有的情况下，各种方法必须进行组合。
生物学有效的异构体的纯度大大低于92％，只有经如上所述复杂的后处理之后，才可能达到其可接受的94％以上的含量。
由文献还得知，在4-氨基三唑的烷基化过程中，形成季三唑盐IV，其非环氨基可以类似于相应的1，1-取代的肼衍生物的化学性质那样例如用亚硝酸钠和HCl脱氨基化。形成区域选择性取代的三唑衍生物(Houben-Weyl，E 14，479页及往下各页)。
该反应也可以转变为用卤甲基酮的烷基化(Astleford等人，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，54，731(1989))，并且被描述用于制备抗霉菌的活性成分(如CA 2,051,281)。
根据EP 618,198，环氧乙烷发生反应时，环氧乙烷环被打开，得到2-羟烷基-4-氨基三唑盐，该盐可以脱氨基，但是这样的话，会形成2-羟烷基三唑。
根据所给的这些先有技术，并没有料想到式II化合物可以与4-氨基三唑反应，得到其中环氧乙烷环得以保留的4-氨基三唑盐。
Figure C0381478600071
令人惊奇的是，我们发现了这样一种制备1-取代的三唑基甲基环氧乙烷的方法，它是通过使用空间位阻的环氧乙烷II，并使它们在不存在或存在催化剂或者助剂的情况下与4-氨基三唑反应，得到季铵盐IV，然后将未烷基化的4-氨基用碱金属亚硝酸盐和酸或者有机亚硝酸酯进行脱氨基化来实现的。在该方法中，形成希望的1-取代的三唑基甲基环氧乙烷，而不形成杂质馏分或者4-取代的三唑基甲基环氧乙烷。毫无障碍地形成本发明的产物是未曾预料到的，因为，首先，人们会预计氨基三唑与环氧乙烷环的反应会形成羟烷基三唑，其次，人们也担心在强酸的存在下环氧乙烷环会发生开环。
以下更详细地解释本发明方法。
对于本发明方法而言，合适的是由以下原料制备的唑基甲基环氧乙烷。
a)式II的环氧乙烷，其中A和B相同或不同，并且彼此独立地为C1-C4烷基，苯基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，二氧六环基或者苯基，其中该苯基可以带有1-3个选自如下的取代基：卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯氧基，氨基，C1-C2卤代烷基或者苯磺酰基，和L是可亲核替换的离去基团。环氧乙烷的制备可以参见EP-A 94564，US 4,906,652，EP-A 330132，EP-A 334035和DE 3936823。
优选的原料带有以下取代基，优选每一取代基单独或组合使用：
A和B优选为被卤素，C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基取代的苯基。
特别优选A是4-氟苯基，和B是2-氯苯基。
L是亲核取代的离去基团，如卤素，烷基磺酸酯基，芳基磺酸酯基或者烷基硫酸酯基。优选L是氯，溴，甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基。L特别优选为甲磺酸酯基。
b)式III的4-氨基-1，2，4-三唑或者类似的衍生物。
根据本发明使用的4-氨基三唑很容易由肼和甲酰胺得到(Houben-Weyl，E 14，525)。
根据本发明，4-氨基三唑盐IV通常是在有机溶剂的存在下制备的，任选外加催化剂或者助剂，反应温度为0-150℃，优选50-150℃。
优选的有机溶剂包括醇如甲醇，乙醇，丁醇，异丙醇，戊醇，己醇，辛醇，癸醇，乙二醇一甲醚，乙基乙二醇，正丁基乙二醇；酮如丙酮，甲基乙基酮或者环己酮；腈如乙腈或者丙腈；酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯；有机碳酸酯如碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯；非芳族烃和芳族烃如环己烷，甲苯，氯苯或者1，2-二氯苯；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二氧六环；酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲；以及二甲亚砜，环丁砜和相应的混合物。
合适的优选有机溶剂是醇如甲醇，乙醇，异构的丁醇和戊醇，异丙醇，2-乙基己醇，乙二醇一甲醚，乙基乙二醇，正丁基乙二醇和其与甲苯的混合物。
特别优选正丁基乙二醇，2-乙基己醇和其与甲苯的混合物。
合适的催化剂是季铵盐和季盐，如四丁基氯化铵，甜菜碱，如4-二甲基锍酚盐。合适的助剂是特定的亲核阴离子，如氰化物，碘化物，氟化物，胺如DABCO、二甲基氨基吡啶、二甲基环己胺、三丁胺、三乙胺或者DBU。
基于环氧乙烷II，催化剂的用量为0.01-5摩尔％，助剂的用量为5-300摩尔％。
可通过任选在低于10℃的低温下用结晶和/或沉淀由反应混合物得到纯的式IV的4-氨基三唑盐。
在本发明方法的一个实施方案中，在步骤a)中形成的式IV的4-氨基三唑盐通过连续的和/或间歇的萃取从反应混合物中萃取出来，优选所述连续的和/或间歇的萃取用水并任选在与水不溶混的有机溶剂存在下进行。
将式IV的4-氨基三唑盐溶于水中，并在-10至60℃下，用碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钾或者亚硝酸钠和强酸如盐酸或者硫酸对其进行处理。也可以使用有机亚硝酸酯，如亚硝酸正丁酯或者亚硝酸叔丁酯。
除了水溶液之外，脱氨基化也可以在水/有机溶剂混合物，如水/THF，水/醇或者水/NMP中进行。
另外，可以通过蒸发除去所用的溶剂，然后将残余物进行脱氨基化，在必要时接着脱除非水溶性组分。
特定的变型包括在对水具有低混溶能力的溶剂，如正丁醇、异戊醇、2-乙基己醇或者四丁基脲中进行氨基三唑化，同时或者随后用水萃取季盐。
形成的三唑基甲基环氧乙烷通常在脱氨基化的过程中从水溶液中沉淀析出。可以通过中和完成沉淀作用。
通过本发明方法，1-取代的三唑与4-取代的三唑的比例(区域选择性)增加到50以上。4-取代的三唑衍生物经常可能检测不到。
所得产物不再需要用复杂的方式纯化。1-取代的三唑含量通常大于98％。
非活性异构体和副产物的百分率大大降低，因此农用化学品活性成分的生态效率大大增加。
本发明进一步提供式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐：
Figure C0381478600091
其中A和B相同或不同，并且彼此独立地为C1-C4烷基，苯基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烯基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，二氧六环基或者苯基，其中该苯基可以带有1-3个选自如下的取代基：卤素，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯氧基，氨基，C1-C2卤代烷基或者苯磺酰基，其中L-是可亲核替换的离去基团的阴离子，如，卤阴离子，烷基磺酸根，芳基磺酸根或者烷基硫酸根。
A和B优选为被卤素，C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基取代的苯基。
特别优选A是4-氟苯基，和B是2-氯苯基。
优选L-是氯离子，溴离子，甲苯磺酸根和甲磺酸根。
L-特别优选为甲磺酸根。
对于取代基A、B和L给出的有机分子结构部分代表用于逐个列出各个基团成员的集合术语。所有的烃链，即所有的烷基，烷氧基，卤代烷基，苯烷基，环烷基，环烯基链均可以是直链或者支链。
除非另有说明，卤代取代基优选带有1-5个相同或者不同的卤素原子。在所有情况下，卤素的含义均是氟，氯，溴或者碘。
另外，还适用以下含义，例如：
-C1-C4烷基：如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或者1，1-二甲基乙基；
-C1-C2卤代烷基：部分或者完全被氟、氯、溴和/或碘取代的如上所述的C1-C2烷基，因此如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯一氟甲基，一氯二氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，五氟乙基；
-C1-C4烷氧基：如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或者1，1-二甲基乙氧基；
-苯基-C1-C2烷基：被苯基取代的C1-C2烷基，如苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基；
-C3-C6环烷基：如环丙基，环丁基，环戊基或者环己基；
-C3-C6环烯基：如带有双键的C3-C6环烷基，如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基或者环己烯基。
以下通过实施例描述本发明方法。
作为环氧乙烷II，在所有的情况下均使用带有以下取代基的式II化合物：L＝CH3SO2O-，B＝4-氟苯基和A＝2-氯苯基。
实施例1：
将142.8克化合物II(L＝MeSO2O-，顺/反＝5∶95)与33.6克4-氨基-1，2，4-三唑以及400毫升正丁醇加热到100℃达8小时。形成的氨基三唑盐以固态的形式从反应混合物中沉淀析出。就甲磺酸酯而言的转化率大于90％(HPLC法)。在混合物冷却后，可以分离出110克4-氨基三唑盐IV(收率62％)。含有保留在溶液中的氨基三唑盐的母液(大约45克)可以用于另一批料。
4-氨基三唑盐的熔点＝192℃。
实施例2：
将142.8克化合物II(L＝MeSO2O-，顺/反＝5∶95)溶于500毫升异丙醇中，然后与33.6克4-氨基三唑一起在80℃下加热8小时。化合物II的转化率达到51％，可以从冷却的溶液中分离出约72克4氨基三唑盐IV(反应的化合物II的80％)。其熔点是193℃。
在0.2克碘化钾的存在下进行类似的实验，8小时后的转化率达到67％。
实施例3：
将含有143克甲磺酸酯II(顺/反＝5∶95)的454毫升甲磺酸酯-DMF溶液与33.6克4-氨基-1，2，4-三唑以及400毫升N-甲基吡咯烷酮在130℃下加热2小时。在减压脱除溶剂之后，可以通过小心地用丙酮/甲醇洗涤残余物而对形成的氨基三唑盐IV进行纯化。就甲磺酸酯而言的转化率大于97％(HPLC法)。可以分离出140克4-氨基三唑盐IV(收率81％)。4-氨基三唑盐IV的熔点＝190℃。
实施例4：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(153毫摩尔)2-乙基己醇中的混合物在80℃下搅拌16小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：85％。
实施例5：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.1克(13毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(148毫摩尔)二甘醇二甲醚中的混合物在80℃下搅拌7小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：25％。
实施例6：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(202毫摩尔)N-甲基吡咯烷酮中的混合物在100℃下搅拌7小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：72％。
实施例7：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(149毫摩尔)二甘醇二甲醚中的混合物在100℃下搅拌7小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：51％。
实施例8：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(203毫摩尔)环己酮中的混合物在90℃下搅拌6小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：2％。
实施例9：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(153毫摩尔)1-辛醇中的混合物在80℃下搅拌6小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：65％。
实施例10：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(227毫摩尔)碳酸亚乙酯中的混合物在80℃下搅拌6小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：27％。
实施例11：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(194毫摩尔)苄腈中的混合物在80℃下搅拌6小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：49％。
实施例12：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(200毫摩尔)环己醇中的混合物在80℃下搅拌17小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：29％。
实施例13：
将5克(14毫摩尔)甲磺酸酯和1.4克(17毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在20克(136毫摩尔)1，2-二氯苯中的混合物在80℃下搅拌16小时。此后加入50克软化水，在65℃下5分钟后，进行相分离。收率(定量的HPLC)：21％。
实施例14：
在90℃和130毫巴下，将处于2020克甲苯中的356.8克(1.0摩尔)甲磺酸酯计量加入到252.2克(3.0摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在1070.4克(8.4摩尔)正丁基乙二醇中形成的溶液中。最少6小时之后，计量和蒸馏结束，然后使混合物冷却到85℃。之后，再以3K/h的速率冷却到65℃。在将所得浆体冷却到25℃之后，将悬浮体通过吸滤器过滤。收率(定量的HPLC)：98％。
实施例15：
在90℃和130毫巴下，将处于679克甲苯中的121克(0.34摩尔)甲磺酸酯计量加入到86.4克(1.03摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑和128.3克三正丁胺(0.69摩尔)在600克(4.7摩尔)正丁基乙二醇中形成的溶液中。最少6小时之后，计量结束同时还蒸馏出556克，然后使混合物冷却到85℃。之后，再以3K/h的速率冷却到65℃。在所得浆体冷却到25℃之后，将悬浮体通过吸滤器过滤。收率(定量的HPLC)：77％。
实施例16：
在90℃和130毫巴下，将处于679克甲苯中的121克(0.34摩尔)甲磺酸酯计量加入到86.4克(1.03摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑和43.2克三正丁胺(0.34摩尔)在600克(4.7摩尔)正丁基乙二醇中形成的溶液中。最少6小时之后，计量结束同时还蒸馏出556克，然后使混合物冷却到85℃。之后，再以3K/h的速率冷却到65℃。在所得浆体冷却到25℃之后，将悬浮体通过吸滤器过滤。收率(定量的HPLC)：52％。
实施例17：
在90℃和130毫巴下，将处于725克甲苯中的128.2克(0.36摩尔)甲磺酸酯计量加入到84.8克(1.01摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑在600克(4.7摩尔)正丁基乙二醇中形成的溶液中。最少6小时之后，计量结束同时还蒸馏出631克甲苯，然后使混合物冷却到85℃。之后，再以3K/h的速率冷却到65℃。在所得浆体冷却到25℃之后，将悬浮体通过吸滤器过滤。收率(定量的HPLC)：99％。脱氨基化：
实施例18：
程序
将50毫摩尔固态4-氨基三唑盐IV(22克，A＝4-氟苯基和B＝2-氯苯基)吸收在150毫升水中，并与110毫摩尔浓盐酸(11毫升)混合。然后将混合物冷却到0℃。在此温度下，慢慢滴加3.6克(52毫摩尔)亚硝酸钠在50毫升水中形成的溶液，在此过程中开始有气体平缓逸出。当加料结束时，使混合物升温至室温，然后用稀碳酸钾溶液(约50毫升15％浓度的水溶液)中和。沉淀析出的产物利用吸滤滤出，用水洗涤并干燥。
收率：95％，熔点：136℃，含量：98.5％的反式环氧基三唑(Epoxiconazol)(基于A和B的反式异构体)。
实施例19：
在氮气下，首先导入1162.5克(0.5摩尔)18.9％浓度的三唑盐水溶液，然后用18％浓度的盐酸将pH值调节＜1.0。将反应混合物加热到60℃。随后，在pH值为1的条件下，在1小时内并行计量加入250毫升(0.8摩尔)20％浓度的亚硝酸钠溶液(1.6当量)和80克(0.39摩尔)18％浓度的盐酸(0.8当量)。然后将悬浮体在60℃下搅拌1.5小时，冷却到20℃，并用15％浓度的NaOH中和。此后，将悬浮体通过吸滤器分离，并将固体在压力为20毫巴和内部温度为50℃的真空干燥箱中干燥。收率(定量的HPLC)：87.8％。
实施例20：
在氮气下，首先导入214克(0.05摩尔)10.8％浓度的三唑盐水溶液。将反应混合物加热到50℃。随后在1小时内计量加入7.0克(0.065摩尔)亚硝酸正丁酯。之后将悬浮体在50℃下搅拌1小时，冷却到20℃，并通过吸滤器分离，固体在压力为20毫巴和内部温度为50℃的真空干燥箱中干燥。收率(定量的HPLC)：49.0％。
实施例21：
在氮气下，首先导入940克(0.13摩尔)6.1％浓度的三唑盐水溶液，然后用18％浓度的盐酸将pH值调节＜1.0。将反应混合物加热到60℃。随后，在pH值为1的条件下，在1小时内并行计量加入61.3毫升(0.2摩尔)20％浓度的亚硝酸钠溶液(1.5当量)和29克(0.39摩尔)18％浓度的盐酸(1.1当量)。然后将悬浮体在60℃下搅拌1.5小时，冷却到20℃并通过吸滤器分离，并将固体在压力为20毫巴和内部温度为50℃的真空干燥箱中干燥。收率(定量的HPLC)：92.7％。
实施例22：
萃取
将142.8克化合物II溶于500毫升正丁醇中，然后与33.6克4-氨基三唑一起加热7小时。化合物II的转化率达到83％。在加入100毫升甲苯后，用3×500毫升水萃取有机相。将水溶液冷却到0-5℃，用160毫升18％的HCl酸化，然后分批与27.6克亚硝酸钠在100毫升水中形成的溶液混合(逸出N2O)。在这一混合过程中，形成白色沉淀，在用MeOH/水洗涤并在80℃下干燥之后，得到65克不含异构体的反式环氧基三唑。对于母液，可以通过用2N NaOH中和，得到约18克另外的不纯的环氧基三唑。
基于化合物II，纯产物的收率：59.3％，含量：97.9％的反式环氧基三唑，熔点：136℃。
有机相可以用于另一批料，其中加入的甲苯通过蒸馏回收，并且仅在萃取过程中再次加入。
实施例23：
将142.8克化合物II溶于500毫升正丁醇中，然后与33.6克4-氨基三唑一起加热12小时。化合物II的转化率达到97％。在8毫巴和60℃下小心脱除溶剂之后，将残余物溶于1000升水中，并用100毫升甲苯将未反应的化合物II萃取两次。
将水溶液冷却到0-5℃，用160毫升18％的HCl酸化，然后分批与27.6克亚硝酸钠在100毫升水中形成的溶液混合(逸出N2O)。在混合过程中，形成白色沉淀。4小时后，将混合物用碳酸钾溶液中和并吸滤。在用甲醇/水洗涤并在80℃干燥之后，得到143克不含异构体的反式环氧基三唑。
收率：83％
熔点：136℃
含量：98.7％
实施例24：
一釜式萃取反应
方法：
将35.6克化合物II(L＝MeSO2O-，顺/反＝5∶95，100毫摩尔)吸收在200毫升四丁基脲中，并与8.8克(105毫摩尔)4-氨基-1，2，4-三唑和200毫升水以及外加的四丁基氯化铵混合。然后将混合物回流4小时(基于化合物II，转化率为约30％)。在这个时候，反应产物溶于水相中，而未反应的烷基化合物和过量的氨基三唑则保留在不混溶的有机相中。将混合物冷却并分离出水相。有机相可以返回。
将水相与2.2倍摩尔量的浓盐酸混合并冷却到0℃。在此温度下，慢慢滴加相应摩尔量的溶于50毫升水中的亚硝酸钠，在此过程中开始有气体平缓逸出。当加料结束时，使混合物升温到室温，然后用稀碳酸钾溶液中和。沉淀析出的产物利用吸滤滤出，用水洗涤并干燥。
收率(基于使用的烷基化合物)：8.2克反式环氧基三唑(80％，基于反应的化合物II)。

Claims (20)

1.一种制备式I的1，2，4-三唑-1-基甲基环氧乙烷的方法，
Figure C038147860002C1
其中A和B相同或不同，并且彼此独立地为C1-C4烷基、苯基-C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧六环基或者苯基，其中该苯基可以带有1-3个选自如下的取代基：卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、氨基、C1-C2卤代烷基或者苯磺酰基，包括如下步骤：
a)使式II的环氧乙烷
其中A和B含义如上，和L是可亲核替换的离去基团，
与式III的4-氨基-1，2，4-三唑反应，
得到式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐，以及
b)用碱金属亚硝酸盐和酸或者有机亚硝酸酯将4-氨基-1，2，4-三唑盐IV脱氨基化，得到式I的1，2，4-三唑-1-基甲基环氧乙烷。
2．如权利要求1所要求的方法，其中步骤a)的反应在有机溶剂的存在下进行。
3.如权利要求2所要求的方法，其中醇、酮、腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二甲酯、非芳族烃和芳族烃、醚、酰胺、二甲亚砜、环丁砜或其混合物用作有机溶剂。
4.如权利要求2或3所要求的方法，其中使用的有机溶剂是甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、戊醇、己醇、辛醇、癸醇、乙二醇一甲醚、乙基乙二醇、正丁基乙二醇、丙酮、甲基乙基酮、环己酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、环丁砜或者其混合物。
5.如权利要求4所要求的方法，其中使用正丁基乙二醇、2-乙基己醇或者其与甲苯的混合物作为有机溶剂。
6.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中步骤a)的反应在50-150℃的温度下进行。
7.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中步骤a)的反应在0.01-5摩尔％的催化剂或者5-300摩尔％的助剂存在下进行。
8.如权利要求7所要求的方法，其中季铵盐、季盐、甜菜碱用作催化剂和/或亲核阴离子和胺用作助剂。
9.如权利要求7所要求的方法，其中四丁基氯化铵、4-二甲基锍酚盐用作催化剂和/或氰化物、碘化物、氟化物、1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二甲基氨基吡啶、二甲基环己胺、三丁胺、三乙胺或者1，8-二氮杂-二环[5.4.0]-7-十一碳烯用作助剂。
10.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中在步骤a)中形成的式IV的4-氨基三唑盐通过沉淀和/或结晶从反应混合物中分离出来。
11.如权利要求10所要求的方法，其中式IV的4-氨基三唑盐的沉淀和/或结晶在低于10℃的温度下进行。
12.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中在步骤a)中形成的式IV的4-氨基三唑盐通过连续的和/或间歇的萃取从反应混合物中萃取出来。
13.如权利要求12所要求的方法，其中连续的和/或间歇的萃取用水并任选在与水不溶混的有机溶剂存在下进行。
14.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中步骤b)的脱氨基化在水溶液、水/四氢呋喃、水/醇或者水/N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
15.如权利要求1-3任一项所要求的方法，其中步骤b)的脱氨基化用有机亚硝酸酯在水或有机溶液中或者在水/有机溶剂混合物中进行。
16.如权利要求15所要求的方法，其中水/有机溶剂混合物为水/四氢呋喃、水/醇或者水/N-甲基-2-吡咯烷酮。
17.如权利要求14所要求的方法，其中步骤b)的脱氨基化在-10至60℃的温度下进行。
18.式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐，
Figure C038147860004C1
其中A和B的含义同权利要求1，以及L为卤素、C1-C4烷基磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或C1-C4烷基硫酸酯基。
19.如权利要求18所要求的式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐，其中A和B相同或者不同，并且是被卤素、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基取代的苯基。
20.如权利要求18所要求的式IV的4-氨基-1，2，4-三唑盐，其中A是4-氟苯基，和B是2-氯苯基。
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