MXPA04011458A - Procedimiento para la obtencion de 1, 2, 4-triazolilmetil-oxiranos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento para la obtencion de 1,2,4-triazol-1-imetiloxiranos de la formula general I(Ver formula I)en la que A y B son iguales o diferentes y significado, independientemente, alquilo C1-C4, fenil-alquilo-C1-C2, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halogeno, nitro alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, fenoxi, amino, halogenoalquilo C1-C2- o fenilsulfonilo, donde se transforma a) un oxirano de la formula II(Ver formula II)en la que A y B tienen los significados arriba mencionados y L representa un grupo disociable sustituible en forma nucleofila, con 4-amino-1,2,4-triazol de la formula III(Ver formula III)en sales de 4-amino-1,2,4-triazolio de la formula IV y se desaminanb) las sales de 4-amino-1,2,4-triazolio IV con nitrilos alcalinos y acido o con nitritos organicos dando 1,2,4-triazol-1-ilmetiloxiranos de la formula generalI,asi como a sales de 4-aminotriazolio de la formula IV como productos intermedios.

Description

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Zur Erklarung der Zweibuchstaben-Codes und der ande.ren Ab-kürzungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Cedes ai id Abbreviaiions") can Anfang jeder regularen Ausgabe der PCT-GazeMc verwiesen.

Procedimiento para la obtención de 1 ,2,4-triazolilmetil-oxiranos Descripción La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación reg específica de 1 ,2,4-triazol-1-il-metil-oxiranos de la fórmula I, A B en la que A y B son iguales o diferentes y significan, independientemente, alquilo C-,-C4, fenil-alquilo-C1-C2, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halógeno, nitro, alquilo C1-C4, alquiloxi C C4, fenoxi, amino, halógenoalquilo CTC2- o fenilsulfonilo, donde se transforma un oxirano de la fórmula I I, A B en la que A y B tienen los significados arriba mencionados y L representa un grupos disociable sustituible en forma nucieófila, con 4-amino-1 ,2,4-triazol de la fórmula II I en sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV y se desaminan b) las sales de 4-am¡no-1 ,2,4-triazolio IV con nitritos alcalinos y ácido o con nitritos orgánicos dando 1 ,2,4-triazol-1 -ilmetiloxiranos de la fórmula general I.

Las sales de 4-aminotriazolio IV son productos intermedios para la preparación de azolilmetiloxiranos. Azolilmetil-oxiranos se usan para la preparación de productos fungicidas, especialmente contra enfermedades en cereales.

Dé la EP-A 94 564, US 4,906,652, EP-A 330132 y EP-A 334 035 se conocen procedimientos para la preparación de triazolilmetiloxiranos partiendo de un oxirano de la fórmula II y 1 ,2,4-triazolina en presencia de una base. Los procedimientos se efectúan todos a temperatura ambiente. El tiempo de reacción varía de 8-18 horas.

La DE-A 39 36 823 describe la reacción de oxirano II con 1 ,2,4-triazolida de sodio durante 5 h a 75°C. Como disolventes se usan dimetilformamida y N-metilpirrolidona.

La elaboración ulterior de los productos de triazolación contenidos se efectúa por precipitación con agua y/o extracción. ~ ? ? procedimientos del estado de la-técnica^ienen una serie de . desventajas. _ En la triazolación de compuestos de la fórmula II se forman además de los triazoles sustituidos en 1 deseados también los triazoles sustituidos en la posición 4 en porcentajes de 10 - 35%.

Además, se generan por solvólisis y reacciones de deciclización una serie de productos secundarios, que reducen el rendimiento y dificultan considerablemente el aislamiento y la purificación de los triazolilmetiloxiranos deseados.

Métodos mencionados para la purificación de las mezclas isómeras obtenidas son: extracción (p.ej. DE-A 3218130, DE-A 3536529, DE-A 3805376, DE-A 3737888, EP- A 330132, US 4,906,652), precipitación (p.ej. DE-A 3936823), cromatografía (p.ej. DE-A 3806089, recristalización a partir de éter diisoprópílico (DE-A 3936823, US 4,906,652), éter metil-terc.butílico/n-hexano (DE-A 3805376, EP-A 330 32), éter metil-terc.butílico (DE-A 3737888). En todos los casos hay que combinar diferentes métodos.

La pureza de los isómeros biológicamente efectivos es predominantemente por debajo de 92 %, solo cuando se elabora ulteriormente mediante métodos complicados se alcanzan contenido aceptables de más de un 94%.

Además, se sabe de la literatura, que en la alquilación de 4-aminotriazoles se forman "salés^e~'tfázól¡o cuatem analogía a la química de los derivados de hidracina correspondientemente sustituidos en 1 ,1 , por ejemplo, con nitrito de sodio y HCI. Se forman derivados de triazol sustituidos regio-específicamente (Houben-Weyl, E 14,479 y sig.).

Esta reacción puede ser transferida también a la alquilación de halógenometilcetonas (Astleford et al. J. Org. Chem. 54,731 (1989) y es descrita para la preparación de principios activos antimicóticos, p.ej. Can. Pat 2.051 ,281 ).

De acuerdo con la EP 618.198, los oxiranos reaccionan abriendo el anillo de oxirano y dando sales de 2-hidroxialquil-4-aminotriazolio, que, si bien, pueden ser desaminados, pero entonces proporcionan 2-hidroxialquiltriazoles.

De acuerdo con es estado de la técnica no era de esperar, que compuestos de la fórmula II se pudiesen transformar con 4-aminotriazoles en sales de 4-aminotriazolio, en los que quedase intacto el anillo de oxirano.

A B L Sorprendentemente, se ha encontrado, ahora, un procedimiento de este tipo para la preparación de triazolilmetiloxiranos sustituidos en 1 , en el que se usan oxiranos estéricamente inhibidos II y se transforman estos con 4-aminotriazoles en ausencia o presencia de catalizadores o sustancias auxiliares, en una sal de amonio cuaternaria IV y luego se somete ei grupo 4-amino no alquilado a una desaminación con nitritos alcalinos y un ácido o nitritos ;orgán^ sustituidos en 1 deseados sin proporciones de impurificaciones o triazolilmetiloxiranos sustituidos en 4. Esta perfecta formación de los productos según la invención no se había esperado, ya que, primero, se contó con una reacción del aminotriazol con el anillo oxirano en hidroxialquiltriazotes, y, segundo, se había que temer que se abriera el anillo oxirano en presencia de un ácido fuerte.

En lo sucesivo se describe el procedimiento según la invención en más detalle.

Para el procedimiento según la invención son apropiados los azolilmetil-oxiranos, que se han preparado a partir de los siguientes materiales de partida. a) oxiranos de la fórmula II, en la que A y B son ¡guales o diferentes y significan, independientemente, alquilo C1-C4-, fenil-alquilo-C1-C2, cicloalquilo C3-C6-, cicloalquenilo C3-C6-, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halógeno, nitro, alquilo C^-C4-, alquiloxí C^-C*-, fenoxi, amino, halógenoalquilo Ci-C2 o fenilsulfonílo, y L representa un grupos disociable sustituible en forma nucleófila. Los oxiranos pueden ser preparados en la forma descrita en la EP- A 94564, US 4,906,652, EP-A 330132, EP-A 334035 y la DE 3936823.

Materiales de partida preferidos ¡levan los siguientes sustituyentes, que son preferidos tanto por si solos como también en combinaciones: - . ™ — - -A-y~B.s¡gnifican,,prefere^ fenilo sustituido por halógeno, 5 alquilo C1-C4 o alquiloxi 0,-04.

Muy preferentemente, A significa 4-fluorofenilo y B 2-clorofenilo.

L representa un grupo disociable de sustitución nucleófila, como, por ejemplo, 0 haluro, sulfonato de alquilo, sulfonato de arilo o sulfato de alquilo. Preferentemente, L es un cloruro, bromuro, tosilato y mesilato. Muy preferentemente, L es un mesilato. b) 4-Amino-1 ,2,4-triazoles de la fórmula III o derivados análogos. 5 El 4-aminotriazol usado según la invención puede ser preparado fácilmente a partir de hidracina y formamida (Houben-Weyl E 14,525).

Las sales de 4-aminotriazolio IV según la invención se suelen preparar en presencia de un disolvente orgánico y, en caso dado, adicionando un catalizador o una sustancia auxiliar, a temperaturas de entre 0-150°C, preferentemente, 50-150°C.

A los disolventes preferidos pertenecen los disolventes orgánicos, tales como alcoholes, p.ej. metanol, etanol, butanoles, isopropanol, pentanoles, hexanoles, octanoles, decanoles, metilglicol, etilglicol, n-butilglicol, cetonas, p.ej. acetona, metiletilcetona o ciclohexanona, nitrilos, p.ej. acetonitrilo o propionitrilo, ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, carbonatas orgánicos, tales como carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo, hidrocarburos no aromáticos y aromáticos, tales - como cicldhe^cano, tolueno, jd^obenceno o 1 ,2-diclorobenceno, éteres, tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, amidas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametilurea, además, sulfóxido de dimetilo, suifolano y las mezclas correspondientes.

Disolventes preferidos son los alcoholes, tales como metanol, etanol, butanoles isómeros y pentanoles, isopropanol, 2-etilhexanol, metilglicol, etilglicol, n-butilglicol, así como sus mezclas con tolueno.

Se prefieren, especialmente, n-butilglicol, 2-etilhexanol y sus mezcla con tolueno.

Como catalizadores son apropiados las sales de amonio y fosfonio cuaternarias, tales como cloruro de tetrabutilamonio, betaínas, p.ej. fenolato de 4-dimetilsulfonio. Como sustancias auxiliares son apropiados los aniones nuecleofilos especiales, p.ej. cianuro, yoduro, fluoruro, aminas, p.ej. DABCO, dimetilaminopiridina, dimetilciclohexilamina, tributilamina, trietilamina o DBU.

Los catalizadores se usan en cantidades de 0,01-5% en mol, con respecto al oxirano II, las sustancias auxiliares se usan en cantidades de 5-300% en mol.

Las sales de 4-aminotriazolio de la fórmula IV pueden ser preparados a partir de las mezclas de reacción por cristalización y/o precipitación, opcionalmente, a bajas temperaturas de por debajo de 10°C en forma pura.

Las sales de 4-aminotriazolio de la fórmula IV son disueltas en agua y tratadas con r-rnitritos.de.metaLalcalino, p.ej. njtrito de potasio o nitrito de sodio y ácidos fuertes, p.ej. ácido clorhídrico o ácido sulfúrico a -10 hasta 60°C. También se pueden usar nitritos orgánicos, tales como nitrito de n-butilo o nitrito de t-butilo.

La desaminación puede ser efectuada en solución acuosa y además en mezclas de disolventes orgánicos y acuosos, tales como agua/THF, agua/alcoholes o agua/NMP.

Además, se pueden eliminar los disolvente usados por evaporación y someter el residuo, bajo ciertas circunstancias, después de haber separado los componentes no solubles en agua, a una desaminación.

Una variante especial es la aminotriazolación en un disolvente poco miscible con agua, como p.ej. n-butanol, i-pentanol, 2-etilhexanol o tetrabutilurea, con extracción simultánea o subsiguiente de la sal cuaternaria con agua.

Los triazolilmetiloxiranos formados, generalmente, se precipitan ya en la desaminación a partir de la solución acuosa. La precipitación puede ser completada por neutralización.

Mediante el procedimiento según la invención se incrementa la relación de los triazoles susituidos en 1 con respecto a los triazoles sustituidos en 4 (regio-selectividad) a un valor por encima de 50. Frecuentemente, los derivados de triazol sustituidos en 4 ya no son detectables.

El producto obtenido ya no tiene que ser purificado mediante métodos complicados, el —contenido en.tria^ general, a más de un 98%.

La proporción en isómeros inactivos y productos secundarios ha disminuidos marcadamente, con lo que se aumenta considerablemente la eficiencia ecológica del principio activo agroquímico.

Otro objeto de la presente invención son sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV, en la que A y B son iguales o diferentes y significan, independientemente, alquilo Cr C , fenil-alquilo C^-C2, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halógeno, nitro, alquilo C C4, alquiloxi C C4, fenoxi, amino, halógenoalquilo C C2 o fenilsulfonilo, y en la que L" representa el anión de un grupo disociable sustituible en forma nueclófila, como por ejemplo, un haluro, sulfonato de alquilo, sulfonato de arilo o sulfato de alquilo. i A y B significan, preferentemente, un radical fenilo susituido por halógeno, alquilo C o alquiloxi C1-C4.

-Muy- preferentemente,. A significa 4-fluorofenilo y B significa 2-clorofenilo.

Preferentemente, L" representa un cloruro, bromuro, tosilato y mesilato.

Muy preferentemente, L" es un mesilato.

Las partes de molécula orgánicas mencionadas para los susituyentes A, B y L son términos colectivos representativos de la enumeración individual de los diferentes miembros de grupo, Todas las cadenas de hidrocarburo, a saber, todos los alquilos, alcoxis, halógenoalquilos, fenilalquilos, cicloalquilos, cicloalquenilos pueden ser lineales o ramificados.' Salvo indicación en contrario, los sustituyentes halogenados llevan, preferentemente, uno a cinco átomos de halógeno iguales o diferentes. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

Además, significan, por ejemplo: alquilo C,-C4: p.ej. metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2- metilpropilo ó 1 ,1-dimetiletilo; - halógenoalquilo C,-C2: un radical alquilo C^-C2, como los arriba mencionados, que está parcial o completamente sustituido por fluoro, cloro, bromo y/o yodo substituiert ist, also p.ej. clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, =^- _-difluorojTieti diclorofluorometilo, ciorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo,2-yodoet¡lo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2- fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo. - alcoxi C-i-C4: p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2— metilpropoxi ó 1 ,1-dimetiletoxi; - fenilalquilo C^-C2: un alquilo C-|-C2 sustituido por un radical fenilo, p.ej. bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo; cicloalquilo C3-C6: p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquenilo C3-C6: p.ej. C3-C6-cicloalquilo con un doble enlace, p.ej.ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclo exenilo.

El procedimiento según la invención es ilustrado en los siguientes Ejemplos.

Como oxirano II se usa en todos los casos un compuestode la fórmula II con flos siguientes sustituyentes: L = CH3S020-, B = 4-fluorofenilo y A = 2-clorofenilo.

Ejemplo 1 142,8 g del compuesto II (L = MeS020-, cis/trans 5:95) se calientan con 33,6 g de 4- 5 aminotriazolio formada se precipita de la mezcla de reacción en forma sólida. La conversión con respecto a mesilato asciende a más de un 90% (método HPLC). Después del enfriamiento de la mezcla se pueden separar 110 g de sal de 4- aminotriazolio IV (62% de rendimiento). La lejía madre puede ser usada con la restante sal de aminotriazolio que queda en la solución (aprox. 45 g) para otra 10 preparación.

La sal de 4-aminotriazolio tiene un p.f. = 192°C.

Ejemplo 2: 15 142,8 g del compuesto II (L = MeS020-, cis/trans 5:95) son disueltos en 500 mi de isopropanol y luego calentados durane 8 h a 80°C con 33,6 g de 4-aminotriazol. Se alcanza una conversión del compuesto II de 51% y a partir de la solución enfriada se pueden separar aprox. 72 g de sal de 4-aminotriazolio IV (80% del compuesto II 20 transformado). El p.f. asciende a 193°C.

En un ensayo análogo en presencia de 0,2 g de yoduro de potasio se alcanza después de 8 h una conversión de 67%.

Ejemplo 3: 454 mi de solución de mesilato-DMF, que contiene 143 g de mesilato II (cis/trans 5:95) " " ~ se calientan con 33, 6:grde.4-am¡no=.1 ,2,4-triazol yj40_0j^ e_ ^metilpirrolidona 2 h a 5 130°C. La sal de aminotriazolio IV formada puede ser purificada, después de haber eliminado el disolvente con vacío, lavando el residuo cuiddosamente con acetona/MeOH. La conversión con respecto a mesilato asciende a más de un 97% (método HPLC). Se pueden aislar 140 g de saf de 4-aminotriazolio IV (81 % de rendimiento). La sal de 4-aminotriazolio IV tiene un p.f. = 190°C. 0 Ejemplo 4: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (153 mmol) de 2-etilhexanol se agita 16 h a 80 °C. Luego se agregan 50 g de 5 agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65 °C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 85% Ejemplo 5: 0 Una mezcla de 5 g (14 mmol)de mesilato y 1 ,1 g (13 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (148 mmol) de diglyme se agita 7 h a 80°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65 °C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 25% Ejemplo 6: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol ^^en-20:q-(202:mmol),de N-meti]pirrolidojia se agita 7 h a 100°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65°C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 72% Ejemplo 7: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (149 mmol) de dietilenglicol-dimetil éter se agita 7 h a 100°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada zugegeben y después de 5 min a 65 °C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 51 % Ejemplo 8: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (203 mmol) de ciclohexanon se agita 6 h a 90 °C. Luego se agregan 50 g de . agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65 °C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 2% Ejemplo 9: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (153 mmol) 1-octanol wird 6 h a 80 "C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65°C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 65% •--¡Ejemplo =10: - ......

Una mezcla de 5 g (14 mmol)de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (227 mmol) de etilencarbonato se agita 6 h a 80°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65 °C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 27% Ejemplo 1 1 : Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (194 mmol) benzonitrilo se agita 6 h a 80°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65°C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 49% Ejemplo 12: Una mezcla de 5 g (14 mmol)de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 20 g (200 mmol) de ciclohexanol se agita 17 h a 80°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65°C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 29% Ejemplo 13: Una mezcla de 5 g (14 mmol) de mesilato y 1 ,4 g (17 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol de 1,2-diclorobenceno se agita 16 h a 80°C. Luego se agregan 50 g de agua completamente desmineralizada y después de 5 min a 65°C se separan las fases. Rendimiento (cuant. HPLC): 21% Ejemplo 14: A una solución de 252,2 g (3,0 mol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 1070,4 g (8,4 mol) de n-butilglicol se dosifican a 90°C y 130 mbar 356,8 g (1 ,0 mol) de mesilato en 2020 g de tolueno. La dosificación y destilación se terminan después de, como mínimo, 6 h y luego se deja enfriar a 85°C. Luego se opera hasta 65°C una rampa de 3 K/h. Después del enfriamiento de la masa macerada a 25 °C se filtra la suspensión, luego, por un filtro aspirante de vidrio fritado. Rendimiento (cuant. HPLC): 98% Ejemplo 15: A una solución de 86,4 g (1 ,03 mol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol y 28,3 g de tri-n- butilamina (0,69 mol) en 600g g (4,7 mol) de n-butilglicol se dosifican a 90°C y 130 mbar 121 g (0,34 mol) de mesilato en 679 g de tolueno. La dosificación y destilación de 556 g se terminan después de, como mínimo, 6 h y luego se deja enfriar a 85°C. Luego se opera hasta 65 °C una rampa de 3 K/h. Después del enfriamiento de la masa macerada a 25 °C se filtra la suspensión, luego, por un filtro aspirante de vidrio fritado.

Rendimiento (cuant. HPLC): 77% Ejemplo 16: butilamina (0,34 mol) en 600g g (4,7 mol) de n-butilglicol se dosifican a 90°C y 130 mbar 121 g (0,34 mol) de mesilato en 679 g de tolueno. La dosificación y destilación de 556 g se terminan después de, como mínimo, 6 h y luego se deja enfriar a 85°C. Luego se opera hasta 65°C una rampa de 3 K/h. Después del enfriamiento de la masa macerada a 25 °C se filtra la suspensión, luego, por un filtro aspirante de vidrio fritado. Rendimiento (cuant. HPLC): 52% Ejemplo 17: A una solución de 84,8 g (1 ,01 mol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol en 600 g de (4,7 mol) n- butilglicol se dosifican a 90°C y 130 mbar 128,2 g (0,36 mol) de mesilato en 725 g tolueno. La dosificación y destilación de 631 g de tolueno se terminan después de, como mínimo, 6 h y luego se deja enfriar a 85°C. Luego se opera hasta 65°C una rampa de 3 K/h. Después del enfriamiento de la masa macerada a 25 °C se filtra la suspensión, luego, por un filtro aspirante de vidrio fritado. Rendimiento (cuant. HPLC): 99% Desaminación: Ejemplo 18: ea zac n 50 mmol de sal sólida de 4-aminotriazolio IV (22 g, A = 4-fluorofenilo y B = 2-clorofenilo) se absorben en 150 mi de agua y se mezclan con 110 mmol de ácido clorhídrico concentrado (1 1 mi). A continuación, se enfría a 0°C. A esta temperatura se adiciona lentamente en gotas una solución de 3,6 g (52 mmol) de nitrito de sodio en 50 mi de agua, comenzando un ligero desarrollo de gas. Terminada la adición, se deja calentar a temperatura ambiente y entonces se neutraliza con solución diluida de carbonato de potasio (~ 50 mi de una solución acuosa al 15% en peso). El producto precipitado es filtrado por succión, lavado con agua y secado.

Rendimiento: 95%, p.f. 136°C, contenido: 98,5% de trans-epoxiconazol (trans o bien A y B).

Ejemplo 19: Bajo una atmósfera de nitrógeno se presentan 162,5 g (0,5 mol) de solución acuosa al 18,9% de sal de triazolio y se regula el pH mediante ácido clorhídrico al 18% a < 1 ,0. La mezcla de reacción es calentada a 60 °C. A continuación, se dosifican paralelamente 250 mi (0,8 mol) de solución de nitrito de sodio al 20% (1 ,6 eq) y 80 g (0,39 mol)de ácido clorhídrico al 18% (0,8 eq) a pH 1 dentro de un período de 1 h. La suspensión se agita ulteriormente durante 1,5 h a 60°C, se enfría a 20 °C y se neutraliza con NaOH al 15%. Luego se separa la supensión por un filtro aspirante de vidrio fritado y se seca el sólido en el VTS a 20 mbar y 50°C de temperatura interior icuaoLM LQ WJgt,^^^ Ejemplo 20: Bajo una atmósfera de nitrógeno se presentan 214 g (0,05 mol) de solución acuosa al 10,8% de sal de triazolio. La mezcla de reacción es calentada a 50°C. A continuación, se dosifican 7,0 g (0,065 mol) de nitrito de n-butilo dentro de un periodo de 1 h. La suspensión se agita ulteriormente durante 1 h a 50°C, se enfría a 20°C y se separa por un filtro aspirante de vidrio fritado y el sólido se seca en el VTS a 20 mbar y 50°C de temperatura interior. Rendimiento (cuant. HPLC): 49,0% Ejemplo 21 : Bajo una atmósfera de nitrógeno se presentan 940 g (0,13 mol) de solución acuosa al 6,1 % de sal de triazolio y se regula el pH mediante ácido clorhídrico al 18% a < 1 ,0. La mezcla de reacción es calentada a 60°C. A continuación, se dosifican paralelamente 61 ,3 mi (0,2 mol) de solución de nitrito de sodio al 20% (1 ,5 eq) y 29 g (0,39 mol) de ácido clorhídrico al 18% (1 ,1 eq) a pH 1 dentro de un periodo de 1 h. La suspensión se agita ulteriormente durante 1 ,5 h a 60°C, se enfria a 20°C y se separa por un filtro aspirante de vidrio fritado y el sólido se seca en el VTS a 20 mbar y 50 °C de temperatura interior. Rendimiento (cuant. HPLC): 92,7% Ejemplo 22: Extracción 142,8 g del compuesto II son disueltos en 500 mi de n-butanol y luego se calientan 7 h con 33,6 g de 4-aminotriazol. Se alcanza una conversión del compuesto II de un 83%. Después de haber agregado 100 mi de tolueno se extrae la fase orgánica tres veces con cada vez 500 mi de agua. La solución acuosa se enfría a 0 - 5°C, se acidifica con 160 mi de HCI al 18% y luego se mezcla en pociones con una solución de 27,6 g de nitrito de sodio en 100 mi de agua (desarrollo de N20). Se precipita una sustancia blanca, que después del lavado con MeOH/agua y secado a 80°C da 65 g de trans-epoxiconazol exento de isómeros. A partir de la lejía madre se pueden obtener después de la neutralización con NaOH 2N todavía aprox. 18 g de epoxiconazol impuro.

Rendimiento en producto puro con respecto al compuesto II: 59,3 %, contenido: 97,9% de trans-epoxiconazol, p.f. de 136°C.

La fase orgánica puede ser usada para otra preparación, recuperándose el tolueno agregado por destilación y agregándolo recién en la extracción.

Ejemplo 23: 142,8 g del compuesto II se disuelven en 500 mi de n-butanol y luego se calientan 12 h con 33,6 g de 4-aminotriazol. Se alcanza una conversión del compuesto II de un 97%. Después de haber eliminado cuidadosamente el disolvente a 8 mbar y 60°C se disuelve el residuo en 1000 I de agua y se extrae compuesto II no transformado con 100 mi de tolueno.

La solución acuosa se enfría a 0 - 5°C, se acidifica con 160 mi de HCI al 18% y entonces se mezcla en porciones con una solución de 27,6 g de nitrito de sodio en 100 mi de agua (desarrollo de N20). Se precipita una sustancia blanca. Después de 4 h se neutraliza con solución de carbonato de potasio y se filtra por succión. Después del lavado con MeOH/agua y secado a 80°C se obtienen 143 g de trans-epoxiconazol exento de isómeros.

Rendimiento: 83% p.f. 136°C contenido: 98,7% Ejemplo 24: Reacción de extracción en un recipiente único Realización: 35,6 g del compuesto II (L = MeS020_, cis/trans 5:95, 100 mmol) se absorben en 200 mi de tetrabutilurea y se mezclan con 8,8 g ( 05 mmol) de 4-amino-1 ,2,4-triazol y 200 mi da agua bajo adición de cloruro de tetrabutilamonio. A continuación, se calienta durante 4 horas a reflujo (conversión con resp. al compuesto II, aprox. 30%). El producto de reacción se disuelve en este proceso en la fase acuosa, mientras que el compuesto de alquilo no transformado y el aminotriazol excesivo permanece en la fase orgánica, no miscible. Se deja enfriar y se separa la fase acuosa. La fase orgánica puede. ser.reciclada.

La fase acuosa se mezcla con la cantidad 2,2 veces molar en ácido clorhídrico concentrado y se enfría a 0°C. A esta temperatura se agrega en gotas, lentamente, la correspondiente cantidad molar de nitrito de sodio, disuelto en 50 mi de agua, comenzando un ligero desarrollo de gas. Terminada la adición, se deja calentar a temperatura ambiente y se neutraliza, luego, con solución diluida de carbonato de potasio. El producto precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca.

Rendimiento (con respecto al compuesto de alquilo usado): 8,2 g de trans-epoxiconazol (80% con resp. al compuesto transformado II).

Claims (1)

1. Reivindicaciones Procedimiento para la obtención de 1 ,2,4-tr¡azol-1-ilmetiloxiranos de la fórmula -general I . _ A B en la que A y B son iguales o diferentes y significan, independientemente, alquilo C1 -C4, fenil-alquilo-C!^, cicloalquilo C3-Ce, cicloalquenilo C3-C6, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halógeno, nitro, alquilo C4, alquiloxi C C4, fenoxi, amino, halógenoalquilo C-i-C2- o fenilsulfonilo, caracterizado porque se transforma un oxirano de la fórmula II, A B en la que A y B tienen los significados arriba mencionados y L representa un grupo disociable sustituible en forma nucleófila, con 4-amino-1 ,2,4-triazol de la fórmula III 24 A B L sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV y se desaminan las sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio IV con nitritos alcalinos y ácido o con nitritos orgánicos dando 1 ,2,4-triazol-l -ilmetiloxiranos de la fórmula general Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción en la etapa a) se realiza en presencia de un disolvente orgánico. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque como disolvente orgánico se usa alcoholes, cetonas, nitrilos, ésteres, carbonatos orgánicos, hidrocarburos no aromáticos y aromáticos, éteres, amidas, sulfóxido de dimetilo, sulfolano o sus mezclas. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque como disolvente orgánico se usa metanol, etanol, butanoles, isopropanol, pentanoles, hexanoles, octanoles, decanoles, metilglicol, etilglicol, n-butilglicol, acetona, metiletilcetona, ciclohexanona, acetonitrilo, propionitrilo, acetato de etilo, acetato de butilo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, 25 dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilp¡rrolidona, tetrametilurea, sulfóxido de dimetilo, sulfolano o sus mezclas. -f?rocedimiento=segúnJa reivindicación 4, caracterizado porque como disolvente orgánico se usa n-butilglicol, 2-etilhexanol o sus mezclas. " Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción en la etapa a) se efectúa a temperaturas de 50 a 150°C. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción en la etapa a) se efectúa en presencia de 0,01-5% en mol de un catalizador o 5-300% en mol de una sustancia auxiliar. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque como catalizador se usan sales de amonio cuaternarias, sales de fosfonio cuaternarias, betaínas y/o, como sustancias auxiliares, aniones nucleófilas y aminas. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque como catalizador se usan cloruro de tetrabutilamonio, fenolato de 4-dimetilsulfonio y/o como sustancias auxiliares, cianuros, yoduros, fluoruros, DABCO, dimetiiaminopiridina, dimetilciciohexilamina, tributilamina, trietilamina o DBU . Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las sales de 4-aminotriazolio de la fórmula IV formadas en la etapa a) se separan ' » 26 por precipitación y/o cristalización de la mezcla de reacción. 11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la precipitación 12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque las sales de 4-aminotriazolio de la fórmula IV formadas en la etapa a) se extraen de la mezcla de reacción por extracción continua y/o discontinua. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la extracción continua y/o discontinua se realiza con agua, opcionalmente, en presencia de un disolvente orgánico no miscible con agua. 14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la desaminación de la etapa b) se realiza en solución acuosa, agua/THF, agua/alcoholes o agua/NMP. 15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la desaminación en la etapa b) se realiza con nitritos orgánicos en solución acuosa u orgánica o en mezclas de disolventes acuosos y orgánicos, tales como agua/THF, agua/alcoholes, agua/NMP. 27 16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque la desaminación en la etapa b) se realiza a una temperatura de -10 a 60°C. ,17.^Saje^.de_4-ajTijno-1 ,2,4-triazolio de la fórmula en la que A, B y L" tienen los significados indicados en la reivindicación 1. 18. Sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV según la reivindicación 17, en la que A y B son iguales o diferentes y signfican un radical fenilo sustituido por halógeno, alquilo C-i-C4 o alcoxi C-rC4. 19. Sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV según la reivindicación 17, en la que A significa 4-fluorofenilo y B significa 2-clorófenilo. Resumen La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 1 ,2,4-triazol-1 -ilmetiloxiranos de la fórmula general I N en la que A y B son iguales o diferentes y significano, independientemente, alquilo ( C4, fenil-alquilo-Ci-C2, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6l tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo o fenilo, pudiendo el radical fenilo llevar uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo: halógeno, nitro, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, fenoxi, amino, halógenoalquilo C-,-C2- o fenilsulfonilo, donde se transforma á) un oxirano de la fórmula II, en la que A y B tienen los significados arriba mencionados y L representa un grupo disociable sustituible en forma nucleofila, con 4-am¡no-1 ,2,4-triazol de la fórmula III en sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio de la fórmula IV y se desaminan las sales de 4-amino-1 ,2,4-triazolio IV con nitritos alcalinos y ácido o con nitritos orgánicos dando 1 ,2,4-triazol-1 -ilmetiloxiranos de la fórmula general I, mo a sales de 4—aminotriazolio de la fórmula IV como productos intermedios.