JPH10212287A - エポキシトリアゾール化合物の製造法 - Google Patents
エポキシトリアゾール化合物の製造法Info
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- JPH10212287A JPH10212287A JP1808097A JP1808097A JPH10212287A JP H10212287 A JPH10212287 A JP H10212287A JP 1808097 A JP1808097 A JP 1808097A JP 1808097 A JP1808097 A JP 1808097A JP H10212287 A JPH10212287 A JP H10212287A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はトリアゾール抗真菌剤合成の中間体
の製造方法である。 【解決手段】 化合物（Ｉ）などに化合物(IV)を反応さ
せ、化合物（Ｖ）を得る製造法である。 【化１】 式中Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基、Ｘは水酸
基またはハロゲン原子を示す。
の製造方法である。 【解決手段】 化合物（Ｉ）などに化合物(IV)を反応さ
せ、化合物（Ｖ）を得る製造法である。 【化１】 式中Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基、Ｘは水酸
基またはハロゲン原子を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は人および動物の真菌
疾患に対して有効なトリアゾール誘導体（６）（特開平
８−３３３３５０）の合成中間体（Ｖ）の製造法に関す
る。
疾患に対して有効なトリアゾール誘導体（６）（特開平
８−３３３３５０）の合成中間体（Ｖ）の製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、下記の化合物（Ｉ）からエポキシ
トリアゾール化合物（Ｖ）を得るには、例えば（Ｉ）の
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｘが水酸
基である１，２，３−トリオール化合物（１ａ）の場
合、
トリアゾール化合物（Ｖ）を得るには、例えば（Ｉ）の
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｘが水酸
基である１，２，３−トリオール化合物（１ａ）の場
合、
【０００３】
【化４】
【０００４】まずメタンスルホニルクロリドなどのスル
ホニル化剤を用いてビス−スルホナート（２ａ）とし、
ついでトリアゾールのナトリウム塩を反応させることに
より目的とするエポキシトリアゾール化合物（３）を得
る方法が報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，３８，２４７６（１９９０）；３９，２２４１
（１９９１））。また、（Ｉ）のＡｒが２，４−ジフル
オロフェニル基であり、Ｘが塩素原子である３−クロロ
−１，２−ジオール化合物（１ｂ）を原料とする場合、
同様に（１ｂ）をスルホニル化してメシラート（２ｂ）
とした後、トリアゾールのナトリウム塩と反応させるこ
とによりエポキシトリアゾール化合物（３）に導くとい
う方法が知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，３２，７５４５（１９９１））。
ホニル化剤を用いてビス−スルホナート（２ａ）とし、
ついでトリアゾールのナトリウム塩を反応させることに
より目的とするエポキシトリアゾール化合物（３）を得
る方法が報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，３８，２４７６（１９９０）；３９，２２４１
（１９９１））。また、（Ｉ）のＡｒが２，４−ジフル
オロフェニル基であり、Ｘが塩素原子である３−クロロ
−１，２−ジオール化合物（１ｂ）を原料とする場合、
同様に（１ｂ）をスルホニル化してメシラート（２ｂ）
とした後、トリアゾールのナトリウム塩と反応させるこ
とによりエポキシトリアゾール化合物（３）に導くとい
う方法が知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，３２，７５４５（１９９１））。
【０００５】同様に、従来、化合物（II）および(III)
から（Ｖ）を得るには、例えば、（II）および(III) の
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であるエポキシア
ルコール（４ａ）および（４ｂ）をメタンスルホニルク
ロリドなどのスルホニル化剤を用いてそれぞれのスルホ
ナート（５ａ）および（５ｂ）に導き、
から（Ｖ）を得るには、例えば、（II）および(III) の
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であるエポキシア
ルコール（４ａ）および（４ｂ）をメタンスルホニルク
ロリドなどのスルホニル化剤を用いてそれぞれのスルホ
ナート（５ａ）および（５ｂ）に導き、
【０００６】
【化５】
【０００７】ついでトリアゾールのナトリウム塩を反応
させることにより目的とするエポキシトリアゾール化合
物（３）を得る方法が報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２２４１（１９９１）：Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，７５４５
（１９９１））。いずれの方法も反応工程に２段階を要
し、中間体スルホナート（２ａ），（２ｂ），（５ａ）
あるいは（５ｂ）の単離操作を必要とする。
させることにより目的とするエポキシトリアゾール化合
物（３）を得る方法が報告されている（Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２２４１（１９９１）：Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，７５４５
（１９９１））。いずれの方法も反応工程に２段階を要
し、中間体スルホナート（２ａ），（２ｂ），（５ａ）
あるいは（５ｂ）の単離操作を必要とする。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、化合物
（Ｉ），（II）または(III) から化合物（Ｖ）を製造す
るにあたり、（Ｉ），（II）または(III) に対して化合
物(IV)を適当な反応条件下で作用させることにより、一
段階で目的とする（Ｖ）が得られることを見い出し工程
の短縮化、操作の簡略化を実現することに成功し、本発
明を完成した。
（Ｉ），（II）または(III) から化合物（Ｖ）を製造す
るにあたり、（Ｉ），（II）または(III) に対して化合
物(IV)を適当な反応条件下で作用させることにより、一
段階で目的とする（Ｖ）が得られることを見い出し工程
の短縮化、操作の簡略化を実現することに成功し、本発
明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は式
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェ
ニル基を示し、（該置換基はハロゲン原子またはトリフ
ルオロメチル基であり、これらの同一または異なる置換
基を１〜２ケ有してもよい）、Ｘは水酸基またはハロゲ
ン原子を示す］で表される化合物のひつとを
ニル基を示し、（該置換基はハロゲン原子またはトリフ
ルオロメチル基であり、これらの同一または異なる置換
基を１〜２ケ有してもよい）、Ｘは水酸基またはハロゲ
ン原子を示す］で表される化合物のひつとを
【００１２】
【化７】
【００１３】［式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、フェニル基または置換
基を有するフェニル基を示す（該置換基はハロゲン原
子、低級アルキル基またはニトロ基である）］で表され
る化合物と反応させることにより
子で置換された低級アルキル基、フェニル基または置換
基を有するフェニル基を示す（該置換基はハロゲン原
子、低級アルキル基またはニトロ基である）］で表され
る化合物と反応させることにより
【００１４】
【化８】
【００１５】［式中、Ａｒは前記と同意義を示す］で表
される化合物を得ることを特徴とするエポキシトリアゾ
ール化合物（Ｖ）の製造方法である。
される化合物を得ることを特徴とするエポキシトリアゾ
ール化合物（Ｖ）の製造方法である。
【００１６】上述のＡｒおよびＲの置換基を有するフェ
ニル基ならびにＲの置換低級アルキル基の置換基がハロ
ゲン原子である場合のハロゲン原子は弗素、塩素または
臭素原子であり好適には弗素または塩素原子である。
ニル基ならびにＲの置換低級アルキル基の置換基がハロ
ゲン原子である場合のハロゲン原子は弗素、塩素または
臭素原子であり好適には弗素または塩素原子である。
【００１７】上述のＲが低級アルキル基もしくは置換低
級アルキル基またはＲが低級アルキル置換フェニル基で
ある場合の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または
ペンチル基であり、好適にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはブチル基である。
級アルキル基またはＲが低級アルキル置換フェニル基で
ある場合の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または
ペンチル基であり、好適にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピルまたはブチル基である。
【００１８】上述のＸがハロゲン原子である場合のハロ
ゲン原子は塩素、臭素または沃素原子であり好適には塩
素または臭素原子である。
ゲン原子は塩素、臭素または沃素原子であり好適には塩
素または臭素原子である。
【００１９】上記式中、好適な置換基を有するＡｒの具
体的な基としては、２，４−ジクロロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、または４−クロロ
−２−フルオロフェニルがあげられる。
体的な基としては、２，４−ジクロロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、または４−クロロ
−２−フルオロフェニルがあげられる。
【００２０】本製造法は、化合物（Ｉ），（II）または
(III) にアルカリ条件下でＮ−スルホニル化トリアゾー
ル(IV)を反応させることにより、１段階の反応工程でエ
ポキシトリアゾール化合物（Ｖ）を得る方法であり、本
方法によって得られる化合物（Ｖ）は抗真菌剤合成中間
体として有用な化合物である。Ｎ−スルホニル化トリア
ゾール(IV)の好適なＲの具体例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの低級アル
キル基、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチルなどのハロゲン化低級アル
キル基、フェニル基あるいは４−クロロフェニル、４−
ブロモフェニル、４−メチルフェニル、２，４，６−ト
リメチルフェニル、４−ニトロフェニルなどの置換フェ
ニル基があげられる。
(III) にアルカリ条件下でＮ−スルホニル化トリアゾー
ル(IV)を反応させることにより、１段階の反応工程でエ
ポキシトリアゾール化合物（Ｖ）を得る方法であり、本
方法によって得られる化合物（Ｖ）は抗真菌剤合成中間
体として有用な化合物である。Ｎ−スルホニル化トリア
ゾール(IV)の好適なＲの具体例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの低級アル
キル基、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチルなどのハロゲン化低級アル
キル基、フェニル基あるいは４−クロロフェニル、４−
ブロモフェニル、４−メチルフェニル、２，４，６−ト
リメチルフェニル、４−ニトロフェニルなどの置換フェ
ニル基があげられる。
【００２１】化合物（Ｉ），（II），(III) および
（Ｖ）の立体配位は、上述の構造式で示される絶対配位
または相対配位をもつものが望ましい。すなわち下図で
示される如く、（Ｉ）は（２Ｒ，３Ｒ）、（II）は（２
Ｒ，３Ｒ）、(III) は（２Ｒ，３Ｓ）、（Ｖ）は（２
Ｒ，３Ｓ）で表される絶対配位をもつ光学活性体、ある
いはそれに対応する相対配置
（Ｖ）の立体配位は、上述の構造式で示される絶対配位
または相対配位をもつものが望ましい。すなわち下図で
示される如く、（Ｉ）は（２Ｒ，３Ｒ）、（II）は（２
Ｒ，３Ｒ）、(III) は（２Ｒ，３Ｓ）、（Ｖ）は（２
Ｒ，３Ｓ）で表される絶対配位をもつ光学活性体、ある
いはそれに対応する相対配置
【００２２】
【化９】
【００２３】をもつラセミ体である。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明方法を具体的に以下に説明
する。
する。
【００２５】本発明では式
【００２６】
【化１０】
【００２７】で表わされる化合物のひとつを溶媒中塩基
触媒の存在下、式
触媒の存在下、式
【００２８】
【化１１】
【００２９】で表される化合物と反応させることによ
り、式
り、式
【００３０】
【化１２】
【００３１】で表されるエポキシトリアゾール化合物が
得られる。
得られる。
【００３２】反応を実施する際の溶媒としては、ｔｅｒ
ｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等の三級
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、ピ
リジンあるいはそれらの混合溶媒が用いられるが、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドが好適である。
ｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等の三級
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、ピ
リジンあるいはそれらの混合溶媒が用いられるが、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドが好適である。
【００３３】使用量は、化合物（Ｉ），（II）あるいは
(III) の５〜１０倍量が適当である。反応に用いられる
塩基触媒としては、リチウム、ナトリウムあるいはカリ
ウムとｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール等の三級
アルコールから生成する金属アルコキシド、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムあるいはヘキサメチルジ
シラジドなどがあげられ、好適にはｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウムあるいは水素化ナトリウムが用いられる。塩基
触媒の使用量は、化合物（Ｉ）について反応を行う場合
は（Ｉ）に対し最低２モル当量を必要とするが、２〜３
モル当量を用いるのが好ましく、化合物（II）または(I
II) について反応を行う場合はそれらの１〜１．５モル
当量を用いるのが好適である。
(III) の５〜１０倍量が適当である。反応に用いられる
塩基触媒としては、リチウム、ナトリウムあるいはカリ
ウムとｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール等の三級
アルコールから生成する金属アルコキシド、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムあるいはヘキサメチルジ
シラジドなどがあげられ、好適にはｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウムあるいは水素化ナトリウムが用いられる。塩基
触媒の使用量は、化合物（Ｉ）について反応を行う場合
は（Ｉ）に対し最低２モル当量を必要とするが、２〜３
モル当量を用いるのが好ましく、化合物（II）または(I
II) について反応を行う場合はそれらの１〜１．５モル
当量を用いるのが好適である。
【００３４】化合物(IV)の使用量は、化合物（Ｉ）のＸ
が水酸基である場合は（Ｉ）に対し最低２モル当量を必
要とするが２〜３モル当量を用いるのが好ましく、化合
物（Ｉ）のＸがハロゲン原子である場合あるいは（II）
もしくは(III) について反応を行う場合は、（Ｉ）に対
し最低１モル当量の(IV)を必要とするが１〜２モル当量
を用いるのが好適である。本反応においては、１，２，
４−トリアゾールを（Ｉ），（II）または(III) に対し
０．１〜１モル当量共存させて反応を行うと化合物
（Ｖ）の収率の向上が認められる。反応温度は０℃ない
し溶媒の沸点において行われ、好ましくは室温ないし８
０℃で行われる。反応時間は０．５〜２４時間である
が、５０〜７０℃で加熱０．５〜２時間で反応を行うの
が好適である。反応の生成物であるエポキシトリアゾー
ル化合物（Ｖ）は反応液中から通常の有機合成的な手法
で単離することが出来る。例えば、本反応終了後、反応
液を冷却し適当量の水を加え、適当な有機溶媒で抽出し
た後、抽出液を乾燥後溶媒を留去して目的物を得ること
が出来る。必要ならばさらにカラムクロマトグラフィー
や再結晶を行うことによって純品を得ることが出来る。
が水酸基である場合は（Ｉ）に対し最低２モル当量を必
要とするが２〜３モル当量を用いるのが好ましく、化合
物（Ｉ）のＸがハロゲン原子である場合あるいは（II）
もしくは(III) について反応を行う場合は、（Ｉ）に対
し最低１モル当量の(IV)を必要とするが１〜２モル当量
を用いるのが好適である。本反応においては、１，２，
４−トリアゾールを（Ｉ），（II）または(III) に対し
０．１〜１モル当量共存させて反応を行うと化合物
（Ｖ）の収率の向上が認められる。反応温度は０℃ない
し溶媒の沸点において行われ、好ましくは室温ないし８
０℃で行われる。反応時間は０．５〜２４時間である
が、５０〜７０℃で加熱０．５〜２時間で反応を行うの
が好適である。反応の生成物であるエポキシトリアゾー
ル化合物（Ｖ）は反応液中から通常の有機合成的な手法
で単離することが出来る。例えば、本反応終了後、反応
液を冷却し適当量の水を加え、適当な有機溶媒で抽出し
た後、抽出液を乾燥後溶媒を留去して目的物を得ること
が出来る。必要ならばさらにカラムクロマトグラフィー
や再結晶を行うことによって純品を得ることが出来る。
【００３５】なお、本発明の出発化合物である（Ｉ），
（II）および(III) は公知の方法、例えば前掲の文献
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２４７６
（１９９０）；３９，２２４１（１９９１）；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，７５４５（１９９
１））に記載された方法に準じて、ラセミ体あるいは光
学活性な乳酸や乳酸エステルを出発原料に用いることに
より、ラセミ体あるいは光学活性体として製造すること
が出来る。
（II）および(III) は公知の方法、例えば前掲の文献
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２４７６
（１９９０）；３９，２２４１（１９９１）；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，７５４５（１９９
１））に記載された方法に準じて、ラセミ体あるいは光
学活性な乳酸や乳酸エステルを出発原料に用いることに
より、ラセミ体あるいは光学活性体として製造すること
が出来る。
【００３６】本発明の方法によって得られるエポキシト
リアゾール化合物（Ｖ）は抗真菌剤合成の重要中間体と
して利用できる。例えば、（Ｖ）は次式に示すように、
メルカプタン化合物（５ａ）あるいはその酢酸エステル
誘導体（５ｂ）とナトリウムメトキシドなどの金属アル
コキシド存在下で反応を行うことにより、強い抗真菌活
性を有する化合物（６）に導くことが出来る（特開平８
−３３３３５０）。
リアゾール化合物（Ｖ）は抗真菌剤合成の重要中間体と
して利用できる。例えば、（Ｖ）は次式に示すように、
メルカプタン化合物（５ａ）あるいはその酢酸エステル
誘導体（５ｂ）とナトリウムメトキシドなどの金属アル
コキシド存在下で反応を行うことにより、強い抗真菌活
性を有する化合物（６）に導くことが出来る（特開平８
−３３３３５０）。
【００３７】
【化１３】
【００３８】上記式中、Ａｒは前述したものと同意義を
示し、Ａｒ’は置換基を有してもよいフェニル基を示
し、ｎは１，２または３を示す。
示し、Ａｒ’は置換基を有してもよいフェニル基を示
し、ｎは１，２または３を示す。
【００３９】
【実施例】以下に実施例、参考例をあげ本発明を具体的
に示す。
に示す。
【００４０】実施例１
【００４１】
【化１４】
【００４２】５５％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．１
５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムア
ミド１．５ｍｌに懸濁させ、氷冷撹拌下（２Ｒ，３Ｒ）
−３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，２−ブタンジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，３２，７５４５（１９９１））１１８ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生がおさ
まったら、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，
４−トリアゾール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，９７，７３
３２（１９７５））１４５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、
１，２，４−トリアゾール１４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）
を加え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。反応
液を冷却後、ベンゼンを加え、水ついで飽和食塩水で洗
浄した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル５
ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：５〜１：２）混合溶媒で溶出し、目
的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル］オキシラン１００ｍｇ
（収率８０％）を固体として得た。ベンゼン−ヘキサン
混合溶媒より再結晶を行い融点８８〜８９．５℃を有す
る針状晶を得た。
５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムア
ミド１．５ｍｌに懸濁させ、氷冷撹拌下（２Ｒ，３Ｒ）
−３−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，２−ブタンジオール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，３２，７５４５（１９９１））１１８ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生がおさ
まったら、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，
４−トリアゾール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，９７，７３
３２（１９７５））１４５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、
１，２，４−トリアゾール１４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）
を加え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。反応
液を冷却後、ベンゼンを加え、水ついで飽和食塩水で洗
浄した。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル５
ｇを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：５〜１：２）混合溶媒で溶出し、目
的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）メチル］オキシラン１００ｍｇ
（収率８０％）を固体として得た。ベンゼン−ヘキサン
混合溶媒より再結晶を行い融点８８〜８９．５℃を有す
る針状晶を得た。
【００４３】比施光度［α］D 25 −７．５５°（Ｃ＝
１．１２，ＣＨＣｌ3 ） ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ ： １．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．
１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ），６．６５−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９
５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），
７．９７（１Ｈ，ｓ）。
１．１２，ＣＨＣｌ3 ） ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δｐｐ
ｍ ： １．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．
１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５Ｈｚ），６．６５−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９
５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），
７．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００４４】実施例２
【００４５】
【化１５】
【００４６】（２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロ−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，２−ブタンジオール１
４０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
３．０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌する。ここに、ｔｅｒｔ
−ブトキシカリウム１５９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、
１，２，４−トリアゾール１２ｍｇ（０．１８ｍｍｏ
ｌ）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−
トリアゾール１４５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をこの順
に加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）混合溶媒で溶出し、目的とする（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］オキシラン１１４ｍｇ（収率７６％）を固
体として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で記載した
ものと一致した。
４−ジフルオロフェニル）−１，２−ブタンジオール１
４０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
３．０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌する。ここに、ｔｅｒｔ
−ブトキシカリウム１５９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）、
１，２，４−トリアゾール１２ｍｇ（０．１８ｍｍｏ
ｌ）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−
トリアゾール１４５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をこの順
に加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）混合溶媒で溶出し、目的とする（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］オキシラン１１４ｍｇ（収率７６％）を固
体として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で記載した
ものと一致した。
【００４７】実施例３
【００４８】
【化１６】
【００４９】（±）−（２Ｒ* ，３Ｒ* ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオ
ール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２４
７６（１９９０））１０９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．０ｍｌに溶かし、氷
冷撹拌する。ここに、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１９
６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール
１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−１，２，４−トリアゾール２４６ｍｇ
（１．１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、６０℃で２時間撹
拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、水ついで
飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出し、
目的とする（±）−（２Ｒ* ，３Ｓ*）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ
ラン９０ｍｇ（収率７２％）を得た。ベンゼン−ヘキサ
ン混合溶媒より再結晶を行い、融点６２−６４℃を有す
る結晶を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で記載した
ものと一致した。
４−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオ
ール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，２４
７６（１９９０））１０９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．０ｍｌに溶かし、氷
冷撹拌する。ここに、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１９
６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール
１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、１−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−１，２，４−トリアゾール２４６ｍｇ
（１．１ｍｍｏｌ）をこの順に加え、６０℃で２時間撹
拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、水ついで
飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出し、
目的とする（±）−（２Ｒ* ，３Ｓ*）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ
ラン９０ｍｇ（収率７２％）を得た。ベンゼン−ヘキサ
ン混合溶媒より再結晶を行い、融点６２−６４℃を有す
る結晶を得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で記載した
ものと一致した。
【００５０】実施例４
【００５１】
【化１７】
【００５２】５５％水素化ナトリウム５３ｍｇ（１．２
２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムア
ミド１．５ｍｌに懸濁させ、氷冷撹拌下（２Ｒ，３Ｓ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポ
キシブタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，３２，７５４５（１９９１））２０７ｍｇ（１．
０４ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生がおさまった
ら、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−ト
リアゾール３０１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、１，２，
４−トリアゾール２２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。冷却後、
反応液にベンゼンを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物を実施例１と同様に
して精製し、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキ
シランを結晶として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１
で記載したものと一致した。
２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗った後、ジメチルホルムア
ミド１．５ｍｌに懸濁させ、氷冷撹拌下（２Ｒ，３Ｓ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポ
キシブタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，３２，７５４５（１９９１））２０７ｍｇ（１．
０４ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスの発生がおさまった
ら、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，４−ト
リアゾール３０１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、１，２，
４−トリアゾール２２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加
え、窒素雰囲気下６０℃で３０分間撹拌した。冷却後、
反応液にベンゼンを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物を実施例１と同様に
して精製し、目的物である（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキ
シランを結晶として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１
で記載したものと一致した。
【００５３】実施例５
【００５４】
【化１８】
【００５５】（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２２４１（１
９９１））１００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド２ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム８４ｍｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）、１，２，４−トリアゾール１４ｍｇ（０．２０ｍ
ｍｏｌ）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，
４−トリアゾール１３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を順次加
えた。６０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物を実施例１と同様に
して精製し、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ
ランを結晶として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で
記載したものと一致した。
ロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２２４１（１
９９１））１００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド２ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム８４ｍｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）、１，２，４−トリアゾール１４ｍｇ（０．２０ｍ
ｍｏｌ）、１−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２，
４−トリアゾール１３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を順次加
えた。６０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を冷却
後、酢酸エチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
た。溶媒を留去して得られる油状物を実施例１と同様に
して精製し、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシ
ランを結晶として得た。ＮＭＲスペクトルは実施例１で
記載したものと一致した。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基を示し
（該置換基はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
であり、これらの同一または異なる置換基を１〜２ケ有
してもよい）、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を示す］
で表される化合物のひとつを式 【化２】 ［式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
た低級アルキル基、フェニル基または置換基を有するフ
ェニル基を示す（該置換基はハロゲン原子、低級アルキ
ル基またはニトロ基である）］で表される化合物と反応
させることにより 【化３】 式［式中、Ａｒは前記と同意義を示す］で表される化合
物を得ることを特徴とするエポキシトリアゾール化合物
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1808097A JPH10212287A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | エポキシトリアゾール化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1808097A JPH10212287A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | エポキシトリアゾール化合物の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10212287A true JPH10212287A (ja) | 1998-08-11 |
Family
ID=11961682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1808097A Pending JPH10212287A (ja) | 1997-01-31 | 1997-01-31 | エポキシトリアゾール化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10212287A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007638A1 (ja) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Kaneka Corporation | 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法 |
| JP2005535615A (ja) * | 2002-06-24 | 2005-11-24 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | １，２，４−トリアゾリルメチルオキシラン類の製造方法 |
| US9617241B2 (en) | 2014-11-23 | 2017-04-11 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole |
| US10730861B2 (en) | 2017-08-10 | 2020-08-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing epoxy alcohol compound |
-
1997
- 1997-01-31 JP JP1808097A patent/JPH10212287A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005535615A (ja) * | 2002-06-24 | 2005-11-24 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | １，２，４−トリアゾリルメチルオキシラン類の製造方法 |
| WO2005007638A1 (ja) | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Kaneka Corporation | 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法 |
| US7582781B2 (en) | 2003-07-18 | 2009-09-01 | Kaneka Corporation | Optically active halohydrin derivative and process for producing optically active epoxy alcohol derivative from the same |
| JP4859461B2 (ja) * | 2003-07-18 | 2012-01-25 | 株式会社カネカ | 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコール誘導体の製造法 |
| US9617241B2 (en) | 2014-11-23 | 2017-04-11 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole |
| US10730861B2 (en) | 2017-08-10 | 2020-08-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing epoxy alcohol compound |
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