KR20000001592A - 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

비스-트리아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논을 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 반응시켜 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 염기하에서 그로부터 아세틸기를 제거하여 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 그것을 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 클로라이드와 반응시켜 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 그것을 1,2,4-트리아졸 나트륨염과 1:2의 당량비로 반응시킴으로써 부반응 없이 고수율로 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

비스-트리아졸 유도체의 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 항진균 작용을 갖는 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-일]옥시란을 1,2,4-트리아졸의 나트륨염과 반응시킴으로써 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 8]
상기 식에서 R은 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타낸다.
[종래기술]
상기 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체는 항진균 작용을 갖는 화합물로서, 일반명 플루코나졸로서 잘 알려져 있다. 현재까지 그 제조방법으로서 여러 가지 방법이 공지되어 있는 바, 그 대표적인 예는 하기와 같다.
첫째 대한민국 특허공고 제 85-1132 호는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 옥시란(oxirane) 구조를 갖는 화학식 2의 1-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-에폭시프로필]-1H-1,2,4-트리아졸을 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
한편 상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 2]
그러나 상기 방법은 화학식 2의 화합물과 1,2,4-트리아졸의 반응성이 극히 낮아 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 수율이 45%에 불과할 뿐만 아니라(상기 대한민국 특허공고 제 85-1132 호의 실시예 2(D) 참조), 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물은 상업적으로 이용가능한 1,3-디플루오로벤젠으로부터 3 단계의 반응을 거쳐 제조되는데 제2 단계 및 제3 단계의 수율이 매우 낮아(각각 40%와 22%), 최종적으로 1,3-디플루오로벤젠으로부터 화학식 1의 화합물의 총수율은 9.7%에 불과하다는 문제점이 있다.
둘째 상기 대한민국 특허공고 제 85-1132 호는 또다른 제조방법으로서 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 3의 화합물을 2당량의 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다(스페인 특허 제 549020 호 참조).
[반응식 3]
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 제조방법은 반응식상으로는 반응식 1보다 간단해 보이지만, 각 단계의 중간체를 칼럼 크로마토그래피 등의 방법으로 분리·정제하여야 하므로 반응공정이 복잡해지며, 반응중 사용되는 그리냐(Grignard) 시약이나 리튬염은 -78℃의 무수 조건하에서 제조되고 극히 불안정한 화합물이므로 대량생산 체계에는 부적합하다는 문제점이 있다.
셋째 미합중국특허 제 5,508,423 호는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 3과 유사한 방법으로 트리할로 유도체에 2당량의 1,2,4-트리아졸을 반응시킴으로써 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 4]
그러나 상기 방법 또한 출발물질인 트리할로 유도체를 제조하는 공정의 수율이 매우 낮고 공정이 복잡할 뿐 아니라, 트리할로 유도체로부터 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는 수율 또한 23%로 매우 낮다는 문제점이 있다.
또한 상기한 방법들은 공통적으로 1,2,4-트리아졸 환 중의 하나가 4-위치에 인접한 메틸렌에 부착되는 이성체로 혼입될 수 있어 그 불필요한 이성체를 실리카겔 크로마토그래피나 재결정법을 통하여 제거하여야 한다는 문제점이 있다.
넷째 본 발명과 관련된 기술로서. 국제공개 제 WO 93/09114 호는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 광학 활성을 갖는 옥시란 화합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 5]
그러나, 상기 방법에서 화학식 4의 화합물은 항진균 효과를 갖는 테트라하이드로퓨란 유도체 제조과정 중의 일 중간체로서 광학 활성을 가지므로, 광학 활성을 갖지 않는 라세믹 화합물을 요구하는 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법에는 직접 적용할 수 없다는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조하는데 있어서, 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 집중적인 연구를 수행한 결과, 부반응 없이 고수율로 대량의 비스-트리아졸 유도체를 제조할 수 있는 신규한 제조방법을 안출해 내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일]옥시란을 1,2,4-트리아졸의 나트륨염과 반응시킴으로써 부반응 없이 고수율로 대량의 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조할 수 있는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 1,2,4-트리아졸 나트륨염과 1:2의 당량비로 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 8]
상기 식에서 R은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란은 화학식 5의 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논을 트리메틸설폭소늄 요오다이드((CH3)3SOI)와 반응시켜 화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 염기하에서 상기 화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란으로부터 아세틸기를 제거하여 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 상기 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
또한 상기 1,2,4-트리아졸 나트륨염은 1,2,4-트리아졸을 나트륨 하이드라이드(NaH)와 1.2:2의 당량비로 반응시켜 제조되는 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 하기와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 6과 같다.
[반응식 6]
상기 반응식 6에 있어서, 출발물질인 화학식 5의 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논은 공지의 방법으로 제조될 수 있는 바, 예를 들면 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 1,3-디플루오로벤젠으로부터 아실화 반응 및 치환 반응을 거쳐 제조될 수 있다.
[반응식 7]
화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란은 상응하는 케톤 화합물인 화학식 5의 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논을 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 나트륨 하이드라이드로부터 제조된 디메틸옥소설포늄 메틸라이드와 반응시킴으로써 제조된다(단계 1). 이 반응은 통상적으로 디메틸 설폭사이드 용매내에서 무수 조건하의 0∼50℃의 온도에서 수행된다. 디메틸옥소설포늄 메틸라이드는 화학식 5의 화합물에 대하여 화학양론적양 이상의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 특히 화학식 5의 화합물 1당량에 대해 1.5∼2.0당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 그런 다음 화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 염기하에서 보호기, 즉 아세틸기를 제거함으로써 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하게 되는데, 이때 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올 등과 같은 알콜 화합물로부터 선택된 1종과 물의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 염기로는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다(단계 2). 그렇게 얻은 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 유기염기 조건하에서 촉매량의 디메틸아미노 피리딘을 첨가한 다음 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 클로라이드와 반응시켜 하이드록시기가 설포네이트로 보호된 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조할 수 있다(단계 3). 이때 상기 촉매량은 화학식 7의 화합물에 대하여 0.005∼0.01당량으로 사용할 수 있다. 또한 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-클로로에탄 등과 같은 염화탄소 화합물로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있고, 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 클로라이드로는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드 등에서 선택된 1종을 사용할 수 있고, 바람직하게는, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용할 수 있으며, 유기염기로는 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
이어서 상기 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 1,2,4-트리아졸 나트륨염과 1:2의 당량비로 반응시키게 된다(단계 4). 특히, 이 단계에서 종래에는 염기조건하에서 1,2,4-트리아졸을 가하고 가온함으로써 비스-트리아졸 유도체를 제조하였다. 즉 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 염기조건하에서 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, C1∼C2알콜 또는 물과 같은 극성용매 또는 그들의 혼합용매내에 상온∼120℃, 특히 90∼100℃에서 6∼7시간 동안 반응시킴으로써 수행되었다. 그러나 상기한 바와 같이 이때 1,2,4-트리아졸의 4-위치가 치환된 이성체가 혼입되어 칼럼 크로마토그래피 및 재결정방법에 의해 분리·정제하여야 할 뿐 아니라 반응 수율도 저하하는 문제점이 있었다. 이와 비교하여 본발명에서는 1,2,4-트리아졸을 나트륨 하이드라이드와 무수 조건하에서 반응시켜 수득한 1,2,4-트리아졸 나트륨염을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체를 제조함으로써, 4-위치가 치환되는 이성체의 생성을 억제할 수 있다. 이때 반응용매로는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드 화합물로부터 선택된 1종을 사용할 수 있으며, 반응온도는 상온∼100℃, 바람직하게는 60∼70℃인 바, 본 발명은 이 단계에서 반응온도를 저하시킬 수 있고 2시간내에 반응을 완결시킬 수 있으며 반응수율이 향상되는 효과를 갖는다. 1,2,4-트리아졸 나트륨염은 60% 나트륨 하이드라이드와 1,2,4-트리아졸을 1.2:2의 당량비로, 특히 각각 2.4당량과 4당량씩 반응시켜 제조하는 것이 바람직하며, 화학식 8의 화합물에 대해 2.4∼4당량 사용하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1] 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란의 제조
무수 디메틸설폭사이드 용액 250㎖에 60% 나트륨 하이드라이드(오일 분산) 3.74g(93.4mM)와 트리메틸설폭소늄 요오다이드 20.6g(93.4mM)을 서서히 첨가한 후, 맑은 용액이 될 때까지 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각시킨 다음 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논 10g(46.7mM)을 서서히 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 빙수 500㎖에 분산시킨 후 에틸아세테이트 200㎖씩으로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 감압증류하여 오일상의 상기 표제 화합물 8.97g을 수득하였다(수율=75%). 그1H NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.5∼7.47(m, 1H), 7.0∼6.8(m, 2H), 4.68(d, 1H, J=12.2Hz), 4.18(d, 1H, J=12.2Hz), 3.17(d, 1H, J=5.08Hz), 2.88(d, 1H, J=5.08Hz), 2.04(s, 3H).
[실시예 2] 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란의 제조
실시예 1로부터 제조한 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란 8.97g(35mM)을 메탄올 50㎖에 용해시키고 물 100㎖을 첨가한 후 탄산칼륨 4.84g(35mM)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 셀라이트 패드에 여과시키고 n-헥산 50㎖로 세척한 다음 디클로로메탄 100㎖씩으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 용매를 감압증류하여 오일상의 상기 표제 화합물 6.12g을 수득하였다(수율=94%). 그1H NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43∼7.35(m, 1H), 6.92∼6.78(m, 2H), 4.05∼3.87(m, 2H), 3.30(d, 1H, J=5.1Hz), 2.84(d, 1H, J=5.1Hz), 1.91(m, 1H).
[실시예 3] 2-p-톨루엔설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란의 제조
실시예 2로부터 제조한 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란 14g(75.3mM)을 디클로로메탄 200㎖에 용해시킨 후 트리에틸아민 31.5㎖(3당량)과 디메틸아미노피리딘 140mg을 가하고 0℃로 냉각하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 21.5g(1.5당량)을 천천히 적가한 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 물 100㎖을 첨가하여 세척한 다음 염화나트륨 수용액 50㎖로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 용매를 감압증류하여 오일상의 상기 표제 화합물 23.8g을 수득하였다(수율=93%). 그1H NMR 분석결과는 하기와 같다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67(d, 2H), 7.34∼7.26(m, 3H), 6.86∼6.83(m, 1H), 7.75∼6.67(m, 1H), 4.54(d, 1H, J=11.3Hz), 4.12(d, 1H, J=11.3Hz), 3.09(d, 1H, J=4.9Hz), 2.82(d, 1H, J=4.9Hz), 2.45(s, 3H).
[실시예 4] 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스-(1H-1.2.4-트리아졸-1-일)-2-프로판올의 제조
디메틸포름아미드 250㎖에 60% 나트륨 하이드라이드 6.7g(169.4mM)을 첨가한 후 1,2,4-트리아졸 19.5g(282.4mM)을 서서히 적가하였다. 반응용액이 맑은 용액이 될 때까지 상온에서 30분간 교반하였다. 반응용액에 실시예 3으로부터 제조한 2-p-톨루엔설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란 24g(70.6mM)을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시킨 용액을 상온에서 적가하였다. 반응용액을 60∼70℃로 승온하고 2시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고 물 500㎖에 분산하였다. 에틸아세테이트 250㎖씩으로 2회 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수시키고 용매를 감압증류하여 생성된 결정의 조생성물을 디에틸에테르에 분산시킨 후 여과하여 백색 결정의 목적 화합물 18g을 수득하였다(수율=83.4%). 수득한 화합물을 분석한 결과를 하기에 나타내었다.
융점: 137.5∼139℃
IR(KBr): 3100, 1620cm-1
Mass: m/z: 306.8(MH+)
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.06(s,2H), 7.86(s,2H), 7.47∼7.39(m,1H), 6.84∼6.75(m,2H), 5.50(s,1H), 4.75(d,2H,J=14.3Hz), 4.46(d,2H,J=14.3Hz).
본 발명에 따른 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법을 사용하면 부반응 없이 고수율로 대량의 비스-트리아졸 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 1,2,4-트리아졸 나트륨염과 1:2의 당량비로 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 8]
    상기 식에서 R은 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 8의 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란은 화학식 5의 2-아세톡시-2',4'-디플루오로아세토페논을 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 반응시켜 화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 염기하에서 상기 화학식 6의 2-아세톡시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란으로부터 아세틸기를 제거하여 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 제조하고, 상기 화학식 7의 2-하이드록시메틸-2-(2,4-디플루오로페닐-1-일)옥시란을 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
  3. 제 1 항에서 있어서, 상기 1,2,4-트리아졸 나트륨염은 1,2,4-트리아졸을 나트륨 하이드라이드와 1.2:2의 당량비로 반응시켜 제조되는 것인 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 제조방법.
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