DE3936823A1 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-diaryl-allylchloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen sowie neue zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-diaryl-allylchloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen sowie neue zwischenprodukte

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die stereoselektive Herstellung von Z-1,2-Diaryl-allylchloriden der allgemeinen Formel I
in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxi, Halogenalkoxi oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Rest bedeuten und n und m für 1, 2 oder 3 stehen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Umsetzung der Z-1,2-Diaryl-allyl­ chloride zu Azolylmethyloxiranen der Formel IV
in der die Reste (R¹)n, (R²)m die obengenannte Bedeutung haben und X für CH oder N steht.
Die neuen Zwischenprodukte I und die daraus hervorgehenden Epoxidations­ produkte V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Verbindungen des Strukturtyps I sind gemäß den deutschen Offenlegungs­ schriften 32 18 129 und 32 18 130 sowie gemäß EP-A 1 96 038 und US-A-34 22 153 wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharma­ kologischen, fungiziden und antimykotischen Wirkstoffen. Sie wurden bislang durch radikalische Halogenierung entsprechender Diarylpropen­ verbindungen (DE-A 32 18 129 oder EP-A-1 96 038) oder durch Oxidation und anschließende Substitution (DE-A 32 18 130) erhalten. Nachteilig an den Methoden des Standes der Technik sind die Verwendung teurer Reagenzien, z.B. teurer Halogenierungsreagenzien wie N-Bromsuccinimid für die radikalische Bromierung, die Anzahl der Synthesestufen und insbesondere die geringe Stereoselektivität.
Es ist allgemein bekannt, daß Moleküle, die in spezifischer Weise biologisch oder pharmakologisch wirken, in vielen Fällen definierte geometrische Anordnungen bestimmter funktioneller Gruppen besitzen müssen. Bei den fungiziden Wirkstoffen der allgemeinen Formel III bzw. IV (siehe DE-A 26 52 313) sind es vor allem die Z-konfigurierten Verbindungen (vgl. Sequenzregel nach Cahn, Ingold, Prelog), d.h. die Verbindungen, in denen die gegebenenfalls substituierten Phenylreste trans zueinander stehen, welche eine besonders hohe Wirksamkeit als Pflanzenschutzmittel besitzen.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu finden, nach welchem die Zwischenprodukte I in möglichst isomerenreiner Form, d.h. mit hoher Bevorzugung der E- bzw. trans-Konfiguration der Phenylreste an der Doppelbindung und in hoher Ausbeute hergestellt werden können. Weiter­ hin bestand die Aufgabe, unter Verwendung vorteilhafter Zwischenprodukte ein Herstellverfahren für die fungiziden Azolylmethyloxirane IV zu finden, das sich durch hohe Gesamtausbeuten und durch eine gegenüber den in DE-A 32 18 129 und 32 18 130 beschriebenen Verfahren verkürzte Anzahl von Reaktionsschritten auszeichnet.
Nach dem Stand der Technik lassen sich Aryl-substituierte Alkohole unter sauren Reaktionsbedingungen zum Beispiel unter Verwendung von Schwefel­ säure in organischer Phase in die entsprechenden Aryl-substituierten Olefine bzw. Styrole überführen (s. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage Band 5/1b-Alkene, Cycloalkene, Arylalkene, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1972, S. 62 ff, insbesondere S. 70 und 71; Tetrahedron, Band 26, S. 4277ff (1970).
Ebenso ist bekannt, daß derartige Reaktionen unter Zuhilfenahme von wasseraufnehmenden Reagenzien wie z.B. Acetanhydrid durchgeführt werden können. Allerdings sind für diese in der Literatur beschriebenen Eliminierungsreaktionen allgemein höhere Reaktionstemperaturen notwendig. Unter derartigen Reaktionsbedingungen erhält man nur unzureichende E-Z-Isomerenverhältnisse bezüglich der Aryl-Aryl-Anordnung.
Es wurde nun ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Z-1,2-Diaryl-allylchloriden der allgemeinen Formel I
in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxi, Halogenalkoxi oder einen substituierten aromatischen Rest bedeuten und n und m für 1, 2 oder 3 stehen, gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chlorhydrine der Formel II
in der die Reste die o.g. Bedeutung haben, in einem inerten Ether oder Carbonsäureester als Lösungsmittel in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids und einer organischen oder anorganischen Säure bei Temperaturen bis 50°C dehydratisiert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Z-konfigurierte 1,2-Diaryl­ allylchloride in hoher Stereoselektivität erhalten werden. Im allgemeinen und insbesondere nach den bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens liegen die Z : E-Verhältnisse bei 8 : 1 bis 15 : 1. Auch die hohe Regioselek­ tivität mit der die Eliminierung von Wasser abläuft ist überraschend, denn man hätte inn stärkerem Maße als Nebenreaktion auch eine Wasserabspaltung in Richtung der Chlormethyl-Seitenkette zu Chlorvinyldiarylverbindungen erwartet. Weiterhin können zu erwartende Konkurrenzreaktionen wie eine Substitution anstelle der Eliminierung erfolgreich unterdrückt werden. Ebenso findet eine erwartete Acylierung der Alkoholfunktion praktisch nicht statt.
Die Chlorhydrine der allgemeinen Formel II sind allgemein bekannt und können z.B. nach DE-A 28 51 086, EP-A 47 594 oder EP-A 15 757 in guten Ausbeuten durch Addition von Benzylgrignard-Verbindungen VI an ω-Chlor­ acetophenone VII gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
Die erfindungsgemäße Dehydratisierung der Chlorhydrine II erfolgt in einem Ether oder Ester als Lösungsmittel. Im Fall offenkettiger Ether sind dabei solche mit zumindest 2 Sauerstoffatomen wie Ether von Glycolen und nieder­ molekularen aliphatischen Alkoholen, z.B. Ethylenglycoldimethyl- oder -diethylether bevorzugt. Besonders vorteilhaft sind cyclische Ether wie Tetrahydrofuran (THF) und insbesondere Dioxan. Geringe Zusätze aprotischer Lösungsmittel wie Essigester, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder THF, z.B. zu Dioxan als Lösungsmittel können zur besseren Solvolyse bei tiefen Temperaturen, z.B. unter ca. 10°C, hinzu­ gesetzt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignete Ester sind Ester aus niedermolekularen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Mono­ carbonsäuren, und niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, wobei der Begriff niedermolekular jeweils etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltend bedeutet. Beispielsweise seien folgende Ester aufgeführt: Essigsäureethyl­ ester, Ameisensäureethylester, Propionsäuremethylester, Buttersäuremethyl­ ester, Isobuttersäuremethyl- oder -ethylester, wobei Essigester bevorzugt ist.
Die Lösungsmittelmengen sind nicht besonders kritisch, und in weiten Grenzen variierbar. Sie liegen im allgemeinen bei ca. 1 bis 50 Gew.-%, insbesondere 2,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Chlorhydrin II. Höhere Überschüsse an Lösungsmittel sind durchaus möglich, auch können Gemische der z.B. in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Lösungsmittel für die Dehydratisierung verwendet werden, wobei die Mischungsverhältnisse in einem weiten Bereich von ca. 10 : 1 bis 1 : 10 variiert werden können. Zur Erzielung höherer Raum-Zeit-Ausbeutung und hoher Z-Produktanteile haben sich Zusätze von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf Dioxan, bewährt.
Als wasseraufnehmendes Mittel wird dem Reaktionsgemisch ein Carbonsäure­ anhydrid zugesetzt. Dabei kommen insbesondere Anhydride aliphatischer niedermolekularer Monocarbonsäuren wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und Isobuttersäureanhydrid in Betracht. Es können aber auch Anhydride aliphatischer oder aromatischer Dicarbonsäuren wie Malon­ säureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid oder Phthal­ säureanhydrid zugegen sein.
Zur Dehydratisierung werden in der Regel 0,5 bis 3, insbesondere 1 bis 2 Moläquivalente Anhydrid, bezogen auf das Chlorhydrin II verwendet. Größere Mengen sind möglich, bringen aber keine weiteren Vorteile.
Besonders vorteilhafte Ergebnisse erhält man bei einer Kombination aus Dioxan und/oder THF als Lösungsmittel mit Acetanhydrid und bei Verwendung von Essigsäureethyester als Lösungsmittel mit Isobuttersäureanhydrid.
Die Dehydratisierung wird unter sauren Reaktionsbedingungen durchgeführt, wobei hierfür übliche Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Trifluor­ methansulfonsäure, Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure und insbesondere konzentrierte Mineralsäuren wie Perchlorsäure, Phosphorsäure und insbesondere Schwefelsäure von 30 bis 99,9%, vorzugsweise 50 bis 99% oder Oleum. Bei Verwendung von stärker wasserhaltigen Säuren wird allgemein mehr Carbonsäureanhydrid verwendet.
Die Säure kann in katalytischer, in stöchiometrischer Menge oder im Über­ schuß, bezogen auf II eingesetzt werden. Bevorzugt sind Mengen von etwa 0,01 bis 4 Moläquivalenten, bezogen auf II. Bei Verwendung von Oleum sind geringere Mengen von 0,05 bis 1 Moläquivalenten, bezogen auf II, vorteil­ haft.
Eine vorteilhafte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man anstelle des Carbonsäureanhydrids als wasseraufnehmendes Mittel Keten gegebenenfalls in Kombination mit stöchiometrischen oder kataly­ tischen Mengen einer aliphatischen Carbonsäure, bezogen auf II, verwendet. In diesem Fall wird vorteilhaft die Carbonsäure, z.B. eine der oben aufgeführten niedermolekularen aliphatischen Carbonsäuren, vorgelegt und das gasförmige Keten dem Reaktionsgemisch hinzugefügt oder das Keten ohne Carbonsäurezusatz zu dem im Lösungsmittel gelösten Chlorhydrin II gas­ förmig hinzugegeben. Die Menge an Keten entspricht dabei den oben angegebenen Mengen für das Carbonsäureanhydrid.
Zur Erzielung hoher Z-Isomerenanteile sollte die Dehydratisierung bei möglichst tiefen Temperaturen, d.h. Temperaturen bis etwa 50°C, vorteil­ haft -25 bis +40°C, insbesondere -25 bis +30°C, durchgeführt werden.
In der Regel wird die Dehydratisierung bei Normaldruck durchgeführt. Eine Reaktionsführung bei Unter- oder Überdruck ist ebenfalls möglich und eine Druckerhöhung kann in manchen Fällen zu einer Erhöhung der Raum-Zeit- Ausbeute führen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Z-1,2-Diaryl­ allylchloride der Formel I
in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Halogenalkoxy oder einen unsubstituierten oder ein- bis dreifach durch die für R¹ und R² genannten Reste subsituierten aromatischen Reste bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
In der Formel I stehen die Indices m und n bevorzugt für 1 und die Substituenten R¹ und R² unabhängig voneinander insbesondere für:
Wasserstoff;
Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Fluor; verzweigtes oder unverzweigtes C₁-C₇-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methyl­ pentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethyl­ butyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl­ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2- methylpropyl;
C₁-C₆-Halogenalkyl wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chloridifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2- difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und Pentafluorethyl, vorzugsweise Trifluormethyl;
C₁-C₅-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy und 1,1-Dimethylethoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy und Propoxy;
C₁-C₅-Halogenalkoxy wie Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluor­ methoxy, Dichlorfluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Di­ fluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor- 1,1,2-trifluorethoxy und Pentafluorethoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy;
einen aromatischen Rest, z.B. einen Phenylrest, der unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist, durch einen Rest R³, der die für R¹ oder R² bevorzugt genannte Bedeutung hat, d.h. für Wasserstoff, Halogen eine verzweigte oder unverzweigte C₁-C₇-Alkylgruppe, eine C₁-C₆-Halogen­ alkylgruppe, eine C₁-C₅-Alkoxygruppe oder eine C₁-C₅-Halogenalkoxygruppe steht.
Z-1,2-Diaryl-allylchloride der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber den aus DE-A 32 18 129 bekannten 1,2-Diaryl-allylbromiden unerwartete Vor­ teile. Neben einer sehr einfachen Epoxidierung zu den Diaryl-oxiranen der allgemeinen Formel V ist besonders vorteilig zu nennen, daß man aufgrund einer stereoselektiven Epoxidation keine Isomerengemische der Oxirane erhält, was ausgehend von den bekannten Z-1,2-Diarylallylbromiden der Fall ist, sondern solche, in denen die Arylreste transoid angeordnet sind.
Beispielsweise können die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Substitutionsmuster vorliegen:
Tabelle 1
In den Diarylallylchloriden I kann die Bestimmung der Z : E-Isomere in bekannter Weise, z.B. durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitchromatographie), gaschromatographisch oder durch ¹H-NMR-Untersuchungsmethoden unter Ver­ wendung der reinen Z- bzw. E-Isomere als Vergleichsmittel und Standardi­ sierung des entsprechenden Mischungsverhältnisse bestimmt werden.
Die Herstellung der fungiziden Wirkstoffe III und IV, ausgehend von den Diarylallylchloriden I bzw. den Chlorhydrinen II ist im folgenden Reaktionsschema dargestellt:
Die Reaktionssequenz gemäß Weg b) kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie in DE-A 32 18 129 prinzipiell beschrieben, durchgeführt werden. Die Substitution des Chloratoms durch die Azol- bzw. Imidazolgruppe in Ver­ bindung V wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethyl­ formamid oder N-Methylpyrrolidon in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium­ carbonat, Kaliumcarbonat oder Dicyclohexylamin sowie Dimethylcyclohexyl­ amin, durchgeführt.
Die Zwischenprodukte V sind neu. Hinsichtlich der bevorzugten Reste R¹ und R² sowie der Indices n und m gelten die im Fall der Verbindungen I dar­ gelegten Definitionen analog. Beispielsweise können die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Substitutionsmuster vorliegen:
Tabelle 2
Im Fall des Weges a) verläuft die erste Stufe, d.h. die Substitution, analog der letzten Stufe des Weges b). Vorteilhaft kann die Dehydrati­ sierung und die nachfolgende Substitution im Eintopfverfahren ohne Isolierung und Reinigung der Zwischenstufe II durchgeführt werden.
Die Epoxidierung der Verbindungen III erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man in Gegenwart eines hohen Überschusses an Permaleinsäure arbeitet und die Permaleinsäure in situ als 5 bis 30, insbesondere 5 bis 10 Moläquivalenten Maleinsäureanhydrid, bezogen auf III, und weniger als stöchiometrische Mengen an Wasserstoffperoxidlösung, bezogen auf das Maleinsäureanhydrid umsetzt. Im allgemeinen werden Molverhältnisse von Anhydrid zu H₂O₂ von 1,5 bis 10, insbesondere 2 bis 4 eingesetzt. Vorteil­ haft kann eine 30 bis 50%ige wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur für die Epoxidierung kann 0 bis 100°C, insbe­ sondere 20 bis 80°C betragen.
Die Epoxidierung wird in Gegenwart eines aprotisch-polaren Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können z.B. halogenierte Kohlen­ wasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol oder Chlortoluol oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol ver­ wendet werden. Die Lösungsmittelmenge ist nicht besonders kritisch und liegt im allgemeinen bei 5 bis 50, insbesondere 10 bis 20%, bezogen auf das Olefin.
Nach dieser Epoxidierungsmethode können die Azolylmethyloxirane IV in weitaus höheren Ausbeuten erhalten werden, als nach den in DE-A 32 18 129 beschriebenen Verfahren.
Die einzelnen Syntheseschritte sind in den nachfolgenden Versuchs­ beispielen erläutert.
Beispiel 1 Herstellung der Ausgangsstoffe II 1-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-3-(2-chlorphenyl)propan-2-ol
9,7 g (0,404 mol) Magnesiumspäne in 20 ml absolutem Ether werden bei 24 bis 36°C binnen 5 min. mit 5,0 g (0,031 mol) 2-Chlorbenzylchlorid versetzt. Nach Anspringen der Reaktion wird eine Lösung von 200 ml absolutem Ether und 50,2 g (0,31 mol) 2-Chlorbenzylchlorid zugetropft. Anschließend wird noch ca. 10 Minuten refluxiert. Unter Stickstoff wird vom überschüssigen Magnesium abdekantiert und die Grignard-Lösung bei 0°C vorgelegt. Danach tropft man 55,7 g (0,3 mol) para-Chlor-ω-chloraceto­ phenon gelöst in 350 ml Toluol hinzu und rührt bei 0°C noch 1,5 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird bei ca. 2 bis 6°C zu 1,5 l konzentrierter Ammoniumchloridlösung getropft. Nach Extraktion mit Methyl-tert.-butyl­ ether und anschließender üblicher Aufarbeitung erhält man 92,9 g (Ausbeute 99%, Reinheit nach HPLC: 68,2%) 1-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-3-(2-chlor­ phenyl)propan-2-ol als rohres Öl, das direkt weiter umgesetzt werden kann. Zur Charakterisierung wurde aus n-Hexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 64 bis 69°C.
Beispiele 2 bis 5 und Vergleichsbeispiele I bis IV Dehydratisierung der Chlorhydrine II Z-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen (Verbindung Nr. 1.16 in Tabelle 1)
60 g (0,2 mol) des in Beispiel 1 beschriebenen Chloralkohols werden bei -2°C in 230 ml Dioxan und 23 ml Tetrahydrofuran mit 24,5 g (0,24 mol) Acetanhydrid versetzt und anschließend 2,36 g (0,024 mol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach 3 Stunden Rühren bei 0°C ist nach HPLC-Analyse praktisch alles Ausgangsmaterial umgesetzt.
(HPLC-Analytik: Laufmittel Acetonitril-Wasser 7 : 3, Flow: 1,2 ml/min., Säule E. Merck-Darmstadt: LiChrosorb RP-18 (7 µm), Detektion bei 204 nm; RF-Werte: Standard: Toluol 4,11 min., Z-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1-(2- chlorphenyl)propen 14,0 min., E-3-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-1-(2-chlor­ phenyl)propen 10,2 min.
Anschließend werden bei 0°C innerhalb von 30 Minuten eine Mischung aus halbgesättigter Natriumchloridlösung von 50%iger Natronlauge zugegeben, so daß sich ein pH-Wert von 8 bis 9 einstellt.
Zuletzt wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt und kann ohne weitere Reinigung für Folgeumsetzungen verwendet werden.
Ausbeute 55,7 g (Z/E=9,1/1), rohes Öl, Umkristallisation zum reinen Z-Isomer aus n-Hexan mit Schmelzpunkt 79 bis 82°C.
In analoger Weise können die Z-1,2-Diaryl-allylchloride nach Tabelle 1 hergestellt werden.
Z-3-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen (Beispiel Nr. 1.6 in Tabelle 1)
1-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-chlorphenyl)propan-2-ol, hergestellt durch Grignardaddition von 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid an para-Fluor-ω-chlor­ acetophenon und als Rohmaterial mit einer HPLC-Reinheit von 78-87% eingesetzt, wurde wie in Beispiel 2 beschrieben unter den in Tabelle 2 angegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt. Der Anteil an Z- bzw. E-Isomer wurde durch HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie)-Analyse (nicht- korrigierte relative Flächenprozente) ermittelt.
Beispiel 6 Keten-Variante Z-3-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen
Bei 0°C werden 250 ml Dioxan, 25 ml Tetrahydrofuran, 12,4 g Essigsäure (0,2 mol) und 69 g (0,23 mol) aus der Grignard-Reaktion gemäß Beispiel 1 erhaltenes rohes 1-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-chlorphenyl)propan-2-ol vorgelegt und binnen ca. 1 Stunde 43 g (1,02 mol) Keten eingegast. Nach üblicher Aufarbeitung wurde nach HPLC-Analyse eine praktisch identische Ausbeute wie bei Verwendung von Acetanhydrid im oberen beschriebenen Beispiel 2 erreicht. Die Z/E-Isomerenanteile betragen für diese Reaktions­ führung ca. 11 : 1.
Beispiele 7 und 8 Herstellung der Azolylmethyloxirane IV gemäß Weg a) Z-3-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen
Eine Lösung von 11,5 g (0,17 mol) Triazol in 150 ml Dimethylformamid wird mit 6,6 g Natriumhydroxid versetzt und auf ca. 70°C erwärmt bis unter Rühren eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend wird auf 10°C abgekühlt und 49,5 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten Z-3-Chlor-2-(4- chlorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen als Rohprodukt gelöst in 50 ml Dimethylformamid binnen 1 Stunde zugetropft und danach noch 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Anschließend werden 200 ml Wasser zugegeben und mehrfach mit Methyl- tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält durch Um­ kristallisieren aus Methyl-tert.-butylether und n-Hexan 24,4 g Z-3-(1,2,4- Triazol-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen mit dem Schmelz­ punkt 106-110°C.
cis-2-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-chlorphenyl)-- oxiran
84 g (0,9 mol) Maleinsäureanhydrid und 6 Tropfen konzentrierte Schwefel­ säure werden in 90 ml Dichlorethan mit 22 g 50%igem Wasserstoffperoxid auf 50°C erwärmt und tropfenweise mit 28 g (0,089 mol) Z-3-(1,2,4- Triazol-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)p-ropen in 75 ml Dichlor­ ethan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur nach und anschließend noch 2,5 Stunden bei 70°C.
Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird von ausgefallener Malein­ säure abgesaugt und mit Thiosulfatlösung und verdünnter Natronlauge aus­ geschüttelt. Die getrocknete und im Vakuum bei etwa 50°C weitgehend ein­ gedampfte organische Phase liefert nach Abkühlen und erneutem Einengen der Mutterlauge 14 g Wertprodukt ( 50% Ausbeute).
Beispiel 9 und 10 Herstellung der Azolylmethyloxirane IV gemäß Weg b) cis-1-Chlormethyl-2-(2-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)oxiran (Verbindung Nr. 2.6 in Tabelle 2)
56,2 g (0,2 mol) Z-3-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-chlorphenyl)propen werden in 530 ml Eisessig mit 196 g (2 mol) Maleinsäureanhydrid vorgelegt und bei 25°C binnen einer Stunde mit 68 g (1 mol) 50%igere Wasserstoff­ peroxidlösung versetzt. Man rührt noch 3 bis 4 Stunden bei 40°C und anschließend noch 10 Stunden bei 25°C nach.
Zuletzt wird die Reaktionsmischung in 3 Liter Wasser und 50 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung eingerührt und gegebenenfalls erneut mit etwas Thiosulfatlösung versetzt, bis kein Peroxid mehr nachzuweisen ist. Das dabei anfallende farblose Präzipität wird abgesaugt und getrocknet. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
(Umkristallisation aus n-Hexan; Fp. 68 bis 70°C).
cis-2-(1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-chlorphenyl)-­ oxiran
1,5 g (5 mmol) cis-1-Chlormethyl-2(2-chlorphenyl)-1-(4-fluorphenyl)oxiran und 0,69 g (7,5 mmol) Natrium-1,2,4-Triazolid werden 5 Stunden in 7 ml Di­ methylformamid bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen neutralisiert man durch Zugabe von etwas Essigsäure und versetzt mit wenig Wasser (ca. 10 ml), wo­ bei kristallines Produkt ausfällt (Ausbeute: 1,4 g). Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum.

Claims (15)

1. Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Z-1,2-Diaryl-allyl­ chloriden der allgemeinen Formel I in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo­ gen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxi, Halogenalkoxi oder einen unsubsti­ tuierten oder substituierten aromatischen Rest bedeuten und n und m für 1, 2 oder 3 stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorhydrine der Formel II in der die Reste die o.g. Bedeutung haben, in einem inerten Ether oder Carbonsäureester als Lösungsmittel in Gegenwart eines Carbonsäure­ anhydrids und einer organischen oder anorganischen Säure bei Temperaturen bis 50°C dehydratisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen cyclischen Ether oder einen niedermolekularen aliphatischen Carbonsäureester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Gegenwart von Anhydriden aliphatischer Monocarbon­ säuren vornimmt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Dioxan und/oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Acetanhydrid und Schwefelsäure vornimmt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Essigsäureethylester in Gegenwart von Isobuttersäureanhydrid und Schwefelsäure vornimmt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle des Carbonsäureanhydrids Keten gegebenenfalls in Kombination mit einer katalytischen bis stöchiometrischen Menge einer organischen Carbon­ säure, bezogen auf das Chlorhydrin II, verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung bei Temperaturen von -25 bis +30°C vornimmt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Gegenwart von 0,01 bis 4 Moläquivalenten Schwefel­ säure und 0,5 bis 3 Moläquivalenten Carbonsäureanhydrid durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Gegenwart von 0,05 bis 1 Moläquivalenten Oleum im Gemisch mit 1 bis 2 Moläquivalenten Carbonsäureanhydrid durchführt.
10. Verfahren zur Herstellung von Azolylmethyloxiranen der Formel IV in der die Reste (R¹)n und (R²)m die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und X für CH oder N steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Z-1,2-Diarylallylchloride I gemäß Anspruch 1
  • a) mit 1,2,4-Triazol oder Imidazol in Gegenwart einer Base zu Z-1,2-Diaryl-allyltriazolen bzw. -imidazolen der Formel III in der (R¹)n, (R²)m und X die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die Verbindung III in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit Permaleinsäure, in situ hergestellt aus 5 bis 15 Moläquivalenten Maleinsäureanhydrid, bezogen auf Verbindung III und unterstöchiometrischen Mengen an Wasserstoff­ peroxidlösung, bezogen auf das Maleinsäureanhydrid, zu den Azolylmethyloxiranen I umsetzt oder
  • b) in üblicher Weise zu Chlormethyl-diaryl-oxiranen der Formel V epoxidiert und anschließend mit 1,2,4-Triazol oder Imidazol in Gegenwart einer Base zu den Azolylmethyloxiranen IV umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Z-1,2-Diaryl-allyltriazole bzw. -imidazole III im Eintopfverfahren ohne Isolierung der Z-1,2-Diaryl-allylchloride I herstellt.
12. Z-1,2-Diaryl-allylchloride der Formel I in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo­ gen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Halogen­ alkoxy oder einen unsubstituierten oder ein- bis dreifach durch die für R¹ und R² genannten Reste substituierten aromatischen Rest bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht.
13. Z-1,2-Diaryl-allylchloride der Formel I gemäß Anspruch 12, in der R¹ Wasserstoff oder 4-Halogen, R² 2-Methyl, 2-Trifluormethyl oder 2-Halogen und m bzw. n 1 bedeuten.
14. Chlormethyl-diaryl-oxirane der allgemeinen Formel V in der die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo­ gen, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₅-Halogen­ alkoxy oder einen unsubstituierten oder ein- bis dreifach durch die für R¹ und R² genannten Reste substituierten aromatischen Rest bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht, mit der Maßgabe, daß R² keine 2-Methylgruppe darstellt.
15. Chlormethyl-diaryl-oxirane der Formel V gemäß Anspruch 14, in der R¹ Wasserstoff oder 4-Halogen, R² 2-Trifluormethyl oder 2-Halogen und m bzw. n 1 bedeuten.
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