EA007326B1 - Способ получения 1,2,4-триазолилметил-оксиранов - Google Patents

Способ получения 1,2,4-триазолилметил-оксиранов Download PDF

Info

Publication number
EA007326B1
EA007326B1 EA200401538A EA200401538A EA007326B1 EA 007326 B1 EA007326 B1 EA 007326B1 EA 200401538 A EA200401538 A EA 200401538A EA 200401538 A EA200401538 A EA 200401538A EA 007326 B1 EA007326 B1 EA 007326B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
citrate
formula
amino
water
alkyl
Prior art date
Application number
EA200401538A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401538A1 (ru
Inventor
Райнер Ноак
Михаэль Зандер
Михаэль Хеннингсен
Original Assignee
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акциенгезельшафт
Publication of EA200401538A1 publication Critical patent/EA200401538A1/ru
Publication of EA007326B1 publication Critical patent/EA007326B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу региоспецифичного получения 1,2,4-триазол-1-ил-метилоксиранов формулы Iв которой А и В одинаковы или различны и независимо друг от друга означают С-Салкил, фенил-C-Салкил, С-Сциклоалкил, С-С-циклоалкенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, диоксанил или фенил, причем фенильный остаток может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С-Салкил, C-Салкилокси, фенокси, амино, C-Cгалогеналкил или фенилсульфонил, причем а) оксиран формулы IIв которой А и В имеют вышеприведенные значение и L означает нуклеофильно замещаемую, уходящую группу, подвергают взаимодействию с 4-амино-1,2,4-триазолом формулы IIIс получением 4-амино-1,2,4-триазолиевых солей формулы IV и б) 4-амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV деаминируют нитритами щелочных металлов и кислотой или органическими нитритами с получением 1,2,4-триазол-1-илметилоксиранов общей формулы I, а также к 4-аминотриазолиевым солям формулы IV в качестве промежуточных продуктов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу региоспецифичного получения 1,2,4-триазол-1-илметилоксиранов формулы I в которой А и В одинаковы или различны и независимо друг от друга означают С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил, Сз-Сбциклоалкил, С3-С6-циклоалкенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, диоксанил или фенил, причем фенильный остаток может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкилокси, фенокси, амино, С1-С2галогеналкил или фенилсульфонил, причем а) оксиран формулы II
А В в которой А и В имеют вышеприведенныое значение и Ь означает нуклеофильно замещаемую, уходящую группу, подвергают взаимодействию с 4-амино-1,2,4-триазолом формулы III
IV с получением 4-амино-1,2,4-триазолиевых солей формулы IV и
Ь) 4-амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV деаминируют нитритами щелочных металлов и кислотой или органическими нитритами с получением 1,2,4-триазол-1-илметилоксиранов общей формулы I.
4-Аминотриазолиевые соли формулы IV являются промежуточными продуктами для получения азолилметилоксиранов. Азолилметилоксираны служат для получения фунгицидных средств, в частности, средств против болезней зерновых культур.
Из ЕР-А 94564, И8 4,906,652, ЕР-А 330132 и ЕР-А 334035 известны способы получения триазолилметилоксиранов, исходя из оксирана формулы II и 1,2,4-триазолина в присутствии основания. Все эти способы проводят при комнатной температуре. Время реакции составляет около 8-18 ч.
ΏΕ-Α 3936823 описывает реакцию взаимодействия оксирана формулы II с 1,2,4-триазолидоном натрия в течение 5 ч при 75°С. В качестве растворителя применяют диметилформамид и Νметилпирролидон.
Обработка полученного продукта триазолирования осуществляется осаждением в воде и/или экстракцией.
Известные из уровня техники способы имеют ряд недостатков.
При триазолировании соединений формулы II образуются наряду с желаемыми 1- также и 4замещенные триазолы в количествах 10-35%.
Далее при сольволизе и реакции раскрытия цикла образуется ряд побочных продуктов, которые снижают выход и значительно усложняют выделение и очистку целевых триазолилметилоксиранов.
Для очистки полученных смесей изомеров применяются следующие методы:
экстракция (известная, например, из ΏΕ-Α 3218130, ΏΕ-Α 3536529, ΏΕ-Α 3805376, ΏΕ-Α 3737888, ЕР-А 330132, И8 4,906,652), осаждение (например, из ΏΕ-Α 3936823), хроматография (например, из ΏΕА 3806089, рекристаллизация из простого диизопропилового эфира (ΏΕ-Α 3936823, И8 4,906,652), метил-трет-бутилового эфира /н-гексана (ΏΕ-А 3805376, ЕР-А 330132), метилтрет-бутилового эфира (ΏΕ-А 3737888). Во всех случаях должны комбинироваться различные методы.
Чистота биологически активных изомеров составляет в большинстве случаев ниже 92%, только после вышеописанных сложных методов обработки можно получить чистоту более 94%.
Из литературы также известно, что при алкилировании 4-аминотриазолов образуются четвертичные триазолиевые соли IV, ацикличные аминогруппы которых могут быть деаминированы аналогично химии
- 1 007326
1,1-замещенных соответствующим образом производных гидразина нитритом натрия и НС1. Образуются региоселективно замещенные производные триазола (см. публикацию НоиЬепАУеуй Е 14,479 и далее).
Эту реакцию можно также переносить на алкилирование галометилкетонами (см. публикацию
АзОеГогб и др. 1. Огд. Сйет. 54,731 (1989) и она описана для получения фунгицидных действующих веществ. например. в Сап. Ра1 2.051.281).
Оксираны реагируют согласно европейской заявке ЕР 618.198 при раскрытии оксиранового цикла с получением 2-гидроксиалкил-4-аминотриазолиевых солей, которые, правда, могут быть деаминированы, однако, потом приводят к образованию 2-гидроксиалкилтриазолов.
При учете упомянутого уровня техники нельзя было ожидать, что соединения формулы II могут взаимодействовать с 4-аминотриазолами с получением 4-аминотриазолиевых солей, в которых сохраняется оксирановый цикл.
Неожиданным образом был разработан такой способ получения 1-замещенных триазолметилоксиранов, при котором используют стерически затрудненные оксираны II и подвергают взаимодействию с 4аминотриазолами без, соответственно, в присутствии катализаторов или вспомогательных веществ с получением четвертичной аммониевой соли IV и после этого неалкилированные 4-аминогруппы подвергают деаминированию нитритами щелочных металлов и кислотой или органическими нитритами. При этом образуются желаемые 1-замещенные триазолилметилоксираны без примесей или 4-замещенных триазолилметилоксиранов. Безупречное образование продуктов согласно изобретению является неожиданным, так как, во-первых, нужно было ожидать реакцию аминотриазола с оксирановым циклом с получением гидроксиалкилтриазолов и, во-вторых, нужно было опасаться раскрытия оксиранового цикла в присутствии сильной кислоты.
Ниже более подробно поясняется способ согласно изобретению.
Для способа согласно изобретению пригодны азолметилоксираны, которые получены из следующих исходных продуктов:
a) оксираны формулы II, в которой А и В одинаковы или различны и независимо друг от друга означают С1-С4алкил, фенил-С1-С2алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкенил, тетрагидропиранил, тетрагидро-фуранил, диоксанил или фенил, причем фенильный остаток может иметь один до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкилокси, фенокси, амино, С1-С2галогеналкил или фенилсульфонил и Б означает нуклеофильно замещаемую, уходящую группу. Оксираны могут быть получены способами, описанными в ЕР-А 94564, ϋ8 4,906,652, ЕР-А 330132, ЕР-А 334035 и ΌΕ 3936823.
Предпочтительные исходные соединения имеют следующие заместители, причем предпочтение имеет силу как для отдельных соединений, так и для их комбинации:
А и В предпочтительно означают замещенный галогеном, С1-С4алкилом или С1-С4алкилокси фенильный остаток.
Особенно предпочтительно А означает 4-фторфенил и В 2-хлорфенил.
й означает нуклеофильно замещенную уходящую группу, как, например, галогенид, алкилсульфонат, арилсульфонат или алкилсульфат. Предпочтительно Б означает хлорид, бромид, тозилат и мезилат. Особенно предпочтительно Б означает мезилат.
b) 4-амино-1,2,4-триазолы формулы III или аналогичные производные.
Применяемый согласно изобретению 4-аминотриазол можнот легко получить из гидразина и формамида (см. публикацию НоиЬепАУеу! Е 14,525).
Получение 4-аминотриазолиевых солей формулы IV согласно изобретению осуществляют обычно в присутствии органического растворителя и, в случае необходимости, при применении катализатора или вспомогательного вещества при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 50 до 150°С.
К предпочтительным органическим растворителям относятся спирты, такие как метанол, этанол, бутанол, изопропанол, пентанол, гексанол, октанол, деканол, метилгликоль, этилгликоль, н-бутилгликоль, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или циклогексанон, нитрилы, такие, как ацетонитрил или пропионитрил, сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат, органические карбонаты, такие как диметилкарбонат или диэтилкарбонат, неароматические или ароматические углеводороды, такие как циклогексан, толуол, хлорбензол или 1,2-дихлорбензол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан, амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, тетраметилмочевина, далее диметилсульфоксид, сульфолан и соответствующие смеси.
В качестве предпочтительных растворителей пригодны спирты, такие как метанол, этанол, изомерные бутанолы и пентанолы, 2-этилгексанол, метилгликоль, этилгликоль, н-бутилгликоль, а также их смеси с толуолом.
- 2 007326
Особенно предпочтительны н-бутилгликоль, 2-этилгексанол, а также их смеси с толуолом.
В качестве катализаторов пригодны четвертичные аммониевые и фосфониевые соли, такие как тетрабутиламмонийхлорид, бетаины, такие как 4-диметилсульфонийфеналат. В качестве вспомогательных веществ пригодны специальные нуклеофильные анионы, например цианид, йодид, фторид, амины, такие как диазобициклооктан, диметиламинопиридин, диметилциклогексиламин, трибутиламин, триэтиламин или диазабициклоундекан (ундецен).
Катализаторы применяют в количестве 0,01-5 мол.% в пересчете на оксиран II, вспомогательные вещества в количестве 5-300 мол.%.
4-аминотриазолиевые соли формулы IV могут быть получены в чистой форме из реакционных смесей кристаллизацией и/или осаждением, в случае необходимости, при низких температурах ниже 10°С.
4-аминотриазолиевые соли формулы IV растворяют в воде и обрабатывают нитритами щелочных металлов, такими как нитрит калия или нитрит натрия и сильными кислотами, такими как соляная или серная кислота при температуре от -10 до 60°С. Могут также применяться органические нитриты, такие как например, н-бутилнитрит или трет-бутилнитрит.
Наряду с водными растворами деаминирование можно осуществлять также и в смесях водных/органических растворителей, таких как вода/тетрагидрофуран, вода/спирты или вода/Жметилпирролидон.
Далее возможно удалять использованный растворитель испарением и остаток подвергать деаминированию после отделения водонерастворимых компонентов.
Особым вариантом является проведение аминотриазолирования смешиваемом в малой степени с водой растворителе, таком как н-бутанол, и-пентанол, 2-этилгексанол или тетрабутилмочевина при одновременной или последующей экстракции четветричной соли водой.
Образовавшиеся триазолилметилоксиразы, как правило, осаждаются из водного раствора уже при деаминировании. Осаждение может комплетироваться нейтрализацией.
Способом согласно изобретению соотношение 1-замещенных к 4-замещенным триазолам (региоселективность) повышается до значения 50. Часто 4-замещенные производные триазола больше не обнаруживаются.
Полученный продукт больше не нужно подвергать сложной очистке. Содержание 1-замещенного триазола, как правило, составляет более 98%. Доля неактивных изомеров и побочных продуктов значительно снижена и вместе с этим значительно повышена экологическая эффективность агрохимического действующего вещества.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются 4-амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV
в которой А и В одинаковы или различны и независимо друг от друга означают С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкенил, тетрагидропиранил, тетрагидропиранил, диоксанил или фенил, причем фенильный остаток может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкилокси, фенокси, амино, С1-С2-галогеналкил о4ег фенилсульфонил, и й- означает анион нуклеофильно замещаемой, уходящей группы, такой как, например, галогенид, алкилсульфонат, арилсульфонат или алкилсульфат.
А и В предпочтительно означают замещенный галогеном, С1-С4алкилом или С1-С4алкилокси фенильный остаток.
Предпочтительно А означает 4-фторфенил и В - 2-хлорфенил.
Предпочтительно й- означает хлорид, бромид, тозилат и мезилат.
Особенно предпочтительно й- означает мезилат.
Приведенные для заместителей А, В и й- органические части молекулы представляют собой сборные понятия для индивидуального перечисления отдельных членов групп. Все углеводородные цепи, т. е. такие как алкил, алкокси, галогеналкил, фенилалкил, циклоалкил, циклоалкенил, могут быть неразветвленными или разветвленными.
Если не указано по-другому, галогенированные заместители имеют предпочтительно от одного до пяти одинаковых или различных атомов галогена. Значение галоген включает хлор, фтор, бром или йод.
Далее имеются следующие значения:
С1-С4алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2метилпропил или 1,1-диметилэтил;
С1-С2галогеналкил означает С1-С2-алкильный остаток, приведенный выше, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, т.е., например, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 2- 3 007326 флорэтил, 2-хлорэтил, 2-бромметил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил;
С1-С4алкокси означает, например, метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1-диметилэтокси;
фенил-С1-С2алкил означает замещенный фенильным остатком С1-С2-алкил, такой как бензил, 1фенилэтил и 2-фенилэтил;
Сз-Сбциклоалкил означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
Сз-Сбциклоалкенил означает С3-С6циклоалкил с двойной связью, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.
Способ согласно изобретению поясняется следующими примерами выполнения.
В качестве оксирана II применяют во всех случаях соединение формулы II со следующими заместителями: Ь = СН38О2О-, В = 4-фторфенил и А = 2-хлорфенил.
Пример 1.
142,8 г соединения формулы II (Ь = Ме8О2О-, цис/транс 5:95) нагревают вместе с 33,6 г 4-амино1,2,4-триазола и 400 мл н-бутанола в течение 8 ч до 100°С. Образовавшаяся аминотризолиевая соль выпадает из реакционной смеси в твердой форме. Конверсия мезилата составляет более 90% (определего по методу ВСЖХ). После охлаждения смеси можно было отделить 110 г 4-аминотриазолиевой соли формулы IV (62% выход). Маточный раствор может использоваться с оставшейся в растворе аминотриазолиевой солью (ок. 45 г) для последующей реакции.
4-Аминотриазолиевая соль имеет Т.п. = 192°С.
Пример 2.
142,8 г соединения формулы II (где Ь = Ме8О2О-, цис/транс 5:95) растворяют в 500 мл изопропанола и затем нагревают в течение 8 ч при 80°С вместе с 33,6 г 4-аминотриазола. Достигают конверсии соединения II в 51% и могут отделять из охлажденного раствора прибл. 72 г 4-аминотриазолиевой соли формулы IV (80% непрореагировавшего соединения II).Т.п. составляет 193°С.
Аналогичный тест в присутствии 0,2 йодида калия достигает через 8 ч конверсии в 67%.
Пример 3.
454 мл раствора мезилала в диметилформамиде, содержащий 143 г мезилата II (цис/транс 5:95) нагревают вместе с 33,6 г 4-амино-1,2,4-триазола и 400 мл Ν-метилпирролидона в течение 2 ч на 130°С. Образовавшуюся аминотриазолиевую соль формулы IV после удаления растворителя вакуумом можно очищать осторожным промыванием остатка ацетоном/МеОН. Конверсия мезилата составляет более 97 % (по методу ВСЖХ). Выделяют 140 г 4-аминотриазолиевой соли формулы IV (81% выход). 4Аминотриазолиавая соль формулы IV имеет Т.п. = 190°С.
Пример 4.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (153 ммоль) 2этилгексанола перемешивают в течение 16 ч при 80°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 85 %.
Пример 5:
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,1 г (13 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (148 ммоль) диглима перемешивают в течение 7 ч при 80°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по по методу ВСЖХ) составляет 25%.
Пример 6.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (202 ммоль) Νметилпирролидона перемешивают в течение 7 ч при 100°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 72%.
Пример 7.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (149 ммоль) простого диэтиленгликольдиметилового эфира перемешивают в течение 7 ч при 100°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 51%.
Пример 8.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (203 ммоль) циклогексанона перемешивают в течение 6 ч при 90°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 2%.
Пример 9.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (153 моль) 1октанола перемешивают в течение 6 ч при 80°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г пол- 4 007326 ностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу
ВСЖХ) составляет 65%.
Пример 10.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (227 ммоль) этиленкарбоната перемешивают в течение 6 ч при 80°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 27 %.
Пример 11.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (194 ммоль) бензонитрила перемешивают в течение 6 ч при 80°С . После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 49 %.
Пример 12.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (200 ммоль) циклогексанона перемешивают в течение 17 ч при 80°С. После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 29%.
Пример 13.
Смесь из 5 г (14 ммоль) мезилата и 1,4 г (17 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола в 20 г (136 моль) 1,2дихлорбензола перемешивают в течение 16 ч при 80°С.
После этого к реакционной смеси добавляют 50 г полностью обессоленной воды и через 5 мин при 65°С разделяют фазы. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 21%
Пример 14.
К раствору из 252,2 г (3,0 моля) 4-амино-1,2,4-триазола в 1070,4 г (8,4 моля) н-бутилгликоля добавляют при 90°С и 130 мбар 356,8 г (1,0 моль) мезилата в 2020 г толуола. Подачу и дистилляцию заканчивают минимально через 6 ч и затем реакционную смесь охлаждают до 85°С. После этого производят равно-мерное изменение температуры при 3 К/ч до 65°С. После охлаждения полученной реакционной смеси до 25°С суспензию фильтруют над всасывающей фриттой. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 98%.
Пример 15.
К раствору из 86,4 г (1,03 моля) 4-амино-1,2,4-триазола и 128,3 г три-н-бутил-амина (0,69 моля) в 600 г (4,7 моля) н-бутилгликоля дозируют при 90°С и 130 мбар 121 г (0,34 моля) мезилата в 679 г толуола. Дозировку и дистилляцию 556 г заканчивают через минимально 6 ч и после этого реакционной смеси дают охладиться до 85°С. После этого производят равномерное изменение температуры при 3 К/ч до 65°С. После охлаждения полученной реакционной смеси до 25°С суспензию фильтруют над всасывающей фриттой. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 77 %.
Пример 16.
К раствору из 86,4 г (1,03 моля) 4-амино-1,2,4-триазола и 43,2 г три-н-бутил-амина (0,34 моля) в 600 г (4,7 моля) н-бутилгликоля дозируют при 90°С и 130 мбар 121 г (0,34 моля) мезилата в 679 г толуола. Дозировку и дистилляцию 556 г толуола заканчивают через минимально 6 ч и после этого реакционной смеси дают охладиться до 85°С. После этого производят равномерное изменение температуры при 3 К/час до 65°С. После охлаждения полученной реакционной смеси до 25°С суспензию фильтруют над всасывающей фриттой.
Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 52%.
Пример 17.
К раствору из 84,8 г (1,01 моля) 4-амино-1,2,4-триазола в 600 г (4,7 моля) н-бутилгликоля дозируют при 90°С и 130 мбар 128,2 г (0,36 моля) мезилата в 725 г толуола. Дозировку и дистилляцию 631 г толуола заканчивают через минимально 6 ч и после этого дают реакционной смеси охладиться до 85°С. После этого производят равномерное изменение температуры при 3 К/ч до 65°С. После охлаждения полученной реакционной смеси до 25°С суспензию фильтруют над всасывающей фриттой. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 99%.
Деаминирование.
Пример 18.
Проведение.
ммоль твердой 4-аминотриазолиевой соли формулы IV (22 г, причем А = 4-фторфенил и В = 2хлорфенил) загружают в 150 мл воды и смешивают с 110 ммоль концентрированной соляной кислоты (11 мл). Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С. При этой температуре медленно прикапывают раствор 3,6 г (52 ммоль) нитрита натрия в 50 мл воды, при этом начинает выделяться газ. После окончания подачи реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и потом нейтрализуют разбавленным раствором карбоната калия (~ 50 мл 15%-ного водного раствора). Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход составляет 95%, Т.п. 136°С, содержание: 98,5% транс-эпоксиконазола (транс., отн. А и В).
- 5 007326
Пример 19.
Под азотом подают 1162,5 г (0,5 моль) 18,9%-ного водного раствора триазолиевой соли и с помощью 18 %-ной соляной кислоты устанавливают рН на < 1,0. Реакционную смесь нагревают до 60°С. После этого параллельно дозируют в течение 1 ч 250 мл (0,8 моля) 20 %-ного раствора нитрита натрия (1,6 экв.) и 80 г (0,39 моля) 18 %-ной соляной кислоты (0,8 экв.) при значении рН 1. Суспензию перемешивают еще в течение 1,5 ч при 60°С, охлаждают до 20°С и нейтрализуют посредством 15% ΝαΟΗ. После этого суспензию отделяют над всасывающей фриттой и твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 20 мбар и внутренней температуре 50°С. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 87,8%.
Пример 20.
Под азотом подают 214 г (0,05 моля) 10,8%-ного водного раствора триазолиевой соли. Реакционную смесь нагревают до 50°С. Затем к реакционной смеси дозируют 7,0 г (0,065 моля) н-бутилнитрита в течение 1 ч, суспензию перемешивают еще в течение 1 ч при 50°С, охлаждают до 20°С, разделяют над всасывающей фриттой и твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 20 мбар и внутренней температуре 50°С. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 49,0 %.
Пример 21.
Под азотом подают 940 г (0,13 моля) 6,1%-ного водного раствора триазолиевой соли и устанавливают с помощью 18%-ной соляной кислоты значение рН на < 1,0. Реакционную смесь нагревают до 60°С. После этого к реакционной смеси параллельно дозируют в течение 1 ч 61,3 мл (0,2 моля) 20%-ого раствора нитрита натрия (1,5 экв.) и 29 г (0,39 моля) 18%-ной соляной кислоты (1,1 экв.) при значении рН 1. Суспензию перемешивают еще в течение 1,5 ч при 60°С, охлаждают до 20 С, разделяют над всасывающей фриттой и твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 20 мбар и внутренней температуре 50°С. Выход (определенный по методу ВСЖХ) составляет 92,7%.
Пример 22.
Экстракция.
142,8 г соединения формулы II растворяют в 500 мл н-бутанола и затем в течение 7 ч нагревают с
33.6 г 4-аминотриазола. Достигают конверсии соединения II в 83%. После добавки 100 мл толуола органическую фазу экстрагируют три раза каждый раз с помощью 500 мл воды. Водный раствор охлаждают до 0-5°С, подкисляют с помощью 160 мл 18%-ного НС1 и после этого порциям смешивают с раствором
27.6 г нитрита натрия в 100 мл воды (выделение Ν2Ο). При этом выпадает белый осадок, который после промывания с помощью МеОН/воды и сушки при 80°С дает 65 г не содержащего изомеров трансэпоксиконазола. Из маточного раствора после нейтрализации с помощью 2Ν ΝαΟΗ можно получить еще ок. 18 г нечистого эпоксиконазола.
Выход чистого продукта соединения II составляет 59,3%, содержание транс-эпоксиконазола 97,9%, Т.п. 136°С.
Органическую фазу можно использовать далее, причем поданный толуол регенерируют отгонкой и снова подают только при экстракции.
Пример 23.
142,8 г соединения II растворяют в 500 мл н-бутанола и затем нагревают в течение 12 ч с 33,6 г 4аминотриазола. Достигают конверсии соединения II в 97 %. После осторожного удаления растворителя при 8 мбар и 60°С остаток растворяют в 100 л воды и непрореагировавшее соединение II экстрагируют два раз с помощью 100 мл толуола.
Водный раствор охлаждают до 0-5°С, подкисляют с помощью 160 мл 18%-ного НС1 и затем порциями смешивают с раствором 27,6 г нитрита натрия в 100 мл воды (выделение Ν2Ο). При этом выпадает водный осадок. Через 4 ч нейтрализуют раствором карбоната калия и отсасывают. После промывки с помощью МеОН/воды и сушки при 80°С получают 143 г не содержащего изомеров трансэпоксиконазола.
Выход: 83%. Т.п. 136°С. Содержание: 98,7%.
Пример 24. Экстрактивная реакция без выделения промежуточного продукта.
Проведение.
35,6 г соединения II (Ь = Ме8О2О-, цис/транс 5:95, 100 ммолей) загружают в 200 мл тетрабутилмочевины и смешивают с 8,8 г (105 ммолей) 4-амино-1,2,4-триазола, а также 200 мл воды при добавке тетрабутиламмонийхлорида. После этого реакционную смесь нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником (конверсия соединения II составляет прибл. 30%). Продукт реакции при этом переходит в водной фазе в раствор, в то время как непрореагировавшее алкильное соединение, а также избыточный амино-триазол остается в несмешиваемой органической фазе. Реакционной смеси дают охладиться и отделяют водную фазу. Органическая фаза может быть регенерирована.
Водную фазу смешивают с 2,2-кратным молярным количеством концентрированной соляной кислоты и охлаждают 0°С. При этой температуре медленно прикапывают соответствующее молярное количество нитрита натрия , растворенного в 50 мл воды, причем начинается осторожное (легкое) выделение газа. После окончания подачи реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и по- 6 007326 том ее нейтрализуют разбавленным раствором карбоната калия. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат.
Выход (в пересчете на использованное алкильное соединение) составляет 8,2 г трансэпоксиконазола (80% в пересчете на прореагировавшее соединение II).

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ региоспецифичного получения 1,2,4-триазол-1-ил-метилоксиранов формулы I
    А В в которой А и В одинаковы или различны и независимо друг от друга означают С1-С4алкил, фенилС1-С2алкил, Сз-Сбциклоалкил, С3-С6-циклоалкенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, диоксанил или фенил, причем фенильный остаток может иметь от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, нитро, С1-С4алкил, С1-С4алкилокси, фенокси, амино, С1-С2галогеналкил или фенилсульфонил, причем а) оксиран формулы II в которой А и В имеют вышеприведенные значения и Е означает нуклеофильно замещаемую, уходящую группу, подвергают взаимодействию с 4-амино-1,2,4-триазолом формулы III
    III с получением 4-амино-1,2,4-триазолиевых солей формулы IV и
    б) 4-амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV деаминируют нитритами щелочного металла и кислотой или органическими нитритами с получением 1,2,4-триазол-1-илметилоксиранов общей формулы I.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию взимодействия на стадии а) проводят в присутствии органического растворителя.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют спирты, кетоны, нитрилы, сложные эфиры, органические карбонаты, неароматические и ароматические углеводороды, простые эфиры, амиды, диметилсульфоксид, сульфолан или их смеси.
  4. 4. Способ по одному из пп.2 или з, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют метанол, этанол, бутанол, изопропанол, пентанол, гексанол, октанол, деканол, метилгликоль, этилгликоль, н-бутилгликоль, ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, ацетонитрил, пропионитрил, этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, сульфолан или их смеси.
  5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя применяют нбутилгликоль, 2-этилгексанол или их смеси с толуолом.
  6. 6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия на стадии а) осуществляют при температуре от 50 до 150°С.
  7. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию взаимодействия на стадии а) осуществляют в присутствии 0,01-5 мол.% катализатора или 5-300 мол.% вспомогательного вещества.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют четвертичную аммониевую соль, четвертичную фосфониевую соль, бетаины и/или в качестве вспомогательного вещества применяют нуклеофильные анионы и амины.
    - 7 007326
  9. 9. Способ по одному из пп.7 и 8, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют тетрабутиламмонийхлорид, 4-диметилсульфонийфенолат и/или в качестве вспомогательного вещества применяют цианиды, йодиды, фториды, диазобициклооктан, диметиламинопиридин, диметилциклогексиламин, трибутиламин, триэтиламин или диазабициклоундекан (ундецен).
  10. 10. Способ по одному из пи. 1-9, отличающийся тем, что полученные на стадии а) 4аминотриазолиевые соли формулы IV выделяют из реакционной смеси осаждением и/или кристаллизацией.
  11. 11. Способ по и. 10, отличающийся тем, что осаждение и/или кристаллизацию 4-аминотиазолиевых солей формулы IV осуществляют при температуре ниже 10°С.
  12. 12. Способ по одному из пи. 1-11, отличающийся тем, что полученные на стадии а) 4аминотриазолиевые соли формулы IV экстрагируют из реакционной смеси непрерывной и/или прерывной экстракцией.
  13. 13. Способ по и. 12, отличающийся тем, что непрерывную и/или прерывную экстракцию проводят водой, в случае необходимости, в присутствии несмешиваемого с водой органического растворителя.
  14. 14. Способ по одному их пи. 1-13, отличающийся тем, что деаминирование на стадии Ь) проводят в водном растворе, в смеси воды/ тетрагидрофурана, воды/спиртов или воды/1М-метилпирролидона.
  15. 15. Способ по одному из пи. 1-14, отличающийся тем, что деаминирование на стадии Ь) проводят органическими нитрилами в водном или органическом растворителе или в смесях водных/органических растворителей, таких как вода/тетрагидрофуран, вода/спирты, вода/М-метилпирролидон.
  16. 16. Способ по одному из пи. 14 или 15, отличающийся тем, что деаминирование на стадии Ь) осуществляют при температуре от -10 до 60°С.
  17. 17. 4-Амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV
    IV где А, В и Ь имеют указанные в π. 1 значения.
  18. 18. 4-Амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV по и. 17, в которой А и В одинаковы или различны и означают замещенный галогеном, Сх-Сд-алкилом или Сх-Сдалкокси фенильный остаток.
  19. 19. 4-Амино-1,2,4-триазолиевые соли формулы IV по и. 17, в которой А означает 4-фторфенил и В означает 2-хлорфенил.
EA200401538A 2002-06-24 2003-06-06 Способ получения 1,2,4-триазолилметил-оксиранов EA007326B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10228196 2002-06-24
PCT/EP2003/005950 WO2004000835A1 (de) 2002-06-24 2003-06-06 Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolylmethyl-oxiranen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401538A1 EA200401538A1 (ru) 2005-06-30
EA007326B1 true EA007326B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=29795862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401538A EA007326B1 (ru) 2002-06-24 2003-06-06 Способ получения 1,2,4-триазолилметил-оксиранов

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7368464B2 (ru)
EP (1) EP1517906B1 (ru)
JP (1) JP4641795B2 (ru)
KR (1) KR100973616B1 (ru)
CN (1) CN100345841C (ru)
AT (1) ATE358127T1 (ru)
AU (1) AU2003242638A1 (ru)
BR (1) BR0311461A (ru)
CA (1) CA2488828C (ru)
DE (1) DE50306914D1 (ru)
DK (1) DK1517906T3 (ru)
EA (1) EA007326B1 (ru)
IL (2) IL165248A0 (ru)
MX (1) MXPA04011458A (ru)
PL (1) PL375212A1 (ru)
UA (1) UA78580C2 (ru)
WO (1) WO2004000835A1 (ru)
ZA (1) ZA200500607B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012146598A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Basf Se Process for the preparation of 2-substituted 4-amino-2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones
WO2012146535A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Basf Se Process for the preparation of 2-substituted 2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones
US8747643B2 (en) * 2011-08-22 2014-06-10 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Plating bath and method
CN103936723B (zh) * 2013-01-23 2016-06-29 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种催化三唑烯环氧化制备氟环唑的方法
US9324760B2 (en) 2014-01-21 2016-04-26 Excelitas Technologies Singapore Pte. Ltd CMOS integrated method for fabrication of thermopile pixel on semiconductor substrate with buried insulation regions
CN109336733A (zh) * 2018-10-26 2019-02-15 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种氟环唑中间体及氟环唑的制备方法
CN110028458B (zh) * 2019-05-09 2022-10-11 广东广康生化科技股份有限公司 一种制备叶菌唑的新方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3218130A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
IL68433A (en) 1982-05-14 1986-04-29 Basf Ag Azolylmethyloxiranes,their manufacture and their use as fungicides and in pharmaceutical compositions
DE3508909A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Piperazinylmethyl-1,2,4-triazolylmethyl-carbinole
DE3536529A1 (de) 1985-10-12 1987-04-23 Basf Ag Azolylmethyloxirane - ihre herstellung und verwendung als pflanzenschutzmittel
DE3511411A1 (de) * 1985-03-29 1986-10-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von azolylmethyloxiranen zur bekaempfung von viralen erkrankungen
IL78175A (en) * 1985-03-29 1989-10-31 Basf Ag Azolylmethyloxiranes,their preparation and their use as fungicide crop protection agents
DE3737888A1 (de) 1987-11-07 1989-05-18 Basf Ag Verfahren zur beeinflussung des pflanzenwachstums durch azolylmethyloxirane
DE3805376A1 (de) * 1988-02-20 1989-08-31 Basf Ag Neue azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
DE3805684A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkyloxirane, ihre herstellung und verwendung als pflanzenschutzmittel
DE3806089A1 (de) 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
HU204665B (en) * 1989-03-21 1992-02-28 Basf Ag Herbicidal and growth regulating compositions comprising azolylmethyl oxirane derivative and process for utilizing them
US5268517A (en) * 1989-07-14 1993-12-07 Basf Aktiengesellschaft Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates
DE3936823A1 (de) 1989-11-04 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur stereoselektiven herstellung von z-1,2-diaryl-allylchloriden und deren umsetzung zu azolylmethyloxiranen sowie neue zwischenprodukte
DE3936821A1 (de) * 1989-11-04 1991-05-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von cis-2-(1h-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-2- (halogenphenyl)-3-(halogenphenyl)-oxiran
DE3936824A1 (de) * 1989-11-04 1991-05-08 Basf Ag N-oxo-azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide und bioregulatoren
IT1249211B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
IL105200A (en) * 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
JPH10212287A (ja) * 1997-01-31 1998-08-11 Sankyo Co Ltd エポキシトリアゾール化合物の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
UA78580C2 (en) 2007-04-10
IL165248A (en) 2011-08-31
ZA200500607B (en) 2006-07-26
CN1662525A (zh) 2005-08-31
DK1517906T3 (da) 2007-07-16
BR0311461A (pt) 2005-03-29
JP4641795B2 (ja) 2011-03-02
EP1517906B1 (de) 2007-03-28
EA200401538A1 (ru) 2005-06-30
EP1517906A1 (de) 2005-03-30
MXPA04011458A (es) 2005-02-14
KR20050013234A (ko) 2005-02-03
AU2003242638A1 (en) 2004-01-06
PL375212A1 (en) 2005-11-28
CA2488828A1 (en) 2003-12-31
CA2488828C (en) 2011-05-24
KR100973616B1 (ko) 2010-08-02
JP2005535615A (ja) 2005-11-24
US7368464B2 (en) 2008-05-06
CN100345841C (zh) 2007-10-31
ATE358127T1 (de) 2007-04-15
US20050176967A1 (en) 2005-08-11
DE50306914D1 (de) 2007-05-10
IL165248A0 (en) 2005-12-18
WO2004000835A1 (de) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100889937B1 (ko) 보리코나졸의 제조방법
EP2230234B1 (en) Process for the preparation of rufinamide
US6201128B1 (en) Method for producing triazolinthion derivatives
EA007326B1 (ru) Способ получения 1,2,4-триазолилметил-оксиранов
US20080076933A1 (en) Process for making anastrozole
WO2007039912A1 (en) A one pot process for the preparation of 4-[1-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile
KR20200110381A (ko) 술펜트라존의 합성 방법
EP0967210B1 (en) Process for preparing biologically active derivatives of 1,2,4-triazol and intermediaries useful in this process
JP4754145B2 (ja) ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール類の製造法
RU2425038C2 (ru) Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
WO2007090464A1 (en) Process for preparing letrozole
JP4739695B2 (ja) ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体
NZ536848A (en) Preparation of 1,2,4-triazolylmethyloxiranes
US20240140916A1 (en) Method for manufacturing azole derivative
CZ304209B6 (cs) Hydrazonoylové deriváty
US3758474A (en) Hyl-7-hydroxy pyrimidines process for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo n4,3-ae-5-meprocess for the production of-2-aryl-3-imino s triazolo (4,3-a)-5-met
WO2021019310A1 (en) Process for the preparation of luliconazole
JP4564786B2 (ja) １−置換―１―アミノグアニジン又はその塩、及びこれらの製造方法
JPH0662578B2 (ja) １−置換５−アミノピラゾールの製法
CZ292185B6 (cs) Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu
BR112017002773B1 (pt) Processos para a preparação de 5-fluoro-1h-pirazóis e derivados e uso do intermediário 3-perfluoroetil-4-perfluorometil-5-fluoro-pirazol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ MD RU