CN1202089C - 制备2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的方法 - Google Patents
制备2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1202089C CN1202089C CNB018047645A CN01804764A CN1202089C CN 1202089 C CN1202089 C CN 1202089C CN B018047645 A CNB018047645 A CN B018047645A CN 01804764 A CN01804764 A CN 01804764A CN 1202089 C CN1202089 C CN 1202089C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon atom
- chlorine
- fluorine
- bases
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
依据本发明新方法,其中A1、A2、R1、R2、R3和R4具有说明书给出的含义的具有杀微生物活性的式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物可通过将式(II)肼衍生物与式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物反应来制得,其中X代表氯或溴,反应可任选在稀释剂存在下进行。
Description
本发明涉及制备具有杀微生物活性、特别是杀真菌活性的2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的新方法。
已知多种2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物可通过相应取代的环氧乙烷与1,2,4-三唑在碱和稀释剂存在下反应而制得。然而,该方法的缺点是,除了所需的1,2,4-三唑-1-基化合物(=“不对称三唑”)以外,还获得了不同比例的副产物1,3,4-三唑-1-基衍生物(=“对称三唑”)(参见Tetrahedron Lett.30(1989)4013-4016)。这必然降低1,2,4-三唑-1-基衍生物的产率。此外,除去副产物1,3,4-三唑-1-基化合物需要进行更困难的后处理,这样经常进一步降低了1,2,4-三唑-1-基衍生物的产率。
还已知,在1-位被取代的1,2,4-三唑可通过将取代的肼与氯化[2-氮杂-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-亚基]-二甲基亚铵(“Gold′s试剂”)反应来获得(参见Angew.Chem.72(1960)956-959)。然而,产率不能令人满意。另一缺点是,每摩尔三唑基衍生物必须2摩尔二甲基胺。
还已知,在1-位被取代的1,2,4-三唑可通过将肼衍生物与甲脒乙酸盐反应来制得(参见“N-C-N化学药品;甲脒;杂环和中间体的构建单元”,SKW Trostberg AG的公司出版物,1989)。因此,2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇可这样合成:将2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)环氧乙烷与肼水合物反应,然后将所得2-(1-氯环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基肼与甲脒乙酸盐反应(参见DE-A 40 30 039)。然而,不利的是所需目的产物的产率比较低。
现在已经发现,式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物
其中
A1和A2彼此独立地代表一个键、任选被卤素取代的烷二基任选被卤素取代的链烯二基、任选被卤素取代的炔二基或其中亚甲基被氧代替的烷二基,
R1和R2彼此独立地代表氢、任选取代的环烷基或任选取代的芳基,且
R3和R4彼此独立地代表氢或任选取代的烷基,或者
R3和R4与和它们所连接的碳原子一起代表任选取代的环烷基,
或者
R1、A1和R3与和它们所连接的碳原子一起代表环烷基,
A2代表一个键、任选被卤素取代的烷二基、任选被卤素取代的链烯二基、任选被卤素取代的炔二基、或其中亚甲基被氧代替的烷二基,
R2代表氢、任选取代的环烷基或任选取代的芳基,且
R4代表氢或任选取代的烷基,
或者
R3和R4代表氢,
且基团R1-A1-和R2-A2-与和它们所连接的碳原子一起代表下式所示基团
可通过将式(II)肼衍生物
其中
A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定义,
与式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物反应而制得
其中
X代表氯或溴,
如果需要的话该反应在稀释剂存在下进行。
非常令人惊奇的是,式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物可通过本发明方法在温和的反应中制得,因为现有技术指出将发生干扰性副反应以及式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物会分解。据Ber.dtsch.Chem.Ges.16(1883)308-311报道,N-二氯甲基甲脒氯化物会被水或醇分解。此外,据Chem.Ber.35,(1902)2496-2511描述,1当量N-二氯甲基甲脒氯化物易于与2当量式R-NH2伯胺反应、且反应完全,消除3当量氯化氢,生成1当量甲脒和1当量R-N=CH-NH-R二取代的甲脒。邻苯二胺与N-二氯甲基甲脒氯化物的反应生成苯并咪唑(参见Chem.Ber.35(1902),2496-2511)。苯基肼与N-二氯甲基甲脒氯化物的反应类似于伯胺的反应;然而,所形成的甲脒衍生物被空气中的氧或另外1当量苯基肼氧化,生成式Ph-N=N-CH=N-NH-Ph二苯基甲簪(参见Chem.Ber.35(1902),2496-2511)。没有报道过由苯基肼和N-二氯甲基甲脒氯化物形成1-苯基-1,2,4-三唑。考虑到这些已知反应,毫无疑问,本发明反应以高产率生成所需类型的产物是不能预期的。
本发明方法具有多种优点。如上所述,其能够以高产率合成式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物,并且不生成相应的“对称”三唑衍生物。此外,所需原料和反应试剂可通过简单方式制得,并且可以以较大量获得。另一个优点是,产率比肼与甲脒乙酸盐或“Gold′s试剂”的反应的产率高。还有个优点是,与使用“Gold′s试剂”相比,用N-二卤代甲基甲脒卤化物进行的本发明反应仅生成卤化氢和氨。
如果使用[1-(2-氯苯基)-2-(1-氯环丙基)-2-羟基]-丙基肼盐酸盐和N-二氯甲基甲脒氯化物作为原料,本发明方法的过程可通过下面的反应方案阐明。
式(II)提供了作为进行本发明方法必需原料的肼衍生物的一般定义。优选使用式(II)肼衍生物,其中
A1代表一个键、任选被卤素取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷二基、任选被卤素取代的具有2-4个碳原子的直链或支链链烯二基、任选被卤素取代的具有2-4个碳原子的直链或支链炔二基、或其中亚甲基被氧代替的具有2-4个链单元的直链或支链烷二基,
A2代表一个键、任选被卤素取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷二基、任选被卤素取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烯二基、或任选被卤素取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔二基,
R1代表具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,
R2代表氢或具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,且
R3和R4彼此独立地代表氢或具有1-4个碳原子的烷基,所述烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴、和具有1或2个碳原子的烷氧基的取代基单取代-三取代,或者
R3和R4与和它们所连接的碳原子一起代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或者
R1、A1和R3与和它们所连接的碳原子一起代表具有3-6个碳原子的环烷基,
A2代表一个键,
R2代表氢或具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或者
代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,
R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基,所述烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和具有1或2个碳原子的烷氧基的取代基单取代-三取代,
或者
R3和R4代表氢,
且基团R1-A1-和R2-A2-与和它们所连接的碳原子一起代表下式所示基团
特别优选的是式(II)肼衍生物,其中
A1代表一个键、亚甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、乙烯-1,2-二基、乙炔-1,2-二基或-O-CH2,其中CH2连接在甲醇碳原子上,
A2代表一个键或代表亚甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-2,2-二基、丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、乙烯-1,2-二基或乙炔-1,2-二基,每一所述基团可任选被氟和/或氯单取代或二取代,
R1代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,
R2代表氢或代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,
R3和R4彼此独立地代表氢、甲基或乙基,或者
R3和R4与和它们所连接的碳原子一起代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基,
或者
R1、A1和R3与和它们所连接的碳原子一起代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基,
A2代表一个键,
R2代表氢或
代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,且
R4代表氢、甲基或乙基,
或者
R3和R4代表氢,
且基团R1-A1-和R2-A2-与和它们所连接的碳原于一起代表下式所示基团
式(II)肼衍生物是已知的,或者可通过已知方法制得。式(II)肼衍生物可通过将式(IV)环氧乙烷
其中
A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定义,
与肼或肼水合物反应来获得(参见J.Org.Chem.61(1996)4125;J.Amer.Chem.Soc.99(1977)1172;Bull.Soc.Chim.Fr.1947,850;和Bull.Soc.Chim.Fr.1939,708)。
式(IV)环氧乙烷是已知的或者可通过已知方法制得。
式(II)肼衍生物可作为游离碱或者以其盐例如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸氢盐的形式使用。优选使用其盐酸盐。
式(III)提供了作为进行本发明方法必需原料的N-二卤代甲基甲脒卤化物的一般定义。在该式中,X优选代表氯。
N-二卤代甲基甲脒卤化物(III)是已知的或可通过已知方法制得。式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物可通过将2当量氢氰酸与3当量卤化氢反应而制得。N-二卤代甲基甲脒卤化物还称为氢氰酸的倍半氢卤酸盐。N-二氯甲基甲脒氯化物可通过例如向氢氰酸在稀释剂例如乙酸乙酯中的冷却至约-10℃的溶液内通入无水氯化氢来制得(参见Ber.dtsch.Chem.Ges.16(1883)308-311)。N-二氯甲基甲脒氯化物可由下式代表
然而,其它结构也是可能的(参见Chem.Ber.99(1966),431-444)。为简单起见,在下文中仅使用式(III-1),但是这并不是意味着决定了氢氰酸倍半盐酸盐的实际结构。
适用于进行本发明方法的稀释剂原则上是所有常用惰性有机溶剂。优选使用羧酸酯例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸甲酯,醚例如叔丁基甲基醚和1,4-二氧杂环己烷,N,N-二取代的酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及芳族或脂族烃例如甲苯、二甲苯、环己烷和甲基环己烷。乙酸甲酯、乙酸乙酯和甲苯是优选的。
当进行本发明方法时,反应温度可在较宽的范围内变化。反应温度的上限一般是式(II)肼衍生物的分解温度。本发明方法一般在20-200℃、优选30-150℃温度下进行。
本发明方法一般在常压下进行。然而,也可以在高压或减压下进行。
在进行本发明方法时,所采用的反应组分的比例可在较宽范围内变化。出于经济方面的原因,每摩尔式(II)肼衍生物或其盐使用至少1摩尔式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物。然而,也可以使用不到1摩尔的式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物。式(III)N-二卤代甲基甲脒卤化物优选以过量1-30mol%、特别优选过量5-20mol%的量使用。通过常规方法进行后处理。一般是将反应混合物与水和与水很难混溶的有机溶剂混合,分离出有机相,用有机溶剂萃取水相,将合并的有机相干燥,并浓缩。可通过常规方法,例如通过重结晶、蒸馏或色谱法除去仍然存在的任何杂质。
可通过本发明方法制得的式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物是已知的(参见EP-A 0 040 345和EP-A 0 297 345)。
式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物具有杀微生物、特别是杀真菌活性。
通过下面的实施例来举例说明本发明方法的实施。
制备实施例:
实施例1
在室温,将经测定含量为95%(=9.5mmol)的3.12g 2-(1-氯环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐悬浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。然后在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯混合。分离出水相,用15ml乙酸乙酯萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥,并减压浓缩。获得了3.59g产物,产物含有82.3%(HPLC)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此,经计算产率为99.6%。
实施例2
重复实施例1的操作,但是仅使用1.72g(10.5mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物。获得了3.43g产物,其含有84.9%(HPLC)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。经计算产率为98.2%。
实施例3
在室温将10mmol 2-(1-氯环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼盐酸盐悬浮在25ml甲苯中。加入1.72g(10.5mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在回流状态下搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml甲苯混合。分离出水相,并用15ml甲苯萃取。用硫酸钠将合并的有机相干燥,并减压浓缩。获得了3.47g产物,其含有89.9%(HPLC)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此,经计算产率为100%。
实施例4
重复实施例2的操作,但是使用甲酸乙酯以代替乙酸乙酯作为溶剂。
2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的产率为理论产率的78%。
实施例5
重复实施例2的操作,但是使用N,N-二甲基甲酰胺以代替乙酸乙酯作为溶剂。
2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇的产率为理论产率的63%。
实施例6
将10mmol 2-叔丁基-4-(2,6-二氯苯基)-2-羟基-丁-3-烯-1-肼盐酸盐悬浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯搅拌。分离各相,用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠将合并的有机相干燥,并减压浓缩。获得了3.06g 3-叔丁基-1-(2,6-二氯苯基)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-丁-1-烯-3-醇(产率为理论量的90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1,15(s;9H),4,55-4,64(m;2H),6,16(d,J=16Hz;1H),6,38(d,J=16Hz;1H),6,98(m;1H),7,15(m;2H),8,25(s;1H),9,04(s;1H)ppm。
实施例7
将10mmol 2-叔丁基-4-(4-甲基苯基)-2-羟基丁基-1-肼盐酸盐悬浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯搅拌。分离各相,用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠将合并的有机相干燥,并减压浓缩。获得了2.06g油状物,依据HPLC,该油状物含有69%3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-丁-3-醇。因此,产率为理论量的49%。
LC/MS(ESI正的):MH+=288
实施例8
将10mmol 2-叔丁基-4-(4-氯苯基)-2-羟基丁基-1-肼盐酸盐悬浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯搅拌。分离各相,用15ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠将合并的有机相干燥,并减压浓缩。获得了3.1g固体,依据HPLC,该固体含有96.7%的3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-4-(1,2,4-三唑-1-基)-丁-3-醇。因此,产率为理论量的97%。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO):δ=0,93(s;9H),1,60-1,64(m;1H),1,73-1,78(m;1H),1,95-1,99(m;1H),2,53-2,56(m;1H),4,30-4,43(m;2H),7,14(m,2H),7,29(m;2H),8,20(s;1H),8,76(s;1H)ppm。
实施例9
将10mmol 2,2-二苯基-2-羟基乙基-1-肼盐酸盐悬浮在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯搅拌。过滤出固体,用水和乙酸乙酯洗涤,并干燥。获得了2.0g固体,依据HPLC,该固体含有>99%的1,1-二苯基-2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙-1-醇。因此,产率为理论量的66%。
熔点:202-203℃。
用硫酸钠将合并的有机相干燥并减压浓缩后,又获得了0.92g产物,依据HPLC,该产物的纯度为67%(=0.62g=23%产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=4,90(s;2H),7,25-7,28(m;2H),7,30-7,33(m;4H),7,40-7,42(m;4H),7,69(s;1H),7,83(s;1H)ppm。
实施例10
将10mmol 2-羟基环己-1-基-肼溶解在25ml乙酸乙酯中。加入2g(12mmol)N-二氯甲基甲脒氯化物,并将该混合物在45℃搅拌5小时。在室温将该反应混合物与20ml水和30ml乙酸乙酯搅拌。分离出水相,用饱和碳酸氢钠水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取3次,每次用30ml乙酸乙酯。用硫酸钠将有机相干燥,并减压浓缩。获得了0.48g淡黄色固体,依据HPLC,该固体含有92%的2-(1,2,4-三唑-1-基)-环己醇。因此,产率为理论量的26%。
比例实施例
从DE-A 40 30 039已知的制备
在65-70℃、搅拌下,用2小时向50g(1mol)肼水合物与200ml正丁醇的混合物中滴加121.5g(0.5mol)2-(1-氯环丙基)-2-(2-氯苄基)-环氧乙烷。加入完成后,将该混合物在65-70℃搅拌2小时,然后冷却至20℃。分离出水相,将有机相与50ml水搅拌,分离出有机相,并将有机相在70℃减压浓缩。
将残余物与200ml乙醇混合。在70-75℃、搅拌下,以少量多次的方式将114g(1.1mol)甲脒乙酸盐加到所得溶液中。加入完成后,在搅拌下将该反应混合物在75-80℃加热10小时。然后通过在70℃减压浓缩来对该反应混合物进行后处理。将在70℃剩余的残余物置于350ml甲基环己烷中,加入200ml 45%重量浓度的氢氧化钠水溶液后,pH被调节至7.5-8.0。分离出水相,在70℃将有机相用水洗涤2次,每次用200ml水。然后分离出有机相,并缓慢地冷却至20℃。抽滤出固体沉淀,用甲基环己烷洗涤2次,每次用100ml甲基环己烷,并干燥。获得了117.5g产物,其含有85%的2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此,产率为理论量的64%。
Claims (5)
1.制备式(I)2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的方法
其中
A1代表一个键、任选被卤素取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷二基、任选被卤素取代的具有2-4个碳原子的直链或支链链烯二基、任选被卤素取代的具有2-4个碳原子的直链或支链炔二基或其中一个亚甲基被氧代替的具有2-4个链单元的直链或支链烷二基,
A2代表一个键、任选被卤素取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷二基、任选被卤素取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烯二基、或任选被卤素取代的具有2-6个碳原子的直链或支链炔二基,
R1代表具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,
R2代表氢或具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,且
R3和R4彼此独立地代表氢或具有1-4个碳原子的烷基,所述烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和具有1或2个碳原子的烷氧基的取代基单取代-三取代,或者
R3和R4与和它们所连接的碳原子一起代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或者
R1、A1和R3与和它们所连接的碳原子一起代表具有3-6个碳原子的环烷基,
A2代表一个键,
R2代表氢或具有3-7个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自氟、氯、溴和/或具有1-4个碳原子的烷基的取代基单取代-三取代,
或者
代表具有6-10个碳原子的芳基,所述芳基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟;氯;溴;具有1-4个碳原子的烷基;氰基;硝基;具有1-4个碳原子的烷氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷基;具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷氧基;和具有1-4个碳原子和1-9个氟、氯和/或溴原子的卤代烷硫基,
R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基,所述烷基可任选被相同或不同的选自氟、氟、溴和具有1或2个碳原子的烷氧基的取代基单取代-三取代,
或者
R3和R4代表氢,
且基团R1-A1-和R2-A2-与和它们所连接的碳原子一起代表下式所示基团
其特征在于,将式(II)肼衍生物
其中
A1、A2、R1、R2、R3和R4如上所定义,
与式(III)N-二卤代甲基甲脒鎓卤化物反应
其中
X代表氯或溴,
如果需要的话该反应在稀释剂存在下进行。
2.权利要求1的方法,其特征在于,使用式(II)肼衍生物,其中
A1代表一个键、亚甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、乙烯-1,2-二基、乙炔-1,2-二基或-O-CH2,其中CH2连接在甲醇碳原子上,
A2代表一个键或代表亚甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-2,2-二基、丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、乙烯-1,2-二基或乙炔-1,2-二基,每一所述基团可任选被氟和/或氯单取代或二取代,
R1代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,
R2代表氢或代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,
R3和R4彼此独立地代表氢、甲基或乙基,或者
R3和R4与和它们所连接的碳原子一起代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基,
或者
R1、A1和R3与和它们所连接的碳原子一起代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基,
A2代表一个键,
R2代表氢或
代表具有3-6个碳原子的环烷基,所述环烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基,或
代表苯基或萘基,每一所述基团可被相同或不同的选自下列的取代基单取代-三取代:氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基和二氟甲硫基,且
R4代表氢、甲基或乙基,
或者
R3和R4代表氢,
且基团R1-A1-和R2-A2-与和它们所连接的碳原子一起代表下式所示基团
3.权利要求1的方法,其特征在于,式(II)肼衍生物以酸加成盐的形式使用。
4.权利要求1的方法,其特征在于,所用的式(III)反应组分是N-二氯甲基甲脒盐酸盐。
5.权利要求1的方法,其特征在于,所述方法在20℃-200℃温度下进行。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10005572A DE10005572A1 (de) | 2000-02-09 | 2000-02-09 | Verfahren zur Herstellung von 2-(1,2,4-Triazolyl-1-yl)-ethanolen |
DE10005572.9 | 2000-02-09 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1398259A CN1398259A (zh) | 2003-02-19 |
CN1202089C true CN1202089C (zh) | 2005-05-18 |
Family
ID=7630253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB018047645A Expired - Lifetime CN1202089C (zh) | 2000-02-09 | 2001-01-29 | 制备2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6720428B2 (zh) |
EP (1) | EP1257542B1 (zh) |
JP (1) | JP4754145B2 (zh) |
KR (1) | KR20030046331A (zh) |
CN (1) | CN1202089C (zh) |
AT (1) | ATE283846T1 (zh) |
AU (1) | AU2850801A (zh) |
DE (2) | DE10005572A1 (zh) |
ES (1) | ES2232643T3 (zh) |
IL (1) | IL150584A0 (zh) |
IN (1) | IN190480B (zh) |
MX (1) | MXPA02007681A (zh) |
TW (1) | TW550260B (zh) |
WO (1) | WO2001058884A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110291078A (zh) * | 2016-11-18 | 2019-09-27 | 美国陶氏益农公司 | 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 |
CN111406046A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-07-10 | 华东理工大学 | 戊唑醇的多晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52131521A (en) * | 1976-04-28 | 1977-11-04 | Mitsuo Okahara | Method of manufacturing amidine derivatives |
US4401814A (en) * | 1981-12-16 | 1983-08-30 | Ethyl Corporation | Adenine preparation |
US5276008A (en) * | 1990-08-09 | 1994-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4,5-diamino-1,2,4-triazol-3-(thi)ones |
DE4103700A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-13 | Bayer Ag | Substituierte 4,5-diamino-1,2,4-triazol-3-(thi)one |
DE4030039A1 (de) * | 1990-09-22 | 1992-03-26 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-(1-chlor-cyclopropyl)-1- (2-chlor-phenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl- propan-2-ol |
-
2000
- 2000-02-09 DE DE10005572A patent/DE10005572A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-25 IN IN88MU2001 patent/IN190480B/en unknown
- 2001-01-29 EP EP01951142A patent/EP1257542B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 MX MXPA02007681A patent/MXPA02007681A/es active IP Right Grant
- 2001-01-29 AT AT01951142T patent/ATE283846T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-29 CN CNB018047645A patent/CN1202089C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 US US10/203,148 patent/US6720428B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 DE DE50104684T patent/DE50104684D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 ES ES01951142T patent/ES2232643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 WO PCT/EP2001/000908 patent/WO2001058884A1/de active IP Right Grant
- 2001-01-29 KR KR1020027008948A patent/KR20030046331A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-29 AU AU28508/01A patent/AU2850801A/en not_active Abandoned
- 2001-01-29 JP JP2001558435A patent/JP4754145B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-29 IL IL15058401A patent/IL150584A0/xx unknown
- 2001-02-08 TW TW090102700A patent/TW550260B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110291078A (zh) * | 2016-11-18 | 2019-09-27 | 美国陶氏益农公司 | 4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-巯基-1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧基)苄腈及制备方法 |
CN111406046A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-07-10 | 华东理工大学 | 戊唑醇的多晶型及其制备方法 |
CN111406046B (zh) * | 2017-11-17 | 2022-12-23 | 华东理工大学 | 戊唑醇的多晶型及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE283846T1 (de) | 2004-12-15 |
AU2850801A (en) | 2001-08-20 |
US6720428B2 (en) | 2004-04-13 |
EP1257542B1 (de) | 2004-12-01 |
MXPA02007681A (es) | 2003-01-28 |
IN190480B (zh) | 2003-08-02 |
IL150584A0 (en) | 2003-02-12 |
DE10005572A1 (de) | 2001-08-16 |
TW550260B (en) | 2003-09-01 |
CN1398259A (zh) | 2003-02-19 |
JP4754145B2 (ja) | 2011-08-24 |
WO2001058884A1 (de) | 2001-08-16 |
US20030018201A1 (en) | 2003-01-23 |
ES2232643T3 (es) | 2005-06-01 |
JP2003525879A (ja) | 2003-09-02 |
DE50104684D1 (de) | 2005-01-05 |
KR20030046331A (ko) | 2003-06-12 |
EP1257542A1 (de) | 2002-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1055466C (zh) | 制备1,2-苯并异噻唑-3-酮的方法 | |
CN1871204A (zh) | 制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯以及3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法 | |
CN1151151C (zh) | 8-甲氧基-喹诺酮羧酸类的制备方法 | |
CN1274347A (zh) | 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 | |
CN1102183A (zh) | 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法 | |
CN1202089C (zh) | 制备2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇类化合物的方法 | |
CN1094930C (zh) | 喹喔啉及其制备方法与应用 | |
US9828340B2 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
CN1174961C (zh) | 制备三唑啉酮所用的中间体及其制备方法 | |
CN1104639A (zh) | 1-取代的5(4ii)-四唑啉酮的制备方法 | |
CN1533378A (zh) | 制备喹唑啉的方法 | |
CN1230539A (zh) | 由n-全氟烷基甲基亚氨基代芳酰氯化合物制备2-芳基-5-全氟烷基吡咯化合物的方法 | |
CN1283612C (zh) | 4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸酯衍生物的制造方法 | |
CN100345841C (zh) | 制备1,2,4-三唑基甲基环氧乙烷的方法 | |
US20030153728A1 (en) | Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of lmidoesters | |
CN1255404C (zh) | 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法 | |
CN1037175C (zh) | 新的卤代甲基苯甲酰氰类化合物及其制备方法 | |
CN1789265A (zh) | 新颖的取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及其制备方法 | |
CN1179953C (zh) | 磺酰氨基羰基三唑啉酮盐的制造方法 | |
CN1282642C (zh) | 用于制备氨基苯磺酰脲的中间体及其制备方法 | |
CN1248576A (zh) | 用羧酸制备取代的酰肼的方法 | |
CN1742002A (zh) | 新的哌嗪衍生物和它们作为合成中间体的应用 | |
CN1211356C (zh) | 偶氮亚氨基醚和偶氮羧酸酯的制备方法以及偶氮羧酸的新的混合酯 | |
CN1177812C (zh) | O-苯氧基烷基羟胺或o-苯氧基烷基肟异构体混合物的制备方法 | |
CN1235880C (zh) | 喹啉酮类衍生物及其可接受的盐,其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT Effective date: 20150604 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150604 Address after: German Monheim Patentee after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Bayer Aktiengesellschaft |
|
CX01 | Expiry of patent term | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050518 |