TW550260B

TW550260B - Process for preparing 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanols

Info

Publication number: TW550260B
Application number: TW090102700A
Authority: TW
Inventors: Thomas Himmler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 2000-02-09
Filing date: 2001-02-08
Publication date: 2003-09-01
Also published as: ATE283846T1; AU2850801A; US6720428B2; EP1257542B1; MXPA02007681A; CN1202089C; IN190480B; IL150584A0; DE10005572A1; CN1398259A; JP4754145B2; WO2001058884A1; US20030018201A1; ES2232643T3; JP2003525879A; DE50104684D1; KR20030046331A; EP1257542A1

Description

550260 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（本發明係有關一種製備具有殺微生物，特定言之殺真菌性質之2-(1，2,4·三唾+基)乙醇之新方法。已知許多種2-(1，2,〇坐·!·基)乙醇可由適當取代之環氧乙烷與1，2,4-二唑於鹼及稀釋劑之存在下反應製得。然而，此方 5法之缺點在於除了得到所f 坐小基化合物(=“非對稱二唾）外，尚得到不同比例之干擾之1，3,4-三唾小基衍生物(= 對稱二唾）(苓見 Tetrahed· Lett·，30 (1989) 4013-4016)。此現象當然降低1，2,4-三唑-μ基之產量。此外，排除干擾之二唑-1-基化合物使得操作更困難，因此經常又進一步降低 10 1，2,4-三唾小基衍生物之產量。亦已知1-位置經取代之丨又本三唑可由經取代之肼與p一氮雜-3-(二甲胺基)-2-亞丙烯-1_基]_二甲基亞銨氯化物（“哥德氏試劑’’（Gold，s reagent))反應製得（參見 Angew Chem 72 (196〇) 956-959)。然而，其產量不令人滿意。另一項缺點為每莫耳三 15 峻衍生物只產生2莫耳二曱胺。此外亦已知1-位置經取代之1，2,4-三唑可由肼衍生物與甲月米乙酸酯反應製得（參見“ N-C-N Chemicals; Formamidine; Building block for heterocycles and intermediates" ? SKW Trosberg AG之公司出版品，1989)。因此，2-(1-氯-環丙基)小 20 (2-氣苯基)-3-(1，2,4-三唑-1-基)丙_2_醇之合成法為由2-(1-氯-環丙基)-2_(2_氯苄基)-環氧乙烧與肼水合物反應，然後由所得之2_ (1-氯-環丙小基)各(2·氣苯基經基-丙基-胼與甲月来乙酸酯反應(參見DE-A 4030039)。然而，其缺點在於所需目標產物之產量相當低。 89698a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) trDr 550260 A7 五、發明說明（

醇 10 15 20 現已發現如下式2-(1，2,4-三唑、:^基)乙

OH R1—A1-C-A—R2 R—C—R4 rN、其中 A與A2分別代表一個直接鍵，彳 ^ 、规需要經画素取代之烷」基，視需要經鹵素取代 _ . 埽二基，視需要經鹵1 取代之块二基或代表燒氧置換， -基’其中-個亞甲w R1與R2分別代表氫、視需要經取 %, 取代之環烷基或視需要矣取代之芳基，且 R3與R4分別代表氫或視需要經取代之烧基，或 R3與R4及其所附接之碳原子共同代表視需要經取代之与烧基，

I 义與以其所附‘狀碳原子共同代表環炫基，代表一個直接鍵，視需要經齒素取代之烧二基，視需要經i素取代之歸二基，視需要經鹵素取代換块—基或代表燒二基，其中—個亞甲基被氧置戈，氯才見而要經取代之環烧基或視需要經取代之矛基且 ^210 x 297^^y

(I)

、N iJ 或 R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4藏 550260

A7 B7 五、發明說明（R4 或代表氳或視需要經取代之烷基 R3與R4代表氫，且 111-八1-與112-八2·· 基團及其所附接之碳原子共同代表如下式基團： 10

CI 或

CI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15

OH R1—A—C—A—R2 R—C—R4 I NH (Π)

NH 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 20 A1，A^R^R^R3與R4如上述定義與下式N-二鹵曱基-曱脎鑌鹵化物 \ Η /Ch-nn 0 X CH=NH0 (ΠΙ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260 A7

五、發明說明（4 ) 其中 X代表氯或溴，，裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 若適當時，於稀釋劑之存在下反應製得。現已極驚訝地發現，式（I)2-(l，2,4-三唑基）_乙醇可 5根據本發明方法依平順之反應製備，因為先前技藝曾指出會有干擾之副反應，且式(III) N-二鹵甲基-甲脎錯鹵化物會分解。因此根據 Ber· dtsch. Chem. Ges. 16 (1883) 308· 311 ’ N-二氯曱基甲脒鏘氯化物會被水或醇分解。此外， Chem· Ber·拉，（19〇2)，2496_2511 說明一當量 N—二氯甲基 10甲触銪氯化物很容易與2當量如式R-NH2 —級胺完全反應，並脫除三當量氯化氫，產生一當量甲脒與一當量二取代之曱脎(如式R-N=CH-NH-R)。鄰苯二胺與N-二氯甲基_ 甲脎鏽氯化物之反應產生苯並咪唑（參見chem. Ber· g (1902) 2496-2511)。笨基肼會與N-二氯甲基曱脎鑌氯化物

經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製 15 類之一級胺反應；然而，所形成之曱脎衍生物再經大氣氧或三分之一當量之苯基肼氧化，而產生如式Ph-N=N-CH=N-NH-Ph 之二苯基曱朥（參見 chem· Ber· $ (19〇2)， 2496-2511)。尚無報备指出由苯基肼及N-二氯甲基甲脒錆氯化物形成1-苯基-1，2,4-三唾之方法。考量這些已知反 20 應，根據本發明反應顯然出乎意料無疑地可產生高產量之所需產物型式。根據本發明方法有許多優點。因此，如上已述，可合成高產量式(I)2-(l，2,4-三唑-1-基）乙醇，不含相應之“對稱性”三°坐衍生物。此外，所需之起始物及反應成份可以簡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 550260

五、發明說明（5 :甚至可取得相當大量。最後，另-項優點為 2旦。二月1甲胂乙酸®旨或“哥德氏試劑”之相應反應於:據:二t *德氏試劑”之用法’其另-項有利點在生二卜-使用沭二_甲基甲胨鑌_化物之反應只產王國化氮及氨。酸越==1笨基>2-(1·氣-環丙基)·2·細丙基肼鹽 --風甲基甲脒鏽氯化物作為起始物時，可下列反應®說明根據本發明反應過程。

CI

c\ + /CH-N Cl cf NH0

Cl

N 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式（Π)提供進行根據本發明方法所需起始物之胼衍生物之一般疋義。較佳者為使用式(II)肼衍生物，其中 A代表—個直接鍵、視需要經自素取代之含1至4個碳原子之直鍵或分支烷二基、視需要經鹵素取代之含2至4 個石厌原子之直鏈或分支烯二基、視需要經鹵素取代之含 2至4個碳原子之直鏈或分支炔二基，或代表含2至4 個鏈組員之直鏈或分支之烷二基，其中一個亞甲基已被氧置換， A代表一個直接鍵，可視需要經鹵素取代之1至6個碳原子之直鏈或分支烷二基，可視需要經產素取代之2至6 個碳原子之直鏈或分支烯二基，可視需要經鹵素取代之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

550260 A7 B7 五、發明說明（ 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2至6個碳原子之直鏈或分支炔二基， R代表含3至7個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、及/或1至4個碳原子之烧基，或代表3 6至1 〇個碳原子之芳基，其可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、含1至 4個碳原子之烷基、氰基、硝基、含1至4個碳原子之烷氧基、含1至4個碳原子之烷硫基、含丨至4個碳原子及1至9個氟、氯及/或溴原子之鹵烷基、含丨至4 個碳原子及1至9個氟、氯及/或溴原子之鹵烷氧基、或含1至4個碳原子及1至9個氟、氯及/或溴原子之鹵烷硫基， R代表氫或含3至7個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代··氣、氯、溴、及1至4個碳原子之烷基，或代表含6至10個碳原子之芳基，其可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、含i至 4個碳原子之烷基‘、氰基、硝基、含1至4個碜原子之烷氧基、含1至4個碳原子之烷硫基、含1至4個碳原子及1至9個氟、氯及//或溴原子之鹵烷基、含丨至4 個碳原子及1至9個氟、氯及/或溴原子之鹵烷氧基、或含1至4個碳原子及丨至9個氟、氯及/或溴原子之鹵烷硫基，且反與分別代表氫或含1至4個碳原子之烷基，其可視本紙張尺㈣ (210 x 297 公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I.

550260 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（需要經選自下列之相同或相異取代基單取代灵三取代：氟、氯、溴及含1或2個碳原子之烷氧基’或 R與R4及其所附接之碳原子共同代表含3至6個碳原孑 5 之環烷基，其可視需要經選自下列之相同戒相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴及含1奚4 個碳原子之烷基，或 R1、A1與R3及其所附接之碳原子共同代表含3至6個破 10 原子之環烷基， A2代表一個直接鍵， R2代表氫或含3至7個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、及1至4個碳原子之烷基，或 15 代表含6至1〇個碳原子之芳基，其可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代··氟、氯、溴、含1奚 4個故原子之烧基、氰基、墙基、含1至4個碳原孑t 烷氧基、含1至4‘個碳原子之烷硫基、含1至4個碳原子及1至9個氟、氣及/或溴原子之鹵烷基、含1 I 4 20 個奴原子及1至9個氟、氯及/或溴原子之i烷氧基、或含1至4個碳原子及1至9個氟、氯及/或溴原孑之鹵烧硫基，且 R4代表氫或含1至4個碳原子之烷基，其可視需要經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴本紙張尺度適用中國國家標準 4裝---- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 訂--------- 550260

、發明說明（及含1或2個碳原子之烷氧基，或 R3與R4代表氫且 W-A1-及R2-a2-基團與其所附接之碳原子共基團：、、σ代表如下式 10

H3C、 .CH

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 15 經濟部智慧財產局DP、工消費合作社印製 20 特別侍者為式(II)肼衍生物，其中 A1代表一個單一鍵、亞曱基、乙烷'j•二美、土 G 貌-1 2-二基、乙烯-1，2-二基、乙炔#二基或_〇_Ch2 二基團附接曱醇碳原子上，、 2 A2代表-個直接鍵、或亞甲基、乙貌_u_二基、乙烧Μ 二基、丙烷-1，1-二基、丙烷12-二基、丙烷U :基、-丙貌了二基、丁蜣二基、丁烷十2_二基、-丁：_ ，--基、丁烷-M-二基、丁烷_2,2_二基、2_甲基丙烷广一基、乙烯#二基或乙炔]，二基，其分別可視而要經氟及/或氯單取代或二取代， R1代表含3至6個碳原子之環絲，其可視需要經選自下列之相同或相異基團單取代至三取代：氣、氯、漠、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 « — I — — — — — . -10- 550260 A7 B7 A7 五、發明說明（ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基及第三丁基或代表苯基或萘基，其分別可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、氰基、項基、'甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、= 氣甲基、二氣甲乳基、一氣甲氧基、二氣甲硫基及二敦曱硫基’ R代表氫或含3至6個碳原子之環炫基，其可視需要經選自下列之相同或相異基團單取代至三取代：氟、氯、溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基或 ^ 代表苯基或祕，其分财㈣自下狀相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、漠、氯基、石肖基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、豈丁基、第三丁基、甲氧基、乙田/、千土 g虱基、甲硫基、乙硫基、三氣甲基、二氣甲氧基、二氣甲气I 甲硫基， ⑽乳基、三氟甲硫基及二氟 R3與R4分別代表氫、曱基或乙美或 RIR4及其所附接之碳原子=代表環環戊基或環己基 n 或 R1、A1與R3及其所附接之峻基、環戊基或環己基子共同代表環丙基、環丁 A2代表一個直接鍵， -11. ’裝--- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規心21() X 29f 公餐） 550260

A7 B7 五、發明說明（） R2代表氫或代表含3至6個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之相同或相異基團單取代至三取代：氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 5 基及第三丁基或代表苯基或萘基，其分別可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫 10 基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基及二氟甲硫基，且 R4代表氫、甲基或乙基，或 R3與R4代表氫且 15 W-A1-與R2-A2-基團及其所附接之碳原子共同代表如下式基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式（II)肼衍生物為已知者或可利用已知方法製備。因此式（II)胼衍生物之製法可由如下式環氧乙烷 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11 )

5 其中 A1、A2、R1、R2、&3及R4如上述定義，與耕或肼水合物反應（參見J· Org· Chem·紅（1996)，4125; J. Amer. Chem. Soc. 99 (1977) 1172; Bull. Soc. Chim. Fr. 1947, 850;及 Buii s〇c· Chim· Fr· 1939, 708)。 10 式(IV)環氧乙烧係已知者或可依已知方法製備。式（II)駢衍生物可呈游離鹼使用或呈其鹽型使用，如，例如：其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、或硫酸氫鹽。最好使用鹽酸鹽。式(III)提供N-二鹵甲基曱脒鏽鹵化物之一般定義，其 15亦用為進行根據本發明方法之起始物。此式中，X最好代表氣。 N-二i曱基曱胨鑌鹵化物(111)為已知者或可依已知方法製備。因此式(m) 二鹵曱基甲胨錯鹵化物之製法為由 2當里氫氰酸與3當量鹵化氫反應。Ν-二鹵甲基甲脒鑌鹵 20化物亦稱為氫氰酸之倍半氫鹵化物。Ν-二氣曱基甲脎銪鹵化物之製法為例如：將無水氣化氫引至冷卻至約_1〇。〇之含氫氰酸之稀釋劑中，如，例如：乙酸乙酯（參見]3^· dtsch· Chem· Ges·乜（I883) 3〇8-311)。·沁二氣甲基-甲脎鑌氣化物可由下式代表： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I-----I · I I I--I I -1 550260 A7 Α7 Β7 五、發明說明（ 12 CI、 ,ch- Η -Ν、 cr SCH： Θ ：ΝΗ.

Cl® (Ι1Μ) \/ 經濟部智慧財產局員工消費合ί; 社印製然而，其可能有其他結構(參見Chem. Ber· (1966), 43卜444)。為了方便，下文中只採用式(111-1)，但Λ不表示已判定氫氰酸之倍半鹽酸鹽之真正結構。適。進订根據本發明方法之稀釋劑原則上為所有慣用之惰性有機溶劑。較適用者為叛酸醋類，如：甲酸甲醋、甲酸乙醋、乙酸乙s旨、及乙酸甲§旨，_酸，如：第三丁基甲基鍵及i，4_二㈣，咖二取代續_類，如：n展甲土甲酉皿胺’ 甲基乙酿胺及N-甲基吡咯烷酮，及其他芳香烴或脂系烴如：甲苯、二甲苯、環己烧及甲基環己t特別佳者為乙酸㈣、乙m甲苯。、田進仃本發明方法時，反應溫度可在相當大範圍内變 =通*溫度範圍之上限為式(酬衍生物之分解溫度。難。之溫度下進行，以30至15020 本發明方法通常在常壓下進行。然而，亦可在加 20 壓或減壓下操作。矸在相據本兔明方法時，所使用之反應成份之比例耗圍内變化。以經濟理由而言，每莫耳式(π) = 至少使用1莫耳綱Ν-二函甲基-甲麻 ^化物。然而’亦可使用i莫耳以下之Ν_:齒甲基 5 10 15 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A泉訂--------- -14- 297公釐） 550260 A7 A7 B7 13 10 五、發明說明（脒化物。較佳者，式(111) N-二齒甲基甲月峨化物之用量超過1至30莫耳％，5至2〇莫耳％特別佳。依習知 =法進行處理。一般而言，反應混合物與水及彳艮難與水互浴之有機溶劑混合，分離有機相，以有機溶劑萃取水相，合併之有機相脫水及濃縮。其中可能存在之任何雜所一般方法脫除，例如：再結晶法、蒸餾法或層析法。、义根據本發明製備之式(I) 2-(1，2,4-三唑-1-基）乙醇係已知者（參見 EP-A 0 〇4〇 345 及 EP-A 0 297 345)。式⑴2-(1，2，‘三唑-1 —基）乙醇具有殺微生物定言之殺真菌性質。生貝，特下列貝例說明根據本發明方法之操作法。製備實例實例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 15

% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取3.12克2仆氯-環丙+基)-3普氯苯基)么 1-肼鹽酸鹽(其含量經測定為95%=9·5毫莫耳)懸浮:二下25耄升乙酸乙酯中。添加2克（12毫莫耳如、二广曱脎鏽氣化物’混合物於45t下攪拌5小時。於室:" 使反應混合物與20毫升水及3G毫升乙酸乙㈣水相，以15毫升乙酸乙S旨萃取。合併之有機相㈣^ -15-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X —

B7 550260 五、發明說明（）脫水，減壓濃縮。產生3.59克產物，其包含82.3% (HPLC)2-(1-氣-環丙基)-1-(2-氣苯基)-3-(1，2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此，計算之收率為理論值之99.6%。實例2 5 重覆實例1之製程，但只使用1.72克（10.5毫莫耳)N- 二氯曱基甲脎鑌氣化物。產生3.43克產物，其包含 84.9%(HPLC)2-(1-氯·環丙基)小(2-氯苯基)-3-(1，2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇。因此，計算之收率為理論值之98.2%。實例3 10 取10毫莫耳2-(1-氯-環丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基- 丙基-1-肼鹽酸鹽懸浮於室溫下25毫升甲苯中。添加1.72 克（10.5毫莫耳)N-二氯甲基-甲脎鑕氯化物，混合物於回流下攪拌5小時。於室溫下，使反應混合物與20毫升水及 30毫升甲苯混合。分離水相，以15毫升甲苯萃取。合併 15 之有機相經硫酸鈉脫水，及減壓濃縮。產生3.47克產物，其包含89.9%(HPLC)2-(1-氣-環丙基）-1-(2-氯苯基）_3_ (1，2,4-三唑-1-基）丙-2-醇。因此計算之收率為理論值之 100%。 ‘ 實例4 20 重覆實例2之製程，但改用甲酸乙酯替代乙酸乙酯作為溶劑。產生2-(1-氣-環丙基）小(2-氯苯基）-3-(1，2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇，收率為理論值之78%。實例5 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

« — 111 — !— » I I I--I I - L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 550260 A7 B7 五、發明說明（15 ) 重覆實例2之製程，但改用N，N-二甲基曱醯胺替代乙酸乙酯作為溶劑。產生2-(1-氣-環丙基）-1-(2-氣苯基）-3-(1，2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇，收率為理論值之63%。 5 實例6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取10毫莫耳2-第三丁基-4-(2,6-二氣苯基)-2-羥基-丁-3-烯-1-肼鹽酸鹽懸浮於25毫升乙酸乙酯中。添加2克（12 毫莫耳)N-二氯甲基-甲脎鑌氣化物，混合物於45°C下攪拌 15 5小時。於室溫下，反應混合物與20毫升水及30毫升乙酸乙酯攪拌。分層，再以15毫升乙酸乙酯萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。產生3.06克3-第三丁基-l-(2,6-二氣苯墓）-4-(1，2,4-三唑-1-基）-丁-1-烯-3-醇 (理論值之90%) 20 1H-NMR(400MHz? CDC13): 5 =1.15(s; 9H)? 4.55-4.64(m; 2H)，6.16(d，J=16Hz; 1H)，6.38(d，J=16Hz; 1H)，6.98(m; 1H)， 7.15(m; 2H)，8.25(s; 1H)，9.04(s; 1H) ppm. 實例7 -17- JM--------訂--------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 )

取10毫莫耳2-第三丁基-4-(4-甲苯基)-2-羥基-丁基-1 -肼鹽酸鹽懸浮於25毫升乙酸乙酯中。添加2克（12毫莫耳)N-二氯甲基-甲脎鑌氯化物，混合物於45°C下攪拌5小 10 時。於室溫下，反應混合物與20毫升水及30毫升乙酸乙酯攪拌。分層，再以15毫升乙酸乙酯萃取水層。合併之有機相經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。產生2.06克之油產物，根據HPLC，其包含69% 3-第三丁基-1-(4-甲苯基）-4-(1，2,4-三唑-1-基）-丁-3-醇。因此計算之收率為理論值之 15 49%。 LC/MS (ESI 正）·· MH+ = 288 實例8

取10宅莫耳2 -第二丁基-4-(4-氣苯基)-2-經基-丁基-1 - -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

550260 A7 B7 五、發明說明（17 ) 月井鹽酸鹽懸浮於25毫升乙酸乙酯中。添加2克（12毫莫耳)N-二氣曱基-甲月米鑌氣化物’混合物於45°C下攪拌5小時。於室溫下，反應混合物與20毫升水及30毫升乙酸乙酯攪拌。分層，再以15毫升乙酸乙酯萃取水層。合併之 5 有機相經硫酸鈉脫水，減壓濃縮。產生3.1克固體，根據 HPLC，其包含96.7% 3-第三丁基小(4-氣苯基)-4-(1，2,4-三唑-1-基)-丁-3-醇。因此計算之收率為理論值之97%。 'H-NMRC^OMHz, d-DMSO): 5=〇.93(s; 9H), 1.60-1.64(m; 1H)，1.73-1.78(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)，2:53-2.56(m; 1H)， 10 4.30-4.43(m; 2H), 7.14(m; 2H)5 7.29(m; 2H)? 8.20(s; 1H)? 8.76(s; 1H) ppm.實例9

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 儿褒---II---訂---------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製取10毫莫耳2,2-三苯基-2-羥基-乙基-1-肼鹽酸鹽懸浮於25毫升乙酸乙酯中。添加2克（12毫莫耳)N-二氯甲基_ 20曱絲錄氯化物，混合物於45°C下授拌5小時。於室溫下，反應混合物與20毫升水及15毫升乙酸乙酯攪拌。濾出固體，以水及乙酸乙酯洗滌，並乾燥。產生2.0克固體，根據HPLC，其包含>99% 1，1-二苯基-2-(l，2,4-三唑小基卜乙一 1-醇。因此計算之收率為理論值之66%。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 550260 A7 B7 五、發明說明（ 18 Μ·Ρ· 202-203〇C。合併有機相，經硫酸鈉脫水及減壓濃縮後，再產生 0.92克產物，根據HPLC之純度為67% (=0.62克，=理論值之23%)。 IH-NMR(400MHz? CDC13)： 5 =4.90(s; 2H)? 7.25-7.28(m; 2H)，7.30-7.33(m; 4H)，7.40-7.42(m; 4H), 7.69(s; 1H)，7.83(s; 1H) ppm. 實例10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 取10毫莫耳2-羥基-環己-1-基肼溶於25毫升乙酸乙酯中。添加2克（12毫莫耳)N-二氯甲基-甲脎鑌氯化物，混合物於45°C下攪拌5小時。於室溫下，反應混合物與 20毫升水及30毫升ά酸乙酯攪拌。分離水相，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，以各30毫升乙酸乙酯萃取3次。有 20 機相經硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。產生0.48克黃色固體，根據HPLC，其包含92% 2-(1，2,4-三唑-1-基)-環己醇。因此計算之收率為理論值之26%。比較實例自DE-A 40 30 039中已知之製法 -20- 儿裝--------訂·------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260

五、發明說明（19

CI

ch2—

OH

CI

I

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Π15克L/C之溫度間，以2小時時間獅至含二Γα 環叫2_(2·料基)·環氧乙貌二莫耳姆水合物舆200毫升正丁醇之混合物 :後=:Γ 物…7吖下再授拌2小時，作:八齡分離水相’殘留之有機相與5G毫升水撥拌刀財機相，此有齡於耽下減壓濃縮。殘留之殘質與2〇〇毫升乙醇混人 A丨曰哔此。。於70至75°C下， 114克(1.1莫耳)甲脎乙_旨至所得溶液拌力二:(Γ辛後’反應混合物於75至8〇。。之溫度間再攪留之2溶於350毫升曱基環己烧中，添加200毫升濃重里竓之氣氧化納永溶液後，pH調至7.5與8.0之間分離水相，有機相於70°C下洗滌2次，每次使用200毫々 ^刀離有機相，緩緩冷却至20°c。抽吸過濾沈澱之固體’以各100毫升甲基環己烧洗條，共2次，並乾燥。產生U7.5克產物，其包含85%、(^氣―環丙基)_1_(2_氣苯基)-3-(1，2,4-三唑小基)_丙-2-醇。因此計算之收率為理論值之64%。 -2卜本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

7^·--I I--I · I I — I I I 1 I 度升

Claims

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年六、申請專利範圍專利申請案第90102700號 ROC Patent Appln. No.90102700 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Encl.(I) (民國92年2月>〇日送呈） (Submitted on February , 2003) 1. 一種製備如下式2-(l，2,4-三唑-1-基）乙醇之方法補 10 OH R1—A^—C~A~R2 R3—C-R4 (I) N- 其中 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 A1代表一個直接鍵，含1至4個破原子之直鍵或分支烷二基，含2至4個碳原子之直鏈或分支烯二基，或含2至4個碳原子之直鏈或分支炔二基， A2代表一個直接鍵，1至6個碳原子之直鏈或分支烷二基，2至6個碳原子之直鏈或分支烯二基，或2 至6個碳原子之直鏈或分支炔二基， R1代表含3至7個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之取代基單取代：氟、氯、溴、及/或1至 4個碳原子之烧基，或代表含6至10個碳原子之芳基，其可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氣、溴及含1至4個碳原子之烷基， R2代表氫或含3至7個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之取代基單取代：氟、氣、溴、及1至 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89698B-接 550260 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 4個碳原子之烷基，或代表含6至10個碳原子之芳基，其可經選自下列之相同或相異取代基單取代至三取代：氟、氣、溴及含1至4個碳原子之烷基，且 R3與R4分別代表氫，或 R1、A1與R3及其所附接之碳原子共同代表含3至6個碳原子之環烧基， A2代表一個直接鍵， R2代表氫，且 R4代表氫，或 R3與R4代表氫，且 ΚλΑ1-與R2-A2- 基團及其所附接之碳原子共同代表如下式基團： 20

或 CI

CI 其特徵在於由如下式肼衍生物 OH R1—A—C—A—R2 3 I 4 R—C—R I NH \ NH0 (Π) -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 550260 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中與如下式N-二鹵甲基-曱脒鑕鹵化物反應 5 Χ>Η-Κχ Θ (HI) x ch=nh2 其中 X代表氣或溴， 10 其中每1莫耳式(II)肼衍生物或其鹽使用1至30莫耳 %的式(III)鹵化物，及其中反應係在稀釋劑存在下於 20°C至200°C溫度下進行。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所使用之式(II)月井衍生物中： 15 A1代表一個單一鍵、亞甲基、乙烷-1，1-二基、乙烷- 1，2-二基、乙烯-1，2-二基、乙炔-1，2-二基或-0-CH2，其中CH2基團附接甲醇碳原子上，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A2代表一個直接鍵、或亞甲基、乙烷-1，1-二基、乙烷-1，2-二基、丙烧-1，1-二基、丙烧-1，2-二基、丙烧-1，3_ 20 二基、丙烧-2,2-二基、丁烧-1，1 -二基、丁烧-1，2-二基、丁烧-1，3-二基、丁烧-1，4-二基、丁烧-2,2-二基、2-曱基丙烧-1，2-二基、乙細-1，2-二基或乙快-1，2_ 二基， R1代表含3至6個碳原子之環烷基，其可視需要經選 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍自下列之取代基單取代：氟、氣、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基或代表苯基或萘基，其分別可經選自下列之相同或相 5 異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、曱氧基、乙氧基、曱石荒基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基及二氟曱硫基， 10 R2代表氫或含3至6個碳原子之環烷基，其可視需要經選自下列之取代基單取代：氟、氯、溴、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基或代表苯基或萘基，其分別可經選自下列之相同或相 15 異取代基單取代至三取代：氟、氯、溴、氰基、硝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、曱氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基及二氟曱硫基， 20 R3與R4分別代表氫，或 R1、A1與R3及其所附接之碳原子共同代表環丙基、環丁基、環戊基或環己基， A2代表一個直接鍵， -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 550260 = DO C8 _D8_ 六、申請專利範圍 R2代表氫，及 R4代表氫，或 R3與R4代表氫且 5 ΚλΑ1-與R2_A2-基團及其所附接之碳原子共同代表如下式基團：

3.根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所使用之式(III)反應成份為N-氯曱基-曱脎錯鹽酸鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）