TW201619139A - 由六氟丙烯起始製備５－氟－１ｈ－吡唑類之方法 - Google Patents

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Abstract

一種用於製備通式(I)之5-氟-1H-吡唑類之新穎方法，其如本文中所說明者及用該化合物進一步進行反應。

Description

由六氟丙烯起始製備5-氟-1H-吡唑類之方法
一種用於製備通式(I)之5-氟-1H-吡唑類之新穎方法，其如本文中所說明者及用該化合物進一步進行反應。
5-氟-1H-吡唑類，特別是5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑，為用於製備作物保護化學品類之重要組成部分，如那些說明於WO 2010051926、WO 2012/069366、WO 2012/0803876及WO 2012/1073743中者。
此技藝之狀態
於二聚化六氟丙烯(HFP)成為全氟-4-甲基-2-戊烯時，業已使用不同的催化劑及方法。
全氟-2-甲基-2-戊烯係市售可得(Fa.Daikin)及P&M Invest(俄羅斯)。然而，該化合物是有毒的。
或者，其可經由六氟丙烯之二聚作用來製備(參見，例如，US 5,254,774；R.Haszeldiner et al,Journal of the Chemical Society D：Chemical Communications(1970)，(21),1444-1445。
DE 4228592係說明全氟-4-甲基-2-戊烯於N,N,N,N-四甲 基乙二胺(Tetramethylethylendiamin)及氟化鉀(Kaliumfluoride)存在下製備。
Pazenok等人係說明全氟-4-甲基-2-戊烯於銨及全氟環丁烷鏻偶極體存在下製備(Pazenok et al.,Tetrahedron Letters,(1996)52(29),9755-9758)。
US 5,254,774係說明六氟丙烯齊聚物於氰化鉀存在下製備。
US 2,918,501係說明內不飽和全氟烯烴於氟化物存在下，於不同的溶劑如醯胺、苯胺或亞碸中製備。
於轉換全氟-4-甲基-2-戊烯成全氟-2-甲基-2-戊烯時，通常係使用氟化物(Brunskill et al,Chem.Com.1970,1444)。
此外業已使用'質子海棉體(Proton Sponge)'氫氟化物由六氟丙烯產生陰碳離子(Chambers et al,J.of Fluorine Chemistry(1994),69(1),103-108)。
US 4,377,717係說明全氟-2-甲基-2-戊烯於活性碳存在下藉加熱六氟-丙烯而製造。
US 4,093,670(DE 2706603 A1)係說明全氟-4-甲基-2-戊烯之製造。(E)-(CF3)2CFCF=CF(CF3)於MeCN中，於KF及18-冠-6醚各自0.00025莫耳存在下，於40°加熱3小時後異構化成更穩定之全氟-2-甲基-2-戊烯。於其他實例中，該18-冠-6醚係被苯並-15-冠-5醚及二苯並-及二環己基-18-冠-6醚所替代。
CN 103483139揭示全氟-2-甲基-2-戊烯之製備方法。該方法允許全氟-2-甲基-2-戊烯經由原料全氟-4-甲基-2-戊烯催化異構化之反應來製備。
一種製備全氟-2-甲基-2-戊烯-)3-烯醇化物(enolate)之方法係說明於：V.Snegirev et al Izvestiya Akademii Nauk SSR,Seriya Khimicheskaya(1986),N.1,pp.106-119；及T.Martini,J.Fluor.Chem.(1976),8,535-540中。
Scherer 46 et al(1981),J.Organic Chemistry 2379-2381及Chamber et al 51(1995)Tetrahedron 48,13167-13176揭示CF2=CF(CF3)之二聚過程。
已知的是，5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑可藉六氟丙烯之二聚物用不含水之N,N-二甲基肼，於二乙醚中，於-50℃處理，隨後於120℃加熱該中間體來製備，Knuyants et al,Izv.Akad.Nauk SSSR(1990)2583-2589：
然而，該二步驟轉換，於第一步驟時需要低溫且於第二步驟中於熱消除時導致CH3F形成，使得這種方法昂貴、不利於環境且用於工業化特別困難。
由全氟-2-甲基-2-戊烯及苯肼起始，於三乙胺存在下，於-50℃，已證明1-苯基吡唑可得到90%產率(SU 1456419)。
紀氏等，J.Fluor.Chem.98(1999)29報導，全氟-2-甲基-2-戊烯(3)與苯肼於CH3CN中進行反應獲得異構性吡唑a及b以4：1比例之混合物。
Furin et al,Russian J.Org.Chem.37(2001)11,1621-1628(圖示5)，式(II)化合物係藉化合物(3)與PrCONHNH2進行反應而製備：
Wayne et al J.Organic Chemistry 45(1980)3172-3176(未取代吡唑之烷基化作用，3173及3174頁)，Hase et al 37(1904)Chemische Berichte,3228-3238(哌啶之烷基化作用，3233頁)及WO 2010/123999(未取代吡唑之烷基化作用，31及35頁)說明烷基化步驟，然而，彼等並未揭示式(4)化合物之烷基化作用，亦即，經取代吡唑之烷基化作用。
WO 2011012620說明用於烷基化(alcylation)吡唑類之方法。
EP 2 184 273說明用於製備式(IV)化合物之方法。
該問題藉由本發明找到一種由可用之氟代鏈烯及單取代之肼製備5-氟-1H-吡唑類之簡單及選擇性的方法而解決，其應該特別適用於工業規模製程。該方法對於安全應具有有利的態樣作為附加之優點，例如，以更少危險性之試劑(例如，醯肼(hydratzide))來替代有害 的一甲基肼，且產生不想要之廢料。
摘要
本發明之第一個方面係涉及用於合成通式(I)之5-氟-1H-吡唑類 其中R1代表C1-C4-烷基，較佳甲基之方法；其包括以下步驟- 中間體(3)與C1-C4-烷基-CONHNH2進行反應以製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4)) (本文中稱為步驟3)；且-中間體(4)與C1-C4-烷化劑，較佳甲基化劑，進行反應以製備式(I)化合物(本文中稱為步驟4)。
於本發明第一方面之較佳具體例中，該方法之特徴在於該步驟為：- 六氟丙烯(中間體(1)) 於催化劑存在下進行反應以形成其之二聚物全氟-4-甲基-2-戊烯(中間體(2)) (本文中稱為步驟1)；且- 異構化全氟-4-甲基-2-戊烯成為全氟-2-甲基-2-戊烯(中間體(3)) (本文中稱為步驟2)；且- 化合物(3)與C1-C4-烷基-CONHNH2進行反應以製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4)) - 中間體(4)與(C1-C4)-烷化劑，較佳甲基化劑，進行反應以製備式(I)化合物。
另一個方面係涉及用於製備式(IV)化合物之方法， 其中R1 為C1-C4-烷基，較佳為甲基；且A1 為C-R2；且R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；且R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且 T 代表一種列舉於下之基團T1-T9，其中連接到該吡唑頭部基團[N2C3R1(C2F5)(CF3)]之鍵係用星號*標記， ；或；且R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1，且只要n於T7中為0；且Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地經一、二、三、四或五個，較佳經一或二個，更佳經一個獨立選自由羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯組成群組之取代基，，及任意獨立地經一、二或三個選自由鹵素、氰基、硝基、 羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基組成群組之取代基取代；較佳Q為C3-C6-環烷基，或C3-C6-環烷基，其係經至少一個取代基，選自於包括氯、氟、溴、碘、氰基或羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)之基團取代；其包括如於段落【0025】或段落【0026】中所說明之步驟。
一個較佳之具體例係涉及用於製備如上所述式(IV)化合物，其中式(IV)化合物為式(II)化合物，較佳為式(II’)化合物之方法(參見，例如，段落【0116】)。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備上述式(IV)化合物，其中式(IV)化合物為化合物(IIa)之方法(參見，例如，段落【0117】)。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備式(IV)化合物，其中該式(IV)化合物為式(II)化合物如本文中所說明者之方法，其進一步包括下列步驟： - 化合物(I)與氰基給予體進行反應以製備式(6)中間體 其中，R1為任意鹵化之C1-C4-烷基或任意鹵化之環丙基，較佳為甲基(本文中稱為步驟5)；且- 化合物(6)與無機鹼於第一水解步驟中接著藉添加無機酸於第二 水解步驟中進行反應以製備式(7)中間體 其中R1為C1-C4-烷基，較佳為甲基(本文中稱為步驟6)；且- 式(8)化合物或其之鹽(8’)與化合物(7)之活化形式(7’)進行反應 其中R1、A1、A2及Q係如對於化合物(IV)所定義者且LG為任何釋離基(本文中稱為步驟8)，用來製備式(II)化合物。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備上述式(IV)化合物，其中式(IV)化合物為式(III)化合物之方法。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備式(III)化合物，其中式(III)化合物為式III’化合物，較佳為化合物(IIIa)或化合物(IIIb)之方法(參見，例如，段落【0147】至【0149】及【0157】)。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備式(III)化合物之方法，其包括如於段落【0025】或【0026】中所說明之步驟且進一步包括以下步驟- 式(I)化合物與式(11)化合物藉由該氟化物於式(I)化合物之環位置 親核取代而進行反應(本文中稱為步驟9) 其中R1為C1-C4-烷基，較佳為甲基；且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、二羥硼酸(boronic acid)、二羥硼酸酯(boronate ester)或三氟硼酸化物(trifluoroboronate)；且該E1-E3，碳及氮之5元環係代表選自於包括下列群組之5元雜環 其中，R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0；以製備式(12)化合物；且- 式(12)化合物及式(13)化合物進行反應(本文中稱為步驟10) 其中R1、A1、A2及Q係如對於式(III)化合物所定義者(或IV，分別地)且U及該E1-E3，碳及氮之5元環係如對於化合物(11)所定義者；且M 當U代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物時，其代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽；或M 當U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽時，其代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物；用來製備式(III)化合物。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備如上所述式(IV)化合物，其中式(IV)化合物為式(III”)化合物，較佳為式(III''')化合物之方法(參見，例如，段落【0156】)。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備式(III”)化合物，較佳式(III''')化合物如上所說明者之方法，其特徵在於該步驟係如於段落【0025】或【0026】中所說明者，或者任意地進一步包括如上所述之步驟9及10；或任意地進一步包括以下步驟- 式(I)化合物及叠氮化物給予體進行反應以製備中間體(14)(本文中稱為步驟11) (14)其中R1係如對於式(III)化合物所定義者；且- 中間體(14)與式(15)中間體進行反應而得到中間體(III”*)(本文中稱為步驟12) 其中R1、R6、A1及A2係如對於化合物(III)所定義者，n為0或1且PG為該羧基基團之任何保護基，如C1-C6-烷基(例如，甲基)。
另一個較佳之具體例係指如上所述之方法，其中R1為甲基。
另一個較佳之具體例係指如上所述之方法，其中於步驟1中之催化劑及於步驟2中之氟化物給予體為相同。
另一個較佳之具體例係指任何如上所述之方法，其中步驟3及4係於相同的溶劑，較佳乙腈或二氯甲烷，更佳二氯甲烷中進行。
另一個較佳之具體例係指如上所述之方法，其中步驟3及4係於選自於群組包括乙腈或二氯甲烷之相同的溶劑中進行。
使用中間體(4)用來製備選自於群組包括式(I)化合物、(6)、(6a)、(7)、(7a)、(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(III’)、(IIIa)、(III”)、(III''')、(IIIb)及(IV)之化合物。
另一方面係涉及使用根據包括如說明於段落【0025】或【0026】中之步驟的方法所製備之式(I)化合物，較佳化合物(Ia)用來製備式(II)化合物。
另一方面係涉及使用根據包括如說明於段落【0025】或【0026】中之步驟的方法所製備之式(I)化合物，較佳化合物(Ia)用來製備式(III)或(III’)化合物。
另一方面係涉及使用根據包括如說明於段落【0025】或【0026】中之步驟的方法所製備之式(I)化合物，較佳化合物(Ia)用來製備式(IV)化合物。
定義
“烷基”一詞如本文中所使用者係指直鏈、分支或環狀的飽和烴基基團。該定義C1-C6-烷基係涵括本文中對於烷基基團所定義之最廣泛範圍。較佳之烷基為C1-C4-烷基，更佳為C1-C3-烷基，甚至更佳為C1-C2-烷基。具體地，該定義係涵括，例如，甲基、乙基、正-、異-丙基、正-、異-、第二-及第三-丁基、正-戊基、正-己基、1,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丁基之意義。
“環烷基”一詞如本文中所使用者係指具有3至9個(C3-C9-環烷基)且較佳3至6個碳環元(C3-C6-環烷基)之單環、飽和烴基，例如(但非侷限於)環丙基、環戊環及環己基。該定義亦適用於環烷基作為併合取代基之一部分者，例如環烷基烷基等，除非另外定義。
“鹵素”一詞如本文中所使用者係指週期表第七主族之元素及彼等之基團，較佳氟、氯、溴與碘及彼等之基團。更佳之鹵素為氯及氟。
“鹵化烷基”或“鹵化環丙基”或其他“鹵化之”基團或類似“鹵化之”基團各詞如本文中所使用者係指烷基/環烷基/環丙基等部分，其中，至少一個(1)附著於碳原子之氫原子係被鹵素，較佳選自F、Cl、I或Br，更佳選自於F或Cl者所替代。因此，烷基部分之鹵化形式可 具有n個碳原子且因此可具有介於1及2n+1間個鹵素取代2n+1個氫，亦即，甲基部分之1、2或3個氫各個係被鹵素所替代，乙基部分之1、2、3、4或5個氫各個係被鹵素所替代，丙基部分之1、2、3、4、5、6或7個氫各個係被鹵素所替代，或丁基部分之1、2、3、4、5、6、7、8或9個氫各個係被鹵素所替代。於一個較佳之具體例中，烷基部分之所有的氫係被鹵素所替代(全鹵化部分)。更佳，全鹵化部分之所有的鹵素係選自於Cl或F或其組合物。甚至更佳者，烷基部分之所有的氫係被F所替代。因此，具有5個氫之環丙基部分的鹵化形式可具有1、2、3、4或5個，較佳選自於F或Cl或其組合物之鹵素取代，更佳該部分為全氟代之環丙基。
根據本發明，"烷氧基"為較佳具有1至6個或甚至1至4個碳原子之直鏈或分支的-O-烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。亦較佳者為具有1至4個碳原子之烷氧基基團。
根據本發明，"雜環烷基"為具有至少一個環之碳環的環系統，其中至少一個碳原子係被雜原子，較佳被來自於包括N、O、S、P、B、Si、Se之雜原子所替代且其為飽和、不飽和或雜芳族，其中連結到本文中所述化合物核心結構之鍵係位於環原子上。除非另有定義，該雜環的環包括較佳3至9個環原子，特別3至6個環原子，其中之1至5個環原子為碳原子，只要於該雜環的環中一個或多個，較佳1至4個，特別1、2或3個環原子為雜原子。較佳，雜環原子係選自於包括N、O及S之基團，然而其中二個氧原子不應直接相鄰。該雜環的環通常包含不超過4個氮原子，及/或不超過2個氧原子及/或不超過2個硫原子。若該雜環的基團或該雜環的環係任意地被取代，其可與其他碳環或雜 環的環稠合。於任意取代雜環之情況中，本發明亦涵括多環系統，例如，8-氮雜二環[3.2.1]辛基或1-氮雜二環[2.2.1]庚基。於任意取代雜環之情況中，本發明亦涵括螺環系統，例如，1-氧雜-5-氮雜螺[2.3]己基。
根據本發明，"烷基環烷基"係為被一個或多個烷基取代之單-、二-或三環的環烷基基團，較佳其中於該取代基之環烷基及烷基部分中碳原子的總數為介於4至15或4至9個碳原子之間，例如，乙基環丙基、異丙基環丁基、3-甲基環戊基及4-甲基環己基。亦較佳者為具有4、5或7個碳原子之烷基環烷基，如尤其乙基環丙基或4-甲基環己基。較佳，該烷基環烷基取代基之烷基部分為C1或C2烷基(-CH3或-C2H5)。
根據本發明，"環烷基烷基"係為被一個或多個單-、二-或三環之環烷基取代之烷基基團，較佳其中於該取代基之環烷基及烷基部分中碳原子的總數為介於4至15個之間，更佳介於4至9個碳原子之間，例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環戊基乙基。亦較佳者為具有4、5或7個碳原子之環烷基烷基，如尤其環丙基甲基或環丁基甲基。較佳，該環烷基烷基取代基之烷基部分為C1或C2亞烴基(-CH2-或-C2H4-)。
根據本發明，“芳基”為芳族烴基(芳基)。較佳，芳基基團係指C6-C14-芳基，亦即具有介於6及14個碳環原子之間的芳基。而且根據本發明“雜芳基”係指包括至少一個雜原子環原子單獨選自於包括O、N、P及S基團之芳族基團(例如，1、2、3、4或甚至多個雜原子環原子，雖然以具有1、2、3或4個雜原子環原子之雜芳基為佳)。該定義C5-C14-雜芳基係指包含至少一個雜原子環原子單獨選自於包括O、N、P及S基團之芳基基團，而包括至少一個如上所述雜原子環原子之環原子的總數介於5及14個之間。例如，該C5-雜芳基一詞係包括呋喃(1個氧 環原子及4個碳環原子)或咪唑(2個氮環原子及3個碳環原子)。更佳之芳基化合物類為C6-芳基、C5-雜芳基或C6-雜芳基。實例為苯基、環庚三烯基、環辛四烯基、萘基及蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基及1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-嗒基、4-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡基、1,3,5-三-2-基及1,2,4-三-3-基。
根據本發明，“芳基烷基”及“雜芳基烷基”係為分別被一個或多個芳基或一個或多個雜芳基取代之烷基基團(亞烴鏈)。該亞烴鏈具有較佳介於1及6之間個碳原子(C1-C6-亞烴鏈)，較佳介於1及3之間個碳原子。該定義C7-C20-芳基烷基基團係涵括本文中對於具有總計7至20個原子與芳基環系統及該亞烴鏈組合之芳基烷基基團所定義之最廣泛範圍。較佳之芳基烷基為C7-C9-芳基烷基，例如，C6-芳基-C1-C3-烷基如苯甲基(-CH2-C6H5)、苯基乙基(-CH2-CH2-C6H5)或苯基丙基(-(CH2)3-C6H5)。該定義C6-20-雜芳基烷基基團係涵括本文中對於具有總計6至20個原子與雜芳基環系統及該亞烴鏈組合之雜芳基烷基基團所定義之最廣泛範圍，其中於該雜芳基環系統中至少1個環原子為雜原子。較佳之雜芳基烷基為C6-C9-芳基烷基，例如，C5-雜芳基-C1-C3-烷基，如吡咯-2-基-甲基(-CH2-C4NH4)或C6-雜芳基-C1-C3-烷基，如2-吡啶 -2-基-甲基(-CH2-C5NH4)。
根據本發明，“烷基芳基”係為被一個或多個烷基，較佳C1-C6-烷基，更佳C1-C3-烷基取代之芳基基團。該定義C7-C20-烷基芳基基團係涵括本文中對於具有總計7至20個原子於芳基環系統中及烷基，較佳C7-C9-烷基芳基之烷基芳基所定義之最廣泛範圍，如C1-C3-烷基-C6-芳基。該定義具體地涵括，例如，甲苯基(-C6H4-CH3)，乙基苯基(-C6H4-C2H5)，或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基之意義。
類似地，“烷基雜芳基”基團係為被一個或多個烷基取代之雜芳基基團如本文中所定義者。該定義C6-C20-烷基雜芳基基團係涵括本文中對於具有總計6至20個原子於該雜芳基環系統中及烷基之烷基雜芳基所定義之最廣泛範圍，其個別為較佳C1-C6-烷基，更佳C1-C3-烷基。較佳之烷基雜烷基為C6-C9-烷基雜芳基。例如，C1-C3-烷基-C6-雜芳基，如2-甲基-吡啶基(-C5NH3-CH3)、2-乙基-吡啶基、2,3-二甲基-吡啶基或2-甲基-3-乙基-吡啶基。
根據本發明，"烷基羰基"為較佳具有2至7個碳原子(-C(=O)-C1-C6-烷基)之直鏈或分支烷基-C(=O)，如甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、異丙基羰基、第二-丁基羰基及第三-丁基羰基。較佳之烷基羰基具有1至4個碳原子(C1-C3-烷基-C(=O))。
根據本發明，"烷基醛"為較佳具有2至7個碳原子(-C1-C6-烷基-CH(=O))之直鏈或分支烷基，其係被C(=O)H基團(-烷基-CH(=O))所取代。較佳之烷基羰基具有2至4個碳原子(-C1-C3-烷基-CH(=O))。
根據本發明，“胺基烷基”、“烷基胺基烷基”(第二胺)及“胺基羰基烷基”分別係指胺基(-NH2)，胺基烷基(-NH烷基)及 (-C(=O)-NH2)分別取代之亞烴鏈。較佳，烷基於三種所列舉之胺基取代基中為C1-C6-烷基，更佳為C1-C4-烷基，例如，C1-烷基胺基係指-CH2-NH2，C1-烷基胺基-C1-烷基係指-CH2-NH-CH3，且C1-烷基羰基胺基係指-CH2-C(=O)-NH2。
“任意取代之”基團如本文中所使用者係較佳被1、2、3、4、5個，較佳被1或2個獨立選自於包括羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯及苯基之基團所取代。
精於此方面技藝中之人士係知道該術語“a”或“an”，如於本申請案中所使用者，可依據情況而定，意指“一個(1)”“一個(1)或多個”或“至少一個(1)”。
不包括於本文中者為具體例之化學結構及組合物其違反自然法則者，且精於此方面技藝中之人士將因此根據他/她的專業知識予以排除。具有三個或多個相鄰氧原子之環結構，例如，將被排除在外。
“中間體”如本文中所使用者係說明一物質，其係於根據本發明之方法中發生且其係製備用於進一步之化學處理且於其中消耗或使用以便轉換為另一種物質者。該中間體可經常被分離且立即儲存或使用於隨後之反應步驟中而無需事先分離。該"中間體"一詞亦涵括通常不穩定且不持久的中間體，其係於多階段反應中(階段式反應)瞬間發生且於該反應之能量分佈中其之局部最小值可指定者。
本發明之化合物類可以可能之任何不同異構體形式，特別是立體異構體之混合物存在，例如，E及Z異構體、蘇式及赤式異構體，及旋光異構體，但如果合適，互變異構體亦可存在。所揭示及所 請求之該E及Z異構體二者為蘇式及赤式異構體，以及旋光異構體，此等異構體之混合物，以及可能之互變異構形式。
詳細說明
本發明及本發明之各種具體例會於下文中更詳細地說明。對精於此方面技藝中之人士很明顯的是，所有的具體例可單獨或於組合中呈現。
令人驚訝地，通式(I)之5-氟-1H-吡唑類 其中R1為C1-C4-烷基，較佳為甲基，其可以高純度且以簡短及簡單的方法製備，其係藉化合物(3)與C1-C4-烷基-CONHNH2進行反應以製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4))且中間體(4)與C1-C4-烷化劑，較佳甲基化劑，進一步進行反應來製備式(I)化合物： 其中R1代表C1-C4-烷基，較佳甲基。
Wayne et al J.Organic Chemistry 45(1980)3172-3176(未取代吡唑之烷基化作用，3173及3174頁)，Hase et al 37(1904)Chemische Berichte，3228-3238(哌啶之烷基化作用，3233頁)及WO 2010/123999(未取代吡唑之烷基化作用，31及35頁)說明烷基化步驟。 然而，不對稱取代吡唑類之烷基化作用通常繼續進行形成二個位置異構體(regioisomers)。該混合物之組成物係依該基質之性質、烷化劑及反應條件而定。令人驚奇地，該電子不良吡唑之烷基化產生良好的產率及高的位置選擇性(參見，例如，WO 2011012620)。
於一個較佳之具體例中，通式(I)之5-氟-1H-吡唑類可以高純度且以簡短及簡單的方法製備，其係藉六氟丙烯(中間體(1))進行反應成全氟-4-甲基-2-戊烯(中間體(2))，中間體(2)異構化成全氟-2-甲基-2-戊烯(中間體(3))，中間體(3)與C1-C4-烷基-CONHNH2進行反應而製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4))且中間體(4)與C1-C4-烷化劑，較佳甲基化劑，進一步進行反應而製備式(I)化合物： “催化劑”及“烷化劑”各詞係如於段落【0068】及【0094】中所定義者。
步驟1：六氟丙烯之二聚作用
典型地，該反應係於催化劑，如氟化物(F-)給予體(例 如，Me4NF、Bu4NF、NaF、KHF2、KF或CsF)存在下進行。較佳之催化劑為KHF2、KF及CsF，更佳者為KF或CsF。
典型之溶劑為極性溶劑，像甘醇二甲醚(Glyme)(乙二醇醚類，如式C1-C4-烷基OCH2CH2OH或苯甲基OCH2CH2OH或苯基OCH2CH2OH之單乙二醇醚、式C1-C4-烷基OCH2CH2O-C1-C4-烷基之二烷基醚或酯類C1-C4-烷基OCH2CH2OCOCH3，較佳為二甲氧基乙烷)、乙腈、DMF(二甲基甲醯胺)，DMA(二甲基乙醯胺)、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸(sulfolane)、苄腈、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚(diethyleglkykoldimethylether)。反應溫度係介於10℃及50℃之間，較佳介於20℃及40℃之間。
反應時間係依反應大小而定且通常係介於1分鐘及30小時之間。
雖然，於步驟1之後用於二聚物(2)及/或去除或交換溶劑之純化步驟可於步驟2之前發生，步驟1及步驟2可以一鍋式反應進行。
只要沒有另外說明，“一鍋式反應”係指二個反應步驟(例如步驟3及步驟4)，其於該第一反應步驟之後及於執行該第二步驟之前無需中間純化步驟而進行及/或不需要交換溶劑。
“無需純化步驟”如於本申請案中所使用者，係指沒有純化步驟，其係選自於包括藉由蒸發，例如於減壓下及/或加熱去除10%以上之反應混合物的溶劑，由反應步驟導致之中間體或化合物於溶劑不同於反應混合物之溶劑中進行結晶，或色層分離法之群組。
“交換溶劑”如於本申請案中所使用者，意指沒有大量不同種類之溶劑添加到反應混合物中。“沒有大量”係指容積小於50體積%，以溶劑於反應混合物中之體積計。例如，添加5毫升乙腈至包含200 毫升二氯甲烷之反應混合物中不是溶劑的交換，即使該反應混合物之溶劑的一部分，如該反應混合物之50體積%的溶劑被去除，例如藉由相分離法。然而，添加超過100毫升乙腈(不同種類之溶劑)至包含200毫升二氯甲烷作為溶劑之反應混合物中則被認為是溶劑的交換，即使二氯甲烷並未於添加乙腈之前去除。亦被認為是溶劑之交換者，係於該反應混合物中至少95體積%之第一溶劑(例如乙腈)於第一反應步驟後被去除，例如藉由相分離法，接著添加不同種類之溶劑，例如，二氯甲烷。
雖然不是強制性的，一鍋式反應較佳係於相同的反應容器中進行。
步驟2：全氟-4-甲基-2-戊烯(鈍性二聚物)成為全氟-2-甲基-2-戊烯之異構化作用
典型地，該異構化作用係於氟化物給予體存在下進行。
NaF、KF、KHF2、AlF3或CsF可與輔助催化劑，包括一個或多個乙二醇二甲醚(ethylenglykoldimethylether)、環丁碸(sulfolane)、15-冠醚-5及18-冠醚-6、季銨鹽像(四烷基銨氟化物、氫二氟化物(例如鹼性氫二氟化物，如KHF2)氫氯化物或氫溴化物)，或四-C1-C6-烷基鏻鹽或四苯基鏻鹽，像Ph4PCl、Ph4PBr、Ph4PBr或Ph4PHF2者合併使用。
較佳之氟化物給予體為NaF、KF、KHF2、CsF、AlF3， 更佳者為KF。
異構化通常係於上升溫度介於25至60℃之間於常壓下發生，但該反應可於壓力多至6巴下且溫度於60至80℃之間進行。
典型的溶劑為極性溶劑，像甘醇二甲醚、乙腈、DMF、DMA、苄腈、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚或其組合物。更佳之溶劑為乙腈、DMF或DMA。
該反應時間通常係介於1小時及10小時之間，如介於2小時及8小時之間。
於一個較佳之具體例中，該溶劑於步驟1及步驟2中為相同，較佳者為乙腈。
於另一個較佳之具體例中，步驟3及步驟4係以一鍋式反應進行反應，且於步驟3及步驟4中溶劑為相同，較佳為乙腈或二氯甲烷，更佳為二氯甲烷。
雖然用於中間體(3)及/或溶劑交換於步驟2之後的純化步驟可於步驟3之前發生；步驟1至步驟3；或步驟2及步驟3可以一鍋式反應進行，亦即用於中間體(2)及/或中間體(3)於進行步驟3之前無需純化步驟，及/或分別於進行步驟2及步驟3之前或於進行步驟3之前無需交換溶劑。
步驟3：全氟-2-甲基-2-戊烯(3)與(C 1 -C 4 )-烷基-CONHNH 2 之反應
通常，該反應係於溶劑中進行。典型的溶劑為： - 鏈烷類，像己烷，較佳環己烷或甲基環己烷；- 鹵代烷類，較佳二氯甲烷(dichlorometane)、二氯乙烷；- 醇類，較佳甲醇、乙醇或異丙醇；- 腈類，較佳乙腈，或丁腈；- 醯胺類，較佳DMF，或二甲基乙醯胺；- 醚類，較佳二乙醚、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚，- 苯、甲苯、二氯苯、氯苯。
最佳之溶劑為CH3CN、DMF、二氯甲烷、乙醇。
該反應溫度應介於10至60℃間，較佳於20至40℃間之範圍。
典型地，該反應可於標準壓力下進行(約1,013巴，例如，於0,7及1,3巴之間)。然而，於揮發性試劑像MeBr及MeI之情況中，該反應亦可於較高之壓力下進行，如介於2至6巴之間。
典型地，於中間體(3)及醯基肼之間的比率為介於1：1及1：2之間，較佳於1：1,3及1：1,5之間。
較佳，該C1-C4-烷基-CONHNH2為C3H7-CONHNH2。
該反應時間不是很重要且可依反應體積而定，較佳，其係於1小時至10小時之範圍內，更佳於1小時至5小時之範圍內。
雖然用於中間體(4)及/或去除或溶劑交換於步驟3之後的純化步驟可於步驟4之前發生，步驟1至步驟4，或步驟2至步驟4，或步驟3及步驟4可以一鍋式反應進行，亦即，用於二聚物(2)及/或中間體(3)及/或中間體(4)於進行步驟4之前無需純化步驟，及/或於進行步驟4之前無需去除或交換溶劑。
步驟4：中間體(4)與烷化劑之反應
中間體(4)與C1-C4-烷化劑，較佳甲基化劑，進行反應以製備式(I)化合物於本文中稱為步驟4。
典型的烷化劑為烷基溴化物、烷基碘化物或二烷基硫酸酯或三烷基磷酸酯，如CH3Cl、CH3Br、CH3I、(CH3)2SO4或(CH3O)3PO。於一個較佳之具體例中，該烷化劑為CH3Br、CH3I、(CH3)2SO4。
典型地，中間體(4)及該烷化劑之間的比率為介於1：1及1：2之間，較佳介於1：1,1及1：1,5之間。
該烷基化反應可於不同的溶劑中進行，如- 鏈烷類，像己烷，例如環己烷或甲基環己烷；- 鹵代烷類，較佳二氯甲烷(dichlorometane)、二氯乙烷；- 醇類，較佳甲醇、乙醇或異丙醇；- 腈類，較佳乙腈，或丁腈；- 醯胺類，較佳二甲基乙醯胺，或二甲基乙醯胺；- 醚類，像二乙醚、甲基第三丁基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚，- 苯、甲苯、二氯苯、氯苯，- 內醯胺類，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
最佳之溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(CH2Cl2)或乙腈(CH3CN)。
於一個較佳之具體例中，該烷基化反應係於有機或無機弱鹼存在下進行。較佳之鹼為Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NEt3。
通常，反應時間不是很重要且可依反應體積、烷化劑之反應性而定，較佳，其係於3小時至20小時之範圍內，更佳於1小時至5 小時之範圍內。
通常，烷基化作用係於正常壓力下發生，例如，於大約標準壓力(約1,013巴，例如，於0,7及1,3巴之間)。然而，於揮發性試劑像CH3Br之情況中，該反應亦可於較高之壓力下進行，如於2至6巴之間。
本發明之特別較佳具體例係關於由全氟-2-甲基-2-戊烯(3)或六氟丙烯(1)起始製備式(Ia)化合物之方法 其包括本文中上述之步驟。
步驟5
於步驟5中，式(I)化合物，較佳化合物(Ia)， 其中R1為(C1-C4)-烷基，較佳，式(6)化合物為式(6a)化合物： 藉由化合物(I)，較佳化合物(Ia)，與CN給予體如鹼性氰化物(例如，NaCN、KCN、CsCN，或CuCN)進行反應，可分別轉化為式(6)或(6a)其之CN類似物。
典型的溶劑為乙腈、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、環丁碸、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚。較佳之溶劑為乙腈、DMF或DMA。
典型地，用於該反應之溫度為介於30℃及120℃之間，較佳於40℃及110℃之間，更佳高於60℃，如於60℃及120℃之間或於60℃及100℃之間。
一般，反應時間不是很重要且可依反應體積而定，較佳，該反應時間為介於2小時及8小時之間，更佳介於4及8小時之間。
步驟6
於步驟6中，式(6)化合物，較佳(6a)化合物，可根據已知於此方面技藝中之水解步驟分別轉化成式(7)，較佳式(7a)其之羧酸類似物： 其中R1為C1-C4-烷基，較佳，式(7)化合物為式(7a)化合物：
氰基基團(-CN)轉化成羧基(-COOH)，一般係於酸性或鹼性條件下進行。
於酸性水解時，較佳者為無機酸類，例如，H2SO4、HCl、HSO3Cl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸類，例如，CF3COOH、對- 甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。該反應可藉由添加催化劑，例如FeCl3、AlCl3、BF3、SbCl3、NaH2PO4來加速。該反應可同樣無需添加酸，僅於水中進行。
鹼性水解係於無機鹼如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬碳酸鹽，例如Na2CO3、K2CO3及鹼金屬醋酸鹽，例如NaOAc、KOAc、LiOAc及鹼金屬醇鹽，例如NaOMe、NaOEt、NaOt-Bu、有機鹼之KOt-Bu，如三烷基胺、烷基吡啶、磷氮烯(Phosphazene)及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳烯(DBU)存在下進行。較佳者為無機鹼，例如，NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。應遵照下列之酸化步驟，以分別生成式(7)或(7a)之質子化酸形式。
典型地，於鹼性水解完成後，用於進行酸化之適當無機酸為分別比式(7)或(7a)化合物之去質子化形式更強之任何酸。較佳之無機酸，例如，H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4或有機酸，例如CF3COOH、對-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。用於該酸化較佳的酸為HCl或H2SO4。
該反應步驟可於物質或於溶劑中進行。較佳該反應係於溶劑中進行。適當的溶劑為，例如，選自於包括水，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇，脂族及芳族烴類，例如正己烷、苯或甲苯，其可被氟及氯原子所取代，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚類，例如二乙醚、二苯醚、甲基第三丁基醚、異丙基乙基醚、二烷、二甘醇二甲醚、二甲基乙二醇、二甲氧基乙烷(DME)或THF；腈類如甲基腈、丁基腈或苯基腈；醯胺類，二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮之群組或此等溶劑之混合物，特別佳者為水、乙腈、二氯甲烷及醇類(乙醇)。較佳，該反應係於水中進行。本發明之方法步驟通常係於 標準壓力下進行。然而，亦可於真空下或於上升壓力下操作(例如於高壓釜中與水性HCl進行反應)。
該反應時間可，根據批量大小及溫度，選擇於1小時及數小時之間，如於1小時及30小時之間，較佳於3小時及20小時之間的範圍內。
較佳之轉化係藉助鹼性水解接著酸化而進行。
本發明之方法步驟較佳於溫度由20℃至150℃，更佳於溫度30℃至110℃，最佳於30℃至80℃之範圍內進行。
通常，該反應時間可根據批量大小及溫度，選擇於1小時及數小時之間，如於1小時及30小時之間，較佳於3小時及20小時之間的範圍內進行。
式(II)化合物
本發明亦涉及以製備式(I)化合物為基礎來製造殺蟲性式(II)化合物，較佳式(II’)化合物，更佳為式(IIa)化合物，之方法。式(II)化合物類，例如，係已知於WO 2010/051926中。
其中R1 為C1-C4-烷基，較佳為甲基；且A1 為C-R2；且R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵 化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；且R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地與一、二、三、四或五個，較佳與一或二個，更佳與一個取代基，獨立選自於包括羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯之基團，及任意獨立地與一、二或三個取代基，選自於包括鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基之基團取代；較佳Q為C3-C6-環 烷基，或C3-C6-環烷基，其係與至少一個取代基，選自於包括氯、氟、溴、碘、氰基或羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)之基團取代；較佳，式(II)化合物為式(II’)化合物： 其中A1及A2及Q係如對於式(II)化合物所定義者，其特徴在於該方法包括步驟3及4，如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。
於一個較佳之具體例中，式(II)化合物為化合物(IIa)，其係以下列之取代基定義：
用於製備式(II)，較佳(II’)，更佳(IIa)化合物之新穎及本發明的方法，其特徴在於該方法包括步驟3及4，如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。於一個較佳之具體例中，該方法之特徴在於其包括說明於段落【0065】至【0101】中之步驟1至4。於另一個較佳之具體例中，該方法除了步驟3及4或除了步驟1至4外，係包括任意之步驟5及步驟6，如於段落【0102】至【0115】中所說明者且任意藉隨後之步驟8說明於下。任意地，於步驟8中化合物(8)可藉說明 於下於步驟7中所指明之反應來製造： 其中R1及A1及A2及Q具有對於式(II)化合物所說明之意義。LG為任何想要的釋離基，例如鹵素或無水物。
典型地，該式(8)之胺衍生物不僅是指該胺，而且係指其之鹽形式(8)H+ w-’，其中W-係選自於-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。 其中W-係選自於-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
因此，一個較佳之具體例係指步驟8之反應，其中該式(8)化合物係以其之鹽形式(8)H+ W-存在，其中W-係選自於-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸、CF3COO-或CF3SO3 -。
於一個更佳之具體例中，式(8)化合物為化合物(8a)及/或其之鹽(8a’)： 其中W- (於化合物(8a’)之情況中)係選自於包括F-、Cl-、Br-、J-、HSO4 -、CH3COO-、BF4 -、CH3SO3 -、甲苯磺酸-、CF3COO-或CF3SO3 -之基團。
步驟8
於步驟8中，根據本發明化合物之類型(II)，較佳(II’)，更佳(IIa)，可藉通式結構(8)之胺類(或彼等之鹽類)與中間體(7’)，其係式(7)，較佳式(7a)之羧酸衍生物的活化形式，進行反應而合成。該反應可含或不含溶劑進行。於該步驟中，適當的鹼可同樣予以使用。
其中R1為氫、任意鹵化之C1-C4-烷基或任意鹵化之環丙基，較佳為甲基。
於上面步驟8之反應圖示中藉由該-C(=O)LG基團中具有任何釋離基LG而指明之式7，較佳式(7a)之羧酸衍生物的活化形式，係包括a)式(7)或(7a)分別之類似物，其中該COOH基團之OH係被適當的釋離基如鹵素所替代；b)式(7)或(7a)化合物分別之無水物；或c)式(7)或(7a)化合物，分別於偶合劑，如二環己基碳二亞胺或1-羥基苯並三唑存在下，其於本發明之意義上係分別活化式(7)或(7a)之化合物而存在。 精於此方面技藝中之人士知道，適當釋離基製備羧酸之無水物或適當偶合劑用於酸/胺反應及製備此等化合物。較佳之釋離基為羧酸鹵化物，如羧酸氯化物或氟化物。
環狀羧酸鹵化物，如尤其以通式結構(7’)所代表者，可藉由化合物(7)之雜環羧酸與鹵化劑，如亞硫醯氯、亞硫醯溴、磷醯氯、草醯氯、三氯化磷等進行反應而簡單地製備(Houben-Wayl(1952)vol.VIII,p.463以後各頁)。
該式(7)之胺衍生物及其等之鹽係已知於此方面技藝中，市售可得或可用已知的方式來製備(參見，例如，WO 2010/051926)。
然而，以式(II)，較佳(II’)，更佳(IIa)所代表之甲醯胺的合成，亦可使用偶合劑如二環己基碳二亞胺及添加劑如1-羧基苯並三唑進行(König等，Chem.Ber.(1970)，788-798)。亦可使用偶合劑，如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺、1,1’-羰基-1H-咪唑及類似化合物。
用於進行該合成過程所使用之偶合劑為所有那些適用於製備酯或醯胺鍵者(參見，例如波丹斯基等，胜肽合成，第二版，威利父子出版社，紐約，1976；葛羅斯，梅因賀夫，胜肽：分析，合成，生物學(學院出版社，紐約，1979)。
此外，混合酐亦可用於合成(II)，較佳(II’)，更佳(IIa)(參見，例如，Anderson et al,J.Am.Chem.Soc(1967)，5012-5017)。於該方法中，亦可使用各種氯甲酸酯，例如，氯甲酸異丁酯、氯甲酸異丙酯。同樣地，二乙基乙醯氯、三甲基乙醯氯及類似物可用於此。
通常，步驟8可任意地/如果合適，於適當稀釋劑/溶劑存在下，且任意地/如果合適，於適當鹼性反應助劑存在下進行。
根據本發明之方法可於稀釋劑/溶劑存在下進行。用於此目的之有用的稀釋劑包括所有的惰性有機溶劑，較佳脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；鹵化烴類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚類，如二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基第三戊基醚、二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮類，如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮；腈類，如乙腈、丙腈、正-或異-丁腈或苄腈；醯胺類，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯替苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷醯胺，更佳係使用氯苯及甲苯。
較佳之稀釋劑為脂族、脂環族或芳族烴類，例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；及鹵化烴類，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；例如甲苯或氯苯。
可使用之溶劑為任何不會不利地影響該反應之溶劑，例如，水。其之適當者為為芳族烴類，如苯或甲苯；鹵化烴類，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、開鏈或環醚類，如二乙醚、二烷、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷；酯類，如醋酸乙酯及醋酸丁酯；酮類，例如，丙酮、甲基異丁基酮及環己酮；醯胺類，如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺；腈類，如乙腈；及其他惰性溶劑，如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮；該溶劑可單獨或以二種或多種之組合物使用。
所使用的鹼(鹼性反應助劑)可為酸接受體如有機鹼，如三乙胺、乙基二異丙胺、三正丁胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶；再者，下列之鹼可予以使用，例如：鹼金屬氫氧化物類，例如，氫氧化鈉及 氫氧化鉀；碳酸鹽類，如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；磷酸鹽類，如磷酸氫二鉀及磷酸二鈉；鹼金屬氫化物，如氫化鈉；鹼金屬醇化物類，如甲醇鈉及乙醇鈉。此等鹼類可根據(8)及(7’)，以由0.01至5.0莫耳當量之比率使用。再者，氫化銀(I)亦可用作鹼及活化劑(參見，例如，Journal of Organic Chemistry 1992，57，4394-4400；Journal of Medicinal Chemistry 1992，35，3905-3918；Journal of Organic Chemistry 2003，68，1843-1851)。
然而，於本發明之一個較佳具體例中，步驟8係於酸接受體不存在下進行且該釋離基為Cl或F，更佳為Cl。
於本發明之內文中，“於酸接受體不存在下”意指除胺反應物(8)外沒有酸接受體，或換句話說，“於附加之酸接受體不存在下，其中，“附加的”意指除了該反應之一部分的式(8)之胺衍生物外(或其之鹽類(8’)。“附加之酸接受體”於本發明之意義上可為鹼加上根據本發明之胺化合物或降低所形成之酸之強度的化合物，如鹽類，例如氫化銀(AgCN)，其能夠將該反應中所形成之強酸(釋離基陰離子加上氫陽離子)轉換成不溶性鹽及弱酸(例如，所形成的HCl(若該釋離基為氯)與AgCN進行反應而生成不溶性的AgCl及弱鹼HCN)。
令人驚奇地，式(II)之甲醯胺可於酸接受體不存在下製備具有良好產率，高純度及選擇性者。根據本發明方法之另一個優點在於後處理較簡單，因為不需要酸接受體。此係導致更少或沒有廢水，更容易的純化方法無需事先藉添加脂族醇於相同之反應器中來分離，且該方法可於更高之濃度中運行。然後得到具有令人驚訝超過90%或甚至接近100%之純度，且具有更少試劑及努力之最終產物，而先前於酸接受體存在下之情況者，通常導致純度接近至低於90%。根據本發明 之方法變得更加經濟可行。
因此，一個較佳之具體例係涉及用於製造式(IIa)化合物 其中釋離基LG係指F、Cl、Br或I，較佳F或Cl，且除了化合物(8a)於酸接受體不存在下進行之反應。
合適之反應溫度係於由-20℃多至該特定溶劑之沸點之範圍內。一般，該反應溫度係於70℃至150℃之間，較佳於80℃至140℃之間，例如100℃或約100℃，如80℃至130℃或80℃至120℃。
反應時間係於1分鐘及96小時之間，依選擇之體積、反應物、溶劑及反應溫度而定。
於步驟8之方法時，每莫耳吡唑-甲醯胺衍生物(7’)一般係使用介於0.8及1.5莫耳，較佳為0.8至1.4莫耳，0.9至1.4莫耳，等莫耳量或1至1.2莫耳間之式(8)或其之鹽，較佳(8a)或(8a’)之胺衍生物。
一個較佳之具體例係指化合物(8a)或其之鹽(8a’)，分別與化合物(7’)其中X為Cl進行反應，且其中化合物(8a)(或其之鹽(8a’))與(7’)其中X為Cl之比率係於1：1或1：1.3之間，較佳於1：1至1：2之間，如於1：1至1：1之間或甚至1：1。
依選擇之體積、反應物、溶劑及反應溫度而定，該反應時間可於1分鐘與96小時之間變化。典型地，該反應時間為多至15小 時，但於完全轉化之情況中，該反應亦可甚至更早終止。較佳者為反應時間5-10小時。
步驟8之反應通常係於標準壓力下進行。然而，其亦可於上升或降低之壓力下-通常介於0.1巴及10巴之間作用。較佳係於減壓下作用以便由該反應體積中去除HCl。
步驟8之反應通常可於大氣壓下進行。然而，較佳係於保護氣體如氬氣或氮氣下進行該方法。
此外，精於此方面技藝中之人士應瞭解，亦可式(7’)化合物與式(8*)化合物進行反應，其中該式(8)化合物之-C(=O)-NH-Q部分係被式(8*)化合物中之C(=O)-OH或C(=O)-PG部分所替代，其中PG代表羧基之任何保護基(例如，甲酯(methylesther)，亦即PG代表-O-甲基)。所得化合物(II*)與化合物(8*)及/或羧活化之酸部分及/與胺偶合再反應以達到式(II)化合物之羧酸部分的脫保護作用係熟知於精於此方面技藝中之人士。通式結構(II*)之化合物可藉通式結構(7)之胺與通式結構(8*)之活化羧酸衍生物進行反應而合成。關於這一點，上述適用於選擇溶劑、反應條件、反應時間及試劑之相同條件係作為用於合成(II)者。
步驟7
通式結構(8)之化合物類可藉通式結構(10)之胺與通式結構(9)之活化羧酸衍生物進行反應而合成。關於這一點，於上面步驟8中所述適用於選擇溶劑、反應條件、反應時間及試劑之相同條件係作為用於合成(II)，較佳(II’)，更佳(IIa)者。
式(III)化合物
本發明亦涉及以製備式(I)化合物為基礎來製造殺昆蟲式(III)或(III’)化合物之方法。
其中R1 為(C1-C4)-烷基，較佳為甲基；且A1 為C-R2；R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6- 炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地經一、二、三、四或五個，較佳經一或二個，更佳經一個獨立選自由羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯組成群組之取代基，，及任意獨立地與一、二或三個選自由鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基組成群組之取代基，取代；較佳Q為C3-C6-環烷基，或C3-C6-環烷基，其係經至少一個選自由氯、氟、溴、碘、氰基或羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)組成群組之取代基，取代；T 代表一種列舉於下之5-元雜芳族T1-T8，其中連接到該吡唑頭部基團之鍵係用星號*標記， 其中，R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0；較佳，式(III)化合物為式(III’)化合物 其中，A1及A2及T及Q具有上述對於式(III)化合物所說明之意義，其特徴在於該方法包括步驟3及4，如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。
為了清楚起見，若n於本文中所述之任何式中為0(零)，則具有自由價之碳環原子係被氫所取代。
於一個較佳之具體例中，該式(III)化合物為化合物(IIIa)，其係以下列之取代基定義：
用於製備式(III)，較佳(III’)，更佳(IIIa)化合物之新穎及本發明的方法，其特徵在於該方法包括步驟3及4，如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。於一個較佳之具體例中，該方法 之特徴在於其包括於段落【0065】至【0101】中所說明之步驟1至4。於進一步較佳之具體例中，該方法除了步驟3及4或除了步驟1至4，係包括隨後之步驟9及步驟10：
該基團A1、A2、R1及Q具有對於化合物(III)所說明之意義，較佳，R1為甲基。該E1-E3，碳及氮之5元環係代表根據T所定義之5元雜環。U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽，若M代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物。U代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物，若M代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽。
步驟9
通式結構(12)之化合物可藉已知於文獻之方法，例如，藉由適當之起始物質(I)，較佳(Ia)，及(11)，於該芳族環上F之親核取代來製備(WO2007-107470；Sakya et al.,Tetrahedron Letters 2003,44,7629-7632)。
步驟10
式(III)或(III’)化合物類，較佳化合物(IIIa)，可與反應成份(12)及(13)藉由使用鈀催化之反應而製備(參見，例如，WO 2005/040110或WO 2009/089508)。通式結構(13)之化合物係市售可得或可藉精於此方面技藝之人士已知的方法製備。
此外，精於此方面技藝中之人士知道，或者可將式(12) 化合物與式(13*)化合物進行反應，其中式(13)化合物之-C(=O)-NH-Q部分係被式(13*)化合物中之C(=O)-OH或C(=O)-PG部分所替代，其中PG代表羧基之任何保護基(例如烷基酯(alkylesther)，如甲基酯(methylesther)，亦即PG代表-O-甲基)。所得化合物(III*)與化合物(13*)及/或活化之羧基部分及/與胺偶合進行反應以得到式(III)化合物之羧基部分的脫保護作用係熟知於精於此方面技藝中之人士。
總之，通式結構(III)之化合物可藉通式結構(10)之胺與通式結構(III*)之活化羧酸衍生物進行反應而合成。關於這一點，於上面步驟8中所述適用於選擇溶劑、反應條件、反應時間及試劑之相同條件係作為用於合成(II)者。
式(III”)化合物
於另一個較佳之具體例中，本發明係指製備式(III”)化合物，較佳式(III''')化合物之方法，例如，已知於WO 2012/107434者： 其中R1、R6、n、A1、A2及Q較佳係如對於化合物(III)所定義者；較佳，式(III”)化合物為式(III''')化合物 其中R6、n、A1、A2及Q係如對於式(III)化合物所定義者，較佳，其中n 為0，其特徵在於該方法包括步驟3及4，如說明於段落【0065】及【0085】至【0101】中者。
於一個較佳之具體例中，該式(III''')化合物為化合物(IIIb)，其係以下列之取代基定義：
用於製備式(III”)，較佳(III''')，更佳(IIIb)化合物之方法，其特徵在於該方法包括步驟3及4，如說明於段落【0065】及【0085】至【0101】中者。於一個較佳之具體例中，該方法之特徴在於其包括於段落【0065】至【0101】中所說明之步驟1至4。於進一步較佳之具體例中，該方法，除了步驟3及4或除了步驟1至4，係包括任意後續之步驟9及步驟10如說明於段落【0152】至【0155】中者或任意後續之步驟11及步驟12。步驟11及12係已知於此方面技藝中(參見，例如，WO 2012/107434)。
步驟11
於步驟11中，式(I)化合物，較佳式(Ia)化合物： 其中R1為氫、任意鹵化之C1-C4-烷基或任意鹵化之環丙基，較佳為甲基，較佳，式(14)化合物為(14a)化合物 可藉化合物(I)，較佳化合物(Ia)，與叠氮化物給予體，如鹼金屬叠氮化物(例如，NaN3)進行反應而分別轉換為式(14)或(14a)其之叠氮類似物。
較佳，該反應係於極性非質子性溶劑如，四氫呋喃(THF)、醋酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(acetobitrile)或二甲亞碸(DMSO)中進行。一種較佳之溶劑為DMSO。
典型地，該反應溫度係介於0℃及60℃之間，較佳於10℃及30℃之間，更佳於20℃及30℃之間。
該反應時間尤其可依反應體積而定，且通常係介於0.5小時至30小時之間。
步驟12
於步驟12中，式(14)中間體，較佳式(14a)中間體，分別與式(15)中間體進行反應而得到式(III”*)中間體或較佳式(III'''*)化合物，其中，R1為甲基： 其中R1、R6、A1及A2係如對於化合物(III)所定義者，n為0或1且PG為羧基之任何保護基，如C1-C6-烷基(例如，甲基)。較佳，R1於式(III”*)化 合物中為甲基(式(III'''*)化合物)。更佳，R1於式(III”*)中為甲基且n於式(III”*)中為0。
式(15)化合物類係市售可得或可根據此方面技藝中已知的方法製備。
典型地，用於步驟12反應之溶劑為極性質子性溶劑，如水、甲酸、正丁醇、異丙醇、硝基甲烷、乙醇、甲醇、醋酸或其組合物。較佳，該溶劑為正丁醇、異丙醇、乙醇、水或其組合物。
該反應係於銅或銅催化劑，如硫酸銅或碘化銅(I)存在下，任意於鹼，如N-乙基二異丙基胺存在下進行。然而，其他有機鹼類亦適合。於銅(II)催化劑之情況中，還原劑如抗壞血酸鈉可予以使用。於銅(0)催化劑之情況中，如胺鹽，可使用氧化劑(參見，例如，Angewandte Chemie,International Edition(2009),48(27),4900-4908及所引用之參考文獻，Lutz,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2182-2184及所引用之參考文獻，及Bock et al.,Eur.J.Org.Chem.(2006),51-68及所引用之參考文獻)。
由式(III”*)化合物起始，式(III)、(III’)、(III”)、(III''')、(IIIb)、(III'''')、(IV)或(IV’)之化合物可根據已知於此方面技藝中之方法容易地製備(參見，例如WO 2012/107434)。
步驟13
式(III'''')化合物可藉由式(III”*)化合物其中O-PG為C1-C6-烷氧基，經由水解進行反應而製備。例如，於其中-O-PG為甲氧基或乙氧基之情況中，該水解可用水及鹼，如氫氧化鉀或氫氧化鋰，於溶劑，如四氫呋喃或甲醇不存在或存在下完成。於其中R為例如第三丁氧基之情況中，該水解係於酸，如三氟醋酸或氫氯酸存在下完成。 該反應係於由-120℃至130℃，較佳由-100℃至100℃之溫度進行。
其中R1、R6、n、A1及A2係如對於化合物(III)所定義者，較佳R1為甲基且n為0。
通式結構(III)之化合物類可藉通式結構(10)之胺與通式結構(III'''')之活化羧酸衍生物進行反應而合成。關於這一點，於上面步驟8中所述適用於選擇溶劑、反應條件、反應時間及試劑之相同條件係作為用於合成(II)者。
式(IV)化合物
本發明之一個方面係涉及用於製備式(IV)，較佳式(IV’)化合物之方法： 其中R1 為C1-C4-烷基，較佳為甲基；且A1 為C-R2；且R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵 化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；且R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且T 代表一種列舉於下之5-元雜芳族T1-T9，其中連接到該吡唑頭部基團之鍵係用星號*標記， ；或；且R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、 C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0。
Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地經一、二、三、四或五個，較佳經一或二個，更佳經一個獨立選自由羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯組成群組之取代基，及任意獨立地與一、二或三個選自由鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基組成群組之取代基取代；較佳Q為C3-C6-環烷基，或C3-C6-環烷基，其係與至少一個取代基，選自於包括氯、氟、溴、碘、氰基或羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)之基團取代；較佳，式(IV)化合物為式(IV’)化合物： (IV’)其中，T、A1、A2及Q係如對於式(IV)化合物所定義者，較佳其中T係選自於T3、T8或T9，其中該方法之特徴在於該方法係包括步驟3及4，如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。於一個較佳之具體例中，該方法的特徴在於其包括於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明之步驟1至4。
一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中R1-於本文中所揭示之所有式中，其中R1存在-係代表甲基。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中n-於本文中所揭示之所有式中，其中n存在-係代表0。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中A1-於本文中所揭示之所有式中，其中A1存在-係代表C-R2，其中R2代表氫、氟、氯或溴，最佳其中R2代表氯。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中A2-於本文中所揭示之所有式中，其中A2存在-係代表C-R3，其中R3代表氫。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中T-於式(IV)及本文中所揭示之所有其他式中，其中T存在-係代表T3、T8或T9。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物IV之方法，其中Q-於本文中所揭示之所有式中，其中Q存在-係代表任意用氰基取代之C3-C6-環烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基，甚至較佳之Q係代表任意用氰基取代之C3-環烷基或苯甲基，甚至更佳者，Q代表用氰基取代之環丙基(例如，1-氰基-環丙基)或苯甲基。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物(IV)之方法，其中R1-於本文中所揭示之所有式中，其中R1存在-係代表甲基，且n-於本文中所揭示之所有式中，其中n存在-係代表0，且A1-於本文中所揭示之所有式中，其中A1存在-係代表C-Cl，且A2-於本文中所揭示之所有式中，其中A2存在-係代表C-H，且其中T-於式(IV)及本文中所揭示之所有其他式中，其中T存在-係代表T3、T8或T9，且Q於本文中所揭示之所有式中，其中Q存在係代表任意與氰基取代之C3-C6-環烷基或C6-芳基-C1-C3-烷基。
另一個較佳之具體例係涉及用於製備化合物IV之方法，其中R1-於本文中所揭示之所有式中，其中R1存在-係代表甲基，且T-於本文中所揭示之所有式中，其中T存在-係代表T3、T8或T9，且n-於本文中所揭示之所有式中，其中n存在-係代表0，且A1-於本文中所揭示之所有式中，其中A1存在-係代表C-Cl，且A2-於本文中所揭示之所有式中，其中A2存在-係代表C-H，且Q-於本文中所揭示之所有式中，其中Q存在-係代表用氰基取代之環丙基(例如1-氰基-環丙基)或苯甲基。
本發明亦涉及用於製備式(6)化合物，較佳式(6a)化合物之方法，其包括步驟3及4如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。於一個較佳之具體例中，該方法之特徴在於其包括說明於段落【0065】至【0101】中之步驟1至4。
本發明亦涉及用於製備式(6)化合物，較佳式(6a)化合物之方法，其包括步驟3及4如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。或包括於段落【0065】至【0101】中所說明之步驟1至4及如於段落【0102】至【0105】中所說明之步驟5。
本發明亦涉及用於製備式(7)化合物，較佳式(7a)化合物之方法，其包括步驟3及4如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者。於一個較佳之具體例中，該方法之特徴在於其包括於段落【0065】至【0101】中所說明之步驟1至4。
本發明亦涉及用於製備式(7)化合物，較佳式(7a)化合物之方法，其包括步驟3及4如於段落【0065】及【0085】至【0101】中所說明者或包括於段落【0065】至【0101】中所說明之步驟1至4及如於段落【0102】至【0115】中所說明之步驟5及6。
本發明亦涉及用於製備化合物(I)、(II)、(III)或(IV)之方法，其中，步驟3及步驟4係於相同的溶劑，較佳於乙腈或二氯甲烷，更佳於二氯甲烷中進行。
本發明亦涉及用於製備化合物(I)、(II)、(III)或(IV)之方法，其中，步驟3及步驟4係以一鍋式反應於相同的溶劑，較佳於乙腈或二氯甲烷，更佳於二氯甲烷中進行。
本發明亦涉及用於製備化合物(I)、(II)、(III)或(IV)之方法，其中，步驟2、步驟3及步驟4係於相同的溶劑中進行。
本發明亦涉及用於製備化合物(I)、(II)、(III)或(IV)之方法，其中，步驟2、步驟3及步驟4係以一鍋式反應於相同的溶劑中進行。
於一方面中，本發明亦涉及使用如本文中所說明包括至少步驟3及4之方法所製備之式(1)化合物來製備式(II)化合物，較佳式(IIa)化合物。
此外，本發明亦涉及使用如本文中所說明包括至少步驟3及4之方法所製備之式(1)化合物來製備式(III)化合物，較佳式(III’)化合物，更佳式(IIIa)化合物。
此外，本發明亦涉及使用如本文中所說明包括至少步驟3及4之方法所製備之式(1)化合物來製備式(III”)化合物，較佳式(III''')化合物，更佳式(IIIb)化合物。
此外，本發明亦涉及使用如本文中所說明包括至少步驟3及4之方法所製備之式(1)化合物來製備式(IV)化合物，較佳式(IV’)化合物。
實例1(步驟1)
全氟-2-甲基-4-戊烯(中間體(2))之製備
將300克六氟丙烯(HFP)緩緩導進含有5克CsF於100毫升乙腈(CH3CN)之懸浮液中以保持該反應器中之溫度低於30℃。於引進HFP後，將該混合物於50-55℃加熱達8小時且冷卻至10℃。將底層予以分離且蒸餾，產生260克之全氟-2-甲基-4-戊烯。產率87%。沸點50℃。
實例2(步驟2)
全氟-2-甲基-2-戊烯(中間體(3))之製備
將全氟-2-甲基-4-戊烯210克及1克無水CsF於300毫升CH3CN中於50-55℃加熱達8小時。將該混合物冷卻至5-10℃且將各相分離。該底部相195克(93%)(純的全氟-2-甲基-2-戊烯)係無需純化而使用，根據實例3用於製備全氟-2-甲基-2-戊烯-)-3-三乙基銨-烯醇化物(enolate)。
實例3(步驟3)
5-氟-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中間體(4))之製備
將15克(50毫莫耳)全氟-2-甲基-2-戊烯及10.1克三乙胺於40毫升乙腈中之溶液一起混合且攪拌30分鐘。將5.1克(50毫莫耳)丙醯肼於0℃添加至該混合物且將該混合物於40℃加熱4小時。將100毫升水添加至該反應混合物且將產物用二氯甲烷萃取。將該提出物用水洗滌且蒸發。
將該殘留物於減壓下蒸餾。沸點60-61℃/1毫巴。產量9.5克。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.2ppm.
19F-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=-56.3(3F)，-85.9(3F)，-113.9(2F)，128.8(F)ppm。
實例4(步驟4)
N-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟吡唑(化合物(Ia))之製備
將27.2克(0.1莫耳)3-五氟乙基-4-三氟甲基-5-氟吡唑，27.6克碳酸鉀及28克甲基碘(methyliodid)於200毫升DMF中於室溫攪拌3小時。GC顯示78%想要的(diesred)產物與22%異構體一起。將該混合物用水稀釋，該產物用醋酸乙酯萃取且將有機提出物用水洗滌且於MgSO4上乾燥。將該溶劑於300毫巴真空中移除而得到油。將該混合物於真空中蒸餾而得到具有沸點50-55℃/10毫巴之純的異構體。
19F NMR δ：53,7(3F)，83,9(3F)，112,1(2F)，125,1(1F)ppm。
產量 20.3克，71%。
實例5(步驟5)
5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中間體(6a))之製備
將28,6克(0.1莫耳)5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(Ia))及9.7克(0.15莫耳)氰化鉀懸浮於150毫升乙腈中且然後於保護氣體氣壓下於回流下加熱5小時。於冷卻後，將該沉澱物(KCN、KF)濾出，且將該溶劑於300毫巴真空中移除而得到棕色油(27.8克，95%)，其無需任何純化而使用於進一步之步驟。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=4.11(s,3H,CH3)ppm。
19F-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=-56.7(3F)，-111.4(3F)，-111.6(2F)ppm.
GC-MS：保留時間2.67分鐘；質量(m/z)：224(M)+。
實例6(步驟6)
1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸(中間體(7a))之製備
將29.3克(0.1M)5-氰基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑(化合物(6a))及110克之10% NaOH於100℃油浴中加熱6小時直到形成澄清溶液。於冷卻至5℃後，將該反應混合物藉添加37% HCl緩緩酸化至pH 1而得到白色結晶，將其過濾出來，用40毫升冷水洗滌且乾 燥而產生28克呈白色固體，熔點120-122℃之(7a)1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸)。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)δ=4.08(s,3H,CH3)ppm；
HPLC-MSa)：logP=1.86；質量(m/z)：313.0(M+H)+。
實例7(步驟9)
4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-聯吡唑(中間體(12))之製備
將2.00克(6.99毫莫耳)之5-氟-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(化合物(Ia))，1.03克(6.99毫莫耳)之4-溴-1H-吡唑(式(11)化合物)及1.93克碳酸鉀懸浮於50毫升四氫呋喃p.a中。將該反應混合物於回流下加熱達16小時。將冷卻的反應混合物過濾且將該溶劑於減壓下去除。將該殘留物藉由管柱色層分離法於矽膠上予以純化。
此得到0.69克呈無色固體之4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-聯吡唑。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8.00(s,1H)，7.91(s,1H)，3.71(s,3H)。
HPLC-MSa)：logP=4.14，質量(m/z)=413[M+H]+。
實例8(步驟10)
2-氯-N-1-氰基-環丙基-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-聯吡唑-4-基]苯甲醯胺(化合物(IIIa))之製備
將150毫克(0,36毫莫耳)4-溴-2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-聯吡唑、126毫克(0,36毫莫耳)2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-溴苄基硼酸頻哪醇酯(dioxaborolane)-2-基)苯甲醯胺、21毫克(0,01毫莫耳)之四(三苯基膦)鈀及1,1毫升之1M水性碳酸氫鈉與10,5毫升異丙醇混合且於回流下加熱達3小時。將該溶劑於減壓下去除且將該殘留物溶解於醋酸乙酯中。將該有機相用水洗滌二次，於Na2SO4上乾燥，且過濾。將該溶劑於減壓下去除。將該殘留物經由管柱色層分離法用矽膠予以純化，得到98毫克呈無色固體之2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-聯吡唑-4-基]苯甲醯胺。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=8,27(s,1H)，8,25(s,1H)，7,75(d,1H)，7,70(dd,1H)，7,62(s,1H)，7,51(d,1H)，3,75(s,3H)，1,56-1,60(m,2H)，1,33-1,36(m,2H)。
HPLC-MSa)：logP=3.72，質量(m/z)=553.1[M+H]+。
實例9(步驟11)
5-叠氮基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(中間體(14)，R 1 =甲基)之製備
將5-氟-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(根據步驟1至4製備；7毫莫耳)添加至二甲亞碸(DMSO)(10毫升)之混合物。然後將叠氮化鈉(0.5克；7.7毫莫耳)加入該混合物中，將其保持於室溫中。將該混合物於室溫攪拌過夜。於該反應完畢後，加入水(100毫升)與二乙醚(100毫升)之混合物。將各相分離且將該含水相用二乙醚萃取二次。該化合物係無需額外純化而使用。
實例10(步驟12)
2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(參見中間體(III”*))之製備
將2-氯-5-乙炔基-苯甲酸甲酯(1.13克，5.8毫莫耳)及5-叠氮基-1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑(1.80克，5.8毫莫耳)懸浮於水與第三丁醇(t-BuOH)(30毫升)之混合物中。將抗壞血酸鈉(新鮮製備之0.600毫升1M溶液於水中)，接著硫酸銅(II)五水合物(0.015克)加至該混合物。將所得到之多相混合物劇烈攪拌96小時。將該反應混合物用水稀釋且將該產物用醋酸乙酯萃取。將該有機相用鹽水洗滌，於硫酸鎂上乾燥且蒸發。將該殘留物進行矽膠管柱色層分離法(c-HEX/EtOAc=3：1)而得到想要的產物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(產率53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.47(s,1H)，8.12(Is,1H)，8.0(d,1H)，7.62(d,1H)，3.98(s,3H)，3.87(s,3H)ppm。
LC-MS RT 2.12,504(M+H+)，545(M+CH3CN+H+)
實例11(步驟13)
2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[L2,3]三唑-4-基]-苯甲酸(參見式(III'''')化合物)之製備
將2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸甲酯(1.53克，3.0毫莫耳)懸浮於水與四氫呋喃(1：3,50毫升)之混合物中且添加氫氧化鋰(0.22克，9.1毫莫耳)。將所得到之混合物於60℃劇烈攪拌達5小時。將該反應混合物用水稀釋且用氯化氫(2N)予以酸化。將該含水相用AcOEt萃取二次，於MgS04上乾燥且於真空下濃縮而獲得想要的產物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氟乙基-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-苯甲酸。該化合物係無需額外純化而使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.52(s,1H)，8.18(Is,1H)，8.09(d,1H)，7.66(d,1H)，3.88(s,3H)ppm。
LC-MS RT 2.08,488(M+H+)。
實例12(步驟8)
N-[4-氯-3-(苯甲基胺基甲醯)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物(IIa))之製備
將560毫克(1.79毫莫耳)之1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基吡唑-5-羧酸懸浮於10毫升二氯甲烷中。將該懸浮液冷卻至0℃且然後接著與0.02毫升N,N-二甲基甲醯胺及188微升(2.15毫莫耳；1,2當量)草醯氯摻合。將該反應混合物首先於0℃攪拌0.5小時且然後於室溫攪拌達3小時。將該溶劑於旋轉蒸發器上於減壓下去除。所得到之1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯化物無需進一步處理而使用於後續之合成步驟。
將88.7毫克(0.34毫莫耳)5-胺基-N-苯甲基-2-氯苯甲醯胺、2.77毫克(0.02毫莫耳)N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMPA)溶解於2.5毫升醋酸乙酯中。使用冰浴將該溶液冷卻至0℃且用119微升(0.68毫莫耳)之N-乙基二異丙基胺摻合。將75.0毫克(0.22毫莫耳)1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羰基氯化物懸浮於2.5毫升醋酸乙酯中且然後加至冷卻之反應溶液。將該反應混合物於50℃加熱達4小時且然後將於室溫攪拌達16小時。將該反應混合物用10.0毫升醋酸乙酯予以稀釋。將該有機相用1M氫氯酸洗滌三次，用1M氫氧化溶液二次且用飽和氯化鈉鈉溶液一次。將該有機相於硫酸鈉上乾燥且過濾，且將溶劑於旋轉蒸發器上於減壓下移除。此得到140毫克(0.17毫莫耳)呈白色固體之N-[4-氯-3-(苯甲基胺基甲醯)苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(97%)。
1H-NMR(400MHz,d3-乙腈)：δ=9.29(bs,1H)，7.78(d,1H)，7.67(dd,1H)，7.48(d,1H)，7.21-7.52(m,6H)，4.54(d,2H)，3.97(s,3H)ppm。
HPLC-MSa)：logP=3.90，質量(m/z)=555.1[M+H]+。
1所聲明之質量為具有最高強度之[M+H]+離子同位素模式的峰值。
a)特別提到關於該logP值與質量檢測之測定：所給定之logP係根據EEC指令79/831附件V.A8，藉由HPLC(高效液體色層分析法)於相轉化柱上(C18)測定。Agilent 1100 LC系統；50*4.6 Zorbax Eclipse Plus C18 1.8微米；洗提液A：乙腈(0.1%甲酸)；洗提液B：水(0.09%甲酸)；線性梯度於4.25分鐘內由10%乙腈至95%乙腈，然後95%乙腈用於另外的1.25分鐘；烘箱溫度55℃；流速：2.0毫升/分鐘。該質量檢測係經由Agilend MSD系統來進行。

Claims (15)

  1. 一種用於合成通式(I)之5-氟-1H-吡唑類之方法， 其中，R1代表(C1-C4)-烷基；其包括以下步驟- 中間體(3)與(C1-C4)-烷基-CONHNH2進行反應以製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4)) - 中間體(4)與(C1-C4)-烷化劑，較佳甲基化劑，進行反應以製備式(I)化合物(本文中稱為步驟4)。
  2. 一種用於合成如申請專利範圍第1項之通式(I)5-氟-1H-吡唑類之方法，其包括以下步驟- 六氟丙烯(中間體(1)) 於催化劑存在下進行反應以形成其之二聚物全氟-4-甲基-2-戊烯(中間體(2)) ；且- 全氟-4-甲基-2-戊烯異構化成全氟-2-甲基-2-戊烯(中間體(3)) - 化合物(3)與(C1-C4)-烷基-CONHNH2進行反應以製備3-全氟乙基-4-全氟甲基-5-氟-吡唑(中間體(4)) - 中間體(4)與(C1-C4)-烷化劑，較佳甲基化劑，進行反應以製備式(I)化合物。
  3. 一種用於製備式(IV)化合物之方法，其包括如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第2項之步驟， 其中R1 為C1-C4-烷基；且 A1為C-R2；且R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；且R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且T 代表一種列舉於下之基團T1-T9，其中連接到該吡唑頭部基團之鍵係用星號*標記， ；或*-C(=O)-NH- T9；且R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0；且Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地經一、二、三、四或五個，較佳經一或二個，更佳經一個獨立選自由羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯基、C4-C6-環烷基胺基甲醯基組成群組之取代基，及任意獨立地經一、二或三個選自由鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基組成群組之取代基取代；較佳Q為C3-C6-環烷基，或C3-C6-環烷基，其係經至少一個選自由氯、氟、溴、碘、氰基及羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)組成群組之取代基取代；。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中式(IV)化合物為式(II)，較佳為式(II’)化合物。
  5. 如申請專利範圍第3至4項中任一項之方法，其中式(IV)化合物為化合物(IIa)。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項之方法，其進一步包括以下步驟：- 化合物(I)與氰基給予體進行反應以製備式(6)中間體 其中R1為(C1-C4)-烷基；且- 化合物(6)與無機強鹼於第一水解步驟中隨後於第二水解步驟中藉添加無機酸進行反應以製備式(7)中間體 其中，R1 為(C1-C4)-烷基；且- 式(8)化合物或其之鹽(8’)與化合物(7)之活化形式(7’)進行反應 其中R1、A1、A2及Q係如於申請專利範圍第3項中所定義者且LG為任何釋離基，以製備式(II)化合物。
  7. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該式(IV)化合物為式(III)化合物 其中R1 為(C1-C4)-烷基；且A1 為C-R2；R2 為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、任意鹵化之C1-C6-烷基、任意鹵化之C1-C4-烷氧基、任意鹵化之C1-C4-烷基磺醯基、任意鹵化之C1-C4-烷基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基(-C(=O)-NH-環丙基)；較佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、三氟甲基磺醯基、三氟甲基亞磺醯基或N-環丙基胺基羰基，更佳為氫、氟、氯、溴、CN、NO2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基，或五氟乙氧基，較佳 為氫、氟、氯、溴，最佳為氯；且A2 為C-R3或氮；R3 為氫、甲基、氟或氯，較佳為氫；且Q 為氫、氰基、羥基、甲醯基或一種C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C9-環烷基、C3-C9-雜環烷基、C1-C4-烷氧基、C4-C15-烷基環烷基、C4-C15-環烷基烷基、C1-C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-胺基烷基、胺基羰基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-胺基-C1-C4-烷基之基團，其係任意地經一、二、三、四或五個，較佳經一或二個，更佳經一個獨立選自由羥基、硝基、胺基、鹵素、C1-C3-烷氧基、氰基、羥基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基胺基甲醯、C4-C6-環烷基胺基甲醯組成群組之取代基，及任意獨立地經一、二或三個選自由鹵素、氰基、硝基、羥基羰基、C1-C2-烷基胺基甲醯基、C1-C2-烷基、鹵化之C1-C2-烷基及C1-C2-烷氧基取代之苯基組成群組之取代基取代；較佳Q為C3-C6-環烷基，或C3-C6-環烷基，其係經至少一個選自由氯、氟、溴、碘、氰基及羥基，或C6-芳基-C1-C3-烷基；更佳環丙基、1-氰基-環丙基或苯甲基(-CH2-C6H5)組成群組之取代基取代；T 代表一種列舉於下之5-元雜芳族T1-T8，其中連接到該吡唑頭部基團之鍵係用星號*標記， 其中，R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0。
  8. 如申請專利範圍第7項中任一項之方法，其中式(III)化合物為式(III’)化合物，更佳為化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之方法，其包括如於申請專利範圍第1項中所述之步驟1至4且進一步包括以下步驟- 式(I)化合物與式(11)中間體藉由該氟化物於式(I)化合物之環位置之親核取代而進行反應(本文中稱為步驟9) 其中，R1為任意鹵化之(C1-C4)-烷基或任意鹵化之環丙基；且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、二羥硼酸(boronic acid)、二羥硼 酸酯(boronate ester)或三氟硼酸化物(trifluoroboronate)；且該E1-E3、碳及氮之5元環係代表選自於由下列組成群組之5元雜環 其中，R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0；以製備式(12)中間體；且- 式(12)化合物與式(13)化合物進行反應(本文中稱為步驟10) 其中R1、A1、A2及Q係如對於式(III)化合物所定義者且U代表溴、碘、三氟甲磺酸鹽、二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物；且該E1-E3、碳及氮之5元環係代表選自由下列組成群組之5元雜 環 其中，R6 彼此獨立地代表鹵素、氰基、硝基、胺基或任意取代之C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基，且n 代表數值0-2，較佳為0，只要n於T5、T6及T8中為0或1且只要n於T7中為0；且M 當U代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物時，其代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽；或M 當U代表溴、碘或三氟甲磺酸鹽時，其代表二羥硼酸、二羥硼酸酯或三氟硼酸化物以製備式(III)化合物。
  10. 如申請專利範圍第3項之方法，其中式(IV)化合物為式(III”)化合物，較佳為式(III''')化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第2項之步驟，其係任意地進一步包括如於申請專利範圍第9項中所述之步驟；或任意地進一步包括以下步驟- 式(I)化合物與叠氮化物給予體進行反應以製備中間體(14) 其中R1係如對於式(III)化合物所定義者；且- 中間體(14)與式(15)中間體進行反應而產生中間體(III”*)(本文中稱為步驟12) 其中，R1、R6、A1及A2係如對於化合物(III)所定義者，n為0或1且PG為該羧基之任何保護基，如C1-C6-烷基(例如，甲基)。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中R1為甲基。
  13. 如申請專利範圍第項中任一項之方法，其中步驟3及4係於相同的溶劑，較佳於乙腈或二氯甲烷，更佳於二氯甲烷中進行。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中步驟3及4係於選自於包括乙腈或二氯甲烷之相同的溶劑中進行。
  15. 一種中間體(4)用於製備選自於群組包括式(I)化合物、(6)、(6a)、(7)、(7a)、(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(III’)、(IIIa)、(III”)、(III''')、(IIIb)及(IV)之化合物的用途。
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