CN105646355A - 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法。本发明创造为将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸作为起始原料反应制备得到二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸，再经过水解及腈化反应最终制备得到终产物3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。本发明创造方法简便，产物收率和纯度高，反应条件温和安全性高，特别适合工业化生产。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法。
[背景技术]
癌症是导致人类因疾病而死亡的重要因素，而癌症的种类包含很多，据统计其为前世界主要死亡原因之一。癌症的发生由一系列复杂多重遗传及分子事件，包含基因突变、染色体易位等因素引起。为了满足治疗疾病的需要，因此抗癌药物的研发，尤其是在癌症治疗期间改变分子靶或靶向多重性一直是全世界制药企业研究的重点领域。
经研究发现，化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-侧氧基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈是一种渐变性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros致癌基因I(ROSI)受体酪氨酸激酶野生型及抗性突变体的强力巨环抑制剂，其化合物结构如下：
临床中该药物主要用于的癌症包括肺癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、食管癌、淋巴细胞性淋巴癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤等等
3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈是合成化合物化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-侧氧基-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲基)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈的重要中间体之一，其结构式如下：
本发明将提供一种合成3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的方法。
[发明内容]
本发的目的在于提供一种高效制备3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的方法，能够提高产物的收率及纯度，反应条件温和操作简单。
为了实现上述目的，提供一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2CO3，搅拌下滴加碘甲烷，加热反应完全制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸，
步骤2)将二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降温至0℃，滴加KOH的甲醇溶液，升至室温，搅拌过夜，后处理制备得到3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸，
步骤3)将3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入SOCl2溶液中，加热搅拌至反应液完全澄清，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液；新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍当量的氨气THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，过滤烘干制备得到甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
步骤4)将甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺，室温下搅拌，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌反应完全，后处理得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
步骤5)将甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再将LiBH4固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，反应完全，后处理制备得到3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。
该制备方法还具有如下优化方案：
步骤2)中所述的KOH的甲醇溶液为3.0mol/L的KOH的甲醇溶液。
步骤3)中所述的SOCl2溶液浓度为3.74mol/L。
更优选地，所述1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮制备方法如下：
步骤1)：将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2CO3，搅拌下滴加碘甲烷，加热至60℃反应过夜，TLC(PE/EA:10/1)监测反应完全，过滤，滤饼用丙酮润洗，合并有机相，蒸干，用乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，蒸干得制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸；
步骤2)：将二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降温至0℃，搅拌至有固体析出，保持0℃下，滴加3.0mol/L的KOH的甲醇溶液，升至25℃，搅拌10小时，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，蒸干有机溶剂，加水溶解，再加入36％的浓盐酸调节pH为2～3，乙酸乙酯萃取，蒸干有机相制备得到3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸；
步骤3)：将3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入3.74mol/L的SOCl2溶液中，加热至外温85℃，内温70℃，搅拌16小时，TLC(PE/EA:10/1)监测完全反应，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液；新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍当量的氨气THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，过滤得到固体用水洗涤，60℃下烘干制备得到式4所示化合物甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
步骤4)：将甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌1小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，加水进行淬灭，分液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，蒸干有机相，过快速硅胶柱(PE/EA:5/1)冲洗得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
步骤5)：将甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再将LiBH4固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，用4N盐酸淬灭反应，再加入乙酸乙酯溶液搅拌，分液蒸干过快速硅胶柱(PE/EA:1/1)得3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。
本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物收率及纯度，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点特别适合工业化生产。
[附图说明]
图1为本发明的反应步骤路线图。
[具体实施方式]
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
本发明中的将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸结构式如式1所示
其来源于市售。
本实施例中的反应步骤路线如图1所示。
实施例1：二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸的制备
将3.0Kg式1所示化合物二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于15L丙酮溶液，加入3.0Kg的K2CO3，搅拌下滴加6.0Kg碘甲烷，加热至60℃反应过夜，TLC(PE/EA:10/1)监测反应完全，过滤，滤饼用丙酮(1L×3)润洗，合并有机相，蒸干，用15L乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，蒸干得制得3.2Kg式2所示化合物二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸。TLC(PE/EA:10/1):Rf:0.7。
实施例2：3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的制备
将3.2Kg式2所示化合物二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于30L甲醇溶液中，降温至0℃，搅拌，有少量固体析出。保持0℃下，滴加6L的3.0mol/L的KOH的甲醇溶液，升至25℃，搅拌10小时，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，蒸干有机溶剂，加10L水溶解，再加入1.54L36％的浓盐酸调节pH为2～3，乙酸乙酯(10L×3)萃取，蒸干有机相制备得到1.95Kg式3所示化合物3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸。TLC:(DCM/MeOH:10/1,Rf：0.3)。
实施例3：甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯的制备
将1.95Kg式3所示化合物3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入19.5L的3.74mol/L的SOCl2溶液中，加热至外温85℃，内温70度，搅拌16小时，TLC(PE/EA:10/1)监测完全反应，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入9LTHF配制成溶液；
新制氨含量1300g的25LTHF溶液，滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，过滤得到固体用水(1L×2)洗涤，60℃下烘干制备得到1.6Kg式4所示化合物甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯。TLC:(PE/EA:5/1)Rf:0.4。
实施例4：甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯的制备
将1.6Kg式4所示化合物甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入32LDCM溶液中，加入3513g三乙胺，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加3654g三氟乙酸酐，室温下搅拌1小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，加10L水进行淬灭，分液，有机层依次用水(5L×2)、饱和食盐水(10L)洗涤，蒸干有机相，过快速硅胶柱(PE/EA:5/1)冲洗得到933g式5所示化合物甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯。TLC:(E/EA:5/1)Rf:0.6。
实施例5：3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备
将933g式5所示化合物甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于5.5LTHF溶液及362g甲醇中，再将246gLiBH4固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，用4L4N盐酸淬灭反应，再加入15L乙酸乙酯溶液搅拌，分液。蒸干过快速硅胶柱(PE/EA:1/1)得650g式6所示化合物3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。TLC:(PE/EA:3/1)Rf:0.5。
应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1)将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2CO3，搅拌下滴加碘甲烷，加热反应完全制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸，
步骤2)将二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降温至0℃，滴加KOH的甲醇溶液，升至室温，搅拌过夜，后处理制备得到3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸，
步骤3)将3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入SOCl2溶液中，加热搅拌至反应液完全澄清，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液；新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍当量的氨气THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，过滤烘干制备得到甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
步骤4)将甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺，室温下搅拌，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌反应完全，后处理得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
步骤5)将甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再将LiBH4固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，反应完全，后处理制备得到3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。
2.如权利要求1所述的3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的KOH的甲醇溶液为3.0mol/L的KOH的甲醇溶液。
3.如权利要求1所述的3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的SOCl2溶液浓度为3.74mol/L。
4.如权利要求1所述的3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法，其特征在于：
步骤1)：将二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2CO3，搅拌下滴加碘甲烷，加热至60℃反应过夜，TLC(PE/EA:10/1)监测反应完全，过滤，滤饼用丙酮润洗，合并有机相，蒸干，用乙酸乙酯溶解，滤去不溶物，蒸干得制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸；
步骤2)：将二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降温至0℃，搅拌至有固体析出，保持0℃下，滴加3.0mol/L的KOH的甲醇溶液，升至25℃，搅拌10小时，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，蒸干有机溶剂，加水溶解，再加入36％的浓盐酸调节pH为2～3，乙酸乙酯萃取，蒸干有机相制备得到3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸；
步骤3)：将3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入3.74mol/L的SOCl2溶液中，加热至外温85℃，内温70℃，搅拌16小时，TLC(PE/EA:10/1)监测完全反应，蒸干溶剂，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液；新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍当量的氨气THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控温在0～5℃，搅拌8小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，过滤得到固体用水洗涤，60℃下烘干制备得到式4所示化合物甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
步骤4)：将甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺，室温下搅拌30分钟，缓慢滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌1小时，TLC(PE/EA:5/1)监测反应完全，加水进行淬灭，分液，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，蒸干有机相，过快速硅胶柱(PE/EA:5/1)冲洗得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
步骤5)：将甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再将LiBH4固体分批加入，加完后20～25℃下搅拌，TLC(PE/EA:1/1)监测反应完全，用4N盐酸淬灭反应，再加入乙酸乙酯溶液搅拌，分液蒸干过快速硅胶柱(PE/EA:1/1)得3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。
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