CN112724089B - 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪的合成工艺，所述的合成工艺包括如下步骤：1)在有机溶剂中加入2‑氨基‑6‑氯吡嗪，体系降温，然后加入催化剂；2)向体系内滴加溴化试剂，所述的溴化试剂为液溴，滴加完毕后，保温反应，TLC检测跟踪反应；3)向体系内加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱，重结晶得到黄色固体化合物2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪。以2‑氨基‑6‑氯吡嗪为起始原料，经溴化得到产品，操作简单，步骤短，原料易得，纯化简单，收率较高，成本低，易于放大生产。

Description

一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪在药物上有重要的用途，是合成抗肿瘤药物SHP2抑制剂的重要中间体(如：TNO155、SHP099)。
目前，合成2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的方法，主要有两种：(1)WO2013/61080A1、WO2017/29602、WO2016/142310、WO2009/16450A2和US2011/59118A1等中公开的方法是直接溴化，收率很低，只有11％-31％，该方法制备2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪可以产生一个主要的副产物是2-溴-3-氯-5-氨基吡嗪，不易纯化；(2)CN108101857A中公开的技术是由3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，工艺步骤很长。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，具有操作简单，收率高，成本低等优点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，所述的合成工艺包括如下步骤：
Figure BDA0002883031700000011
1)在有机溶剂中加入2-氨基-6-氯吡嗪，体系降温，然后加入催化剂；
2)向体系内滴加溴化试剂，所述的溴化试剂为液溴，滴加完毕后，保温反应，TLC检测跟踪反应；
3)向体系内加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱，重结晶得到黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪。
优选的，步骤1)中，所述的有机溶剂为二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的任意一种。
更优选的，步骤1)中，所述的有机溶剂为氯仿。
优选的，步骤1)中，所述的催化剂为HBr/AcOH或HBr/H2O。
优选的，步骤2)中，反应温度为-40～45℃。
更优选的，步骤2)中，反应温度为-5～5℃。
优选的，2-氨基-6-氯吡与液溴的摩尔比为1：0.95～1.5，催化剂的使用量为2-氨基-6-氯吡嗪质量的1％～5％。
优选的，步骤3)中，所述的重结晶操作包括两次重结晶，第一次重结晶使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，第二次重结晶使用石油醚和叔丁基甲醚的混合溶剂进行重结晶。
优选的，步骤3)中，粗过硅胶柱所用的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3～5。
本发明的有益效果是：所述2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，以2-氨基-6-氯吡嗪为起始原料，经溴化得到产品，操作简单，步骤短，原料易得，纯化简单，收率较高，成本低，易于放大生产。
附图说明
图1为实施例1中所述2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的核磁谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
向1L三口瓶中加入氯仿500mL，2-氨基-6-氯吡嗪(20g，0.154mol)，降温至-10℃，加入1ml HBr/AcOH后，逐滴加入液溴(25.87g)/氯仿(50ml)，滴加毕，0℃反应2h，TLC检测反应，反应毕，加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，石油醚/乙酸乙酯重结晶一次，石油醚/叔丁基甲醚重结晶一次，得黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(15.7g，yield:49％)。
'H-NMR(300MHz,CDC13):7.70(s,1H),5.18(br,2H)
实施例2
向1L三口瓶中加入氯仿500mL，2-氨基-6-氯吡嗪(20g，0.154mol)，降温至-10℃，加入1ml HBr/H2O(48％的HBr水溶液)后，逐滴加入液溴(25.87g)/氯仿(50ml)，滴加毕，0℃反应2h，TLC检测反应，反应毕，加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，石油醚/乙酸乙酯重结晶一次，石油醚/叔丁基甲醚重结晶一次，得黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(13.7g，yield:43％)。
'H-NMR(300MHz,CDC13):7.70(s,1H),5.18(br,2H)
实施例3—目前已知的方法
向1L三口瓶中加入氯仿600mL，2-氨基-6-氯吡嗪(20g，0.154mol)，加热NBS(27.46g，0.154.38mol)升温回流反应1.5h，TLC检测反应，反应毕，加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，得黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(4.2g，yield:13％)。
'H-NMR(300MHz,CDC13):7.70(s,1H),5.18(br,2H)
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，所述的合成工艺包括如下步骤：
Figure FDA0003683126620000011
1)在有机溶剂中加入2-氨基-6-氯吡嗪，体系降温，然后加入催化剂；
2)向体系内滴加溴化试剂，所述的溴化试剂为液溴，滴加完毕后，保温反应，TLC检测跟踪反应；
3)向体系内加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱，重结晶得到黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪；
步骤1)中，所述的催化剂为HBr/AcOH或HBr/H2O。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，步骤1)中，所述的有机溶剂为二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，所述的有机溶剂为氯仿。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-40～45℃。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，反应温度为-5～5℃。
6.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，2-氨基-6-氯吡嗪与液溴的摩尔比为1：0.95～1.5，催化剂的使用量为2-氨基-6-氯吡嗪质量的1％-5％。
7.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，步骤3)中，所述的重结晶操作包括两次重结晶，第一次重结晶使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，第二次重结晶使用石油醚和叔丁基甲醚的混合溶剂进行重结晶。
8.根据权利要求1所述的一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺，其特征在于，步骤3)中，粗过硅胶柱所用的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3～5。
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